Erytrytol a zdrowie człowieka, 2020–2026: Systematyczna synteza dowodów w stylu PRISMA

Przygotowano dla: mgr inż. Olimpii Baranowskiej — doktorantki nauk medycznych (flebologia). Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.), Gdańsk, Polska.

Standard raportowania: niniejsza synteza narracyjna jest zgodna z konwencjami strukturalnymi deklaracji PRISMA 2020 (identyfikacja, selekcja, kwalifikowalność, włączenie), lecz została przedstawiona jako jakościowa synteza dowodów, a nie metaanaliza, ponieważ heterogeniczność wyników oraz niewielka liczba badań interwencyjnych uniemożliwiają oszacowanie połączonego efektu.

Ustrukturyzowane streszczenie

Wprowadzenie.

Erytrytol to czterowęglowy poliol dopuszczony jako dodatek do żywności (E 968), którego globalne spożycie wzrosło wraz z rozwojem kategorii produktów ketogenicznych, niskowęglowodanowych i dla diabetyków[1, 2]. Badanie metabolomiczne z 2023 roku łączące krążący erytrytol z poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (MACE)[3] oraz ponowna ocena EFSA z 2023 roku określająca liczbowe dopuszczalne dzienne spożycie (ADI) na poziomie 0.5 g/kg bw/day[1] ponownie otworzyły kwestię bezpieczeństwa dla ludzi.

Cel.

Systematyczna konsolidacja recenzowanych dowodów klinicznych, mechanistycznych i regulacyjnych opublikowanych w latach 2020–2026, dotyczących fizjologicznych skutków działania erytrytolu u ludzi, wraz z ilościowym wyodrębnieniem zależności ekspozycja–reakcja i jednoznaczną oceną ryzyka błędu systematycznego.

Metody.

Wyszukiwanie w stylu PRISMA w akademickiej bazie danych Elicit oraz ukierunkowane wyszukiwanie internetowe i regulacyjne (EFSA, FDA, WHO/JECFA); zidentyfikowano 224 rekordy, z czego 42 włączono po etapie selekcji. Charakterystykę badań przedstawiono w tabelach; pewność dowodów oceniono w sposób opisowy (z uwzględnieniem metodologii GRADE). Odniesieniami regulacyjnymi są ponowna ocena EFSA z 2023 roku[1], wewnętrzny przegląd FDA z 2023 roku dotyczący badania Witkowski et al.[2] oraz wytyczne WHO z 2023 roku dotyczące bezcukrowych substancji słodzących wraz z towarzyszącym im przeglądem systematycznym[4, 5].

Główne wyniki.

• Pojedynczy doustny bolus o dawce 30 g zwiększa stężenie erytrytolu w osoczu ponad 1000-krotnie i ostro nasila agregację płytek krwi oraz uwalnianie z ziarnistości gęstych/α u zdrowych ochotników[6].
• Kohorty obserwacyjne (badanie odkrywcze Witkowski 2023 + dwie kohorty walidacyjne, ARIC, Nurses' Health Study) spójnie łączą erytrytol w krążeniu z incydentami MACE, chorobą wieńcową, udarem niedokrwiennym mózgu, hospitalizacją z powodu niewydolności serca oraz śmiertelnością ogólną[3, 7, 8].
• Randomizacja mendlowska (MR) daje niespójne wyniki: MR u osób o pochodzeniu europejskim nie wykazuje związku przyczynowego, a wręcz niewielki efekt obniżający BMI[9]; dwie analizy MR oparte na danych FinnGen wspierają przyczynowy wpływ na CHD i udar niedokrwienny mózgu[10, 11].
• EFSA obniżyła status erytrytolu z „ADI nieokreślone” do 0.5 g/kg bw per day i odmówiła zwolnienia z ostrzeżenia o działaniu przeczyszczającym; realistyczne scenariusze wysokiego spożycia u dzieci i młodzieży przekraczają tę wartość ADI[1].
• Erytrytol jest obojętny glikemicznie i farmakologicznie nieaktywny wobec insuliny przez okres 5–7 tygodni u dorosłych z otyłością[12, 13], lecz wywołuje ostre uwalnianie GLP-1, PYY i CCK oraz zmniejsza późniejsze spożycie energii ad libitum[14, 15].
• W śródbłonku mikronaczyń mózgowych in vitro erytrytol w stężeniu 6 mM (dawka ≈ 30 g) w przybliżeniu podwaja poziom reaktywnych form tlenu oraz zmniejsza ilość fosforylowanej eNOS i produkcję tlenku azotu[16].
• W komórkach układu odpornościowego erytrytol kieruje makrofagi THP-1 w stronę prozapalnego fenotypu M1 ze zwiększeniem poziomu ROS i nekroptozy[17]; w modelu zapalenia jelita grubego wywołanego DSS nasila stan zapalny jelit i wywołuje zachowania lękowe[18].
• Profesjonalne piaskowanie z użyciem erytrytolu jest uznaną, bezpieczną i skuteczną metodą usuwania biofilmu z implantów tytanowych[19].

Interpretacja.

Zbiór piśmiennictwa z lat 2020–2026 pozwala na dwupoziomową interpretację: (a) niska, sporadyczna ekspozycja dietetyczna (owoce, okazjonalne produkty bezcukrowe) jest bezpieczna w granicach nowego ADI określonego przez EFSA[1]; (b) stała ekspozycja na wysokie dawki, typowa dla profilu konsumenta diety ketogenicznej (≥ 30 g na spożycie, wiele porcji dziennie), wywołuje ostre efekty farmakologiczne na reaktywność płytek krwi i śródbłonek mózgowy o nieznanym znaczeniu długoterminowym[6, 16], przy jednoczesnym braku długoterminowych randomizowanych badań z oceną klinicznych punktów końcowych. Obserwowany sygnał epidemiologiczny jest przynajmniej częściowo, a być może w całości, tłumaczy się endogenną syntezą erytrytolu z glukozy szlakiem pentozofosforanowym (PPP) w chorobach kardiometabolicznych[20, 21], jednak na tej podstawie nie można odrzucić ostrych interwencyjnych danych dotyczących płytek krwi[6].

Rejestracja

Niniejszy przegląd został przeprowadzony na potrzeby indywidualnego zlecenia badawczego; żaden protokół nie został zarejestrowany a priori.

1. Wstęp

Erytrytol (meso-1,2,3,4-butanetetraol; E 968) to czterowęglowy alkohol cukrowy o słodkości wynoszącej ≈ 60–70% słodkości sacharozy i znikomej wartości kalorycznej. Jest produkowany komercyjnie na drodze fermentacji glukozy lub sacharozy z użyciem Moniliella pollinis BC lub Moniliella megachiliensis KW3-6, a następnie oczyszczany i suszony. Występuje naturalnie w grzybach, żywności fermentowanej (wino, piwo, ser, sos sojowy) oraz owocach, takich jak winogrona, brzoskwinie i arbuz[1, 2]. Erytrytol jest również wytwarzany endogennie u ludzi z glukozy na drodze szlaku pentozofosforanowego, przy czym w modelach mysich najwyższe stężenia wyjściowe odnotowuje się w tkance wątrobowej i nerkowej[2, 22].

Historycznie erytrytol był uważany za jeden z najlepiej tolerowanych polioli ze względu na jego szybkie, zależne od dawki wchłanianie w jelicie cienkim (60–90% spożytej dawki) oraz wydalanie w większości w postaci niezmienionej z moczem, co minimalizuje osmotyczne i fermentacyjne efekty w jelicie grubym[2, 20]. Wspólny Komitet Ekspertów FAO/WHO ds. Dodatków do Żywności (JECFA) ocenił erytrytol w 1999 roku i ustalił ADI jako „nieokreślone”; amerykańska FDA nie zakwestionowała żadnego zgłoszenia GRAS; opinia EFSA z 2015 roku rozszerzyła jego stosowanie w napojach bezalkoholowych do poziomu 1.6% w oparciu o tolerancję żołądkowo-jelitową[2].

Trzy wydarzenia w 2023 roku zachwiały tym konsensusem. Po pierwsze, Witkowski i wsp. donieśli na łamach Nature Medicine, że krążący erytrytol był niezależnie powiązany z trzyletnim ryzykiem MACE w trzech odrębnych kohortach kardiologicznych, oraz że erytrytol w stężeniach fizjologicznych nasilał aktywację płytek krwi i zakrzepicę tętniczą in vitro, ex vivo i in vivo[3]. Po drugie, EFSA dokonała ponownej oceny erytrytolu (E 968) i ustaliła liczbowe ADI na poziomie 0.5 g/kg masy ciała dziennie, odmawiając zwolnienia tego dodatku z obowiązku umieszczania ostrzeżenia o działaniu przeczyszczającym oraz wnioskując, że szacunki narażenia dietetycznego w wysokich percentylach już teraz przekraczają ADI u dzieci i młodzieży[1]. Po trzecie, WHO opublikowała wytyczne odradzające stosowanie bezcukrowych substancji słodzących w celu kontroli masy ciała u dorosłych lub dzieci[4].

Populacją najbardziej narażoną na przewlekłe spożycie erytrytolu jest kohorta konsumentów stosujących dietę ketogeniczną / niskowęglowodanową / chorych na cukrzycę, u których pojedyncze porcje napojów „bezcukrowych”, lodów keto i mieszanek do pieczenia mogą dostarczać 30–75 g erytrytolu na jedno spożycie – dawki, które, jak wykazują ostre dane farmakokinetyczne, powodują >1000-fold wzrost stężenia erytrytolu w osoczu powyżej poziomu wyjściowego i sprawiają, że utrzymuje się ono na podwyższonym poziomie przez ponad dwa dni[3, 6]. Niniejszy przegląd stanowi syntezę tego, co jest, a co nie jest znane na temat fizjologicznych konsekwencji takiej ekspozycji u ludzi, w stopniu szczegółowości wymaganym przez kliniczne grono odbiorców związane z flebologią, dla których kluczowe znaczenie mają reaktywność płytek krwi, funkcja śródbłonka oraz incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

2. Methods

2.1 Protocol and reporting standard

Niniejsza synteza została zaprojektowana i zaraportowana zgodnie z konwencjami PRISMA 2020 dotyczącymi identyfikacji, selekcji, oceny kwalifikowalności i włączenia, dostosowanymi do dedykowanego zlecenia na syntezę dowodów. Jest to synteza jakościowa; nie przeprowadzono ilościowej metaanalizy ze względu na heterogeniczność wyników badań interwencyjnych, która uniemożliwiła ich połączenie. Żaden protokół a priori nie został zarejestrowany w bazie PROSPERO, ponieważ przegląd ten został zlecony jako ukierunkowane podsumowanie dowodów, a nie jako formalny przegląd systematyczny.

2.2 Eligibility criteria (PICOS)

• Population: ludzie w dowolnym wieku lub o dowolnym statusie metabolicznym; badania ssaków in vitro / in vivo zostały włączone tylko wtedy, gdy bezpośrednio dostarczały informacji o mechanizmie działającym na poziomach ekspozycji związanych ze spożyciem przez ludzi.
• Intervention/Exposure: erythritol (spożycie z dietą lub mierzone stężenie w krążeniu) w dawkach istotnych z punktu widzenia spożycia przez ludzi.
• Comparator: sucrose, glucose, inne poliole (xylitol, mannitol, sorbitol, allulose), nieodżywcze substancje słodzące, woda lub placebo.
• Outcomes: zdarzenia sercowo-naczyniowe, zakrzepica i biologia płytek krwi, czynność śródbłonka i naczyń mózgowych, odpowiedzi glikemiczne i inkretynowe, masa ciała/adipozycja, tolerancja ze strony przewodu pokarmowego i próg działania przeczyszczającego, mikrobiom jelitowy, zdrowie jamy ustnej/biodofilm nazębny oraz zdarzenia niepożądane; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały parametry ADME i biomarkery syntezy endogennej.
• Study designs: RCTs, prospektywne i zagnieżdżone kohorty kliniczno-kontrolne, randomizacja mendlowska (MR), przeglądy systematyczne i metaanalizy, mechanistyczne badania in vitro/in vivo modelujące ekspozycję fizjologiczną oraz opinie organów regulacyjnych (EFSA, FDA, WHO/JECFA)[1, 2, 4].
• Time: badania pierwotne 2020–2026; kluczowe wcześniejsze badania pierwotne i precedensy regulacyjne cytowane jako kontekst.
• Language: angielski (jedno badanie w języku rosyjskim włączone w tłumaczeniu dla kompletności).

2.3 Information sources and search strategy

Wyszukiwania zostały przeprowadzone w lipcu 2026 r. w akademickiej bazie indeksowej Elicit (która agreguje PubMed, OpenAlex, Semantic Scholar, arXiv oraz szare źródła akademickie) wraz z równoległym, celowanym wyszukiwaniem dokumentów EFSA[1], FDA[2] i WHO[4] w sieci internetowej. Osiem zapytań dotyczących publikacji połączono z trzema zapytaniami sieciowymi obejmującymi: (i) ryzyko sercowo-naczyniowe/zakrzepowe związane z erythritol; (ii) metabolizm, farmakokinetykę i bezpieczeństwo erythritol u ludzi; (iii) tolerancję ze strony przewodu pokarmowego i zależność dawka-reakcja dla erythritol; (iv) odpowiedzi glikemiczne i insulinowe na erythritol w badaniach klinicznych; (v) erythritol, reaktywność płytek krwi i wyniki MACE; (vi) wpływ erythritol na próchnicę zębów i zdrowie jamy ustnej; (vii) wpływ erythritol na mikrobiom jelitowy; (viii) endogenną syntezę erythritol szlakiem pentozofosforanowym a adipozycję; oraz przegląd GRAS przeprowadzony przez FDA, ponowną ocenę EFSA i wytyczne WHO dotyczące substancji słodzących bezcukrowych. Filtry wyszukiwania kładły nacisk na publikacje od roku 2020.

2.4 Study selection and data extraction

Zidentyfikowano 224 rekordy. Po usunięciu duplikatów (zazwyczaj 2–3 nadrzędne bazy danych indeksujące tę samą publikację) 168 rekordów zostało poddanych ocenie na podstawie tytułu, autorów i streszczenia. 74 rekordy zachowano do oceny kwalifikowalności na podstawie powyższych kryteriów PICOS, z czego 42 zostały włączone do ostatecznej syntezy jakościowej (Figure 1). Dane wyekstrahowane z każdego włączonego badania: schemat, populacja i wielkość próby, dawka i czas trwania ekspozycji, komparator, główne punkty końcowe, szacunki efektów wraz z 95% CIs, jeśli zostały zaraportowane, oraz ograniczenia na poziomie badania. W przypadkach, gdy ten sam zespół raportował to samo badanie w wielu publikacjach — np. kohorty odkrywcze/walidacyjne Witkowski 2023 wraz z pilotażem PK[3] oraz replikacja agregacji płytek krwi w badaniu interwencyjnym z 2024 roku[6] — wyniki zestawiono w tabeli raz i zastosowano odsyłacze.

2.5 Risk of bias

Ryzyko błędu systematycznego oceniono opisowo na poziomie badania: badania o charakterze ostrym o schemacie RCT oceniano pod kątem wielkości próby, zaślepienia i statusu prerejestracji; badania obserwacyjne pod kątem skorygowania o znane czynniki zakłócające (w szczególności cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię, czynność nerek oraz — w przypadkach, gdy przedmiotem zainteresowania było spożycie z dietą — zmierzone spożycie erythritol); badania MR pod kątem siły instrumentu i testowania plejotropii; a badania mechanistyczne pod kątem fizjologicznego znaczenia osiągniętego stężenia ekspozycji. Wewnętrzny przegląd FDA z czerwca 2023 r. dotyczący pracy Witkowski et al. posłużył jako ramy odniesienia do krytycznej oceny kohorty Witkowski[2].

2.6 Synthesis approach

Wyniki pogrupowano według układów fizjologicznych (ADME, sercowo-naczyniowy, glikemiczny/inkretynowy, mikrobiom jelitowy, jama ustna, inne). W obrębie każdej sekcji w pierwszej kolejności przedstawiono dane z badań na ludziach, a następnie dowody z badań obserwacyjnych/MR oraz potwierdzenie mechanistyczne. Pewność dowodów scharakteryzowano jakościowo jako silną / umiarkowaną / ograniczoną / sprzeczną na podstawie spójności, precyzji i bezpośredniości.

3. Wyniki

Rycina 1. Schemat PRISMA selekcji badań

Rycina 1. Identyfikacja, skrining, ocena kwalifikowalności i włączenie do systematycznej syntezy dowodów naukowych na temat erytrytolu i zdrowia ludzkiego, 2020–2026. Liczby odzwierciedlają rekordy pobrane za pomocą połączonych akademickich i internetowych/regulacyjnych wektorów wyszukiwania, po usunięciu duplikatów i wstępnej selekcji tematycznej. Synteza priorytetowo traktuje badania interwencyjne u ludzi, prospektywne badania kohortowe/MR, badania mechanistyczne in vitro/in vivo bezpośrednio modelujące ekspozycję u ludzi oraz opinie organów regulacyjnych (EFSA, FDA, WHO).

3.1 Przegląd uwzględnionych dowodów naukowych

Spośród 42 uwzględnionych pozycji, 21 to badania na ludziach lub badania obserwacyjne (14 interwencyjnych, 7 kohortowych/kliniczno-kontrolnych typu nested/MR), 11 to mechanistyczne badania in vitro / in vivo, 6 to przeglądy opisowe lub systematyczne (Burgoon 2025, Mazi 2023a/b, Calbraith 2023, Marcinkowska 2024, Wölnerhanssen 2020, Shah 2024), a 4 to dokumenty regulacyjne lub oceny (EFSA 2023, FDA 2023 memo, WHO 2023 guideline + WHO systematic review)[1, 2, 4, 5, 20, 23–27].

Tabela 1. Kluczowe badania interwencyjne i obserwacyjne u ludzi (2020–2026)

Table 2. Kluczowe badania mechanistyczne (in vitro / in vivo) bezpośrednio odnoszące się do ekspozycji u ludzi

3.2 Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie

Obraz ADME w badaniach z lat 2020–2026 jest stabilny i spójny z bazą dowodową sprzed 2020 roku. Około 60–90% przyjętej dawki ulega szybkiemu wchłanianiu w jelicie cienkim, przy czym stężenie w osoczu osiąga wartość maksymalną 60–90 minutes po spożyciu; brakuje wystarczających danych, aby wiarygodnie oszacować okres półtrwania eliminacji[20]. Wchłanianie jest zależne od dawki i nasycalne, a niewielka, lecz mierzalna frakcja erythritol ulega konwersji do erythronate w sposób zależny od dawki; xylitol nie wykazuje żadnej z tych właściwości — jego wchłanianie jest minimalne i nie prowadzi do powstania erythronate[30]. Ponowna ocena EFSA z 2023 roku potwierdziła ten sam profil: erythritol jest łatwo wchłaniany, częściowo metabolizowany do erythronate, a poza tym wydalany w postaci niezmienionej z moczem[1]. Około 80–90% przyjętej dawki jest odzyskiwane w moczu w ciągu 24–48 hours, a niewchłonięta frakcja nie podlega w istotnym stopniu fermentacji w jelicie grubym w klasycznych badaniach na ludziach[2].

Profil farmakokinetyczny „typowej” porcji ketogenicznej stanowi kluczową obserwację ilościową w literaturze dotyczącej badań interwencyjnych. Pilotażowe badanie PK przeprowadzone przez Witkowski (n=8) oraz replikacja z 2024 roku (n=10 na ramię) wykazały, że pojedynczy doustny bolus 30 g powoduje ostry, >1000-fold wzrost stężenia erythritol w osoczu, z około 3.75 μmol/L na początku badania do około 6480 μmol/L (zakres 5930–7300), które następnie utrzymuje się powyżej poziomu wyjściowego przez ponad dwa dni[3, 6]. Obserwowane stężenia w osoczu znacznie przekraczają zakres 4.5–45 μmol/L, przy którym indukowano fenotypy aktywacji płytek krwi w oryginalnych doświadczeniach in vitro przeprowadzonych przez Witkowski[2]. Jest to kluczowe, ponieważ oznacza, że pojedyncza puszka napoju keto powoduje utrzymywanie się stężenia krążącego erythritol powyżej progów aktywacji płytek krwi in vitro przez około 48 hours; konsument spożywający jeden taki napój dziennie utrzymuje zatem stale podwyższoną pulę w osoczu, a nie przejściowy pik stężenia.

Synteza endogenna

Hootman et al. (2017) wykazali, że erythritol jest syntezowany endogennie z glucose na drodze szlaku pentozofosforanowego, a wyjściowy poziom krążącego erythritol był 15-fold wyższy u studentów pierwszego roku, u których w późniejszym czasie rozwinęła się otyłość brzuszna, oraz 21-fold wyższy u osób z podwyższonym poziomem HbA1c[21]. Ortiz i współpracownicy wykazali na ludzkich komórkach płuc A549, że synteza endogenna wymaga transketolase (TKT, nieoksydacyjny PPP) oraz sorbitol dehydrogenase (SORD), że G6PD (oksydacyjny PPP) jest zbędny, a zarówno chemiczny stres oksydacyjny, jak i konstytutywna aktywacja NRF2 nasilają produkcję erythritol[37]. The Maastricht Study rozszerzyło interpretację biomarkerów na lipidy wątrobowe: 24-h wydalanie erythritol z moczem było powiązane z wyższą zawartością lipidów wewnątrzwątrobowych, natomiast genetycznie przewidywany poziom erythritol nie wykazywał takiego związku — co sugeruje, że to sam PPP, a nie erythritol per se, leży u podstaw tego powiązania[41]. Flad et al. (2025) donieśli, że wiek (a nie BMI, glucose czy insulina) jest dominującym predyktorem stężenia erythritol w osoczu na czczo w badaniu przekrojowym, a utrata masy ciała wywołana operacją bariatryczną zmniejsza stężenie erythritol na czczo proporcjonalnie do zmiany BMI[42].

Praktyczna implikacja rzutuje na dalszą część niniejszego podsumowania: krążący na czczo erythritol jest złożonym biomarkerem spożycia z dietą, endogennej syntezy napędzanej przez PPP (która jest nasilona przez hiperglikemię i stres oksydacyjny) oraz wydajności klirensu nerkowego. Jakikolwiek związek obserwacyjny ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, w którym brakuje danych dotyczących spożycia z dietą oraz korekty o czynność nerek, nie pozwala na jednoznaczne przypisanie ryzyka samemu słodzikowi[2].

3.3 Wyniki sercowo-naczyniowe

Jest to sekcja, dla której literatura z lat 2020–2026 dostarcza najbardziej ilościowego sygnału i najbardziej spornej interpretacji przyczynowo-skutkowej.

3.3.1 Epidemiologia obserwacyjna

W kohorcie odkrywczej Witkowski et al. stwierdzono, że u 1,157 pacjentów poddawanych ocenie ryzyka sercowego krążący erythritol był powiązany z trzyletnim ryzykiem MACE; dwie celowane kohorty walidacyjne (z USA n=2,149 oraz europejska n=833) wykazały skorygowane współczynniki hazardu Q4-vs-Q1 wynoszące odpowiednio 1.80 (95% CI 1.18–2.77) i 2.21 (1.20–4.07), po skorygowaniu o wiek, płeć, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, cholesterol, trójglicerydy i palenie tytoniu[3]. W zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym w ramach Nurses' Health Study (762 incydenty CHD, 762 osoby z grupy kontrolnej) względne ryzyko CHD dla najwyższego w porównaniu z najniższym kwartylem wyjściowego poziomu erythritol w osoczu wynosiło 1.55 (1.13–2.14) po skorygowaniu o jakość diety, styl życia i otłuszczenie; dodanie cukrzycy do modelu osłabiło RR do 1.21 (0.86–1.70), podczas gdy RR dla mannitol/sorbitol wynoszące 1.42 (1.05–1.91) pozostało istotne niezależnie od cukrzycy[8]. Badanie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) — prospektywna kohorta 4,006 starszych dorosłych bez uprzednio występującego CVD podczas wizyty 5, obserwowanych przez medianę 8.4 lat — wykazało, że zarówno erythritol, jak i jego dalszy metabolit erythronate były istotnie powiązane z hospitalizacją z powodu HF, HFpEF, zgonem z przyczyn CV oraz umieralnością ogólną; erythronate był dodatkowo powiązany z CHD (HR 1.30, 95% CI 1.04–1.61), udarem mózgu (1.40, 1.08–1.83) oraz HFrEF (1.38, 1.09–1.74); status cukrzycowy nie modyfikował żadnej z tych zależności[7]. Analizy pomocnicze badania POUNDS Lost powiązały wyjściowe stężenie erythritol w osoczu z hiperinsulinemią i HOMA-IR, a wywołane dietą spadki stężenia erythritol w osoczu po 6 miesiącach i 2 latach ze współistniejącym obniżeniem poziomu insuliny na czczo i HOMA-IR, jak również z poprawą 10-letnich wskaźników ryzyka ASCVD oraz aterogennych subfrakcji lipidowych zawierających apoCIII[28, 29].

Interpretacją rządzą dwa systematyczne zastrzeżenia. Po pierwsze, próbki w kohortach amerykańskich Witkowski były pobierane w latach 2001–2007, zanim erythritol zaczął być powszechnie dodawany do żywności i napojów, więc mierzony tam erythritol pochodzi głównie z syntezy endogennej, a nie ze spożycia[2]. Po drugie, w żadnej z tych kohort nie mierzono dietetycznego spożycia erythritol. W badaniu Nurses' Health Study skorygowanie o cukrzycę osłabiło sygnał CHD dla erythritol (ale nie dla mannitol/sorbitol), co jest spójne z hipotezą, że erythritol działa częściowo jako marker dysglikemii[8]. W memorandum FDA zwrócono również uwagę, że w kohortach Witkowski nie skorygowano wyników pod kątem czynności nerek — głównej drogi eliminacji — oraz że oszacowanie punktowe dla MACE było liczbowo podwyższone w podgrupie eGFR<60, choć nie różniło się statystycznie od podgrupy eGFR≥60 z powodu małej liczebności n[2].

3.3.2 Randomizacja mendlowska

Trzy badania MR wykazują brak spójności. Khafagy et al. (2023), stosując instrumenty pochodzenia europejskiego w trzech kohortach z pomiarem erythritol, nie znaleźli dowodów potwierdzających, że zwiększony poziom erythritol zwiększa ryzyko CAD (b = −0.033 ± 0.02, p = 0.14; b = 0.46 ± 0.37, p = 0.23), a zamiast tego odnotowali słabe dowody na efekt obniżający BMI (b = −0.04, p = 1.23 × 10⁻⁵ w przypadku jednego instrumentu)[9]. Sun et al. (2025), wykorzystując 60 SNPs oraz wyniki z bazy FinnGen, stwierdzili istotne powiązania uwarunkowanego genetycznie poziomu erythritol z chorobą wieńcową (OR 1.077, 95% CI 1.060–1.090) i udarem niedokrwiennym mózgu (OR 1.157, 1.135–1.179), które były spójne w analizach wrażliwości; dla DVT wynik był sugerujący (OR 1.117); VTE i PE wykazały niespójny kierunek oraz sygnały plejotropii horyzontalnej[10]. Fan et al. (2025) zgłosili podobne dodatnie powiązania IVW z CHD, MI i udarem mózgu oraz brak wpływu na HF i cukrzycę[11].

Najbardziej oszczędną interpretacją tej rozbieżności jest to, że instrumenty MR dla erythritol wychwytują endogenny, powiązany z PPP składnik erythritol w osoczu, a nie ekspozycję dietetyczną[21, 37]. Dwie z trzech analiz MR wykorzystują wyniki FinnGen na zestawie instrumentów dopasowanych pod względem pochodzenia europejskiego i dają zgodne, dodatnie wyniki[10, 11], natomiast analiza Khafagy czerpie swoje instrumenty z innej kombinacji kohort i wskazuje na fenotyp (niższe BMI), który jest niezgodny z przyczynowym mechanizmem aterogennym[9]. Dowody z MR należy zatem odczytywać jako wspierające powiązanie genetyczno-metaboliczne z chorobami naczyniowymi, które nie zostało mechanistycznie oddzielone od leżącej u ich podstaw dysregulacji PPP.

3.3.3 Dane interwencyjne u ludzi dotyczące reaktywności płytek krwi

Jedynym najsilniejszym nowym doniesieniem w korpusie literatury z lat 2020–2026 jest prospektywne badanie interwencyjne Witkowski et al. z 2024 roku (NCT04731363). Dziesięciu zdrowych ochotników otrzymało odpowiednio 30 g erythritol lub 30 g glucose. Erythritol zwiększył stężenie w osoczu do 6480 (5930–7300) μmol/L w porównaniu z 3.75 (3.35–3.87) μmol/L w ramieniu z glucose (p < 0.0001) i wywołał ostry, zależny od bodźca wzrost agregacji płytek krwi we wszystkich testowanych agonistach i dawkach. Erythritol nasilił również zależne od bodźca uwalnianie serotonin (markera ziarnistości gęstych; p < 0.0001 dla agonisty TRAP6; p = 0.004 dla ADP) oraz CXCL4 (markera ziarnistości α; p < 0.0001 dla TRAP6; p = 0.06 dla ADP). Glucose nie wywołała istotnych zmian w poziomie serotonin ani CXCL4[6]. Autorzy wyciągają wniosek, że „uzasadniona jest dyskusja na temat tego, czy erythritol powinien zostać ponownie oceniony jako dodatek do żywności o statusie Generally Recognized as Safe”[6]. Mechanistyczne dopełnienie u myszy — model uszkodzenia tętnicy szyjnej indukowanego FeCl₃ — wykazało, że erythritol w dawce 25 mg/kg znacząco skrócił czas do powstania zakrzepu, aczkolwiek przy stężeniach w krążeniu (~290 μM) wyższych niż te obserwowane w kohortach obserwacyjnych[2]. Równoległy przegląd przeprowadzony przez FDA uznał odkrycie dotyczące reaktywności płytek krwi za metodologicznie poprawne, lecz zauważył, że aktywacja płytek i krzepnięcie są wieloczynnikowe i nie każdy istotny modyfikator może być kontrolowany w tego typu badaniach[2].

Dla czytelnika o orientacji flebologicznej dwiema najważniejszymi cechami tego zestawu danych są: (i) efekt pojawia się przy dawkach, które konsumenci na diecie ketogenicznej spożywają rutynowo[6], oraz (ii) profil biochemiczny (uwalnianie serotonin z ziarnistości gęstych + uwalnianie CXCL4 z ziarnistości α) jest ściśle spójny ze wzorcem zakrzepicy tętniczej, na który wskazywały wyniki kohorty Witkowskiego[3, 6], a nie z czystą koagulacją związaną ze zastojem żylnym.

3.3.4 Mechanizmy komórkowe i molekularne

Od 2020 roku pojawiły się dwie kategorie odkryć mechanistycznych. Po pierwsze, efekty śródbłonkowe i naczyniowo-mózgowe. Berry et al. (2025) poddali ludzkie komórki śródbłonka mikronaczyń mózgowych działaniu erythritol o stężeniu 6 mM — stężeniu generowanemu przez pojedynczy doustny bolus 30 g w interwencyjnych badaniach PK — przez trzy godziny i zaobserwowali w przybliżeniu podwojoną produkcję reaktywnych form tlenu (204 ± 32% vs 105 ± 4%; p nie podano, lecz zaznaczono jako istotne), kompensacyjną regulację w górę SOD-1 (332 vs 215 AU; p = 0.002) oraz catalase (30.9 vs 24.4 AU; p = 0.002), zmniejszenie fosforylowanego eNOS w pozycji Ser1177 (51.5 vs 81.1 AU; p = 0.009) oraz niższą produkcję NO netto (5.7 vs 7.4 mol/L)[16]. Stanowi to potencjalny mechanizm dla sygnału udaru niedokrwiennego, który różni się od obwodowego mechanizmu agregacji płytek krwi. W przeciwieństwie do tego, starsza praca Boesten et al. (2013) na ogólnych ludzkich komórkach śródbłonka wykazała, że w warunkach prawidłowego stężenia glucose wynoszącego 7 mM, erythritol był w dużej mierze obojętny, natomiast w warunkach hiperglikemii 30 mM chronił komórki śródbłonka przed śmiercią i odwracał zaburzenia transkryptomiczne[36]. Te dwa odkrycia niekoniecznie wykluczają się wzajemnie: erythritol może wykazywać hormetyczny profil odpowiedzi, którego kierunek zależy od wyjściowego środowiska oksydacyjnego docelowego śródbłonka (systemowy śródbłonek hiperglikemiczny vs mózgowe mikronaczynia w warunkach euglikemii).

Po drugie, polaryzacja makrofagów. Alamri et al. (2021) wykazali, że erythritol kierował makrofagi THP-1 w stronę prozapalnego fenotypu M1 (podwyższone poziomy CD11c, TNF-α, CD64, CD38, HLA-DR), obniżał markery M2 (receptor mannozowy CD206) oraz zwiększał poziom ROS, przeciążenie cytozolowe Ca²⁺, zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 i nekroptozę[17]. Jest to spójne z prozapalnym tłem, na którym fenotypy płytkowe i śródbłonkowe mogłyby ulegać sumowaniu, aczkolwiek stężenie i czas trwania ekspozycji zostały mniej rygorystycznie odniesione do ludzkich parametrów PK.

Obraz mechanistyczny dla tętniczego/mózgowo-naczyniowego sygnału jest zatem wewnętrznie spójny, lecz nie został ostatecznie rozstrzygnięty: wykazany interwencyjnie efekt aktywacji płytek krwi[6], prawdopodobny mechanizm stresu oksydacyjnego w śródbłonku naczyń mózgowych[16] oraz prozapalny sygnał z makrofagów[17], przy czym wszystkie te zjawiska pojawiają się przy stężeniach osiąganych po pojedynczym spożyciu 30 g.

3.4 Wpływ na glikemię, insulinemię oraz masę ciała

Erytrytol nie wykazuje istotnego ostrego wpływu na stężenie glukozy we krwi ani insuliny, ponieważ jest wchłaniany i wydalany w postaci niezmienionej. W badaniach, w których oceniano efekty przewlekłe, wykazano, że erytrytol ani nie szkodzi, ani wyraźnie nie wspomaga homeostazy glukozy u ludzi w horyzoncie czasowym od kilku tygodni do kilku miesięcy. W 5-tygodniowym badaniu RCT z grupami równoległymi autorstwa Bordiera (n=42 dorosłych z otyłością, 36 g/d erytrytolu, 24 g/d ksylitolu lub kontrola) nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu na prędkość fali tętna, tkankę tłuszczową w jamie brzusznej, lipidy we krwi, tolerancję glukozy, kwas moczowy, enzymy wątrobowe lub kreatyninę; tolerancja ze strony układu pokarmowego została oceniona jako dobra, z wyjątkiem nielicznych objawów związanych z biegunką[12]. Bordier i wsp. (2021) podobnie wykazali u 46 dorosłych z otyłością, że stosowanie erytrytolu w dawce 12 g × 3/dobę przez 5–7 tygodni nie wpływało na jelitowe wchłanianie glukozy[13].

Badania nad ostrym działaniem mechanistycznym spójnie wykazują wpływ na hormony jelitowe istotne z punktu widzenia kontroli apetytu. Doustne podanie erytrytolu (50 g) wywołuje istotne uwalnianie CCK, GLP-1 i PYY w porównaniu z wodą, opóźnia opróżnianie żołądka oraz zwiększa uczucie sytości — i co ważne, dzieje się tak niezależnie od receptora smaku słodkiego T1R2/T1R3[14]. W kontrolowanym krzyżowym teście posiłkowym dawka 50 g erytrytolu zmniejszyła późniejsze spożycie energii ad libitum w porównaniu z sacharozą, sukralozą lub wodą, a także zwiększyła stężenie CCK[15]. Mniejsze badanie pilotażowe wykazało, że napój słodzony erytrytolem silniej tłumił wydzielanie greliny niż izosłodki napój słodzony aspartamem[33]. Silina i wsp. (2026) donieśli, że u dorosłych z otyłością I–II stopnia 75 g erytrytolu nie powodowało wzrostu stężenia glukozy ani insuliny, lecz zwiększało poziom GLP-1 w 120. minucie (p = 0.0017) oraz obniżało szczytową glikemię poposiłkową przy jednoczesnym podaniu z sacharozą[32]. Meyer-Gerspach i wsp. (2021) uzupełnili te dane o obserwację neuroobrazową, że erytrytol indukował wzrost stężenia CCK i PYY, nie miał praktycznie żadnego wpływu na glukozę ani insulinę oraz powodował zmienione wzorce łączności w sieciach mózgowych, pomimo braku zwiększenia regionalnego przepływu krwi w podwzgórzu (w przeciwieństwie do ksylitolu, który taki wzrost wywoływał)[34].

Te efekty ostrego podania są realne i powtarzalne, jednak nie przełożyły się na dający się wykazać spadek masy ciała w jedynym dłuższym badaniu (5 tygodni), w którym oceniano ten parametr u ludzi z otyłością[12]. Wyniki badań na gryzoniach są spójne z brakiem takiego wpływu: przewlekła suplementacja erytrytolem u samców myszy C57BL/6J w dawce 40 g/kg diety w czterech eksperymentach doprowadziła do 40-krotnego wzrostu stężenia erytrytolu w osoczu, ale nie wywarła istotnego wpływu na masę ciała, skład ciała ani tolerancję glukozy[22].

Dla kohorty konsumentów stosujących dietę ketogeniczną kluczowym z operacyjnego punktu widzenia aspektem jest to, że erytrytol pozostaje obojętny glikemicznie u ludzi w badanych okresach — co przemawia za jego stosowaniem jako substytutu cukru w cukrzycy — jednak to samo badanie interwencyjne, które dokumentuje aktywację płytek krwi przy dawce 30 g, dokumentuje również ostry wzrost jego stężenia w osoczu; te dwa efekty są nierozłączne przy dawkach, które konsumenci na diecie ketogenicznej faktycznie spożywają[6].

3.5 Tolerancja żołądkowo-jelitowa i nowe ADI EFSA

Dominującym, dobrze scharakteryzowanym działaniem niepożądanym erytrytolu u ludzi jest biegunka osmotyczna przy wyższych dawkach jednorazowych. Ponowna ocena EFSA z 2023 r. określiła dolną granicę poziomu braku obserwowanych szkodliwych skutków (NOAEL) dla biegunki na 0.5 g/kg masy ciała i ustaliła dopuszczalne dzienne spożycie (ADI) na tym poziomie — 0.5 g/kg bw na dobę, tj. około 35 g/dobę dla dorosłego o masie ciała 70 kg[1]. Co kluczowe, ocena ekspozycji dietetycznej EFSA wykazała, że ostre i przewlekłe spożycie na poziomie 95. i 99. percentyla u dzieci (742 mg/kg bw/day przewlekle) oraz młodzieży (1532 mg/kg bw/day przewlekle; do 3531 mg/kg bw na posiłek ostro przy 99. percentylu) już przekracza tę wartość ADI, w związku z czym osoby o wysokim spożyciu mogą być narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych[1]. EFSA odmówiła również udzielenia zwolnienia z obowiązku umieszczania ostrzeżenia o działaniu przeczyszczającym[1]. Jest to pierwsze ilościowe ADI dla erytrytolu w jakiejkolwiek głównej jurysdykcji i stanowi istotne zaostrzenie dotychczasowego statusu „ADI not specified”.

Mechanizm ma charakter osmotyczny: niewchłonięty erytrytol docierający do okrężnicy ściąga wodę do światła jelita i choć w klasycznych badaniach na ludziach ludzka mikrobiota okrężnicy nie fermentuje erytrytolu w stopniu znaczącym, nowsze prace ex vivo z użyciem nowoczesnych metod SIFR® wykazują umiarkowany wzorzec fermentacji generującej maślan przy dawkach istotnych fizjologicznie[2, 39]. W badaniach na zwierzętach mikrobiota jelitowa (w szczególności Enterobacteriaceae / E. coli wykorzystujące szlaki układu fosfotransferaz) może degradować sorbitol i hamować biegunkę wywołaną sorbitolem, co sugeruje, że zmienność osobnicza w tolerancji polioli jest częściowo zależna od mikrobioty — jest to mechanizm, który prawdopodobnie odnosi się również do erytrytolu w dawkach przekraczających zdolność wchłaniania w jelicie cienkim[43].

3.6 Mikrobiom jelitowy i wpływ na jelita

Erytrytol jest w większości wchłaniany w jelicie cienkim, w związku z czym dociera do jelita grubego jedynie w ograniczonych ilościach; klasyczne badania na ludziach wykazały, że zasadniczo nie podlega on fermentacji[2]. Literatura z lat 2020–2026 jest bardziej niuansowa. Doświadczenia ex vivo SIFR® z udziałem ludzkiej mikrobioty kałowej od zdrowych dorosłych oraz dorosłych z cukrzycą typu 2 wykazały, że erytrytol znacząco zwiększał produkcję maślanu między 24 a 48 godziną i wzbogacał liczebność Eubacteriaceae i Barnesiellaceae, co sugeruje umiarkowany sygnał o charakterze prebiotycznym[39]. Seo i wsp. (2025) wykazali u myszy, że krótkotrwałe spożywanie erytrytolu wywoływało hiperplazję komórek szczoteczkowych i kubkowych oraz nasilało aktywność jelitowych komórek macierzystych Lgr5+ poprzez zależny od mikrobioty sygnał octanowy, w sposób niezależny od Trpm5[40]. Kawano i wsp. (2021) donieśli, że erytrytol łagodził stan zapalny jelita cienkiego i poprawiał tolerancję glukozy u myszy na diecie wysokotłuszczowej, co było powiązane ze zwiększeniem stężenia krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz ekspansją ILC2/ILC3[38]. W przeciwieństwie do tych korzystnych odkryć, Jiang i wsp. (2023) wykazali, że w ostrym zapaleniu jelita grubego indukowanym DSS u myszy erytrytol nasilał stan zapalny jelit, promował polaryzację makrofagów M1, zwiększał przepuszczalność jelit i wywoływał zachowania lękowe[18]. Wynik dotyczący zaostrzenia zapalenia jelita grubego sugeruje ostrożność u konsumentów z aktywną nieswoistą chorobą zapalną jelit, jednak nie ma jeszcze bezpośredniego odpowiednika tych badań u ludzi.

Kliniczny przegląd piśmiennictwa z 2023 roku dotyczący wpływu niskokalorycznych i bezkalorycznych substancji słodzących na mikrobiotę jelitową wykazał, że nieliczne badania nad poliolami (głównie ksylitolem) wskazują na efekty prebiotyczne, jednak charakteryzują się ograniczeniami w zakresie dawki, czasu trwania i wielkości próby, co ogranicza wiarygodność tych wniosków[44].

3.7 Wpływ na zdrowie jamy ustnej

Piśmiennictwo stomatologiczne stanowi najbardziej jednolicie korzystny zbiór dowodów na rzecz erytrytolu w okresie objętym przeglądem. In vitro zarówno erytrytol, jak i ksylitol hamują wzrost Streptococcus mutans oraz Streptococcus sobrinus w sposób zależny od dawki, bez działania bakteriobójczego[45]; erytrytol i ksylitol, stosowane razem oraz osobno, hamują wzrost i tworzenie biofilmu u panelu gatunków kariogennych, w tym u klinicznych izolatów paciorkowców z grupy mutans[46]; a w badaniach biofilmu izolatów klinicznych u dzieci erytrytol (5%) redukował masę biofilmu i liczbę kolonii zarówno na kompozytowych, jak i glasjonomerowych materiałach odtwórczych, przy czym największe hamowanie obserwowano na glasjonomerach, podczas gly sacharoza i ksylitol wspomagały tworzenie biofilmu na tych samych materiałach[47]. Badania pH płytki nazębnej u dzieci wykazały, że erytrytol, ksylitol i mogrozyd nie obniżały pH płytki nazębnej ani u dzieci z aktywną próchnicą, ani u dzieci wolnych od próchnicy, podczas gdy palatynoza obniżała pH w stopniu porównywalnym do sacharozy[48]. Yokoi i wsp. (2023) wykazali, że przewlekłe podawanie 5% erytrytolu w wodzie do picia tłumiło markery starzenia się tkanki dziąsłowej (p16, p21, γH2AX, IL-1β, TNFα, NF-κB p65) u starzejących się myszy oraz w ludzkich fibroblastach dziąseł z indukowanym procesem starzenia[49]. Systematyczny przegląd klinicznych badań mikrobiologicznych nad gumami do żucia lub cukierkami zawierającymi ksylitol i erytrytol (Söderling i Pienihäkkinen 2020) zidentyfikował tylko jedno badanie nad erytrytolem spełniające kryteria włączenia, które nie wykazało spójnego wpływu na poziom paciorkowców z grupy mutans, zatem dowody dotyczące spożywania przez ludzi produktów do żucia z erytrytolem w kontekście stomatologicznym są nieliczne w porównaniu z ksylitolem[50].

Profesjonalne piaskowanie erytrytolem w implantologii stomatologicznej opiera się na znacznie solidniejszych podstawach. Delucchi i wsp. (2024) przeanalizowali 15 badań porównawczych i wyciągnęli wniosek, że piaskowanie erytrytolem jest istotnie skuteczniejsze w redukcji biofilmu niż skaling ultradźwiękowy z użyciem końcówek PEEK, piaskowanie glicyną czy zimna plazma atmosferyczna, nie powodując przy tym uszkodzeń powierzchni implantów ani tkanek okołowszczepowych[19]. Nowe przeglądy przedstawiają erytrytol jako ekologiczny modulator mikrobiomu jamy ustnej, który zaburza tworzenie biofilmu i produkcję kwasów, nie wykazując przy tym działania bakteriobójczego[51].

3.8 Inne układy

Erytrytol był oceniany jako miejscowy środek hamujący rozwój flory bakteryjnej i zapachu dołów pachowych[52], jednak baza danych dotyczących ludzi jest mała i wykracza poza zakres PICOS tego przeglądu. Modele gryzoni z T2D porównujące suplementację diety erytrytolem i ksylitolem na poziomie 5%, 10% i 20% wykazały, że oba te związki poprawiały tolerancję glukozy, morfologię komórek β, dyslipidemię oraz zaburzenia równowagi redox, przy czym ksylitol wykazywał stale silniejszy wpływ niż erytrytol na punkty końcowe o charakterze przeciwcukrzycowym[53].

4. Ryzyko błędu systematycznego i pewność dowodów

Dane interwencyjne.

Dwa badania Witkowskiego (2023 PK n=8; 2024 agregacja płytek n=10 na ramię) są uprzednio zarejestrowane, zaprojektowane prospektywnie i wykorzystują odpowiednie, zaślepione testy czynności płytek krwi, lecz ich próby są małe[3, 6]; 5-tygodniowe RCT Bordiera (n=42) jest uprzednio zarejestrowane i odpowiednio zaślepione, ale jego moc statystyczna została dobrana pod kątem naczyniowych punktów końcowych, a nie fenotypów płytek krwi[12]. Pewność dowodów jest umiarkowana w odniesieniu do ostrych efektów PK i aktywacji płytek przy dawce 30 g, umiarkowana w odniesieniu do braku wpływu na parametry glikemiczne i czynności naczyń przy dawce 24–36 g/dobę przez 5 tygodni u dorosłych z otyłością, oraz ograniczona w przypadku jakichkolwiek deklaracji dotyczących redukcji masy ciała.

Dane obserwacyjne.

Kohorty Witkowskiego, Nurses' Health Study oraz ARIC są duże, dobrze zweryfikowane i wykorzystują walidowane ilościowe oznaczanie erythritolu metodą LC-MS/MS; wspólną słabością systematyczną jest brak pomiaru spożycia erythritolu z dietą oraz, w kohortach Witkowskiego, brak skorygowania wyników o czynność nerek[2]. Pewność dotycząca związku między krążącym erythritolem a niepożądanymi zdarzeniami CV jest silna; pewność, że to spożycie erythritolu z dietą warunkuje ten związek, jest ograniczona.

Randomizacja mendlowska.

Dwa z trzech badań MR wspierają związek przyczynowy z CHD i udarem niedokrwiennym; jedno nie. Wszystkie trzy są obarczone tą samą obawą dotyczącą trafności instrumentu (SNPs mogą odzwierciedlać endogenną syntezę erythritolu zależną od PPP, a nie ekspozycję dietetyczną), a w przypadku fenotypów żylnych wykazano plejotropię poziomą[10]. Pewność dowodów jest sprzeczna.

Dane mechanistyczne.

Obserwacja Berry'ego dotycząca stresu oksydacyjnego w komórkach śródbłonka naczyń mózgowych oraz obserwacja Alamriego dotycząca polaryzacji makrofagów M1 opierają się na pojedynczych liniach komórkowych i krótkim czasie ekspozycji, lecz przy stężeniach możliwych do osiągnięcia fizjologicznie[16, 17]. Pewność jest umiarkowana w odniesieniu do prawdopodobnego mechanizmu, a ograniczona w odniesieniu do jego ilościowego udziału w zdarzeniach naczyniowych u ludzi.

Zgodność regulacyjna.

Liczbowe wyznaczenie wartości ADI przez EFSA jest przejrzyste i jest zgodne z dobrze ugruntowanym podejściem NOAEL dla biegunki; memorandum FDA stanowi uzasadnioną krytykę łańcucha dowodów obserwacyjnych Witkowskiego; wytyczne WHO stanowią warunkowe zalecenie z zakresu zdrowia publicznego, a nie ponowną ocenę toksykologiczną[1, 2, 4].

5. Discussion

Literatura z lat 2020–2026 pozwala na sformułowanie pięciu pewnych wniosków i pozostawia jedno kluczowe pytanie bez odpowiedzi.

• (i) Doustna dawka 30 g — rutynowo dostarczana w pojedynczych porcjach napojów ketogenicznych i „bezcukrowych” — zwiększa stężenie erytrytolu w osoczu ponad 1000-krotnie w stosunku do wartości wyjściowej oraz powoduje ostrą, zależną od dawki aktywację płytek krwi i zwiększone uwalnianie zawartości ziarnistości gęstych oraz α u zdrowych ochotników[6].
• (ii) Endogenna synteza szlakiem pentozofosforanowym oznacza, że stężenie erytrytolu w krążeniu na czczo częściowo odzwierciedla stan metaboliczny i oksydacyjny, a nie spożycie, co samo w sobie wystarcza do wygenerowania powiązania MACE–erytrytol w kohortach o podwyższonym ryzyku kardiometabolicznym, niezależnie od jakiegokolwiek wpływu erytrytolu dostarczanego z dietą[20, 21, 37].
• (iii) Nowa wartość ADI ustalona przez EFSA na poziomie 0.5 g/kg bw/day jest przekraczana w realistycznych scenariuszach wysokiego spożycia u dzieci i młodzieży, w związku z czym tolerancja żołądkowo-jelitowa nie jest jedynie kwestią typu „u kilku konsumentów wystąpi biegunka”, lecz formalnym limitem regulacyjnym[1].
• (iv) Erytrytol wykazuje obojętność glikemiczną i insulinową w horyzoncie czasowym od kilku tygodni do kilku miesięcy u dorosłych z otyłością, jednak w badaniach o odpowiednim czasie trwania nie wykazano powtarzalnych korzyści w zakresie redukcji masy ciała, a WHO obecnie odradza stosowanie bezcukrowych substancji słodzących do kontroli masy ciała na poziomie populacyjnym[4, 12].
• (v) Profesjonalne (nie dietetyczne) piaskowanie erytrytolem jest bezpieczną i skuteczną metodą kliniczną usuwania biofilmu z implantów tytanowych[19].

Nierozstrzygniętym kluczowym pytaniem pozostaje to, czy ostre sygnały prozakrzepowe i śródbłonkowe wywoływane przez dawki 30 g przekładają się na zapadalność na MACE na poziomie populacyjnym, gdy spożycie z dietą jest dokładnie mierzone. We wszystkich dotychczasowych zbiorach danych kohortowych brakuje danych dotyczących spożycia erytrytolu z dietą[2]; literatura dotycząca MR wykazuje sprzeczne wyniki[9–11]; nie istnieją również żadne długoterminowe randomizowane badania kliniczne oceniające sercowo-naczyniowe punkty końcowe.

Znaczenie dla klinicystów zajmujących się dietą ketogenną oraz flebologią. Z obecnego piśmiennictwa wynikają dwa wnioski praktyczne. Po pierwsze, przy niskiej, sporadycznej ekspozycji — owoce, okazjonalnie spożywana żywność fermentowana, jeden mały produkt „bezcukrowy” na tydzień — dowody naukowe nie dają podstaw do obaw w granicach ADI ustalonego przez EFSA. Po drugie, przy ekspozycji typowej dla diety ketogenicznej — wielokrotnym codziennym spożywaniu słodzonych erytrytolem napojów, lodów i mieszanek do pieczenia, o łącznej masie 30–100 g/day — u konsumenta utrzymuje się przewlekle podwyższone stężenie erytrytolu w osoczu, przekraczające progi aktywacji płytek krwi wykazane in vitro, a żadne badanie kliniczne nie wykazało, że jest to bezpieczne w perspektywie wieloletniej. W przypadku pacjentów z istniejącym wcześniej ryzykiem miażdżycowo-zakrzepowym, przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, chorobą naczyniową mózgu lub stanami ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego (zaawansowana CKD, niewyrównana T2D), zasada ostrożności sugeruje tymczasowe unikanie erytrytolu w tych dawkach do czasu uzyskania długoterminowych randomizowanych danych dotyczących punktów końcowych. Jest to zgodne z wytycznymi WHO z 2023 roku, zaostrzonym ADI według EFSA oraz memorandum samej FDA wzywającym do przeprowadzenia kontrolowanych badań na ludziach w celu odróżnienia biomarkera od czynnika sprawczego[1, 2, 4].

6. Ograniczenia niniejszej syntezy

Prezentowana praca stanowi szybką, jednoosobową syntezę jakościową, przeprowadzoną bez prospektywnej rejestracji w bazie PROSPERO oraz bez niezależnego, podwójnego screeningu. Zakres językowy obejmował głównie piśmiennictwo w języku angielskim (jedno źródło rosyjskojęzyczne w tłumaczeniu[32]). Nie podejmowano prób ilościowej metaanalizy, ponieważ heterogeniczność punktów końcowych w badaniach interwencyjnych uniemożliwiła łączenie danych. Literaturę szarą analizowano wybiórczo (EFSA, FDA, WHO), a zgłoszenia branżowe do statusu GRAS nie były pozyskiwane indywidualnie. Błąd publikacyjny w literaturze dotyczącej mechanizmów działania jest prawdopodobny: wyniki zerowe w odniesieniu do reaktywności płytek krwi, funkcji śródbłonka lub stanu zapalnego jelit mogą być niedoreprezentowane. Wreszcie, niniejszy przegląd nie analizuje szczegółowo wyników w populacji pediatrycznej poza oceną narażenia przeprowadzoną przez EFSA[1]; pediatryczna populacja stosująca dietę ketogeniczną (padaczka, zespół niedoboru transportera glukozy) wymaga dedykowanego przeglądu.

7. Wnioski

W latach 2020–2026 baza dowodów dotyczących erytrytolu uległa przesunięciu z konsensusu wskazującego na bezwarunkowe bezpieczeństwo w kierunku bardziej zróżnicowanego stanowiska: jednoznacznych dowodów na tolerancję żołądkowo-jelitową przy niskich dawkach i obojętność glikemiczną[1, 12], ostrych efektów farmakologicznych w zakresie reaktywności płytek krwi i funkcji śródbłonka naczyń mózgowych przy dawkach rutynowo spożywanych przez konsumentów stosujących dietę ketogeniczną[6, 16], silnych korelacji obserwacyjnych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, które są przynajmniej częściowo zakłócone przez endogenną syntezę napędzaną przez PPP[3, 7, 20], sprzecznych dowodów z randomizacji mendlowskiej[9, 10] oraz nowo określonej liczbowej wartości ADI EFSA wynoszącej 0.5 g/kg bw/day[1]. Nie opublikowano dotychczas żadnego długoterminowego, randomizowanego badania klinicznego oceniającego punkty końcowe. Uzasadnione stanowisko kliniczne wskazuje, że erytrytol jest bezpieczny przy niskiej, sporadycznej ekspozycji dietetycznej oraz jako profesjonalna procedura stomatologiczna[19], niepewny przy nawykowym wysokim dziennym spożyciu charakterystycznym dla modeli opartych na produktach ketogenicznych, a także szczególnie wymagający dalszych badań u osób z istniejącym uprzednio ryzykiem aterotrombotycznym, naczyniowo-mózgowym lub żylno-zakrzepowo-zatorowym.