El síndrome de ovario poliquístico (PCOS) se caracteriza por disfunción ovulatoria e hiperandrogenemia y se acompaña de anomalías neuroendocrinas que incluyen un aumento en la frecuencia de los pulsos de GnRH, un aumento de la pulsatilidad de LH y una disminución relativa de FSH, que en conjunto contribuyen a su patogénesis[1]. Un mecanismo neuroendocrino central es la alteración de la retroalimentación negativa de los esteroides, en la cual la hiperandrogenemia reduce la inhibición de la frecuencia de los pulsos de GnRH mediada por la progesterona, promoviendo una secreción rápida de pulsos de LH y aumentando la producción de andrógenos ováricos[1]. Se cree que esta pérdida de retroalimentación de los esteroides sexuales surge de forma ascendente a las neuronas de GnRH, las cuales carecen de receptores para estrógenos y progesterona, lo que implica a redes neuronales intermediarias como el sistema KNDy (kisspeptina/neuroquinina B/dinorfina) que funciona como generador de pulsos de GnRH y moldea la episodicidad de GnRH/LH[2, 3]. En paralelo, la evidencia acumulada durante décadas indica que el hiperandrogenismo ovárico funcional es una anomalía fisiopatológica inmediata en la mayoría de los casos de PCOS, con una esteroidogénesis desregulada particularmente en CYP17 y amplificada por el hiperinsulinismo resistente a la insulina en un subconjunto sustancial[4]. La resistencia a la insulina es común y puede ser independiente de la obesidad, impulsando una hiperinsulinemia compensatoria que sinergiza con la LH para aumentar la producción de andrógenos de las células de la teca y reducir la SHBG, aumentando así la testosterona libre bioactiva[5–7]. El riesgo de PCOS es sustancialmente heredable, aunque poligénico y no mendeliano, con loci implicados por GWAS en vías metabólicas y neuroendocrinas, y contribuciones adicionales de la programación del desarrollo y alteraciones epigenéticas[2, 4, 8]. La inflamación crónica de bajo grado y el estrés oxidativo también coexisten y pueden interactuar con la disfunción metabólica a través de la señalización inmunitaria innata y la alteración de las defensas antioxidantes[9, 10].
Introducción
El PCOS se describe como un trastorno que presenta disfunción ovulatoria e hiperandrogenemia, con anomalías neuroendocrinas que incluyen un aumento en la frecuencia de los pulsos de GnRH, un aumento de la pulsatilidad de LH y una disminución relativa de FSH[1]. Los marcos mecánicos contemporáneos enfatizan que el PCOS no es únicamente un trastorno de exceso de andrógenos ováricos, ya que las glándulas suprarrenales y los tejidos periféricos también se consideran fuentes importantes de andrógenos en las pacientes afectadas[2, 6]. Además, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia están bien establecidas como asociadas al PCOS, proporcionando un eje metabólico que vincula la señalización sistémica de nutrientes con la esteroidogénesis ovárica y el tono neuroendocrino[5, 7]. Esta revisión sintetiza la evidencia de mecanismos interconectados que abarcan los circuitos neuroendocrinos, la biosíntesis de andrógenos, los defectos en la señalización de la insulina, la susceptibilidad genética y epigenética, la foliculogénesis alterada y las vías inflamatorias-oxidativas que, en conjunto, pueden formar bucles patogénicos de autorefuerzo en el PCOS[1, 4, 5, 9].
Mecanismos neuroendocrinos
La disfunción neuroendocrina del PCOS incluye un aumento en la frecuencia de los pulsos de GnRH, un aumento de la pulsatilidad de LH y una disminución relativa de FSH, cambios que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad[1]. Un factor impulsor clave propuesto es la alteración de la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales: la hiperandrogenemia reduce la inhibición de la frecuencia de los pulsos de GnRH por la progesterona, causando así una secreción rápida de pulsos de LH y aumentando la producción de andrógenos ováricos[1]. De manera más amplia, se propone que la reducción de la retroalimentación de los esteroides sexuales sobre la liberación de GnRH ocurre de forma ascendente a las neuronas de GnRH, ya que estas no poseen receptores para estrógenos o progesterona, lo que implica que la capacidad de respuesta alterada reside en las redes neuronales ascendentes[2].
Circuitos del generador de pulsos
Las kisspeptinas (codificadas por KISS1) actúan a través de KISS1R y, en el núcleo infundibular, las neuronas KNDy funcionan como el generador de pulsos de GnRH y median la retroalimentación negativa del estradiol[2]. Dentro de esta red, la kisspeptina sirve como una señal de salida hacia las neuronas de GnRH que estimula su actividad, mientras que la dinorfina actúa dentro de la red KNDy para detener la sincronización y, por lo tanto, finalizar la liberación de GnRH/LH[3]. Estas observaciones respaldan un modelo mecánico en el que la señalización alterada de KNDy puede desplazar la dinámica de los pulsos de GnRH hacia una estimulación de la LH persistente y dominante sobre el ovario[1–3].
Modulación de la retroalimentación por andrógenos e insulina
Las observaciones clínicas y experimentales vinculan la hiperandrogenemia con una reducción de la sensibilidad de retroalimentación de la progesterona, incluyendo hallazgos de que la mitad de las niñas adolescentes con hiperandrogenemia tienen una sensibilidad de la GnRH alterada a la inhibición por progesterona, similar al PCOS adulto[1]. En modelos de roedores, la infusión de testosterona reduce la expresión de los receptores de progesterona requeridos para la retroalimentación negativa de la progesterona y bloquea los efectos de retroalimentación de la progesterona sobre la liberación de GnRH, motivando la hipótesis de que los niveles altos de testosterona reducen la expresión de los receptores de progesterona mediada por estradiol en el hipotálamo[11]. El trabajo preclínico señala además a las poblaciones neuronales sensibles a la progesterona que se encuentran de forma ascendente a las neuronas de GnRH, incluidas las células GABA y KNDy, como probables mediadores de la alteración de la retroalimentación negativa en el PCOS[11]. Consistentemente, la resistencia a la retroalimentación negativa parece relacionarse en parte con la hiperandrogenemia per se, ya que puede ser revertida por la flutamida, un antagonista del receptor de andrógenos[12].
Las señales metabólicas también pueden modular este fenotipo neuroendocrino debido a que la insulina puede actuar directamente en el hipotálamo, la hipófisis, o en ambos, contribuyendo así a niveles anormales de gonadotropinas[13]. Mecánicamente, la insulina tiene una acción directa sobre la hipófisis que mejora la liberación de LH estimulada por GnRH, con el consecuente hiperandrogenismo resultante del aumento de la secreción de LH[13]. Finalmente, las señales derivadas de los ovarios pueden retroalimentar al cerebro: la AMH se describe como un regulador dual del crecimiento folicular y de la secreción hipotalámica de GnRH, creando así un círculo vicioso, y los niveles altos de AMH pueden estimular directamente la actividad de las neuronas de GnRH para favorecer la liberación de LH[10].
Hiperandrogenismo y biosíntesis de andrógenos
La evidencia acumulada durante los últimos 30 años indica que la anomalía fisiopatológica inmediata que subyace a la gran mayoría de los casos de PCOS es el hiperandrogenismo ovárico funcional, y que el hiperinsulinismo resistente a la insulina que se encuentra en aproximadamente la mitad de los casos de PCOS lo agrava[4]. La esteroidogénesis en este contexto se describe como regulada de forma anormal, particularmente al nivel de CYP17 (citocromo P450c17)[4]. La anomalía de la célula de la teca que subyace al hiperandrogenismo ovárico funcional parece intrínseca porque persiste en respuesta a la estimulación con gonadotropinas tras la supresión a largo plazo de las gonadotropinas endógenas, y porque se puede demostrar un defecto esteroidogénico con sobreexpresión de enzimas esteroidogénicas (particularmente CYP17) en las células de la teca de PCOS a través de múltiples pasajes[4].
Señalización esteroidogénica de la célula de la teca ovárica
La LH estimula la adenilato ciclasa a través de un receptor acoplado a proteína G, proporcionando una ruta canónica de segundo mensajero para la activación esteroidogénica en las células de la teca[6]. En respuesta a la LH, las células de la teca convierten el colesterol en andrógenos utilizando CYP11A, CYP17 y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa[6]. El PCOS hiperandrogénico se asocia con niveles elevados de andrógenos y proandrógenos (incluyendo testosterona, androstenediona y DHEAS) y una expresión génica elevada relacionada con la producción de andrógenos (incluyendo CYP17, CYP11A, 3β-HSD y el receptor de LH)[6].
Amplificación por insulina y fuentes sistémicas
El hiperinsulinismo puede contrarrestar la desensibilización homóloga normal, regulando positivamente los receptores de LH tecales y las actividades de CYP17, agravando así el hiperandrogenismo ovárico funcional[4]. La insulina también puede modular la esteroidogénesis a través de sus propios receptores presentes tanto en las células de la granulosa como en las de la teca, lo que respalda la señalización directa de insulina intraovárica como un amplificador de la producción de andrógenos[13]. Al mismo tiempo, el hiperandrogenismo puede persistir incluso cuando se suprime la síntesis de andrógenos ováricos, lo que respalda la contribución de fuentes extraováricas y vías de activación periféricas[10].
Los andrógenos tienen múltiples fuentes, incluidos el ovario, la glándula suprarrenal y los tejidos adiposos, y ahora se considera que el PCOS involucra a los tejidos suprarrenales y periféricos como fuentes importantes de andrógenos además de los ovarios[2, 6]. En aproximadamente el 20% al 30% de los casos, hay un aumento concomitante de andrógenos suprarrenales como el DHEA-S[5]. Los análisis de espectrometría de masas muestran que los andrógenos 11-oxigenados son los andrógenos circulantes dominantes en mujeres con PCOS y se correlacionan sustancialmente con marcadores de riesgo metabólico, dependiendo su síntesis de la activación periférica de andrógenos de origen suprarrenal[2].
Efectos de los andrógenos en el desarrollo folicular
Los niveles elevados de andrógenos pueden ejercer un efecto “folliculotóxico” al detener el crecimiento de los folículos primarios y evitar la maduración en folículos de Graaf, proporcionando un puente mecánico directo desde el exceso de andrógenos hasta la morfología ovárica anovulatoria[5].
Programación epigenética del desarrollo
La administración prenatal de andrógenos se describe como un potente regulador epigenético que causa cambios epigenómicos transgeneracionales en un modelo de PCOS en ratones con similitudes a los del PCOS humano y en hijas con PCOS, lo que respalda la programación del desarrollo como un contribuyente a los fenotipos hiperandrogénicos sostenidos[4].
Resistencia a la insulina y disfunción metabólica
La resistencia a la insulina se describe como un componente fundamental del PCOS que está presente tanto en fenotipos obesos como delgados, aunque la obesidad exacerba significativamente su gravedad[5]. Alrededor de la mitad de las mujeres con PCOS tienen un grado anormal de resistencia a la insulina en relación con su adiposidad, lo que respalda un componente que no se explica completamente solo por la adiposidad[4]. Consistentemente, la resistencia a la insulina puede ser independiente de la obesidad, los cambios en la composición corporal y la alteración de la tolerancia a la glucosa[6], y las estimaciones sugieren que entre el 50% y el 90% de las mujeres diagnosticadas con PCOS tienen resistencia a la insulina[6].
Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y exceso de andrógenos
La resistencia a la insulina está, por definición, vinculada a la hiperinsulinemia, y existe una asociación bien establecida entre el PCOS, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia[7]. Un marco mecánico propone que esta anomalía metabólica conduce a un aumento compensatorio de la insulina circulante, y la insulina elevada estimula directamente al ovario y a la glándula suprarrenal para producir un exceso de andrógenos, con un círculo vicioso positivo que aumenta tanto la hiperinsulinemia como el hiperandrogenismo[7]. La hiperinsulinemia actúa de forma sinérgica con la LH para aumentar la producción de andrógenos de las células de la teca y, simultáneamente, suprime la síntesis hepática de SHBG, aumentando así la fracción de testosterona libre y biológicamente activa y empeorando las características clínicas[5]. Otros efectos hiperinsulinémicos propuestos incluyen la elevación de la LH, el aumento de la conversión de androstenediona en testosterona y la reducción de la desensibilización de la LH a nivel del ovario[14].
Defectos moleculares en la señalización de la insulina
Se ha propuesto que defectos intrínsecos post-receptor en la señalización metabólica de la insulina explican la resistencia a la insulina en el PCOS en un subconjunto sustancial de pacientes[4]. A nivel de señalización, el aumento de la fosforilación de serina y la reducción de la fosforilación de tirosina de los receptores de insulina e IRS1 pueden alterar la transducción de la señal de insulina descendente y se describe como una razón primaria de la resistencia a la insulina en el PCOS[10]. En los adipocitos, la expresión de GLUT4 se reduce en el PCOS y la expresión de GLUT1 no aumenta en compensación, lo cual es consistente con una capacidad de transporte de glucosa alterada[10]. En el músculo esquelético, la disminución de los niveles de adiponectina circulante que alteran la actividad de AMPK y una respuesta disminuida de la piruvato deshidrogenasa a la estimulación por insulina se describen como impulsores adicionales de la resistencia a la insulina[10].
Acciones ováricas de la insulina
La insulina interactúa sinérgicamente con la LH para estimular la producción de andrógenos en las células de la teca, y la hiperinsulinemia puede aumentar la expresión de enzimas esteroidogénicas, especialmente CYP17, lo que conduce a una mayor producción de andrógenos[6]. En las células de la granulosa, el aumento sinérgico de la esteroidogénesis inducida por LH por parte de la insulina podría explicar la detención del crecimiento folicular con una mayor producción de estradiol, vinculando la exposición sistémica a la insulina con el desequilibrio esteroidogénico intrafolicular[13].
Secuelas metabólicas y heterogeneidad
Con el tiempo, la hiperinsulinemia crónica predispone al síndrome metabólico, a la enfermedad del hígado graso no alcohólico y a la aterosclerosis de aparición temprana, conectando la disfunción metabólica del PCOS con el riesgo cardiometabólico a más largo plazo[5]. Las secuelas metabólicas, particularmente la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, se describen como generadoras de un bucle de retroalimentación que mantiene la sobreproducción de andrógenos ováricos y contribuye a la dislipidemia y a la intolerancia a la glucosa[5]. Sin embargo, la resistencia a la insulina no es una característica universal del PCOS, como lo indica la evidencia de revisiones sistemáticas de estudios de clampeo euglucémico-hiperinsulinémico que muestran una menor sensibilidad a la insulina en el PCOS que en los controles (tamaño del efecto medio −27%), al tiempo que enfatizan la heterogeneidad y el valor potencial de la metabolómica de esteroides para la subagrupación[2]. El fenotipado basado en la metabolómica de esteroides también sugiere que un grupo de andrógenos de origen suprarrenal tiene las tasas más altas de hirsutismo, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2, lo que resalta la diversidad mecánica a través de las presentaciones de PCOS[2].
Modificadores y candidatos a objetivos mecánicos
Los desafíos dietéticos pueden modular estas vías debido a que la ingestión de glucosa o grasas saturadas puede agravar la resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo ovárico funcional al desencadenar un aumento en los niveles séricos de factores proinflamatorios[4]. El exceso de insulina puede estimular la adipogénesis y la lipogénesis abdominal e inhibir la lipólisis, lo que conduce a la hipertrofia de los adipocitos, que puede modificar aún más la señalización metabólica e inflamatoria sistémica[4]. A nivel de la vía de señalización, la insulina regula principalmente la señalización PI3K/AKT para mediar sus efectos metabólicos en las células de la granulosa, y los sensibilizadores a la insulina como la metformina pueden suprimir la resistencia a la insulina regulando la vía PI3K/AKT, lo que respalda este eje como un objetivo terapéutico mecánico[15]. En términos más amplios, se ha debatido sobre las vías del metabolismo de la glucosa y la insulina con respecto a si la resistencia a la insulina refleja un defecto en la acción de la insulina, un defecto primario en la función de las células β, una disminución del aclaramiento hepático de insulina o combinaciones de estos, subrayando la incertidumbre mecánica restante[13].
Factores genéticos y epigenéticos
Los estudios en gemelos indican que la heredabilidad del PCOS es superior al 70%, lo que respalda un componente heredado sustancial[4]. No obstante, el PCOS no sigue un patrón de herencia mendeliano claro, lo cual es consistente con el riesgo poligénico y la heterogeneidad fenotípica[8]. Los metanálisis de GWAS indican que la arquitectura genética del PCOS es consistente en todos los criterios diagnósticos y grupos étnicos, y estas observaciones refuerzan la importancia de las vías neuroendocrinas y metabólicas en la patogénesis de la enfermedad[2].
Loci poligénicos y convergencia de vías
Se han reportado loci de susceptibilidad candidatos robustos cerca de genes en vías metabólicas (incluidos INSR, INS-VNTR y DENND1A) y vías neuroendocrinas (incluidos FSHR, receptor de LH y THADA), lo que respalda la convergencia biológica en mecanismos relacionados con las gonadotropinas y la insulina[2]. Consistentemente, el descubrimiento dirigido por GWAS identificó una variante de proteína reguladora propuesta para explicar las anomalías secretoras típicas del PCOS, DENND1A.V2, ilustrando una posible ruta molecular desde la variación genética hasta la producción endocrina alterada[4].
Programación del desarrollo y heredabilidad faltante
Los loci de GWAS actualmente representan solo alrededor del 10% de la heredabilidad conocida del PCOS (alrededor del 70%), lo que sugiere influencias adicionales en la patogénesis de la enfermedad más allá de las asociaciones de variantes comunes[2]. En este contexto, la administración prenatal de andrógenos se describe como un potente regulador epigenético que causa cambios epigenómicos transgeneracionales en modelos de ratón que se asemejan al PCOS humano y a las hijas con PCOS, lo que respalda la programación del desarrollo como un mecanismo que contribuye a la “heredabilidad faltante” y a la interacción entre genes y medio ambiente[4].
Alteraciones epigenómicas y señalización de andrógenos
Las alteraciones epigenómicas en las células de la granulosa del PCOS incluyen >100 sitios diferencialmente metilados y una metilación anormal de genes implicados en la esteroidogénesis ovárica (incluida la aromatasa), la señalización de AMH/AMHR y la señalización de insulina/IGF, junto con anomalías de miRNA en las células de la teca y el tejido adiposo, lo que respalda una remodelación regulatoria en múltiples tejidos[4]. Una hipótesis mecánica vincula la señalización del receptor de andrógenos con la retroalimentación neuroendocrina al proponer que la activación del complejo AR causa modificaciones epigenéticas del gen del receptor de progesterona, lo que lleva a la represión de la expresión del receptor de progesterona, pérdida de la sensibilidad a la progesterona en las neuronas GABA que expresan receptores de andrógenos y alteración de la retroalimentación negativa de la progesterona[16]. Se sugieren capas epigenéticas adicionales mediante hallazgos de que la expresión de FOXO3 aumenta en pacientes con PCOS no obesas y está relacionada con la modificación m6A, lo que indica una posible participación reguladora post-transcripcional[10].
Incertidumbres
Debido a estudios con potencia estadística insuficiente y a la compleja heterogeneidad genética y fenotípica, los resultados de muchos estudios de asociación genética y epigenética siguen siendo no concluyentes, lo que enfatiza la necesidad de cohortes más grandes y mejor fenotipadas[17]. Además, al menos un estudio no reportó diferencias significativas en la metilación global del DNA entre mujeres con PCOS y controles, lo que respalda la posibilidad de que los efectos epigenéticos sean específicos de un locus o de un tejido en lugar de ser globales[18].
Foliculogénesis ovárica y disfunción
En el PCOS, se forma un exceso de folículos pequeños, los folículos se luteinizan prematuramente y pocos folículos alcanzan la etapa preovulatoria, lo que explica la oligoanovulación y la morfología de ovario poliquístico (PCOM)[4]. La detención de los folículos en las etapas preantral y antral temprana (2–9 mm) le da al ovario su apariencia poliquística característica en la ecografía, y esta morfología no es representativa de quistes reales, sino más bien de un excedente de folículos inmaduros incapaces de proceder a la ovulación debido a un ambiente con predominio de andrógenos[5]. Además, la ausencia de un pico de LH a mitad del ciclo, atribuida a la falta de una retroalimentación estrogénica adecuada, resulta en anovulación crónica y en la formación de numerosos folículos subcentimétricos que no logran alcanzar la dominancia[5].
AMH y detención folicular
La AMH sérica elevada surge del aumento del número de folículos pequeños, y la AMH normalmente actúa como un regulador de la foliculogénesis que controla el crecimiento y desarrollo folicular temprano[4]. Los niveles altos de AMH y el aumento de la pulsatilidad de GnRH, con el consiguiente aumento de la producción de andrógenos por las células de la teca, se describen como factores que alteran la maduración folicular y resultan en anovulación en el PCOS[10]. Mecánicamente, los niveles altos de AMH pueden disminuir la sensibilidad de las células de la granulosa a la FSH, vinculando la composición folicular ovárica con la disminución de las señales de maduración dependientes de FSH[10].
Interacciones de insulina y gonadotropinas dentro de los folículos
La insulina puede potenciar sinérgicamente la esteroidogénesis inducida por LH en las células de la granulosa, un mecanismo propuesto para explicar la detención del crecimiento folicular junto con una mayor producción de estradiol[13]. En los ovarios normales, las células de la granulosa responden a la LH solo cuando los folículos alcanzan unos 10 mm, mientras que en el PCOS anovulatorio, las células de la granulosa de folículos tan pequeños como 4.5 mm responden a la LH, lo que respalda una capacidad de respuesta de luteinización prematura consistente con una señalización endocrino-metabólica alterada[13].
Remodelación estromal, vascular y celular
Los niveles circulantes elevados y la expresión ovárica del factor de crecimiento endotelial vascular contribuyen a la apariencia hipervascular e hiperplásica del estroma ovárico y de la teca interna en el PCOS y podrían contribuir al aumento de la síntesis de andrógenos ováricos[2]. A nivel celular, el PCOS se caracteriza por una mayor densidad de folículos preantrales pequeños y una mayor proporción de folículos en crecimiento temprano acompañados de una proliferación anormal de las células de la granulosa; el PCOS también se asocia con la apoptosis de las células de la granulosa en los folículos antrales, lo que respalda un proceso de remodelación que puede alterar la selección y supervivencia folicular[15].
Vías de señalización metabólicas y mecánicas
En las células de la granulosa de las pacientes con PCOS, la glucólisis está aumentada y se describe como un marcador de la señalización de mTOR activada y de la inactivación de AMPK, lo que resulta en una activación excesiva de los folículos primordiales y una reducción en la reserva de folículos en reposo[10]. El microambiente mecánico ovárico está implicado porque una corteza ovárica rígida puede activar la señalización de la vía Hippo para inhibir la entrada de los folículos en la fase de crecimiento y mantener los folículos primordiales en estado latente, mientras que una matriz extracelular fibrótica y una corteza engrosada pueden regular negativamente la señalización Hippo, causar la sobreactivación de YAP1 y provocar hipertrofia estromal y sobreproliferación de las células de la teca[10]. Se propone que este proceso estimula a las células de la teca hiperplásicas para que produzcan andrógenos en exceso y causen la detención simultánea de múltiples folículos inmaduros pequeños, vinculando la mecánica tisular con el exceso de andrógenos y la detención folicular[10].
Inflamación y estrés oxidativo
El PCOS presenta manifestaciones de inflamación crónica evidenciadas por aumentos en la CRP, citocinas y quimiocinas proinflamatorias, recuento de glóbulos blancos, estrés oxidativo y marcadores de inflamación endotelial, posicionando la inflamación y el estrés oxidativo como componentes interconectados de la patobiología del PCOS[9]. La CRP es un reactante de fase aguda producido por los hepatocitos bajo el control estimulador de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNFα, y la evidencia respalda a la CRP no solo como un marcador sino también como un mediador de los procesos inflamatorios[9]. Por ejemplo, la CRP puede inducir disfunción endotelial y promover la quimiotaxis mediada por MCP-1, respaldando las contribuciones vascular-inflamatorias a los perfiles de riesgo cardiometabólico descritos en el PCOS[9].
Citocinas, inmunidad innata y acoplamiento metabólico
Los procesos inflamatorios crónicos se asocian con elevaciones de citocinas y quimiocinas, incluyendo IL-18, MCP-1 y MIP-1α; la IL-18 se describe como estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico y como un predictor de mortalidad cardiovascular a largo plazo[9]. El acoplamiento metabólico-inmunitario se apoya en el concepto de que los ácidos grasos libres (elevados en la obesidad) son los ligandos primarios de los receptores tipo Toll, reguladores centrales de la inmunidad innata[19]. A nivel de receptor-vía, con los correguladores CD14 y MD2, el TLR4 es activado por patrones moleculares asociados a patógenos y asociados a daños como LPS, oxLDL y ácidos grasos saturados, proporcionando una ruta plausible desde el exceso de nutrientes o señales de endotoxinas hasta la activación inflamatoria en estados metabólicos asociados al PCOS[10].
Estrés oxidativo y defensas antioxidantes
El estrés oxidativo y la inflamación crónica se describen como estrechamente interrelacionados, con amplia evidencia que respalda un círculo vicioso en el que la inflamación induce la generación de especies reactivas de oxígeno, mientras que el estrés oxidativo promueve y agrava la inflamación[9]. El aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno puede iniciar la activación de respuestas inflamatorias en sujetos con PCOS a través del daño y la disfunción mitocondrial, reforzando este ciclo de estrés oxidativo-inflamación[20]. Varios estudios sugieren que el estrés oxidativo aumenta significativamente en mujeres con PCOS en comparación con controles sanos y se correlaciona con la obesidad, la resistencia a la insulina, la enfermedad cardiovascular, la hiperandrogenemia y la inflamación crónica[20].
El eje Keap1/Nrf2 proporciona un programa antioxidante contrarregulador, ya que la activación de Nrf2 impulsa genes descendentes que promueven la síntesis de proteínas antioxidantes y enzimas de desintoxicación como HO-1 y NQO-1[10]. Sin embargo, se informa que los niveles séricos de HO-1 son considerablemente más bajos en pacientes con PCOS no obesas debido al agotamiento, lo que implica una reducción de la reserva antioxidante y una alteración de la resiliencia redox en al menos un subconjunto de pacientes[10].
Limitaciones de la evidencia
La interpretación de las asociaciones inflamatorias está limitada porque la mayoría de los estudios son transversales y, por lo tanto, prohíben la determinación de la causalidad entre la adiposidad/riesgo metabólico y la inflamación crónica en el PCOS[9]. No obstante, la distribución alterada de la grasa y la disfunción de los adipocitos, junto con la inflamación crónica de bajo grado, se han propuesto como un mecanismo que contribuye al aumento del riesgo cardiovascular en el PCOS, lo que respalda el estudio continuo de las interacciones tejido adiposo-inmune-ovario[19].
Discusión
Un modelo mecánico unificador del PCOS surge de las interacciones recíprocas entre el impulso neuroendocrino, el exceso de andrógenos y la amplificación metabólica dependiente de la insulina[1, 4]. A nivel neuroendocrino, la alteración de la retroalimentación negativa de los esteroides aumenta la frecuencia de los pulsos de GnRH y la pulsatilidad de la LH con una FSH relativamente disminuida, y la hiperandrogenemia puede reducir la inhibición de los pulsos de GnRH por la progesterona, produciendo una secreción rápida de LH que aumenta la producción de andrógenos ováricos y refuerza la desregulación ascendente[1]. Las neuronas KNDy funcionan como un generador de pulsos de GnRH en el que la kisspeptina proporciona una señal de salida a las neuronas de GnRH y la dinorfina termina la liberación de GnRH/LH, proporcionando nodos de circuito específicos a través de los cuales las alteraciones de la retroalimentación de los esteroides pueden afectar los patrones de pulsatilidad[2, 3]. La alteración mediada por andrógenos de la expresión del receptor de progesterona y las redes de GABA/KNDy sensibles a la progesterona de forma ascendente, además de la reversión de la resistencia a la retroalimentación por el antagonismo del receptor de andrógenos en modelos de apoyo, respaldan conjuntamente un bucle neuroendocrino de retroalimentación positiva impulsado por la señalización de andrógenos[11, 12].
A nivel ovárico, se propone que el hiperandrogenismo ovárico funcional es una anomalía inmediata en la mayoría de los casos de PCOS, caracterizada por una esteroidogénesis desregulada particularmente en CYP17 y una sobreexpresión intrínseca de enzimas esteroidogénicas en las células de la teca a través de los pasajes, lo que se alinea con una hiperrespuesta sostenida a la estimulación por gonadotropinas[4]. La hiperinsulinemia puede regular positivamente los receptores de LH tecales y las actividades de CYP17 y sinergizar con la LH para aumentar la producción de andrógenos de la teca, mientras suprime la SHBG y aumenta la testosterona libre, acoplando así la exposición metabólica a la insulina con la biodisponibilidad de andrógenos y la producción de esteroides ováricos[4, 5]. Dado que el hiperandrogenismo puede persistir incluso cuando se suprime la síntesis de andrógenos ováricos y que los andrógenos pueden provenir del ovario, la glándula suprarrenal y el tejido adiposo (incluidos los andrógenos 11-oxigenados circulantes dominantes que dependen de la activación periférica), la ecología sistémica de los andrógenos probablemente determina la gravedad del fenotipo en muchas pacientes[2, 6, 10].
La morfología ovárica y la anovulación pueden interpretarse como consecuencias descendentes de estos bucles ascendentes, ya que el PCOS presenta un exceso de folículos pequeños, luteinización prematura y falta de alcance de la etapa preovulatoria, y los andrógenos elevados pueden detener el crecimiento folicular (efectos “folliculotóxicos”)[4, 5]. La AMH proporciona un puente mecánico entre la composición folicular y la desregulación neuroendocrina, ya que la AMH se describe como un regulador dual del crecimiento folicular y de la secreción hipotalámica de GnRH que puede crear un círculo vicioso al estimular la actividad de las neuronas de GnRH y favorecer la liberación de LH, al tiempo que disminuye la sensibilidad de la granulosa a la FSH[10]. Las vías de metabolismo-inflamación modulan aún más este sistema: las citocinas, los ligandos relacionados con endotoxinas y el estrés oxidativo están interrelacionados, y el estrés oxidativo puede promover la inflamación en un círculo vicioso, exacerbando plausiblemente la resistencia a la insulina y retroalimentando así el eje insulina-LH-andrógeno descrito en el PCOS[5, 9, 10].
La siguiente tabla resume los bucles centrales de autorefuerzo respaldados en la literatura mecánica citada.
La susceptibilidad genética y epigenética proporciona un sustrato ascendente que puede modular la fuerza y la especificidad tisular de estos bucles, ya que la heredabilidad del PCOS supera el 70%, los loci se agrupan en vías metabólicas y neuroendocrinas, el GWAS explica solo una minoría de la heredabilidad y se reportan alteraciones epigenómicas en las células de la granulosa y en las vías relacionadas con los andrógenos y la insulina[2, 4]. Los desafíos pendientes incluyen la heterogeneidad (por ejemplo, la resistencia a la insulina no es universal) y las limitaciones de los estudios inflamatorios transversales, lo que indica que la direccionalidad y el defecto iniciador primario probablemente difieren entre los individuos y requieren enfoques de estratificación de pacientes anclados mecánicamente, como la metabolómica de esteroides[2, 9].
Conclusión
La evidencia mecánica respalda al PCOS como un trastorno a nivel de sistema en el que las anomalías neuroendocrinas (pulsatilidad rápida de GnRH y LH con FSH relativamente disminuida) interactúan con una retroalimentación negativa de esteroides alterada para impulsar la producción de andrógenos ováricos[1]. El hiperandrogenismo ovárico funcional, caracterizado por una esteroidogénesis desregulada particularmente en CYP17 y anomalías intrínsecas de las células de la teca, proporciona una fuente endocrina próxima de hiperandrogenemia que puede ser amplificada por la hiperinsulinemia a través de la regulación positiva de la actividad del receptor de LH/CYP17 y la reducción de SHBG[4, 5]. La resistencia a la insulina, a menudo presente en los fenotipos obesos y delgados y vinculada a la hiperinsulinemia, está sustentada por defectos en la señalización post-receptor y estados de fosforilación alterados y biología del transporte de glucosa, vinculando el deterioro metabólico con la disfunción reproductiva a través del eje insulina-LH-teca[5–7, 10]. La susceptibilidad genética es sustancial y poligénica, con loci implicados por GWAS en vías metabólicas y neuroendocrinas, mientras que la programación del desarrollo y las modificaciones epigenéticas ofrecen mecanismos plausibles para la heredabilidad faltante y el reajuste persistente de las vías[2, 4]. Finalmente, la inflamación crónica de bajo grado y el estrés oxidativo coexisten y pueden formar un círculo vicioso conectado a la activación inmune innata y al deterioro de las defensas antioxidantes, empeorando potencialmente el riesgo metabólico y reforzando así indirectamente las anomalías endocrinas[9, 10]. El trabajo futuro debería priorizar la estratificación mecánica de los subtipos de PCOS, integrando la pulsatilidad endocrina, la metabolómica de esteroides, los fenotipos de señalización de insulina y el perfil epigenómico e inmuno-redox con resolución tisular para aclarar la causalidad e identificar objetivos terapéuticos específicos para cada subtipo[2, 13, 17].
