A policisztás ovárium szindrómát (PCOS) ovulációs diszfunkció és hiperandrogenémia jellemzi, amit olyan neuroendokrin rendellenességek kísérnek, mint a megnövekedett GnRH-pulzusfrekvencia, a fokozott LH-pulzatilitás és a relatíve alacsonyabb FSH-szint, amelyek együttesen hozzájárulnak a patogeneziséhez[1]. Az egyik alapvető neuroendokrin mechanizmus a károsodott szteroid negatív visszacsatolás, amely során a hiperandrogenémia mérsékli a GnRH-pulzusfrekvencia progeszteron-mediált gátlását, elősegítve a gyors LH-pulzusszekréciót és fokozva a petefészek androgéntermelését[1]. A nemi szteroidok visszacsatolásának ezen elvesztése vélhetően a GnRH-neuronok felett (upstream) következik be, amelyek nem rendelkeznek ösztrogén- és progeszteronreceptorokkal, ami olyan közvetítő neurális hálózatok szerepére utal, mint a KNDy (kisszpeptin/neurokinin B/dinorfin) rendszer, amely GnRH-pulzusgenerátorként funkcionál és alakítja a GnRH/LH szakaszos jellegét[2, 3]. Ezzel párhuzamosan az évtizedek alatt felhalmozódott bizonyítékok azt jelzik, hogy a legtöbb PCOS esetében a közvetlen patofiziológiai rendellenesség a funkcionális ováriális hiperandrogenizmus, amelyben a szteroidogenezis szabályozása zavart szenved, különösen a CYP17 szintjén, és amit egy jelentős alcsoportban az inzulinrezisztens hiperinzulinizmus tovább erősít[4]. Az inzulinrezisztencia gyakori és az elhízástól független is lehet, kompenzatorikus hiperinzulinémiát váltva ki, amely az LH-val szinergiában fokozza a thékasejtek androgéntermelését és csökkenti az SHBG szintjét, ezáltal növelve a bioaktív szabad tesztoszteron mennyiségét[5–7]. A PCOS kockázata jelentős mértékben örökölhető, ugyanakkor poligenikus és nem mendeli jellegű; a GWAS-asszociált lókuszok metabolikus és neuroendokrin útvonalakban találhatók, emellett a fejlődési programozás és az epigenetikai elváltozások is hozzájárulnak[2, 4, 8]. Krónikus, alacsony fokú gyulladás és oxidatív stressz szintén előfordul, és az innate immunrendszer szignalizációján, valamint a károsodott antioxidáns védelmen keresztül interakcióba léphet a metabolikus diszfunkcióval[9, 10].
Bevezetés
A PCOS-t ovulációs diszfunkcióval és hiperandrogenémiával jellemezhető zavarként írják le, olyan neuroendokrin rendellenességekkel, mint a megnövekedett GnRH-pulzusfrekvencia, a fokozott LH-pulzatilitás és a relatíve alacsonyabb FSH-szint[1]. A kortárs mechanisztikus keretrendszerek hangsúlyozzák, hogy a PCOS nem kizárólag a petefészek androgéntúlsúlyával járó zavara, mivel a mellékvesék és a perifériás szövetek is fontos androgénforrásnak számítanak az érintett betegeknél[2, 6]. Ezenkívül az inzulinrezisztencia és a hiperinzulinémia jól dokumentáltan társul a PCOS-hez, olyan metabolikus tengelyt biztosítva, amely összeköti a szisztémás tápanyagszignalizációt a petefészek szteroidogenezisével és a neuroendokrin tónussal[5, 7]. Ez az összefoglaló a neuroendokrin hálózatokat, az androgén-bioszintézist, az inzulinszignalizációs defektusokat, a genetikai és epigenetikai fogékonyságot, a megváltozott follikulogenezist, valamint a gyulladásos-oxidatív útvonalakat érintő, egymással összefüggő mechanizmusokat rendszerezi, amelyek együttesen önfenntartó patogén hurokat alkothatnak a PCOS-ben[1, 4, 5, 9].
Neuroendokrin mechanizmusok
A PCOS neuroendokrin diszfunkciója magában foglalja a megnövekedett GnRH-pulzusfrekvenciát, a fokozott LH-pulzatilitást és a relatíve alacsonyabb FSH-szintet, mely változások hozzájárulnak a betegség patogeneziséhez[1]. Egy kulcsfontosságú feltételezett kiváltó ok a nemi szteroidok károsodott negatív visszacsatolása: a hiperandrogenémia csökkenti a GnRH-pulzusfrekvencia progeszteron általi gátlását, ezáltal gyors LH-pulzusszekréciót okoz és növeli a petefészek androgéntermelését[1]. Tágabb értelemben a GnRH-felszabadulásra ható nemi szteroid visszacsatolás csökkenése vélhetően a GnRH-neuronok felett következik be, mivel a GnRH-neuronok nem rendelkeznek ösztrogén- vagy progeszteronreceptorokkal, ami arra utal, hogy a megváltozott válaszkészség a felsőbb neuronális hálózatokban rejlik[2].
A pulzusgenerátor hálózata
A kisszpeptinek (melyeket a KISS1 kódol) a KISS1R-en keresztül hatnak, és az infundibuláris nucleusban található KNDy-neuronok funkcionálnak GnRH-pulzusgenerátorként, valamint mediálják az ösztradiol negatív visszacsatolását[2]. Ezen a hálózaton belül a kisszpeptin kimeneti jelként szolgál a GnRH-neuronok felé, stimulálva azok aktivitását, míg a dinorfin a KNDy-hálózaton belül hat a szinkronizáció leállítására, ezáltal befejezve a GnRH/LH-felszabadulást[3]. Ezek a megfigyelések alátámasztják azt a mechanisztikus modellt, amelyben a megváltozott KNDy-szignalizáció a GnRH-pulzusdinamikát a petefészek tartós, LH-domináns stimulációja irányába tolhatja el[1–3].
A visszacsatolás androgén- és inzulinmodulációja
Klinikai és kísérleti megfigyelések kapcsolják össze a hiperandrogenémiát a csökkent progeszteron-visszacsatolási érzékenységgel, beleértve azokat az eredményeket, melyek szerint a hiperandrogenémiás serdülő lányok felénél a GnRH progeszteron-gátlással szembeni érzékenysége károsodott, hasonlóan a felnőttkori PCOS-hez[1]. Rágcsálómodellekben a tesztoszteron-infúzió csökkenti a progeszteron negatív visszacsatolásához szükséges progeszteronreceptorok expresszióját, és blokkolja a progeszteron visszacsatolási hatásait a GnRH-felszabadulásra, alátámasztva azt a hipotézist, miszerint a magas tesztoszteronszint csökkenti az ösztradiol-mediált progeszteronreceptor-expressziót a hipotalamuszban[11]. Preklinikai vizsgálatok továbbá a GnRH-neuronok felett elhelyezkedő progeszteron-érzékeny neuronpopulációkra – többek között a GABA- és KNDy-sejtekre – mutatnak rá, mint a PCOS-ben károsodott negatív visszacsatolás valószínű mediátoraira[11]. Következetes módon a negatív visszacsatolással szembeni rezisztencia részben magával a hiperandrogenémiával tűnik összefüggőnek, mivel az androgénreceptor-antagonista flutamide alkalmazásával visszafordítható[12].
Metabolikus jelek is modulálhatják ezt a neuroendokrin fenotípust, mivel az inzulin közvetlenül hathat a hipotalamuszra, a hipofízisre vagy mindkettőre, hozzájárulva ezzel a rendellenes gonadotropinszintekhez[13]. Mechanisztikusan az inzulin közvetlen hatást gyakorol a hipofízisre, fokozva a GnRH-stimulált LH-felszabadulást, aminek következtében a fokozott LH-szekréció hiperandrogenizmust eredményez[13]. Végül a petefészekből származó jelek visszacsatolhatnak az agyba: az AMH-t a tüszőnövekedés és a hipotalamikus GnRH-szekréció kettős szabályozójaként írják le, így ördögi kört hozva létre; a magas AMH-szint közvetlenül stimulálhatja a GnRH-neuronok aktivitását az LH-felszabadulás javára[10].
Hiperandrogenizmus és androgén-bioszintézis
Az elmúlt 30 év során felhalmozódott bizonyítékok azt jelzik, hogy a PCOS túlnyomó többségének hátterében álló közvetlen patofiziológiai rendellenesség a funkcionális ováriális hiperandrogenizmus, és az esetek mintegy felében tapasztalható inzulinrezisztens hiperinzulinizmus súlyosbítja azt[4]. Ebben az összefüggésben a szteroidogenezis szabályozása rendellenes, különösen a CYP17 (citokróm P450c17) szintjén[4]. A funkcionális ováriális hiperandrogenizmus hátterében álló thékasejt-rendellenesség intriziknek tűnik, mivel az endogén gonadotropinok hosszú távú szuppressziója után is fennmarad a gonadotropin-stimulációra adott válaszként, továbbá a szteroidogenezis zavara a szteroidtermelő enzimek (különösen a CYP17) túlzott expressziójával PCOS thékasejtekben több passzázson keresztül is kimutatható[4].
A petefészek thékasejtjeinek szteroidogén szignalizációja
Az LH egy G-protein-kapcsolt receptoron keresztül stimulálja az adenilát-ciklázt, kanonikus másodlagos hírvivő utat biztosítva a szteroidogén aktivációhoz a thékasejtekben[6]. Az LH-ra válaszul a thékasejtek a koleszterint androgénné alakítják a CYP11A, CYP17 és 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz segítségével[6]. A hiperandrogén PCOS az androgének és pro-androgének (köztük a tesztoszteron, androszténdion és DHEAS) emelkedett szintjével, valamint az androgéntermeléshez kapcsolódó gének (köztük a CYP17, CYP11A, 3β-HSD és az LH-receptor) fokozott expressziójával jár együtt[6].
Inzulin-amplifikáció és szisztémás források
A hiperinzulinizmus ellensúlyozhatja a normál homológ deszenzitizációt, fokozva a thékasejtek LH-receptorainak és CYP17 enzimjeinek aktivitását, ezáltal súlyosbítva a funkcionális ováriális hiperandrogenizmust[4]. Az inzulin a granulosa- és thékasejteken egyaránt jelen lévő saját receptorain keresztül is modulálhatja a szteroidogenezist, alátámasztva a közvetlen intraovariális inzulinszignalizáció androgénkimenet-erősítő szerepét[13]. Ugyanakkor a hiperandrogenizmus akkor is fennmaradhat, ha a petefészek androgénszintézise gátolt, ami a petefészken kívüli források és a perifériás aktivációs útvonalak hozzájárulását igazolja[10].
Az androgének több forrásból származnak, beleértve a petefészket, a mellékvesét és a zsírszövetet; a PCOS-t ma már úgy tekintik, hogy a petefészkek mellett a mellékvesék és a perifériás szövetek is fontos androgénforrások[2, 6]. Az esetek körülbelül 20–30%-ában a mellékvese-eredetű androgének, mint például a DHEA-S szintje is megemelkedik[5]. A tömegspektrometriás elemzések azt mutatják, hogy a 11-oxigenált androgének a domináns keringő androgének a PCOS-ben szenvedő nőknél, és jelentősen korrelálnak a metabolikus kockázat markereivel; szintézisük a mellékvese-eredetű androgének perifériás aktivációján alapul[2].
Az androgének hatása a tüszőfejlődésre
A megemelkedett androgénszintek „follikulotoxikus” hatást fejthetnek ki azáltal, hogy megállítják a primer tüszők növekedését és megakadályozzák Graaf-tüszőkké való érésüket, közvetlen mechanisztikus hidat teremtve az androgéntúlsúly és az anovulációs petefészek-morfológia között[5].
Fejlődési epigenetikai programozás
A prenatális androgén-adminisztrációt erős epigenetikai regulátorként írják le, amely transzgenerációs epigenomikai változásokat okoz egy egér PCOS-modellben, hasonlóságot mutatva az emberi PCOS-sel és a PCOS-es anyák lányaival, alátámasztva a fejlődési programozás szerepét a tartós hiperandrogén fenotípusok kialakulásában[4].
Inzulinrezisztencia és metabolikus diszfunkció
Az inzulinrezisztencia a PCOS alapvető komponenseként írható le, amely mind az elhízott, mind a sovány fenotípusokban jelen van, bár az elhízás jelentősen súlyosbítja azt[5]. A PCOS-ben szenvedő nők mintegy felénél az adipozitásukhoz képest rendellenes mértékű inzulinrezisztencia tapasztalható, ami egy olyan komponenst támaszt alá, amely nem magyarázható kizárólag a zsírszövettel[4]. Következetes módon az inzulinrezisztencia független lehet az elhízástól, a testösszetétel változásaitól és a glükóztolerancia károsodásától[6], és a becslések szerint a PCOS-szel diagnosztizált nők 50–90%-a rendelkezik inzulinrezisztenciával[6].
Inzulinrezisztencia, hiperinzulinémia és androgéntúlsúly
Az inzulinrezisztencia definíció szerint hiperinzulinémiával párosul, és jól megalapozott összefüggés van a PCOS, az inzulinrezisztencia és a hiperinzulinémia között[7]. Egy mechanisztikus keretrendszer szerint ez a metabolikus rendellenesség a keringő inzulin kompenzatorikus emelkedéséhez vezet, az emelkedett inzulinszint pedig közvetlenül stimulálja a petefészket és a mellékvesét a felesleges androgének termelésére, egy pozitív ördögi kört létrehozva, amely mind a hiperinzulinémiát, mind a hiperandrogenizmust fokozza[7]. A hiperinzulinémia az LH-val szinergiában hatva fokozza a thékasejtek androgéntermelését, egyúttal gátolja az SHBG májbeli szintézisét, ezáltal növelve a szabad, biológiailag aktív tesztoszteron arányát és súlyosbítva a klinikai tüneteket[5]. További feltételezett hiperinzulinémiás hatások közé tartozik az LH-szint emelése, az androszténdion tesztoszteronná alakulásának fokozása, valamint az LH-deszenzitizáció csökkentése a petefészek szintjén[14].
Az inzulinszignalizáció molekuláris defektusai
Feltételezik, hogy az inzulin metabolikus szignalizációjának intrizik posztreceptor-defektusai magyarázzák az inzulinrezisztenciát a PCOS-es betegek egy jelentős csoportjánál[4]. Szignalizációs szinten az inzulinreceptorok és az IRS1 fokozott szerin-foszforilációja és csökkent tirozin-foszforilációja károsíthatja a downstream inzulinszignál-transzdukciót, amit a PCOS-ben tapasztalható inzulinrezisztencia elsődleges okaként írnak le[10]. Az adipocitákban a GLUT4 expressziója csökkent PCOS-ben, és a GLUT1 expressziója nem nő kompenzatorikusan, ami összhangban van a károsodott glükóztranszport-kapacitással[10]. A vázizomban a keringő adiponektinszint csökkenése, ami károsítja az AMPK-aktivitást, valamint a piruvát-dehidrogenáz inzulin-stimulációra adott csökkent válasza az inzulinrezisztencia további mozgatórugóiként szerepelnek[10].
Az inzulin ováriális hatásai
Az inzulin szinergiában lép fel az LH-val a thékasejtek androgéntermelésének stimulálásában, a hiperinzulinémia pedig növelheti a szteroidogén enzimek expresszióját, különösen a CYP17-ét, ami fokozott androgénkimenethez vezet[6]. A granulosa-sejtekben az inzulin LH-indukált szteroidogenezist fokozó szinergikus hatása magyarázhatja a tüszőnövekedés leállását és a fokozott ösztradioltermelést, összekapcsolva a szisztémás inzulin-expozíciót az intrafollikuláris szteroidogén imbalansszal[13].
Metabolikus következmények és heterogenitás
Idővel a krónikus hiperinzulinémia metabolikus szindrómára, nem alkoholos zsírmájbetegségre és korai érelmeszesedésre hajlamosít, összekötve a PCOS metabolikus diszfunkcióját a hosszabb távú kardiometabolikus kockázattal[5]. A metabolikus következmények, különösen az inzulinrezisztencia és a kompenzatorikus hiperinzulinémia, olyan visszacsatolási hurkot hoznak létre, amely fenntartja a petefészek androgén-túltermelését, és hozzájárul a diszlipidémia, valamint a glükózintolerancia kialakulásához[5]. Azonban az inzulinrezisztencia nem univerzális jellemzője a PCOS-nek, amint azt a hiperinzulinémiás-euglikémiás klempp-vizsgálatok szisztematikus áttekintése is mutatja: a PCOS-ben alacsonyabb inzulinerzékenységet tapasztaltak, mint a kontrollcsoportnál (átlagos hatásméret −27%), ugyanakkor hangsúlyozták a heterogenitást és a szteroid metabolomika potenciális értékét az alcsoportok meghatározásában[2]. A szteroid metabolomikán alapuló fenotipizálás azt is sugallja, hogy a mellékvese-eredetű androgéncsoportban a legmagasabb a hirzutizmus, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabétesz aránya, rávilágítva a mechanisztikus sokféleségre a PCOS megjelenési formái között[2].
Módosító tényezők és potenciális mechanisztikus célpontok
Az étrendi tényezők modulálhatják ezeket az útvonalakat, mivel a glükóz vagy telített zsírok fogyasztása a proinflammatorikus faktorok szérumszintjének emelésével súlyosbíthatja az inzulinrezisztenciát és a funkcionális ováriális hiperandrogenizmust[4]. Az inzulinfelesleg stimulálhatja az adipogenezist és az abdominális lipogenezist, valamint gátolhatja a lipolízist, ami adipocita-hipertrófiához vezethet, tovább módosítva a szisztémás metabolikus és gyulladásos szignalizációt[4]. A szignalizációs útvonalak szintjén az inzulin elsősorban a PI3K/AKT útvonalat szabályozza a granulosa-sejtekben kifejtett metabolikus hatásaihoz, az inzulinszenzitizálók, mint például a metformin pedig a PI3K/AKT útvonal szabályozásán keresztül csökkenthetik az inzulinrezisztenciát, alátámasztva ezt a tengelyt mint mechanisztikus terápiás célpontot[15]. Tágabb értelemben a glükóz- és inzulinmetabolizmus útvonalai kapcsán vita tárgya, hogy az inzulinrezisztencia az inzulinhatás defektusát, az elsődleges β-sejt-funkciózavart, a csökkent májbeli inzulinclearance-t vagy ezek kombinációját tükrözi-e, hangsúlyozva a fennmaradó mechanisztikus bizonytalanságot[13].
Genetikai és epigenetikai tényezők
Az ikervizsgálatok szerint a PCOS örökölhetősége meghaladja a 70%-ot, ami jelentős öröklött komponenst támaszt alá[4]. Mindazonáltal a PCOS nem követ egyértelmű mendeli öröklődési mintázatot, ami összhangban van a poligenikus kockázattal és a fenotípusos heterogenitással[8]. A GWAS meta-analízisei azt mutatják, hogy a PCOS genetikai architektúrája következetes a diagnosztikai kritériumok és etnikai csoportok között, és ezek a megfigyelések megerősítik a neuroendokrin és metabolikus útvonalak fontosságát a betegség patogenezisében[2].
Poligenikus lókuszok és útvonal-konvergencia
Robusztus kandidátus szuszceptibilitási lókuszokat jelentettek metabolikus útvonalakban (köztük az INSR, INS-VNTR és DENND1A) és neuroendokrin útvonalakban (köztük az FSHR, LH-receptor és THADA) található gének közelében, alátámasztva a biológiai konvergenciát a gonadotropin- és inzulin-kapcsolt mechanizmusokon[2]. Következetes módon a GWAS-vezérelt kutatások azonosítottak egy regulátor fehérjevariánst (DENND1A.V2), amely vélhetően magyarázatot ad a tipikus PCOS-szekréciós rendellenességekre, illusztrálva a genetikai variációtól a megváltozott endokrin kimenetig vezető lehetséges molekuláris utat[4].
Fejlődési programozás és a „hiányzó örökölhetőség”
A GWAS-lókuszok jelenleg az ismert PCOS-örökölhetőség (kb. 70%) mindössze 10%-áért felelősek, ami a gyakori variáns-asszociációkon túli további hatások szerepét sugallja a betegség patogenezisében[2]. Ebben az összefüggésben a prenatális androgén-adminisztrációt erős epigenetikai regulátorként írják le, amely transzgenerációs epigenomikai változásokat okoz az emberi PCOS-hez és a PCOS-es anyák lányaihoz hasonló egérmodellekben, alátámasztva a fejlődési programozást mint a „hiányzó örökölhetőséghez” és a gén-környezet kölcsönhatáshoz hozzájáruló mechanizmust[4].
Epigenomikai elváltozások és androgénszignalizáció
A PCOS granulosa-sejtekben tapasztalható epigenomikai elváltozások közé tartozik több mint 100 differenciálisan metilált hely, valamint a petefészek-szteroidogenezisben (beleértve az aromatáz), az AMH/AMHR-szignalizációban és az inzulin/IGF-szignalizációban részt vevő gének rendellenes metilációja, a thékasejtekben és a zsírszövetben észlelt miRNA-rendellenességek mellett, ami több szövetet érintő regulációs átszerveződést támaszt alá[4]. Egy mechanisztikus hipotézis az androgénreceptor-szignalizációt a neuroendokrin visszacsatolással kapcsolja össze, feltételezve, hogy az AR-komplex aktiválása a progeszteronreceptor-gén epigenetikai módosulásait okozza, ami a progeszteronreceptor-expresszió repressziójához, az androgénreceptort expresszáló GABA-neuronok progeszteron-érzékenységének elvesztéséhez és a károsodott progeszteron negatív visszacsatoláshoz vezet[16]. További epigenetikai rétegekre utalnak azok az eredmények, melyek szerint a FOXO3 expressziója megnövekedett nem elhízott PCOS-betegekben, és ez az m6A-módosítással függ össze, ami potenciális poszt-transzkripciós szabályozási szerepet jelez[10].
Bizonytalanságok
Az alacsony statisztikai erejű vizsgálatok és a komplex genetikai és fenotípusos heterogenitás miatt számos genetikai és epigenetikai asszociációs vizsgálat eredménye továbbra is nem meggyőző, ami hangsúlyozza a nagyobb, jobban fenotipizált kohorszok szükségességét[17]. Továbbá legalább egy tanulmány arról számolt be, hogy nem találtak szignifikáns különbséget a globális DNS-metilációban a PCOS-ben szenvedő nők és a kontrollcsoport között, ami alátámasztja annak lehetőségét, hogy az epigenetikai hatások inkább lókusz- vagy szövetspecifikusak, semmint globálisak[18].
Ováriális follikulogenezis és diszfunkció
PCOS-ben túlsúlyba kerülnek a kis tüszők, a tüszők idő előtt luteinizálódnak, és csak kevés tüsző éri el a preovulációs szakaszt, ami magyarázatot ad az oligo-anovulációra és a policisztás petefészek-morfológiára (PCOM)[4]. A tüszők megrekedése a pre-antrális és korai antrális szakaszban (2–9 mm) adja a petefészek jellegzetes policisztás megjelenését az ultrahangon; ez a morfológia nem valódi cisztákat jelent, hanem éretlen tüszők többletét, amelyek az androgén-domináns környezet miatt nem képesek az ovulációig eljutni[5]. Ezenkívül a ciklus közepi LH-csúcs elmaradása – amely a megfelelő ösztrogén visszacsatolás hiányának tulajdonítható – krónikus anovulációt és számos, dominanciát el nem érő, centiméter alatti tüsző kialakulását eredményezi[5].
Az AMH és a tüszőmegállás
A megemelkedett szérum AMH-szint a kis tüszők számának növekedéséből adódik; az AMH normál esetben a follikulogenezis kapuőreként szabályozza a korai tüszőnövekedést és -fejlődést[4]. A magas AMH-szintet és a fokozott GnRH-pulzatilitást, az ebből következő fokozott thékasejt-androgéntermeléssel együtt, a tüszőérés károsítójaként és a PCOS-ben tapasztalható anovuláció okaként írják le[10]. Mechanisztikusan a magas AMH-szint csökkentheti a granulosa-sejtek FSH-érzékenységét, összekapcsolva a petefészek tüszőösszetételét a csökkent FSH-függő érési jelekkel[10].
Inzulin és gonadotropin interakciók a tüszőkön belül
Az inzulin szinergiában fokozhatja az LH-indukált szteroidogenezist a granulosa-sejtekben; ez a mechanizmus vélhetően felelős a tüszőnövekedés megállásáért és a fokozott ösztradioltermelésért[13]. Egészséges petefészekben a granulosa-sejtek csak akkor válaszolnak az LH-ra, ha a tüszők elérik a kb. 10 mm-es méretet, míg anovulációs PCOS-ben már a 4,5 mm-es tüszőkből származó granulosa-sejtek is válaszolnak az LH-ra, alátámasztva a korai luteinizációs válaszkészséget, ami összhangban van a megváltozott endokrin-metabolikus szignalizációval[13].
Stromális, vaszkuláris és celluláris remodelláció
A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor megemelkedett keringő szintje és ováriális expressziója hozzájárul a petefészek-stróma és a theca interna hipervaszkularizált, hiperpláziás megjelenéséhez PCOS-ben, és szerepet játszhat a fokozott petefészek-androgénszintézisben is[2]. Sejtszinten a PCOS-t a kis pre-antrális tüszők megnövekedett denzitása és a korai növekedési fázisban lévő tüszők magasabb aránya jellemzi, amit rendellenes granulosa-sejt proliferáció kísér; emellett a PCOS-t az antrális tüszők granulosa-sejtjeinek apoptózisával is összefüggésbe hozzák, alátámasztva egy olyan remodellációs folyamatot, amely károsíthatja a tüszők kiválasztódását és túlélését[15].
Metabolikus és mechanikai szignalizációs útvonalak
A PCOS-ben szenvedő betegek granulosa-sejtjeiben fokozott a glikolízis, amit az aktivált mTOR-szignalizáció és az inaktivált AMPK markerének tekintenek, ami a primordiális tüszők túlzott aktiválódását és a nyugvó tüszőkészlet csökkenését eredményezi[10]. A petefészek mechanikai mikrokörnyezete is érintett, mivel a merev petefészekkéreg aktiválhatja a Hippo-útvonal szignalizációját, gátolva a tüszők növekedési fázisba lépését és nyugalmi állapotban tartva a primordiális tüszőket, míg a fibrotikus ECM és a megvastagodott kéreg lecsendesítheti a Hippo-szignalizációt, a YAP1 túlzott aktiválódását okozva, ami stromális hipertrófiához és a thékasejtek túlszaporodásához vezethet[10]. Ezt a folyamatot úgy írják le, mint ami stimulálja a hiperpláziás thékasejteket az androgének túltermelésére, és számos éretlen kis tüsző egyidejű megrekedését okozza, összekapcsolva a szöveti mechanikát az androgéntúlsúllyal és a tüszőfejlődés megállásával[10].
Gyulladás és oxidatív stressz
A PCOS krónikus gyulladásos manifesztációkat mutat, amit a CRP, a proinflammatorikus citokinek és kemokinek emelkedése, a fehérvérsejtszám növekedése, az oxidatív stressz, valamint az endoteliális gyulladás markerei igazolnak, a gyulladást és az oxidatív stresszt a PCOS patobiológiájának egymással összefüggő komponenseiként pozicionálva[9]. A CRP egy akut fázis reaktáns, amelyet a hepatociták termelnek olyan proinflammatorikus citokinek stimuláló hatására, mint az IL-6 és a TNFα; a bizonyítékok szerint a CRP nem csupán marker, hanem a gyulladásos folyamatok mediátora is[9]. Például a CRP endoteliális diszfunkciót indukálhat és elősegítheti az MCP-1-mediált kemotaxist, alátámasztva a vaszkuláris-gyulladásos folyamatok hozzájárulását a PCOS-ben leírt kardiometabolikus kockázati profilhoz[9].
Citokinek, innate immunitás és metabolikus kapcsolódás
A krónikus gyulladásos folyamatok a citokinek és kemokinek – köztük az IL-18, az MCP-1 és a MIP-1α – emelkedésével járnak együtt; az IL-18-at az inzulinrezisztenciával és a metabolikus szindrómával szoros összefüggésben lévőként, valamint a hosszú távú kardiovaszkuláris mortalitás prediktoraként írják le[9]. A metabolikus-immun kapcsolódást az a koncepció támasztja alá, miszerint a szabad zsírsavak (amelyek szintje elhízás esetén megemelkedik) az innate immunrendszer központi szabályozóinak, a Toll-szerű receptoroknak az elsődleges ligandjai[19]. A receptor-útvonal szintjén a CD14 és MD2 koreceptorokkal együtt a TLR4-et patogén-asszociált és károsodás-asszociált molekuláris mintázatok – például LPS, oxLDL és telített zsírsavak – aktiválják, hihető utat kínálva a tápanyagtúlsúlytól vagy az endotoxin-jelektől a gyulladásos aktivációig a PCOS-szel kapcsolatos metabolikus állapotokban[10].
Oxidatív stressz és antioxidáns védelem
Az oxidatív stresszt és a krónikus gyulladást szorosan összefüggőnek írják le, kiterjedt bizonyítékokkal alátámasztva azt az ördögi kört, amelyben a gyulladás reaktív oxigénszármazékok képződését indukálja, míg az oxidatív stressz elősegíti és súlyosbítja a gyulladást[9]. A reaktív oxigénszármazékok fokozott termelése a mitokondriális károsodáson és diszfunkción keresztül gyulladásos válaszokat indíthat el a PCOS-es alanyokban, megerősítve ezt az oxidatív stressz–gyulladás ciklust[20]. Számos tanulmány utal arra, hogy az oxidatív stressz jelentősen fokozott a PCOS-ben szenvedő nőknél az egészséges kontrollhoz képest, és korrelál az elhízással, az inzulinrezisztenciával, a kardiovaszkuláris betegségekkel, a hiperandrogenémiával és a krónikus gyulladással[20].
A Keap1/Nrf2 tengely egy kontraszabályozó antioxidáns programot biztosít, mivel az Nrf2 aktivációja olyan downstream géneket hajt, amelyek elősegítik az antioxidáns fehérjék és méregtelenítő enzimek, például a HO-1 és az NQO-1 szintézisét[10]. Jelentések szerint azonban a szérum HO-1 szintje jelentősen alacsonyabb a nem elhízott PCOS-betegeknél a kimerülés miatt, ami csökkent antioxidáns tartalékot és megváltozott redox-rezilienciát feltételez a betegek legalább egy csoportjában[10].
A bizonyítékok korlátai
A gyulladásos összefüggések értelmezését korlátozza, hogy a legtöbb tanulmány keresztmetszeti (cross-sectional), így nem teszi lehetővé az adipozitás/metabolikus kockázat és a krónikus gyulladás közötti okozati összefüggés megállapítását PCOS-ben[9]. Mindazonáltal a megváltozott zsíreloszlást és az adipocita-diszfunkciót a krónikus, alacsony fokú gyulladással együtt olyan mechanizmusként javasolták, amely hozzájárul a PCOS-ben tapasztalható fokozott kardiovaszkuláris kockázathoz, alátámasztva a zsírszövet–immunrendszer–petefészek interakciók további vizsgálatát[19].
Megbeszélés
A PCOS egységes mechanisztikus modellje a neuroendokrin hajtóerő, az androgéntúlsúly és az inzulinfüggő metabolikus amplifikáció közötti reciprok kölcsönhatásokból rajzolódik ki[1, 4]. Neuroendokrin szinten a károsodott szteroid negatív visszacsatolás növeli a GnRH-pulzusfrekvenciát és az LH-pulzatilitást a relatíve csökkent FSH-szint mellett, a hiperandrogenémia pedig csökkentheti a GnRH-pulzusok progeszteron-gátlását, gyors LH-szekréciót eredményezve, ami fokozza a petefészek androgéntermelését és megerősíti a felsőbb szintű diszregulációt[1]. A KNDy-neuronok GnRH-pulzusgenerátorként működnek, ahol a kisszpeptin kimeneti jelet szolgáltat a GnRH-neuronoknak, a dinorfin pedig leállítja a GnRH/LH-felszabadulást, specifikus hálózati csomópontokat biztosítva, amelyeken keresztül a szteroid visszacsatolás változásai befolyásolhatják a pulzatilitási mintázatokat[2, 3]. Az androgén-mediált progeszteronreceptor-expresszió károsodása és a felsőbb szintű progeszteron-érzékeny GABA/KNDy hálózatok, valamint a visszacsatolási rezisztencia androgénreceptor-antagonizmussal történő visszafordíthatósága az alátámasztó modellekben együttesen igazolják az androgénszignalizáció által hajtott előrecsatolt neuroendokrin hurkot[11, 12].
A petefészek szintjén a funkcionális ováriális hiperandrogenizmust a legtöbb PCOS esetében közvetlen rendellenességként javasolják, amelyet a szteroidogenezis szabályozási zavara – különösen a CYP17 szintjén – és a thékasejtek szteroidogén enzimeinek passzázsokon átívelő intrizik túlexpressziója jellemez, ami összhangban van a gonadotropin-stimulációra adott tartós fokozott válaszkészséggel[4]. A hiperinzulinémia fokozhatja a thékasejtek LH-receptorainak és CYP17 enzimjeinek aktivitását, és szinergiában az LH-val növelheti a thékasejtek androgéntermelését, miközben gátolja az SHBG-t és növeli a szabad tesztoszteron szintjét, ezáltal összekapcsolva a metabolikus inzulin-expozíciót az androgén biohasznosulásával és a petefészek szteroidkimenetével[4, 5]. Mivel a hiperandrogenizmus a petefészek androgénszintézisének gátlása mellett is fennmaradhat, és mivel az androgének származhatnak a petefészekből, a mellékveséből és a zsírszövetből is (beleértve a perifériás aktivációtól függő domináns keringő 11-oxigenált androgéneket), a szisztémás androgén-ökológia valószínűleg meghatározza a fenotípus súlyosságát sok betegnél[2, 6, 10].
A petefészek-morfológia és az anovuláció ezen felsőbb szintű hurkok downstream következményeként értelmezhető, mivel a PCOS-t a kis tüszők túlsúlya, a korai luteinizáció és a preovulációs szakasz elérésének kudarca jellemzi, a megemelkedett androgénszint pedig megállíthatja a tüszőnövekedést („follikulotoxikus” hatások)[4, 5]. Az AMH mechanisztikus hidat képez a tüszőösszetétel és a neuroendokrin diszreguláció között, mivel az AMH-t a tüszőnövekedés és a hipotalamikus GnRH-szekréció kettős szabályozójaként írják le, amely ördögi kört hozhat létre a GnRH-neuronok aktivitásának stimulálásával és az LH-felszabadulás elősegítésével, miközben csökkenti a granulosa-sejtek FSH-érzékenységét[10]. A metabolikus-gyulladásos útvonalak tovább modulálják ezt a rendszert: a citokinek, az endotoxin-kapcsolt ligandok és az oxidatív stressz összefüggnek, az oxidatív stressz pedig ördögi körben fokozhatja a gyulladást, vélhetően súlyosbítva az inzulinrezisztenciát, és ezáltal visszacsatolva a PCOS-ben leírt inzulin–LH–androgén tengelyhez[5, 9, 10].
Az alábbi táblázat összefoglalja az idézett mechanisztikus szakirodalomban alátámasztott központi önerősítő folyamatokat.
A genetikai és epigenetikai fogékonyság olyan felsőbb szintű szubsztrátot biztosít, amely modulálhatja ezen hurkok erősségét és szövetspecifitását, mivel a PCOS örökölhetősége meghaladja a 70%-ot, a lókuszok metabolikus és neuroendokrin útvonalakban csoportosulnak, a GWAS csak az örökölhetőség kisebb részét magyarázza, és epigenomikai elváltozásokról számoltak be a granulosa-sejtekben, valamint az androgén- és inzulin-kapcsolt útvonalakban[2, 4]. A fennmaradó kihívások közé tartozik a heterogenitás (például az inzulinrezisztencia nem univerzális) és a keresztmetszeti gyulladásos vizsgálatok korlátai, ami azt jelzi, hogy az irányultság és az elsődleges kiváltó defektus valószínűleg egyénenként eltérő, és mechanisztikusan megalapozott betegszegmentációs megközelítéseket igényel, mint például a szteroid metabolomika[2, 9].
Következtetés
A mechanisztikus bizonyítékok alátámasztják, hogy a PCOS egy rendszerszintű zavar, amelyben a neuroendokrin rendellenességek (gyors GnRH- és LH-pulzatilitás relatíve csökkent FSH mellett) kölcsönhatásba lépnek a károsodott szteroid negatív visszacsatolással a petefészek androgéntermelésének fokozása érdekében[1]. A funkcionális ováriális hiperandrogenizmus – melyet a szteroidogenezis szabályozási zavara jellemez, különösen a CYP17 szintjén, valamint thékasejt-szintű intrizik rendellenességek – a hiperandrogenémia közvetlen endokrin forrását adja, amit a hiperinzulinémia tovább erősíthet a fokozott LH-receptor/CYP17-aktivitás és a csökkent SHBG-szint révén[4, 5]. Az inzulinrezisztencia, amely gyakran jelen van mind az elhízott, mind a sovány fenotípusokban, és szorosan kapcsolódik a hiperinzulinémiához, posztreceptor-szignalizációs defektusokon, megváltozott foszforilációs állapotokon és glükóztranszport-biológián alapul, összekapcsolva a metabolikus károsodást a reproduktív diszfunkcióval az inzulin–LH–théka tengelyen keresztül[5–7, 10]. A genetikai fogékonyság jelentős és poligenikus, a GWAS-asszociált lókuszok metabolikus és neuroendokrin útvonalakban találhatók, míg a fejlődési programozás és az epigenetikai módosítások hihető mechanizmusokat kínálnak a hiányzó örökölhetőségre és a szabályozási útvonalak tartós áthangolódására[2, 4]. Végül a krónikus, alacsony fokú gyulladás és az oxidatív stressz egyidejűleg fordulnak elő, és ördögi kört alkothatnak, amely az innate immunrendszer aktivációjához és a károsodott antioxidáns védelemhez kapcsolódik, potenciálisan súlyosbítva a metabolikus kockázatot, és ezáltal közvetetten erősítve az endokrin rendellenességeket[9, 10]. A jövőbeni kutatásoknak prioritásként kell kezelniük a PCOS-altípusok mechanisztikus szegmentálását, integrálva az endokrin pulzatilitást, a szteroid metabolomikát, az inzulinszignalizációs fenotípusokat, valamint a szöveti szintű epigenomikai és immun-redox profilozást az oksági összefüggések tisztázása és az altípus-specifikus terápiás célpontok azonosítása érdekében[2, 13, 17].
