执行摘要
GLP-1 受体激动剂 (GLP-1 RA) 治疗可产生具有临床意义的体重减轻，随机对照试验报告显示，在肥胖或超重伴并发症的人群中，安慰剂校正后的体重减轻约为 5% 至 18% [1]。在多项随机对照研究中，减重表型通常表现为脂肪量 (FM) 的减少为主，伴随较小但具有临床意义的瘦体重 (LBM) 绝对损失，值得注意的是，骨骼肌约占 LBM 的一半 [2]。跨试验的多项综述表明，GLP-1 RA 导致的总体重减轻中，约 25–40% 可归因于瘦体重减少（包括肌肉），这促使在治疗期间采取保护肌肉的临床策略 [3]。
第二个与制剂相关的制约因素是 GLP-1 RA 相关的胃排空减缓，其表现随评估方法而异：闪烁扫描法元分析估计，与安慰剂相比，GLP-1 RA 的胃排空半衰期 (T1/2) 更长；而对乙酰氨基酚吸收研究通常无法通过 Tmax 或 AUC 替代指标检测到显著延迟 [4]。内窥镜队列研究支持具有临床意义的排空延迟，结果显示，尽管进行了标准禁食，GLP-1 RA 使用者出现固体胃残留物的几率仍然增加，这与安全有效的口服营养输送策略直接相关 [5]。在这种情况下，氨基酸-肽基质（基于肽/半要素方案，以及在特定情况下的要素类游离氨基酸方案）是改善氨基酸输送的机制上可行的工具，因为据描述，肽类氨基酸比游离氨基酸更容易通过 PepT1 介导的转运被吸收，且据报道，半要素配方在某些情况下可以提高耐受性并缩短胃排空时间 [6]。
GLP-1 受体激动剂的瘦体重损失风险
在多项试验综合分析中，一个一致的信号是 GLP-1 RA 介导的体重减轻包含可测量的瘦体重部分，通常总结为总体重减轻的约四分之一到五分之二来自瘦体重减少，包括肌肉 [3]。在 STEP 1 试验中，塞马格鲁肽相关的体重减轻被总结为约 30% 归因于瘦组织，而脂肪损失占主导地位，这与这些药物往往比 LBM 更多地减少 FM 的广泛观察结果一致 [2, 7]。对替泽帕肽的分析同样描述了一种模式，即约四分之三的体重减轻为脂肪量，约四分之一为瘦体重，这与某些报告中观察到的饮食诱导的体重减轻比例相似 [7]。
身体成分子研究和元分析的定量总结强调，即使在脂肪损失占主导地位时，瘦体重损失依然存在。在 STEP 1 DXA 子研究中（塞马格鲁肽 2.4 mg 治疗 68 周 vs 安慰剂），体重下降了约 15%，其中总脂肪量和内脏脂肪量的相对减少（−19.3% 和 −27.4%）大于 LBM 的减少（−9.7%），导致相对 LBM 与总体重之比增加了约 3% [2]。在一项包含 22 项 RCT（n=2258）的系统评价和网状元分析中，GLP-1 RA 使瘦体重减少了平均差 −0.86 kg（95% CI −1.30 至 −0.42），作者将无脂肪质量 (FFM) 的损失总结为约占总体重减轻的 25% [8]。
在更广泛的证据库中，瘦体重损失的幅度似乎具有异质性，一些研究报告瘦体重减少占总体重减轻的 40% 至 60%，而其他研究报告的减少量为 15% 或更少 [9]。具体的叙述性总结指出，塞马格鲁肽与高达总体重减轻约 40% 的瘦体重损失相关，而利拉鲁肽则高达约 60%，突显了不同药物和设置（以及/或方法和人群差异）之间的潜在范围 [10]。虽然在减重过程中可能会出现比例性的瘦体重损失模式，但这种异质性具有临床重要性，因为相同的瘦体重绝对损失可能会根据基线储备、合并症和功能状态产生不同的后果 [9]。
老年人反复被确定为药物诱导减重期间瘦体重结果不良的高风险群体，因为瘦体重的比例失调损失可能会增加肌少症、虚弱和功能衰退的风险 [11]。老年人还可能经历更严重的胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻），这可能诱发脱水、营养不良和慢性疾病恶化，并可能加剧 GLP-1 RA 治疗期间实现蛋白质目标的难度 [11]。相反，至少一些队列数据表明，即使在瘦体重早期下降时，功能也可以得到改善：在一个塞马格鲁肽队列 (SEMALEAN) 中，尽管早期瘦体重绝对下降了约 −3 kg（随后趋于稳定），但肥胖型肌少症的患病率从基线的 49% 下降到 12 个月时的 33%，同时肌肉功能指标有所改善 [3]。
下表整合了所提供证据中明确报告的关键瘦体重和脂肪分配定量陈述。
胃轻瘫瓶颈
GLP-1 RA 可减缓胃排空，这种减缓在生理分析中是可测量的，且具有临床相关性，因为向小肠输送营养的延迟会限制餐后营养出现的时机和幅度 [4, 12]。一项使用闪烁扫描法的系统评价/元分析报告称，GLP-1 RA 的平均胃排空 T1/2 为 138.4 分钟（95% CI 74.5–202.3），而安慰剂为 95.0 分钟（95% CI 54.9–135.0），合并平均差为 36.0 分钟（95% CI 17.0–55.0；P<0.01）[4]。然而，在同一证据库中，跨越 10 项研究 (n=411) 的对乙酰氨基酚吸收试验发现，通过 Tmax、AUC4hr 或 AUC5hr 测量时，胃排空没有显著延迟（均 P>0.05），这说明了方法依赖的异质性，并暗示替代测试可能会遗漏闪烁扫描法捕获的某些排空延迟方面 [4]。
来自一项随机对照试验的更直接的机制证据支持这一原理，即减缓胃排空可以显著改变营养物质的出现。在包含 30 名受试者的随机试验中，与安慰剂相比，利西拉来显著增加了口服葡萄糖饮料的胃残留量（240 分钟内 AUC 比率为 2.19；95% CI 1.82–2.64；P<0.001），并与口服葡萄糖全身出现速率的显著降低相关（P<0.001）[12]。在该试验中，240 分钟内的餐后血糖降低与利西拉来引起的胃排空减缓幅度强相关 (r=0.55; P=0.002)，强调胃排空延迟不仅是副作用，还可以作为代谢效应的活性介质 [12]。
在临床上，在 GLP-1 RA 使用者中应谨慎使用“胃轻瘫”一词，因为这些药物可以诱发生理性的胃排空延迟，即使它与作为慢性神经病变的糖尿病胃轻瘫不同，也可能具有临床意义 [4, 13]。尽管如此，胃轻瘫评估中使用的客观阈值说明了排空延迟是如何运作的：胃排空闪烁扫描法被描述为评估胃排空并确立胃轻瘫诊断的标准程序，排空延迟定义为在使用标准低脂餐方案 4 小时后胃残留 >10% 和/或 2 小时后残留 >60% [13]。一项闪烁扫描研究中的残留值示例包括 2 小时残留 72% 和 4 小时残留 55.1%，均被描述为与正常胃排空相比有所延迟 [13]。
一个实际的安全和实施问题是，胃排空延迟可能会持续足够长的时间，以至于在典型的禁食间隔后仍留有固体胃残留物。在一个门诊择期上消化道内窥镜队列中，GLP-1 RA 的使用与固体胃残留物的调整后几率显著升高相关（OR 3.80；95% CI 1.57–9.21；P=0.003）[5]。从制剂的角度来看，这种现实世界的信号支持在出现症状或客观延迟时，采取尽量减少胃部负担的营养策略（例如小颗粒或液体方案），这与胃轻瘫饮食指南强调小颗粒饮食以改善症状缓解和增强胃排空的观点一致 [14]。
合成代谢抵抗与每餐亮氨酸阈值
合成代谢抵抗是老年人减重期间保护瘦体重的核心概念，因为据描述，在热量限制期间保护肌肉需要比年轻人更高的蛋白质摄入量 [15]。证据中引用的共识声明和专家小组建议，参与减重计划的老年人蛋白质摄入量应为 1.0–1.5 g/kg/day，高于 0.8 g/kg/day 的一般 RDA [15]。同一指南中的实际分布目标包括每餐摄入约 25–30 g 蛋白质，优先选择富含亮氨酸的来源，并使摄入量与训练课程协调一致，以支持肌肉蛋白质合成 (MPS) [15]。
在餐食层面，亮氨酸“阈值”框架被用于指导如何刺激 MPS，特别是在老年人中。一份以 GLP-1 为重点的营养教育资源指出，老年人刺激 MPS 的每餐亮氨酸阈值更高，约为每餐 3–3.5 g 亮氨酸（而年轻人为 2.5–3 g）[16]。由于 GLP-1 RA 会降低食欲并可能使摄入大餐变得困难，这种阈值框架直接促使在尝试以有限摄入量维持合成代谢信号时，采用小体积、高亮氨酸密度的策略（例如靶向 EAA/亮氨酸强化）[16, 17]。
临床指导文件还强调避免蛋白质摄入不足，因为这可能会在 GLP-1 相关减重期间加速肌肉流失。对于正在积极减重的人群，一些专家导向的资源建议蛋白质摄入量为 1.2–1.6 g/kg/day，在主动减重的背景下，强化了高蛋白方法作为一个实用的目标范围 [18]。另一项以肥胖为重点的综述强调，蛋白质摄入量不应低于 0.4–0.5 g/kg/day，以免发生肌肉萎缩和功能障碍风险，并指出肥胖患者的蛋白质目标应基于实际体重、调整后/理想体重还是无脂肪质量仍存在不确定性，强调了个性化给药中尚未解决的实施细节 [19]。
为 GLP-1 环境设计氨基酸-肽基质
完整蛋白质、肽和游离氨基酸
为 GLP-1 使用者设计氨基酸-肽基质需要整合证据支持的两个约束条件：(1) 体重减轻通常包含明显的瘦体重成分，这促使采取蛋白质/EAA 策略以保护瘦体重；(2) 胃排空可能会以异质但有时具有临床意义的方式延迟，这促使采用能够被耐受并有效输送到小肠的制剂 [3–5]。与此同时，胃轻瘫饮食指南支持小颗粒饮食方法以增强胃排空和缓解症状，这与在胃排空减缓或有明显胃肠道症状的患者中，强调小体积液体和减小颗粒尺寸以进行口服氨基酸输送的观点一致 [14]。
提供的证据包含了非完整蛋白质制剂的两个机制上不同的基本原理：基于肽的方法和要素类游离氨基酸方法。首先，一项关于半要素饮食的系统评价指出，以肽形式输入肠道的氨基酸比游离氨基酸更容易被吸收，这归功于 PepT1 转运蛋白系统，这表明一旦营养物质到达小肠，基于肽的基质具有机制优势 [6]。同一综述报告称，此类配方已被证明可以减少反流、缩短胃排空时间和缓解呕吐，同时提高耐受性，这在胃排空减缓和上消化道症状威胁营养输送和依从性时具有相关性 [6]。
其次，证据中通过要素配方描述体现了要素策略，强调针对严重受损的胃肠功能采用“100% 游离氨基酸”和“仅 2% 脂肪含量”，将游离氨基酸和低脂肪定位为旨在支持胃排空并减轻受损胃肠道消化负担的特征 [20]。其他产品规格包括能量密度为 1.0 kcal/mL，宏量营养素分布为蛋白质占总热量的 8%，碳水化合物占 90%，脂肪占 2%，这可以被解释为一种专为胃肠道耐受环境而非肌肉增强本身设计的高碳水化合物、极低脂肪的要素概况 [20]。
由于 GLP-1 相关的胃排空延迟可能会产生“输送延迟”而非消化不良综合征，因此基于肽的设计可以被框架化为一种策略，旨在：(a) 减少对广泛管腔消化的依赖（相对于完整蛋白质）；(b) 在输送到肠道后利用所述的 PepT1 介导的摄取；而要素类游离氨基酸方法可以被框架化为在某些情况下尽量减少消化需求并可能减少脂肪相关的胃排空减缓 [6, 20]。
不同蛋白质形式的胃排空动力学
提供的比较不同蛋白质形式胃排空动力学的定量数据来自半要素饮食综述中总结的儿童呼气试验研究，因此代表了间接但有用的制剂先验知识，而非直接的成人 GLP-1 数据 [6]。使用 C-辛酸呼气试验，该综述报告称，40% 酪蛋白/60% 乳清餐的中位胃半排空时间最快（63.3 分钟），其次是氨基酸（74.4 分钟）、水解乳清（82.0 分钟）和 100% 酪蛋白（153.9 分钟）[6]。同一综述引用了另一项比较，其中乳清配方的中位胃半排空时间（乳清配方合计为 33.9 分钟）快于酪蛋白配方（56.6 分钟）[6]。虽然这些数据并非来自 GLP-1 使用者，但其相对排序（含乳清配方排空快于酪蛋白为主的配方，要素/水解形式居中）支持一个谨慎的假设，即低粘度、排空更快的蛋白质基质可能在胃排空延迟的条件下缩短“进入肠道的时间” [6]。
通过蛋白质及相关生物活性物质保护瘦体重
从结果来看，证据库支持将高蛋白方法作为能量限制期间保留瘦体重的干预措施，这一总体原则与抵消 GLP-1 诱导的减重期间观察到的瘦体重损失的需求相一致 [3, 21]。在一项针对患有肌少症的老年人的元分析中，补充蛋白质（或富含氨基酸的补充剂）增加了四肢骨骼肌质量，显著标准平均差为 0.41（95% CI 0.24–0.58；p<0.001）[22]。在能量限制比较中，高蛋白组比较正常蛋白组损失了更少的瘦体重（WMD 0.45 kg；95% CI 0.20–0.71），且经历大幅度瘦体重损失的受试者更少（23% vs 13% 损失 >3 kg 瘦体重；41% vs 21% 损失 >5% 瘦体重）[21]。
HMB 被认为是在机制上可行的辅助手段，用于减少肌肉蛋白质分解并增加净合成代谢平衡。在健康的年轻男性中，摄入 HMB 使进食后 150 分钟时的肌原纤维 MPS 分数合成率从 0.043±0.004 增加到 0.073±0.01 %·h−1（增加约 70%；P<0.05），并将腿部蛋白质水解从 12±4 减少到 5±1 μmol Phe·L−1·min−1（减少约 57%；P<0.05），而在该实验中并未改变血浆胰岛素浓度 [23]。在肿瘤诱导的恶病质小鼠模型中，HMB 在 0.25 g/kg 剂量下使蛋白质合成与蛋白质降解的比率增加了 14 倍，在 2.5 g/kg 剂量下增加了 32 倍，说明了在该临床前背景下的强力合成代谢转换信号 [24]。
在胃轻瘫人群中的证据
在提供的资料中，将肽/氨基酸制剂与胃轻瘫人群耐受性改善联系起来的直接证据有限，但在方向上具有支持性。一份关于胃轻瘫患者液体营养补充干预的临床报告指出，4 周后，100% 的患者胃轻瘫症状有所减轻，75% 的患者 GCSI 评分出现了具有临床意义的下降（下降 >0.5）[25]。尽管该报告未提供肌肉结果，但它支持了这一可行性和耐受性前提，即在胃动力受损时，液体营养策略可以改善症状并可能有助于实现热量/蛋白质目标 [25]。
实际设计意义
下表将证据转化为针对 GLP-1 相关胃排空延迟背景下，旨在保护瘦体重的氨基酸-肽基质的务实“设计空间”，同时明确区分了直接支持的内容与推论性的内容。
辅助手段
抗阻训练被反复强调为 GLP-1 RA 治疗期间瘦体重损失的关键对策，通常与充足的蛋白质摄入相结合。一份临床营养综述指出，针对肥胖的 GLP-1 RA 治疗“应包括抗阻训练”和“最佳蛋白质摄入”以保留肌肉量，并指出抗阻训练和充足蛋白质可以减轻肌肉损失，尽管针对 GLP-1 RA 背景的具体证据被描述为毁誉参半 [26]。另一篇论文同样认为，结构化运动——特别是抗阻训练——和营养优化是“治疗的重要基础”，旨在维持功能强度并防止医源性肌少症，强化了机械负荷作为减重期间肌肉保留信号的核心地位 [27]。
一些指南也为在需要时使用靶向营养素和药物方法留下了空间，指出 GLP-1 RA 治疗“应包括抗阻训练、最佳蛋白质摄入，如果需要，还应包括特定的营养素以及可能的药物干预以保留肌肉量” [26]。由于提供的证据未点名具体的药物类肌肉保护剂，保守的解释是，该数据集中最强有力且可操作的辅助手段是结构化抗阻训练配合蛋白质分布策略，而非任何特定的药物协同治疗 [26]。
临床实践建议
临床建议必须平衡瘦体重保护目标与胃排空延迟下的耐受性和安全性。一个基于证据的切入点是设定明确的蛋白质目标并将抗阻训练整合到 GLP-1 RA 治疗中，这与指南一致，该指南指出保护瘦体重的策略包括实现蛋白质摄入量 >1.2 g/kg/day（均匀分布在各餐中），并结合有氧运动和结构化抗阻训练 [28]。实际的教育指南同样建议积极减重的人群蛋白质摄入量为 1.2–1.6 g/kg/day，并强调 GLP-1 使用者可能需要前瞻性的营养计划以避免无意中的摄入不足 [18]。
由于胃肠道副作用和胃排空减缓会降低摄入量和依从性，多个来源强调了前瞻性管理和监测。AJCN 的一份临床指南指出，在 GLP-1 使用期间，对胃肠道副作用的营养和医疗管理至关重要，并强调通过抗阻训练和适当饮食来保护肌肉和骨量，同时防止营养缺乏 [1]。同一指南在启动时优先列出了“包括肌肉力量、功能和身体成分评估在内的综合检查”，这支持进行常规的基线和随访监测，而非仅依赖体重 [1]。
当胃排空延迟显著或症状提示胃清除受损时，饮食形式和颗粒大小变得具有临床相关性。ACG 胃轻瘫指南建议，饮食管理应包括小颗粒饮食，以增加症状缓解和增强胃排空的机率，当固体餐食耐受性差时，这可以转化为优先选择液体或均质化蛋白质输送格式 [14]。内窥镜队列研究显示，尽管进行了禁食，GLP-1 RA 使用者出现固体胃残留物的几率仍然较高，这进一步支持了对大型固体餐食采取临床谨慎态度，并强化了对有症状个体采取低残渣、小颗粒摄入策略的实际需求 [5]。
以下实施清单将上述证据提炼为临床医生和转化团队的可行步骤，每项内容均锚定于具体的证据陈述。
- 在积极减重期间设定更高的蛋白质摄入目标（例如 GLP-1 指南中的 >1.2 g/kg/day），并分摊到各餐中，以支持瘦体重保护和 MPS 刺激 [28]。
- 在适用情况下，将老年人减重蛋白质目标（1.0–1.5 g/kg/day；每餐约 25–30 g）作为基准框架，并认识到老年人的每餐亮氨酸目标可能更高（约 3–3.5 g/meal）[15, 16]。
- 将营养与结构化抗阻训练结合使用，因为多个指南来源将抗阻训练加充足蛋白质定位为 GLP-1 RA 治疗期间肌肉损失的关键缓解因素（同时承认在 GLP-1 特异性试验中直接证据有限）[26]。
- 当胃排空延迟或饱腹感限制摄入时，考虑小体积液体肽/半要素方案（具有耐受性优势），在严重胃肠道受损的情况下，考虑为受损胃肠道设计的要素类游离氨基酸方案 [6, 20]。
- 在基线和随访期间监测力量、功能和身体成分，这与在 GLP-1 使用者中优先进行体重秤数值以外评估的指南一致 [1]。
待解决问题与研究重点
当前实践指南的一个主要局限是，建议往往依赖于间接证据和临床经验，而非测试制剂水平干预的 GLP-1 特异性随机试验。一份以共识为导向的出版物明确指出，陈述主要源自间接证据，包括现有的减重医学营养治疗证据和既定指南以及临床经验，并指出显著缺乏指导临床实践的直接证据，因此有必要制定基于共识的建议 [29]。此外，一项以肥胖为重点的综述指出，关于蛋白质目标应基于实际体重、矫正/理想体重还是无脂肪质量，目前尚存在不确定性且缺乏共识，这突显了开始 GLP-1 治疗的高 BMI 患者面临的关键给药问题 [19]。
从转化医学的角度来看，胃排空证据突显了分析方法的异质性，并建议未来的试验应将测量方法与具有临床意义的终点联系起来。闪烁扫描法元分析发现 GLP-1 RA 的 T1/2 比安慰剂长，而对乙酰氨基酚吸收试验通常显示没有显著延迟，这就留下了一个问题：哪种方法最能预测 GLP-1 使用者对蛋白质/肽制剂的营养输送和吸收情况 [4]。同样，胃轻瘫评估中诊断方法的不一致性（例如，闪烁扫描法和无线动力胶囊之间的符合率为 75.7%，且不同糖尿病状态下的延迟排空检测率不同）强化了“排空受损”并非单一概念，在研究和实践中可能都需要方法匹配的干预策略 [14]。
最后，在提供的资料集中，关于肽、水解物和要素方案在 GLP-1 使用者中的特异性制剂证据库仍然薄弱。虽然据描述，肽比游离氨基酸更容易通过 PepT1 被吸收，且半要素饮食在某些情况下被描述为能提高耐受性并缩短胃排空时间，但最详尽的按配方类型分类的胃排空比较数据来自儿童呼气试验，可能无法直接转化为接受 GLP-1 治疗的成人 [6]。因此，研究重点包括在 GLP-1 使用者中进行头对头试验，测量胃排空和肌肉结果（瘦体重、力量和功能），并测试在食欲受抑制和胃排空延迟的限制下，基于肽或要素氨基酸的策略是否能提高实现蛋白质/亮氨酸目标的能力 [1, 4, 6]。
