Sindrom policističnih jajnika (PCOS) karakteriziran je ovulacijskom disfunkcijom i hiperandrogenemijom te je popraćen neuroendokrinim abnormalnostima uključujući povećanu frekvenciju GnRH pulseva, povećanu LH pulsatilnost i relativno smanjen FSH, što zajedno pridonosi njegovoj patogenezi[1]. Temeljni neuroendokrini mehanizam je narušena negativna steroidna povratna sprega, u kojoj hiperandrogenemija smanjuje progesteronom posredovanu inhibiciju frekvencije GnRH pulseva, potičući brzo izlučivanje LH pulseva i povećavajući proizvodnju androgena u jajnicima[1]. Smatra se da ovaj gubitak povratne sprege spolnih steroida nastaje uzvodno od GnRH neurona, kojima nedostaju receptori za estrogene i progesteron, što implicira posredničke neuralne mreže kao što je KNDy (kispeptin/neurokinin B/dinorfin) sustav koji funkcionira kao generator GnRH pulseva i oblikuje epizodičnost GnRH/LH[2, 3]. Paralelno, dokazi prikupljeni tijekom desetljeća ukazuju na funkcionalni hiperandrogenizam jajnika kao neposrednu patofiziološku abnormalnost kod većine bolesnica s PCOS, pri čemu je steroidogeneza disregulirana osobito na razini CYP17 i pojačana hiperinzulinemijom povezanom s inzulinskom rezistencijom u značajnom podskupu[4]. Inzulinska rezistencija je česta i može biti neovisna o pretilosti, potičući kompenzacijsku hiperinzulinemiju koja djeluje sinergistički s LH kako bi pojačala proizvodnju androgena u teka-stanicama i smanjila SHBG, čime se povećava bioaktivni slobodni testosteron[5–7]. Rizik za PCOS je u značajnoj mjeri nasljedan, ali poligenski i nemendelovski, s GWAS-impliciranim lokusima u metaboličkim i neuroendokrinim putovima te dodatnim doprinosima razvojnog programiranja i epigenetičkih promjena[2, 4, 8]. Kronična upala niskog stupnja i oksidativni stres također se javljaju istovremeno i mogu biti u interakciji s metaboličkom disfunkcijom putem signalizacije urođenog imuniteta i narušene antioksidativne obrane[9, 10].
Uvod
PCOS se opisuje kao poremećaj koji karakterizira ovulacijska disfunkcija i hiperandrogenemija, uz neuroendokrine abnormalnosti koje uključuju povećanu frekvenciju GnRH pulseva, povećanu LH pulsatilnost i relativno smanjen FSH[1]. Suvremeni mehanistički okviri naglašavaju da PCOS nije isključivo poremećaj viška androgena iz jajnika, jer se nadbubrežne žlijezde i periferna tkiva također smatraju važnim izvorima androgena u zahvaćenih pacijentica[2, 6]. Nadalje, inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija su dobro utvrđene kao povezane s PCOS-om, pružajući metaboličku os koja povezuje sustavnu signalizaciju nutrijenata sa steroidogenezom jajnika i neuroendokrinim tonom[5, 7]. Ovaj pregled sintetizira dokaze o međusobno povezanim mehanizmima koji obuhvaćaju neuroendokrine krugove, biosintezu androgena, defekte inzulinske signalizacije, genetičku i epigenetičku osjetljivost, izmijenjenu folikulogenezu i upalno-oksidativne putove koji zajedno mogu formirati samoodržive patogene petlje u PCOS-u[1, 4, 5, 9].
Neuroendokrini mehanizmi
Neuroendokrina disfunkcija kod PCOS-a uključuje povećanu frekvenciju GnRH pulseva, povećanu LH pulsatilnost i relativno smanjen FSH, promjene koje pridonose patogenezi bolesti[1]. Ključni predloženi pokretač je narušena negativna povratna sprega spolnih steroida: hiperandrogenemija smanjuje inhibiciju frekvencije GnRH pulseva progesteronom, uzrokujući time brzo izlučivanje LH pulseva i povećavajući proizvodnju androgena u jajnicima[1]. Šire gledano, predlaže se da se smanjena povratna sprega spolnih steroida na oslobađanje GnRH događa uzvodno od GnRH neurona, jer GnRH neuroni nemaju receptore za estrogene ili progesteron, što implicira da se promijenjena reaktivnost nalazi u uzvodnim neuronskim mrežama[2].
Krugovi generatora pulsa
Kispeptini (kodirani s KISS1) djeluju putem KISS1R, a u infundibularnoj jezgri, KNDy neuroni funkcioniraju kao generator GnRH pulseva i posreduju negativnu povratnu spregu estradiola[2]. Unutar ove mreže, kispeptin služi kao izlazni signal GnRH neuronima koji stimulira njihovu aktivnost, dok dinorfin djeluje unutar KNDy mreže kako bi zaustavio sinkronizaciju i time prekinuo oslobađanje GnRH/LH[3]. Ova opažanja podupiru mehanistički model u kojem promijenjena KNDy signalizacija može pomaknuti dinamiku GnRH pulseva prema perzistentnoj LH-dominantnoj stimulaciji jajnika[1–3].
Androgena i inzulinska modulacija povratne sprege
Klinička i eksperimentalna opažanja povezuju hiperandrogenemiju sa smanjenom osjetljivošću na povratnu spregu progesterona, uključujući nalaze da polovica adolescentica s hiperandrogenemijom ima narušenu osjetljivost GnRH na inhibiciju progesteronom slično kao kod odraslih s PCOS[1]. U modelima glodavaca, infuzija testosterona smanjuje ekspresiju progesteronskih receptora potrebnih za negativnu povratnu spregu progesterona i blokira učinke povratne sprege progesterona na oslobađanje GnRH, što potiče hipotezu da visoki testosteron smanjuje ekspresiju progesteronskih receptora posredovanu estradiolom u hipotalamusu[11]. Pretklinički rad dodatno ukazuje na progesteron-osjetljive neuronske populacije uzvodno od GnRH neurona, uključujući GABA i KNDy stanice, kao vjerojatne medijatore narušene negativne povratne sprege u PCOS-u[11]. Konzistentno s tim, čini se da se otpornost na negativnu povratnu spregu dijelom odnosi na samu hiperandrogenemiju, jer se može preokrenuti antagonistom androgenih receptora flutamidom[12].
Metabolički signali također mogu modulirati ovaj neuroendokrini fenotip jer inzulin može djelovati izravno u hipotalamusu, hipofizi ili oboje i time pridonijeti abnormalnim razinama gonadotropina[13]. Mehanistički, inzulin ima izravno djelovanje na hipofizu pojačavajući GnRH-stimulirano oslobađanje LH, s posljedičnim hiperandrogenizmom koji proizlazi iz povećane sekrecije LH[13]. Konačno, signali dobiveni iz jajnika mogu se vraćati u mozak: AMH je opisan kao dvostruki regulator rasta folikula i hipotalamičke sekrecije GnRH, stvarajući tako začarani krug, a visoki AMH može izravno stimulirati aktivnost GnRH neurona kako bi pogodovao oslobađanju LH[10].
Hiperandrogenizam i biosinteza androgena
Dokazi prikupljeni u posljednjih 30 godina ukazuju na to da je neposredna patofiziološka abnormalnost u osnovi velika većine PCOS-a funkcionalni hiperandrogenizam jajnika, te da ga hiperinzulinemija povezana s inzulinskom rezistencijom, pronađena u oko polovice bolesnica s PCOS, pogoršava[4]. Steroidogeneza je u ovom kontekstu opisana kao abnormalno regulirana, osobito na razini CYP17 (citokrom P450c17)[4]. Abnormalnost teka-stanica u osnovi funkcionalnog hiperandrogenizma jajnika čini se intrinzičnom jer perzistira kao odgovor na stimulaciju gonadotropinom nakon dugotrajne supresije endogenih gonadotropina te zato što se steroidogeni defekt s prekomjernom ekspresijom steroidogenih enzima (osobito CYP17) može dokazati u teka-stanicama bolesnica s PCOS-om kroz višestruke pasaže[4].
Steroidogena signalizacija teka-stanica jajnika
LH stimulira adenilat ciklazu putem receptora spregnutog s G-proteinom, pružajući kanonski put drugog glasnika za steroidogenu aktivaciju u teka-stanicama[6]. Kao odgovor na LH, teka-stanice pretvaraju kolesterol u androgen koristeći CYP11A, CYP17 i 3β-hidroksisteroid dehidrogenazu[6]. Hiperandrogeni PCOS povezan je s povišenim razinama androgena i pro-androgena (uključujući testosteron, androstendion i DHEAS) te povišenom ekspresijom gena povezanih s proizvodnjom androgena (uključujući CYP17, CYP11A, 3β-HSD i receptor za LH)[6].
Inzulinska amplifikacija i sustavni izvori
Hiperinzulinemija se može suprotstaviti normalnoj homolognoj desenzitizaciji, pojačavajući aktivnost LH receptora i CYP17 u teka-stanicama te tako pogoršavajući funkcionalni hiperandrogenizam jajnika[4]. Inzulin također može modulirati steroidogenezu putem vlastitih receptora prisutnih i na granuloznim i na teka-stanicama, podržavajući izravnu intraovarijsku inzulinsku signalizaciju kao pojačivač proizvodnje androgena[13]. Istodobno, hiperandrogenizam može perzistirati čak i kada je sinteza androgena u jajnicima suprimirana, što podupire doprinos izvanovarijskih izvora i perifernih putova aktivacije[10].
Androgeni imaju višestruke izvore, uključujući jajnike, nadbubrežne žlijezde i masno tkivo, te se PCOS danas smatra poremećajem koji uključuje nadbubrežne i periferne organe kao važne izvore androgena uz jajnike[2, 6]. U otprilike 20% do 30% slučajeva postoji popratno povećanje nadbubrežnih androgena kao što je DHEA-S[5]. Analize masenom spektrometrijom pokazuju da su 11-oksigenirani androgeni dominantni cirkulirajući androgeni u žena s PCOS-om i značajno koreliraju s markerima metaboličkog rizika, pri čemu njihova sinteza ovisi o perifernoj aktivaciji androgena podrijetlom iz nadbubrežne žlijezde[2].
Učinci androgena na razvoj folikula
Povišeni androgeni mogu imati "folikulotoksični" učinak zaustavljanjem rasta primarnih folikula i sprječavanjem sazrijevanja u Graafove folikule, pružajući izravni mehanistički most od viška androgena do anovulacijske morfologije jajnika[5].
Razvojno epigenetičko programiranje
Prenatalna primjena androgena opisana je kao snažan epigenetički regulator koji uzrokuje transgeneracijske epigenomske promjene u mišjem modelu PCOS-a slične onima kod ljudskog PCOS-a i kćeri žena s PCOS-om, što podupire razvojno programiranje kao čimbenik koji pridonosi održivim hiperandrogenim fenotipovima[4].
Inzulinska rezistencija i metabolička disfunkcija
Inzulinska rezistencija opisana je kao temeljna komponenta PCOS-a koja je prisutna i kod pretilih i kod mršavih fenotipova, iako pretilost značajno pogoršava njezinu težinu[5]. Oko polovice žena s PCOS-om ima abnormalni stupanj inzulinske rezistencije u odnosu na njihovu masnoću, što podupire komponentu koja nije u potpunosti objašnjena samo pretilošću[4]. Dosljedno tome, inzulinska rezistencija može biti neovisna o pretilosti, promjenama u sastavu tijela i narušenoj toleranciji glukoze[6], a procjene sugeriraju da 50% do 90% žena s dijagnozom PCOS-a ima inzulinsku rezistenciju[6].
Inzulinska rezistencija, hiperinzulinemija i višak androgena
Inzulinska rezistencija je, po definiciji, vezana uz hiperinzulinemiju, te postoji dobro utvrđena povezanost između PCOS-a, inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije[7]. Mehanistički okvir predlaže da ova metabolička abnormalnost dovodi do kompenzacijskog povećanja cirkulirajućeg inzulina, a povišeni inzulin izravno stimulira jajnike i nadbubrežnu žlijezdu na proizvodnju viška androgena, uz pozitivan začarani krug koji povećava i hiperinzulinemiju i hiperandrogenizam[7]. Hiperinzulinemija djeluje sinergistički s LH kako bi pojačala proizvodnju androgena u teka-stanicama i istovremeno potiskuje jetrenu sintezu SHBG, čime se povećava udio slobodnog, biološki aktivnog testosterona i pogoršavaju kliničke značajke[5]. Dodatni predloženi hiperinzulinemijski učinci uključuju povišenje LH, povećanje pretvorbe androstendiona u testosteron i smanjenje desenzitizacije LH na razini jajnika[14].
Molekularni defekti u signalizaciji inzulina
Predloženo je da intrinzični post-receptorski defekti u inzulinskoj metaboličkoj signalizaciji objašnjavaju inzulinsku rezistenciju u PCOS-u u značajnom podskupu pacijentica[4]. Na razini signalizacije, povećana fosforilacija serina i smanjena fosforilacija tirozina inzulinskih receptora i IRS1 mogu narušiti nizvodnu transdukciju inzulinskog signala i to je opisano kao primarni razlog inzulinske rezistencije u PCOS-u[10]. U adipocitima je ekspresija GLUT4 smanjena kod PCOS-a, a ekspresija GLUT1 nije kompenzacijski povećana, što je u skladu s narušenim kapacitetom transporta glukoze[10]. U skeletnim mišićima, smanjene razine cirkulirajućeg adiponektina koje narušavaju aktivnost AMPK i smanjeni odgovor piruvat dehidrogenaze na stimulaciju inzulinom opisani su kao dodatni pokretači inzulinske rezistencije[10].
Djelovanje inzulina na jajnike
Inzulin djeluje sinergistički s LH kako bi stimulirao proizvodnju androgena u teka-stanicama, a hiperinzulinemija može povećati ekspresiju steroidogenih enzima, posebno CYP17, što dovodi do povećane proizvodnje androgena[6]. U granuloznim stanicama, inzulinsko sinergističko pojačanje steroidogeneze inducirane LH-om moglo bi objasniti zaustavljanje rasta folikula uz povećanu proizvodnju estradiola, povezujući sustavnu izloženost inzulinu s intrafolikularnom steroidogenom neravnotežom[13].
Metaboličke posljedice i heterogenost
Tijekom vremena, kronična hiperinzulinemija predisponira za metabolički sindrom, nealkoholnu masnu bolest jetre i rano nastalu aterosklerozu, povezujući metaboličku disfunkciju u PCOS-u s dugoročnim kardiometaboličkim rizikom[5]. Metaboličke posljedice, posebno inzulinska rezistencija i kompenzacijska hiperinzulinemija, opisuju se kao stvaranje povratne petlje koja održava prekomjernu proizvodnju androgena u jajnicima i pridonosi dislipidemiji i intoleranciji glukoze[5]. Međutim, inzulinska rezistencija nije univerzalna značajka PCOS-a, na što ukazuju dokazi sustavnog pregleda iz studija hiperinzulinemijsko-euglikemijskog "clampa" koji pokazuju nižu osjetljivost na inzulin kod PCOS-a nego u kontrolnim skupinama (srednja veličina učinka -27%), uz naglašavanje heterogenosti i potencijalne vrijednosti metabolomike steroida za podjelu u podskupine[2]. Fenotipizacija temeljena na metabolomici steroida također sugerira da skupina s androgenima podrijetlom iz nadbubrežne žlijezde ima najviše stope hirzutizma, inzulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2, naglašavajući mehanističku raznolikost u prezentacijama PCOS-a[2].
Modifikatori i kandidati za mehanističke ciljeve
Prehrambeni izazovi mogu modulirati ove putove jer unos glukoze ili zasićenih masti može pogoršati inzulinsku rezistenciju i funkcionalni hiperandrogenizam jajnika izazivanjem povećanih razina proupalnih čimbenika u serumu[4]. Višak inzulina može stimulirati adipogenezu i abdominalnu lipogenezu te inhibirati lipolizu, što dovodi do hipertrofije adipocita, koja može dodatno modificirati sustavnu metaboličku i upalnu signalizaciju[4]. Na razini signalnih putova, inzulin prvenstveno regulira PI3K/AKT signalizaciju kako bi posredovao svoje metaboličke učinke u granuloznim stanicama, a senzibilizatori inzulina kao što je metformin mogu suzbiti inzulinsku rezistenciju reguliranjem PI3K/AKT puta, podržavajući ovu os kao mehanistički terapijski cilj[15]. Šire gledano, raspravljalo se o putovima metabolizma glukoze i inzulina u smislu odražava li inzulinska rezistencija defekt u djelovanju inzulina, primarni defekt u funkciji β-stanica, smanjeni jetreni klirens inzulina ili njihove kombinacije, naglašavajući preostalu mehanističku nesigurnost[13].
Genetički i epigenetički čimbenici
Studije na blizancima ukazuju na nasljednost PCOS-a veću od 70%, što podupire značajnu nasljednu komponentu[4]. Ipak, PCOS ne slijedi jasan mendelovski obrazac nasljeđivanja, što je u skladu s poligenskim rizikom i fenotipskom heterogenošću[8]. Meta-analize GWAS-a pokazuju da je genetička arhitektura PCOS-a dosljedna kroz dijagnostičke kriterije i etničke skupine, a ova opažanja potvrđuju važnost neuroendokrinih i metaboličkih putova u patogenezi bolesti[2].
Poligenski lokusi i konvergencija putova
Robusni kandidati za lokuse osjetljivosti prijavljeni su u blizini gena u metaboličkim putovima (uključujući INSR, INS-VNTR i DENND1A) i neuroendokrinim putovima (uključujući FSHR, LH receptor i THADA), podržavajući biološku konvergenciju na mehanizmima povezanim s gonadotropinom i inzulinom[2]. Dosljedno tome, otkriće vođeno GWAS-om identificiralo je varijantu regulatornog proteina predloženu za objašnjenje tipičnih sekretornih abnormalnosti PCOS-a, DENND1A.V2, ilustrirajući mogući molekularni put od genetičke varijacije do promijenjenog endokrinog izlaza[4].
Razvojno programiranje i "nedostajuća" nasljednost
GWAS lokusi trenutno objašnjavaju samo oko 10% poznate nasljednosti PCOS-a (koja iznosi oko 70%), što sugerira dodatne utjecaje na patogenezu bolesti izvan asocijacija s uobičajenim varijantama[2]. U tom kontekstu, prenatalna primjena androgena opisana je kao snažan epigenetički regulator koji uzrokuje transgeneracijske epigenomske promjene u modelima miševa koje nalikuju ljudskom PCOS-u i kćerima žena s PCOS-om, podržavajući razvojno programiranje kao mehanizam koji pridonosi "nedostajućoj nasljednosti" i međudjelovanju gena i okoliša[4].
Epigenomske promjene i androgena signalizacija
Epigenomske promjene u granuloznim stanicama PCOS-a uključuju >100 diferencijalno metiliranih mjesta i abnormalnu metilaciju gena uključenih u steroidogenezu jajnika (uključujući aromatazu), AMH/AMHR signalizaciju i inzulinsku/IGF signalizaciju, uz miRNA abnormalnosti u teka-stanicama i masnom tkivu, podržavajući regulatorno remodeliranje u više tkiva[4]. Mehanistička hipoteza povezuje signalizaciju androgenih receptora s neuroendokrinom povratnom spregom predlažući da aktivacija AR kompleksa uzrokuje epigenetičke modifikacije gena progesteronskog receptora, što dovodi do represije ekspresije progesteronskog receptora, gubitka osjetljivosti na progesteron u GABA neuronima koji eksprimiraju androgene receptore i narušene negativne povratne sprege progesterona[16]. Dodatni epigenetički slojevi sugerirani su nalazima da je ekspresija FOXO3 povećana u ne-pretilih bolesnica s PCOS-om i da je povezana s m6A modifikacijom, što ukazuje na potencijalnu uključenost post-transkripcijske regulacije[10].
Nesigurnosti
Zbog studija s nedovoljnom statističkom snagom te složene genetičke i fenotipske heterogenosti, rezultati mnogih genetičkih i epigenetičkih asocijacijskih studija ostaju neuvjerljivi, naglašavajući potrebu za većim kohortama s boljom fenotipizacijom[17]. Nadalje, barem jedna studija nije izvijestila o značajnim razlikama u globalnoj metilaciji DNA između žena s PCOS-om i kontrolne skupine, podržavajući mogućnost da su epigenetički učinci specifični za pojedini lokus ili tkivo, a ne globalni[18].
Folikulogeneza jajnika i disfunkcija
Kod PCOS-a nastaje višak malih folikula, folikuli prerano luteiniziraju, a malo folikula doseže preovulacijski stadij, što objašnjava oligo-anovulaciju i policističnu morfologiju jajnika (PCOM)[4]. Zaustavljanje folikula u preantralnom i ranoantralnom stadiju (2–9 mm) daje jajniku karakterističan policističan izgled na ultrazvuku, a ova morfologija ne predstavlja prave ciste već višak nezrelih folikula koji ne mogu napredovati do ovulacije zbog okruženja u kojem dominiraju androgeni[5]. Osim toga, izostanak srednjeciklusnog skoka LH, koji se pripisuje nedostatku odgovarajuće estrogene povratne sprege, rezultira kroničnom anovulacijom i stvaranjem brojnih subcentimetarskih folikula koji ne uspijevaju postići dominaciju[5].
AMH i zaustavljanje folikula
Povišeni serumski AMH nastaje zbog povećanog broja malih folikula, a AMH normalno djeluje kao čuvar folikulogeneze regulirajući rani rast i razvoj folikula[4]. Visoke razine AMH i povećana pulsacija GnRH, uz posljedično povećanu proizvodnju androgena u teka-stanicama, opisuju se kao čimbenici koji narušavaju sazrijevanje folikula i dovode do anovulacije kod PCOS-a[10]. Mehanistički, visoki AMH može smanjiti osjetljivost granuloznih stanica na FSH, povezujući sastav folikula jajnika sa smanjenim signalima sazrijevanja ovisnim o FSH[10].
Interakcije inzulina i gonadotropina unutar folikula
Inzulin može sinergistički pojačati steroidogenezu izazvanu LH-om u granuloznim stanicama, što je mehanizam predložen da objasni zaustavljanje rasta folikula uz pojačanu proizvodnju estradiola[13]. U normalnim jajnicima, granulozne stanice reagiraju na LH tek kada folikuli dosegnu oko 10 mm, dok kod anovulacijskog PCOS-a granulozne stanice iz folikula malih kao 4,5 mm reagiraju na LH, što podupire preuranjenu reaktivnost na luteinizaciju u skladu s promijenjenom endokrino-metaboličkom signalizacijom[13].
Stromalno, vaskularno i stanično remodeliranje
Povišene razine u cirkulaciji i ekspresija vaskularnog endotelnog faktora rasta u jajnicima pridonose hipervaskularnom, hiperplastičnom izgledu strome jajnika i teke interne kod PCOS-a te mogu pridonijeti povećanoj sintezi androgena u jajnicima[2]. Na staničnoj razini, PCOS karakterizira povećana gustoća malih preantralnih folikula i veći udio folikula u ranom rastu praćen abnormalnom proliferacijom granuloznih stanica, a PCOS je također povezan s apoptozom granuloznih stanica u antralnim folikulima, što podržava proces remodeliranja koji može narušiti selekciju i preživljavanje folikula[15].
Metabolički i mehanički signalni putovi
U granuloznim stanicama pacijentica s PCOS-om glikoliza je pojačana i opisuje se kao marker aktivirane mTOR signalizacije i inaktivacije AMPK, što rezultira pretjeranom aktivacijom primordijalnih folikula i smanjenjem zaliha folikula u mirovanju[10]. Mehaničko mikrookruženje jajnika je također uključeno jer kruti korteks jajnika može aktivirati signalizaciju Hippo puta kako bi spriječio ulazak folikula u fazu rasta i održao primordijalne folikule u stanju mirovanja, dok fibrozni ECM i zadebljani korteks mogu smanjiti Hippo signalizaciju, uzrokovati prekomjernu aktivaciju YAP1 i dovesti do hipertrofije strome i prekomjerne proliferacije teka-stanica[10]. Predloženo je da ovaj proces stimulira hiperplastične teka-stanice na prekomjernu proizvodnju androgena i uzrokuje istodobno zaustavljanje rasta više malih nezrelih folikula, povezujući mehaniku tkiva s viškom androgena i folikularnim arestom[10].
Upala i oksidativni stres
PCOS ima manifestacije kronične upale dokazane porastom CRP-a, proupalnih citokina i kemokina, broja bijelih krvnih stanica, oksidativnog stresa i markera endotelne upale, pozicionirajući upalu i oksidativni stres kao međusobno povezane komponente patobiologije PCOS-a[9]. CRP je reaktant akutne faze kojeg proizvode hepatociti pod stimulacijskom kontrolom proupalnih citokina kao što su IL-6 i TNFα, a dokazi podupiru CRP ne samo kao marker nego i kao medijator upalnih procesa[9]. Na primjer, CRP može inducirati endotelnu disfunkciju i promicati kemotaksiju posredovanu MCP-1, podržavajući vaskularno-upalne doprinose kardiometaboličkim profilima rizika opisanim u PCOS-u[9].
Citokini, urođeni imunitet i metaboličko spajanje
Kronični upalni procesi povezani su s povišenjem citokina i kemokina uključujući IL-18, MCP-1 i MIP-1α, a IL-18 se opisuje kao usko povezan s inzulinskom rezistencijom i metaboličkim sindromom te kao prediktor dugoročnog kardiovaskularnog mortaliteta[9]. Metaboličko-imunološko spajanje podržano je konceptom da su slobodne masne kiseline (povišene kod pretilosti) primarni ligandi za Toll-like receptore, središnje regulatore urođenog imuniteta[19]. Na razini receptor-puta, s koreceptorima CD14 i MD2, TLR4 se aktivira molekularnim obrascima povezanim s patogenima i oštećenjima kao što su LPS, oxLDL i zasićene masne kiseline, pružajući vjerojatan put od viška nutrijenata ili endotoksinskih signala do upalne aktivacije u metaboličkim stanjima povezanim s PCOS-om[10].
Oksidativni stres i antioksidativna obrana
Oksidativni stres i kronična upala opisuju se kao usko međusobno povezani, uz opsežne dokaze koji podupiru začarani krug u kojem upala inducira stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta, dok oksidativni stres promiče i pogoršava upalu[9]. Povećana proizvodnja reaktivnih kisikovih vrsta može pokrenuti aktivaciju upalnih odgovora kod osoba s PCOS-om putem oštećenja i disfunkcije mitohondrija, pojačavajući ovaj krug oksidativnog stresa i upale[20]. Nekoliko studija sugerira da je oksidativni stres značajno povećan kod žena s PCOS-om u usporedbi sa zdravim kontrolama i korelira s pretilošću, inzulinskom rezistencijom, kardiovaskularnim bolestima, hiperandrogenemijom i kroničnom upalom[20].
Os Keap1/Nrf2 pruža proturegulatorni antioksidativni program, jer aktivacija Nrf2 pokreće nizvodne gene koji promiču sintezu antioksidativnih proteina i detoksikacijskih enzima kao što su HO-1 i NQO-1[10]. Međutim, zabilježeno je da su razine HO-1 u serumu znatno niže u ne-pretilih bolesnica s PCOS-om zbog iscrpljenosti, što implicira smanjenu antioksidativnu rezervu i promijenjenu redoks otpornost u barem jednom podskupu pacijentica[10].
Ograničenja dokaza
Interpretacija upalnih asocijacija je ograničena jer je većina studija presječna i stoga onemogućuje utvrđivanje uzročnosti između pretilosti/metaboličkog rizika i kronične upale u PCOS-u[9]. Unatoč tome, promijenjena distribucija masti i disfunkcija adipocita uz kroničnu upalu niskog stupnja predloženi su kao mehanizam koji pridonosi povećanom kardiovaskularnom riziku u PCOS-u, podržavajući daljnje proučavanje interakcija između masnog tkiva, imuniteta i jajnika[19].
Rasprava
Objedinjujući mehanistički model PCOS-a proizlazi iz recipročnih interakcija između neuroendokrinog nagona, viška androgena i inzulinski ovisne metaboličke amplifikacije[1, 4]. Na neuroendokrinoj razini, narušena negativna povratna sprega steroida povećava frekvenciju GnRH pulseva i pulsatilnost LH uz relativno smanjen FSH, a hiperandrogenemija može smanjiti inhibiciju GnRH pulseva progesteronom, proizvodeći brzo izlučivanje LH koje povećava proizvodnju androgena u jajnicima i pojačava uzvodnu disregulaciju[1]. KNDy neuroni funkcioniraju kao generator GnRH pulseva u kojem kispeptin pruža izlazni signal GnRH neuronima, a dinorfin prekida oslobađanje GnRH/LH, pružajući specifične čvorove u krugu putem kojih promjene povratne sprege steroida mogu utjecati na obrasce pulsatilnosti[2, 3]. Androgenom posredovano narušavanje ekspresije progesteronskih receptora i uzvodne progesteron-osjetljive GABA/KNDy mreže, uz poništavanje otpornosti na povratnu spregu antagonizmom androgenih receptora u potpornim modelima, zajedno podupiru progresivnu neuroendokrinu petlju pokretanu androgenom signalizacijom[11, 12].
Na razini jajnika, funkcionalni hiperandrogenizam jajnika predložen je kao neposredna abnormalnost u većini slučajeva PCOS-a, karakteriziran disreguliranom steroidogenezom, osobito na razini CYP17, i intrinzičnom prekomjernom ekspresijom steroidogenih enzima u teka-stanicama kroz pasaže, što je u skladu s održivom hiper-reaktivnošću na stimulaciju gonadotropinom[4]. Hiperinzulinemija može pojačati aktivnost LH receptora i CYP17 u teka-stanicama i djelovati sinergistički s LH na povećanje proizvodnje androgena u teka-stanicama, dok istovremeno potiskuje SHBG i povećava slobodni testosteron, čime spaja metaboličku izloženost inzulinu s bioraspoloživošću androgena i izlučivanjem steroida iz jajnika[4, 5]. Budući da hiperandrogenizam može perzistirati čak i kada je sinteza androgena u jajnicima suprimirana i budući da androgeni mogu potjecati iz jajnika, nadbubrežne žlijezde i masnog tkiva (uključujući dominantne cirkulirajuće 11-oksigenirane androgene ovisne o perifernoj aktivaciji), ekologija sustavnih androgena vjerojatno određuje težinu fenotipa kod mnogih pacijentica[2, 6, 10].
Morfologija jajnika i anovulacija mogu se tumačiti kao nizvodne posljedice ovih uzvodnih petlji jer PCOS karakterizira višak malih folikula, prerana luteinizacija i neuspjeh u dosezanju preovulacijskog stadija, a povišeni androgeni mogu zaustaviti rast folikula ("folikulotoksični" učinci)[4, 5]. AMH pruža mehanistički most između sastava folikula i neuroendokrine disregulacije, jer se AMH opisuje kao dvostruki regulator rasta folikula i hipotalamičke sekrecije GnRH koji može stvoriti začarani krug stimuliranjem aktivnosti GnRH neurona i pogodovanjem oslobađanju LH, uz istovremeno smanjenje osjetljivosti granuloznih stanica na FSH[10]. Putovi metabolizma i upale dodatno moduliraju ovaj sustav: citokini, ligandi povezani s endotoksinima i oksidativni stres su međusobno povezani, a oksidativni stres može promicati upalu u začaranom krugu, vjerojatno pogoršavajući inzulinsku rezistenciju i time povratno utječući na os inzulin–LH–androgen opisanu u PCOS-u[5, 9, 10].
Tablica u nastavku sažima središnje samoodržive petlje podržane u citiranoj mehanističkoj literaturi.
Genetička i epigenetička osjetljivost pruža uzvodni supstrat koji može modulirati snagu i tkivnu specifičnost ovih petlji, budući da nasljednost PCOS-a prelazi 70%, lokusi se nakupljaju u metaboličkim i neuroendokrinim putovima, GWAS objašnjava samo manji dio nasljednosti, a zabilježene su epigenomske promjene u granuloznim stanicama te u putovima povezanim s androgenima i inzulinom[2, 4]. Preostali izazovi uključuju heterogenost (na primjer, inzulinska rezistencija nije univerzalna) i ograničenja presječnih upalnih studija, što ukazuje da se smjer i primarni početni defekt vjerojatno razlikuju među pojedincima i zahtijevaju pristupe stratifikaciji pacijenata utemeljene na mehanizmima, kao što je metabolomika steroida[2, 9].
Zaključak
Mehanistički dokazi podržavaju PCOS kao poremećaj na razini sustava u kojem neuroendokrine abnormalnosti (brza pulsacija GnRH i LH uz relativno smanjen FSH) ulaze u interakciju s narušenom negativnom povratnom spregom steroida kako bi potaknule proizvodnju androgena u jajnicima[1]. Funkcionalni hiperandrogenizam jajnika, karakteriziran disreguliranom steroidogenezom, osobito na razini CYP17, i intrinzičnim abnormalnostima teka-stanica, pruža neposredni endokrini izvor hiperandrogenemije koja se može pojačati hiperinzulinemijom putem pojačane aktivnosti LH receptora/CYP17 i smanjenog SHBG[4, 5]. Inzulinska rezistencija, često prisutna u pretilim i mršavim fenotipovima i vezana uz hiperinzulinemiju, temelji se na defektima post-receptorske signalizacije te promijenjenim stanjima fosforilacije i biologiji transporta glukoze, povezujući metaboličko oštećenje s reproduktivnom disfunkcijom putem osi inzulin–LH–teka-stanice[5–7, 10]. Genetička osjetljivost je značajna i poligenska, s GWAS-impliciranim lokusima u metaboličkim i neuroendokrinim putovima, dok razvojno programiranje i epigenetičke modifikacije nude uvjerljive mehanizme za nedostajuću nasljednost i trajno prilagođavanje putova[2, 4]. Konačno, kronična upala niskog stupnja i oksidativni stres javljaju se istovremeno i mogu formirati začarani krug povezan s aktivacijom urođenog imuniteta i narušenom antioksidativnom obranom, potencijalno pogoršavajući metabolički rizik i time neizravno pojačavajući endokrine abnormalnosti[9, 10]. Budući rad trebao bi dati prioritet mehanističkoj stratifikaciji podtipova PCOS-a, integrirajući endokrinu pulsatilnost, metabolomiku steroida, fenotipove inzulinske signalizacije te epigenomsko i imunološko-redoks profiliranje na razini tkiva kako bi se razjasnila uzročnost i identificirali terapijski ciljevi specifični za podtipove[2, 13, 17].
