กลุ่มอาการถุงน้ำจำนวนมากในรังไข่ (PCOS) มีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของการตกไข่และภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือด (hyperandrogenemia) พร้อมทั้งมีความผิดปกติของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (neuroendocrine abnormalities) ซึ่งรวมถึงความถี่ของจังหวะการหลั่ง GnRH ที่เพิ่มขึ้น, การหลั่ง LH ที่เพิ่มขึ้น และ FSH ที่ลดลงค่อนข้างมาก ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ร่วมกันส่งผลต่อพยาธิกำเนิดของโรค [1] กลไกหลักทางระบบประสาทต่อมไร้ท่อคือการสูญเสียการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบของฮอร์โมนสเตียรอยด์ (steroid negative feedback) ซึ่งภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดจะไปลดการยับยั้งความถี่ของจังหวะการหลั่ง GnRH ที่สื่อผ่านโปรเจสเตอโรน ส่งผลให้เกิดการหลั่ง LH อย่างรวดเร็วและเพิ่มการสร้างแอนโดรเจนในรังไข่ [1] การสูญเสียการตอบสนองต่อฮอร์โมนสเตียรอยด์เพศนี้เชื่อว่าเกิดขึ้นที่ต้นน้ำของเซลล์ประสาท GnRH ซึ่งเป็นเซลล์ที่ขาดตัวรับสำหรับเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน โดยเกี่ยวข้องกับเครือข่ายประสาทตัวกลาง เช่น ระบบ KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin) ที่ทำหน้าที่เป็นตัวสร้างจังหวะการหลั่ง GnRH และกำหนดรูปแบบการหลั่ง GnRH/LH [2, 3] ในขณะเดียวกัน หลักฐานที่รวบรวมมานานหลายทศวรรษบ่งชี้ว่าภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่ (functional ovarian hyperandrogenism) เป็นความผิดปกติทางพยาธิสรีรวิทยาโดยตรงที่พบใน PCOS ส่วนใหญ่ โดยกระบวนการสร้างสเตียรอยด์ฮอร์โมน (steroidogenesis) มีการควบคุมที่ผิดปกติโดยเฉพาะที่ CYP17 และถูกขยายความรุนแรงขึ้นโดยภาวะอินซูลินในเลือดสูงจากการดื้อต่ออินซูลินในผู้ป่วยกลุ่มย่อยจำนวนมาก [4] ภาวะดื้อต่ออินซูลินนั้นพบได้บ่อยและอาจเกิดขึ้นได้โดยไม่ขึ้นกับภาวะอ้วน ซึ่งจะกระตุ้นให้เกิดภาวะอินซูลินในเลือดสูงเพื่อชดเชย โดยอินซูลินจะทำงานร่วมกับ LH เพื่อเพิ่มการผลิตแอนโดรเจนจาก theca-cell และลดระดับ SHBG ส่งผลให้ระดับเทสโทสเตอโรนอิสระ (free testosterone) ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพเพิ่มสูงขึ้น [5–7] ความเสี่ยงต่อการเกิด PCOS สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้สูง แต่มีลักษณะเป็น polygenic และไม่ใช่แบบ Mendelian โดยพบตำแหน่งยีนที่เกี่ยวข้อง (loci) จากการศึกษา GWAS ในวิถีทางเมแทบอลิซึมและระบบประสาทต่อมไร้ท่อ ตลอดจนมีปัจจัยเสริมจาก developmental programming และการเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจนิติกส์ (epigenetic alterations) [2, 4, 8] นอกจากนี้ ยังพบการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำและ oxidative stress เกิดขึ้นร่วมกัน และอาจมีปฏิสัมพันธ์กับความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมผ่านการส่งสัญญาณของระบบภูมิคุ้มกันแต่กำเนิดและการป้องกันโดยสารต้านอนุมูลอิสระที่บกพร่อง [9, 10]
บทนำ
PCOS ได้รับการอธิบายว่าเป็นโรคที่มีความผิดปกติของการตกไข่และภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือด ร่วมกับความผิดปกติของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ ซึ่งรวมถึงความถี่ของจังหวะการหลั่ง GnRH ที่เพิ่มขึ้น, การหลั่ง LH ที่เพิ่มขึ้น และ FSH ที่ลดลงค่อนข้างมาก [1] กรอบแนวคิดด้านกลไกในปัจจุบันเน้นย้ำว่า PCOS ไม่ได้เป็นเพียงความผิดปกติของแอนโดรเจนที่มากเกินจากรังไข่เท่านั้น เนื่องจากต่อมหมวกไตและเนื้อเยื่อส่วนปลายก็ถือเป็นแหล่งแอนโดรเจนที่สำคัญในผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบเช่นกัน [2, 6] ยิ่งไปกว่านั้น ภาวะดื้อต่ออินซูลินและภาวะอินซูลินในเลือดสูงยังได้รับการยืนยันอย่างชัดเจนว่ามีความเกี่ยวข้องกับ PCOS โดยเป็นแกนเมแทบอลิซึมที่เชื่อมโยงการส่งสัญญาณสารอาหารในระบบร่างกายเข้ากับกระบวนการสร้างสเตียรอยด์ในรังไข่และสภาวะของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ [5, 7] บทความทบทวนนี้เป็นการสังเคราะห์หลักฐานสำหรับกลไกที่เชื่อมโยงกัน ซึ่งครอบคลุมตั้งแต่วงจรประสาทต่อมไร้ท่อ, การสังเคราะห์แอนโดรเจน, ความบกพร่องของการส่งสัญญาณอินซูลิน, ความไวต่อปัจจัยทางพันธุกรรมและอีพิเจนิติกส์, การเจริญของฟอลลิเคิล (folliculogenesis) ที่ผิดปกติ และวิถีการอักเสบร่วมกับ oxidative stress ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ร่วมกันสร้างวงจรพยาธิสภาพที่เสริมความรุนแรงให้แก่กันใน PCOS [1, 4, 5, 9]
กลไกทางประสาทต่อมไร้ท่อ
ความผิดปกติของระบบประสาทต่อมไร้ท่อใน PCOS รวมถึงความถี่ของจังหวะการหลั่ง GnRH ที่เพิ่มขึ้น, การหลั่ง LH ที่เพิ่มขึ้น และ FSH ที่ลดลงค่อนข้างมาก ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีส่วนต่อพยาธิกำเนิดของโรค [1] ปัจจัยผลักดันสำคัญที่ถูกนำเสนอคือการสูญเสียการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบของฮอร์โมนสเตียรอยด์เพศ: ภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดจะไปลดการยับยั้งความถี่ของจังหวะการหลั่ง GnRH โดยโปรเจสเตอโรน จึงเป็นสาเหตุให้เกิดการหลั่ง LH อย่างรวดเร็วและเพิ่มการสร้างแอนโดรเจนในรังไข่ [1] ในภาพกว้าง การที่การควบคุมแบบป้อนกลับของสเตียรอยด์เพศต่อการหลั่ง GnRH ลดลงนั้นถูกเสนอว่าเกิดขึ้นที่ส่วนต้นของเซลล์ประสาท GnRH เนื่องจากเซลล์ประสาท GnRH ไม่มีตัวรับสำหรับเอสโตรเจนหรือโปรเจสเตอโรน ซึ่งบ่งชี้ว่าการตอบสนองที่เปลี่ยนไปนั้นอยู่ที่เครือข่ายเซลล์ประสาทส่วนต้น [2]
วงจรตัวสร้างจังหวะการหลั่ง (Pulse-generator circuitry)
Kisspeptins (รหัสโดยยีน KISS1) ออกฤทธิ์ผ่าน KISS1R และใน infundibular nucleus เซลล์ประสาท KNDy จะทำหน้าที่เป็นตัวสร้างจังหวะการหลั่ง GnRH และสื่อกลางการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบจากเอสโตรเจน [2] ภายในเครือข่ายนี้ kisspeptin ทำหน้าที่เป็นสัญญาณส่งออกไปยังเซลล์ประสาท GnRH เพื่อกระตุ้นการทำงาน ในขณะที่ dynorphin ออกฤทธิ์ภายในเครือข่าย KNDy เพื่อหยุดการประสานงาน (synchronization) และยุติการหลั่ง GnRH/LH [3] ข้อสังเกตเหล่านี้สนับสนุนแบบจำลองทางกลไกที่ว่าการส่งสัญญาณ KNDy ที่เปลี่ยนไปสามารถเปลี่ยนจังหวะการหลั่ง GnRH ไปสู่การกระตุ้นรังไข่ด้วย LH อย่างต่อเนื่อง [1–3]
การปรับเปลี่ยนการควบคุมแบบป้อนกลับโดยแอนโดรเจนและอินซูลิน
ข้อสังเกตทางคลินิกและการทดลองเชื่อมโยงภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดเข้ากับการลดความไวของการตอบสนองแบบป้อนกลับของโปรเจสเตอโรน รวมถึงการพบว่าครึ่งหนึ่งของเด็กหญิงวัยรุ่นที่มีภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดมีความบกพร่องของความไวของ GnRH ต่อการยับยั้งโดยโปรเจสเตอโรน เช่นเดียวกับผู้ใหญ่ที่เป็น PCOS [1] ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ การให้เทสโทสเตอโรนจะลดการแสดงออกของตัวรับโปรเจสเตอโรนที่จำเป็นสำหรับการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบ และขัดขวางผลของการป้อนกลับของโปรเจสเตอโรนต่อการหลั่ง GnRH ซึ่งนำไปสู่สมมติฐานที่ว่าระดับเทสโทสเตอโรนที่สูงจะลดการแสดงออกของตัวรับโปรเจสเตอโรนที่สื่อโดยเอสตราไดออลในไฮโปทาลามัส [11] งานวิจัยก่อนคลินิกยังชี้ให้เห็นว่ากลุ่มเซลล์ประสาทที่ไวต่อโปรเจสเตอโรนที่อยู่ต้นน้ำของเซลล์ประสาท GnRH ซึ่งรวมถึงเซลล์ GABA และ KNDy เป็นสื่อกลางที่น่าจะเป็นไปได้ของการสูญเสียการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบใน PCOS [11] ซึ่งสอดคล้องกันว่า การดื้อต่อการควบคุมแบบป้อนกลับดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดโดยตรง เนื่องจากสามารถแก้ไขให้กลับมาเป็นปกติได้ด้วยยาต้านตัวรับแอนโดรเจน flutamide [12]
สัญญาณทางเมแทบอลิซึมยังสามารถปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์ทางประสาทต่อมไร้ท่อนี้ได้ เนื่องจากอินซูลินอาจออกฤทธิ์โดยตรงที่ไฮโปทาลามัส, ต่อมใต้สมอง หรือทั้งสองแห่ง และส่งผลให้ระดับโกนาโดโทรพิน (gonadotropin) ผิดปกติ [13] ในเชิงกลไก อินซูลินมีการออกฤทธิ์โดยตรงต่อต่อมใต้สมองเพื่อเพิ่มการหลั่ง LH ที่ถูกกระตุ้นโดย GnRH ซึ่งส่งผลให้เกิดภาวะแอนโดรเจนเกินตามมาจากการหลั่ง LH ที่เพิ่มขึ้น [13] ท้ายที่สุด สัญญาณที่มาจากรังไข่สามารถส่งผลย้อนกลับไปยังสมองได้: AMH ถูกอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมสองทางของการเจริญของฟอลลิเคิลและการหลั่ง GnRH จากไฮโปทาลามัส จึงทำให้เกิดวงจรเลวร้าย และระดับ AMH ที่สูงสามารถกระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาท GnRH โดยตรงเพื่อส่งเสริมการหลั่ง LH [10]
ภาวะแอนโดรเจนเกินและการสังเคราะห์แอนโดรเจน
หลักฐานที่รวบรวมในช่วง 30 ปีที่ผ่านมาบ่งชี้ว่าความผิดปกติทางพยาธิสรีรวิทยาโดยตรงที่เป็นพื้นฐานของ PCOS ส่วนใหญ่คือภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่ (functional ovarian hyperandrogenism) และภาวะอินซูลินในเลือดสูงจากการดื้อต่ออินซูลินที่พบในผู้ป่วย PCOS ประมาณครึ่งหนึ่งเป็นปัจจัยซ้ำเติม [4] การสร้างสเตียรอยด์ในบริบทนี้ถูกอธิบายว่ามีการควบคุมที่ผิดปกติ โดยเฉพาะในระดับของ CYP17 (cytochrome P450c17) [4] ความผิดปกติของ theca-cell ที่เป็นพื้นฐานของภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่นั้นดูเหมือนจะเป็นปัจจัยภายใน เนื่องจากมันยังคงอยู่ในการตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยโกนาโดโทรพินหลังจากมีการยับยั้งโกนาโดโทรพินภายในร่างกายนานต่อเนื่อง และเนื่องจากความบกพร่องในการสร้างสเตียรอยด์ที่มีการแสดงออกของเอนไซม์สร้างสเตียรอยด์มากเกินไป (โดยเฉพาะ CYP17) สามารถพิสูจน์ได้ในเซลล์ theca ของผู้ป่วย PCOS แม้จะผ่านการเพาะเลี้ยงมาหลายรุ่นก็ตาม [4]
การส่งสัญญาณการสร้างสเตียรอยด์ในเซลล์ theca ของรังไข่
LH กระตุ้นเอนไซม์ adenylate cyclase ผ่านตัวรับที่จับกับ G-protein ซึ่งเป็นวิถี messenger ตัวที่สองมาตรฐานสำหรับการกระตุ้นการสร้างสเตียรอยด์ในเซลล์ theca [6] ในการตอบสนองต่อ LH เซลล์ theca จะเปลี่ยนคอเลสเตอรอลเป็นแอนโดรเจนโดยใช้ CYP11A, CYP17 และ 3β-hydroxysteroid dehydrogenase [6] ภาวะ PCOS ที่มีแอนโดรเจนเกินมีความเกี่ยวข้องกับระดับแอนโดรเจนและสารตั้งต้นแอนโดรเจนที่สูงขึ้น (รวมถึงเทสโทสเตอโรน, แอนโดรสเตนไดโอน และ DHEAS) และการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการผลิตแอนโดรเจนที่เพิ่มขึ้น (รวมถึง CYP17, CYP11A, 3β-HSD และตัวรับ LH) [6]
การขยายสัญญาณโดยอินซูลินและแหล่งกำเนิดในระบบร่างกาย
ภาวะอินซูลินในเลือดสูงสามารถต่อต้านการลดความไว (desensitization) แบบปกติ โดยไปเพิ่มการทำงานของตัวรับ LH ในเซลล์ theca และการทำงานของ CYP17 ซึ่งจะทำให้ภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่รุนแรงขึ้น [4] อินซูลินยังสามารถปรับเปลี่ยนการสร้างสเตียรอยด์ผ่านตัวรับของมันเองที่ปรากฏอยู่บนทั้งเซลล์ granulosa และเซลล์ theca ซึ่งสนับสนุนว่าการส่งสัญญาณอินซูลินภายในรังไข่โดยตรงเป็นตัวขยายการผลิตแอนโดรเจน [13] ในเวลาเดียวกัน ภาวะแอนโดรเจนเกินยังคงอยู่ได้แม้จะมีการยับยั้งการสังเคราะห์แอนโดรเจนในรังไข่ ซึ่งสนับสนุนการมีส่วนร่วมของแหล่งกำเนิดนอกรังไข่และวิถีการกระตุ้นส่วนปลาย [10]
แอนโดรเจนมีแหล่งกำเนิดหลายแหล่ง รวมถึงรังไข่, ต่อมหมวกไต และเนื้อเยื่อไขมัน ปัจจุบัน PCOS จึงถูกพิจารณาว่าเกี่ยวข้องกับต่อมหมวกไตและเนื้อเยื่อส่วนปลายในฐานะแหล่งแอนโดรเจนที่สำคัญนอกเหนือจากรังไข่ [2, 6] ในประมาณ 20% ถึง 30% ของกรณี จะมีการเพิ่มขึ้นของแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไต เช่น DHEA-S ร่วมด้วย [5] การวิเคราะห์ด้วยแมสสเปกโตรเมตรี (Mass spectrometry) แสดงให้เห็นว่า 11-oxygenated androgens เป็นแอนโดรเจนหลักที่หมุนเวียนในเลือดของผู้หญิงที่เป็น PCOS และมีความสัมพันธ์อย่างมากกับตัวบ่งชี้ความเสี่ยงทางเมแทบอลิซึม โดยการสังเคราะห์ของพวกมันขึ้นอยู่กับการกระตุ้นแอนโดรเจนที่มาจากต่อมหมวกไตที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย [2]
ผลของแอนโดรเจนต่อการเจริญของฟอลลิเคิล
ระดับแอนโดรเจนที่สูงสามารถส่งผลที่เป็น "พิษต่อฟอลลิเคิล" (folliculotoxic) โดยการหยุดการเติบโตของฟอลลิเคิลระยะปฐมภูมิ (primary follicles) และขัดขวางการเจริญเป็น Graafian follicles ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมทางกลไกโดยตรงจากแอนโดรเจนที่มากเกินไปสู่ลักษณะทางสัณฐานวิทยาของรังไข่ที่ไม่ตกไข่ [5]
Developmental epigenetic programming
การได้รับแอนโดรเจนก่อนคลอดถูกอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมทางอีพิเจนิติกส์ที่มีประสิทธิภาพ ซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจนอมข้ามรุ่นในแบบจำลองหนูที่เป็น PCOS ซึ่งมีความคล้ายคลึงกับ PCOS ในมนุษย์และลูกสาวของผู้ป่วย PCOS ซึ่งสนับสนุนว่า developmental programming เป็นปัจจัยที่ส่งผลต่อฟีโนไทป์ของภาวะแอนโดรเจนเกินที่คงอยู่ [4]
ภาวะดื้อต่ออินซูลินและความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม
ภาวะดื้อต่ออินซูลินถูกอธิบายว่าเป็นองค์ประกอบพื้นฐานของ PCOS ที่พบได้ทั้งในกลุ่มที่มีภาวะอ้วนและกลุ่มที่รูปร่างผอม แม้ว่าภาวะอ้วนจะทำให้ความรุนแรงเพิ่มขึ้นอย่างมากก็ตาม [5] ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้หญิงที่เป็น PCOS มีระดับความผิดปกติของภาวะดื้อต่ออินซูลินเมื่อเทียบกับปริมาณไขมันในร่างกาย ซึ่งสนับสนุนว่ามีองค์ประกอบที่ไม่ได้อธิบายได้ด้วยความอ้วนเพียงอย่างเดียว [4] สอดคล้องกันว่า ภาวะดื้อต่ออินซูลินอาจเกิดขึ้นได้โดยไม่ขึ้นกับภาวะอ้วน, การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของร่างกาย และความบกพร่องของการทนต่อกลูโคส (glucose tolerance) [6] และการประมาณการระบุว่า 50% ถึง 90% ของผู้หญิงที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น PCOS มีภาวะดื้อต่ออินซูลิน [6]
ภาวะดื้อต่ออินซูลิน, ภาวะอินซูลินในเลือดสูง และแอนโดรเจนที่มากเกินไป
ตามนิยามแล้ว ภาวะดื้อต่ออินซูลินจะผูกติดอยู่กับภาวะอินซูลินในเลือดสูง และมีความสัมพันธ์ที่ยืนยันแน่ชัดระหว่าง PCOS, ภาวะดื้อต่ออินซูลิน และภาวะอินซูลินในเลือดสูง [7] กรอบแนวคิดทางกลไกเสนอว่าความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมนี้จะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของอินซูลินในกระแสเลือดเพื่อชดเชย และระดับอินซูลินที่สูงจะกระตุ้นรังไข่และต่อมหมวกไตโดยตรงให้ผลิตแอนโดรเจนมากเกินไป โดยเกิดเป็นวงจรเลวร้ายที่เพิ่มทั้งภาวะอินซูลินในเลือดสูงและภาวะแอนโดรเจนเกิน [7] ภาวะอินซูลินในเลือดสูงทำงานร่วมกับ LH เพื่อเพิ่มการผลิตแอนโดรเจนในเซลล์ theca และในขณะเดียวกันก็ยับยั้งการสังเคราะห์ SHBG ในตับ จึงเป็นการเพิ่มสัดส่วนของเทสโทสเตอโรนที่เป็นอิสระและออกฤทธิ์ทางชีวภาพ ทำให้อาการทางคลินิกแย่ลง [5] ผลกระทบอื่นๆ ของภาวะอินซูลินในเลือดสูงที่ถูกเสนอรวมถึงการเพิ่มขึ้นของ LH, การเพิ่มการเปลี่ยนแอนโดรสเตนไดโอนเป็นเทสโทสเตอโรน และการลดการทำ desensitization ของ LH ในระดับรังไข่ [14]
ความบกพร่องระดับโมเลกุลในการส่งสัญญาณอินซูลิน
ความบกพร่องภายในหลังตัวรับ (intrinsic post-receptor defects) ในการส่งสัญญาณเมแทบอลิซึมของอินซูลินถูกเสนอว่าเป็นสาเหตุของภาวะดื้อต่ออินซูลินใน PCOS ในกลุ่มผู้ป่วยจำนวนมาก [4] ในระดับการส่งสัญญาณ การเพิ่มขึ้นของ serine phosphorylation และการลดลงของ tyrosine phosphorylation ของตัวรับอินซูลินและ IRS1 สามารถขัดขวางการส่งสัญญาณอินซูลินในขั้นต่อๆ ไป และถูกอธิบายว่าเป็นสาเหตุหลักของภาวะดื้อต่ออินซูลินใน PCOS [10] ในเซลล์ไขมัน (adipocytes) การแสดงออกของ GLUT4 จะลดลงใน PCOS และการแสดงออกของ GLUT1 ไม่เพิ่มขึ้นเพื่อชดเชย ซึ่งสอดคล้องกับความสามารถในการขนส่งกลูโคสที่บกพร่อง [10] ในกล้ามเนื้อโครงร่าง ระดับ adiponectin ในเลือดที่ลดลงซึ่งขัดขวางการทำงานของ AMPK และการตอบสนองของเอนไซม์ pyruvate dehydrogenase ต่อการกระตุ้นด้วยอินซูลินที่ลดลง ถูกอธิบายว่าเป็นปัจจัยผลักดันเพิ่มเติมของภาวะดื้อต่ออินซูลิน [10]
การออกฤทธิ์ของอินซูลินต่อรังไข่
อินซูลินมีปฏิสัมพันธ์ร่วมกับ LH เพื่อกระตุ้นการผลิตแอนโดรเจนในเซลล์ theca และภาวะอินซูลินในเลือดสูงสามารถเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์สร้างสเตียรอยด์ โดยเฉพาะ CYP17 นำไปสู่การหลั่งแอนโดรเจนที่เพิ่มขึ้น [6] ในเซลล์ granulosa การที่อินซูลินส่งเสริมการสร้างสเตียรอยด์ที่กระตุ้นโดย LH อาจเป็นสาเหตุของการหยุดเติบโตของฟอลลิเคิลร่วมกับการผลิตเอสตราไดออลที่เพิ่มขึ้น เชื่อมโยงการได้รับอินซูลินในระบบร่างกายเข้ากับความไม่สมดุลของการสร้างสเตียรอยด์ภายในฟอลลิเคิล [13]
ผลพวงทางเมแทบอลิซึมและความหลากหลาย (Heterogeneity)
เมื่อเวลาผ่านไป ภาวะอินซูลินในเลือดสูงเรื้อรังจะโน้มนำให้เกิดกลุ่มอาการเมแทบอลิซึม (metabolic syndrome), โรคไขมันพอกตับที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ และโรคหลอดเลือดแดงแข็งก่อนวัยอันควร เชื่อมโยงความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมของ PCOS เข้ากับความเสี่ยงด้านหัวใจและหลอดเลือดในระยะยาว [5] ผลพวงทางเมแทบอลิซึม โดยเฉพาะภาวะดื้อต่ออินซูลินและภาวะอินซูลินในเลือดสูงเพื่อชดเชย ถูกอธิบายว่าสร้างวงจรป้อนกลับที่รักษาการผลิตแอนโดรเจนในรังไข่มากเกินไป และมีส่วนทำให้เกิดภาวะไขมันในเลือดผิดปกติและการทนต่อกลูโคสบกพร่อง [5] อย่างไรก็ตาม ภาวะดื้อต่ออินซูลินไม่ใช่ลักษณะที่พบในผู้ป่วย PCOS ทุกราย ตามที่ระบุโดยหลักฐานการทบทวนอย่างเป็นระบบจากการศึกษาด้วย hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp ซึ่งแสดงให้เห็นความไวต่ออินซูลินใน PCOS ต่ำกว่ากลุ่มควบคุม (mean effect size −27%) ในขณะที่เน้นย้ำถึงความหลากหลาย (heterogeneity) และคุณค่าที่เป็นไปได้ของการศึกษาเมแทบอลิซึมของสเตียรอยด์ (steroid metabolomics) เพื่อการแบ่งกลุ่มย่อย [2] การจัดฟีโนไทป์ตามเมแทบอลิซึมของสเตียรอยด์ยังบ่งชี้ว่ากลุ่มที่มีแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไตเป็นหลักจะมีอัตราภาวะขนดก (hirsutism), ภาวะดื้อต่ออินซูลิน และเบาหวานชนิดที่ 2 สูงที่สุด ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความหลากหลายของกลไกในอาการแสดงของ PCOS [2]
ตัวปรับเปลี่ยนและเป้าหมายกลไกที่สำคัญ
ปัจจัยด้านอาหารสามารถปรับเปลี่ยนวิถีทางเหล่านี้ได้ เนื่องจากระดับกลูโคสหรือไขมันอิ่มตัวที่ได้รับจากการรับประทานสามารถซ้ำเติมภาวะดื้อต่ออินซูลินและภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่ โดยกระตุ้นให้ระดับปัจจัยที่ส่งเสริมการอักเสบในเลือดเพิ่มสูงขึ้น [4] อินซูลินที่มากเกินไปสามารถกระตุ้นกระบวนการ adipogenesis และการสร้างไขมันบริเวณหน้าท้อง (abdominal lipogenesis) และยับยั้งการสลายไขมัน (lipolysis) นำไปสู่ภาวะเซลล์ไขมันโตมากเกิน (adipocyte hypertrophy) ซึ่งสามารถปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณทางเมแทบอลิซึมและการอักเสบในระบบร่างกายต่อไปได้ [4] ในระดับวิถีการส่งสัญญาณ อินซูลินควบคุมการส่งสัญญาณ PI3K/AKT เป็นหลักเพื่อให้เกิดผลทางเมแทบอลิซึมในเซลล์ granulosa และยากลุ่ม insulin sensitizers เช่น metformin สามารถยับยั้งภาวะดื้อต่ออินซูลินได้โดยการควบคุมวิถี PI3K/AKT ซึ่งสนับสนุนว่าแกนนี้เป็นเป้าหมายทางกลไกสำหรับการบำบัดรักษา [15] ในภาพรวม วิถีเมแทบอลิซึมของกลูโคสและอินซูลินยังคงมีการถกเถียงกันว่าภาวะดื้อต่ออินซูลินสะท้อนถึงความบกพร่องในการออกฤทธิ์ของอินซูลิน, ความบกพร่องปฐมภูมิในการทำงานของ β-cell, การกำจัดอินซูลินที่ตับลดลง หรือปัจจัยเหล่านี้รวมกัน ซึ่งตอกย้ำถึงความไม่แน่นอนทางกลไกที่ยังหลงเหลืออยู่ [13]
ปัจจัยทางพันธุกรรมและอีพิเจนิติกส์
การศึกษาในฝาแฝดบ่งชี้ว่าอัตราการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ PCOS สูงกว่า 70% ซึ่งสนับสนุนการมีองค์ประกอบหลักที่สืบทอดทางพันธุกรรม [4] อย่างไรก็ตาม PCOS ไม่ได้เป็นไปตามรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ Mendelian ที่ชัดเจน ซึ่งสอดคล้องกับความเสี่ยงแบบ polygenic และความหลากหลายของฟีโนไทป์ [8] การวิเคราะห์อภิมาน (Meta-analyses) ของ GWAS บ่งชี้ว่าโครงสร้างทางพันธุกรรมของ PCOS มีความสอดคล้องกันตามเกณฑ์การวินิจฉัยและกลุ่มชาติพันธุ์ และข้อสังเกตเหล่านี้เน้นย้ำความสำคัญของวิถีทางประสาทต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึมในพยาธิกำเนิดของโรค [2]
ตำแหน่งยีน Polygenic และการบรรจบกันของวิถีทาง
ตำแหน่งยีนที่ไวต่อการเกิดโรคที่สำคัญถูกรายงานใกล้กับยีนในวิถีเมแทบอลิซึม (รวมถึง INSR, INS-VNTR และ DENND1A) และวิถีประสาทต่อมไร้ท่อ (รวมถึง FSHR, LH receptor และ THADA) ซึ่งสนับสนุนการบรรจบกันทางชีวภาพของกลไกที่เกี่ยวข้องกับโกนาโดโทรพินและอินซูลิน [2] สอดคล้องกันว่า การค้นพบที่นำโดย GWAS ได้ระบุตัวแปรของโปรตีนควบคุมที่ถูกเสนอว่าอธิบายความผิดปกติของการหลั่งใน PCOS ทั่วไป นั่นคือ DENND1A.V2 ซึ่งแสดงให้เห็นถึงเส้นทางที่เป็นไปได้ระดับโมเลกุลจากการผันแปรทางพันธุกรรมไปสู่การหลั่งฮอร์โมนที่เปลี่ยนไป [4]
Developmental programming และพันธุกรรมที่ขาดหายไป (Missing heritability)
ในปัจจุบัน ตำแหน่งยีนจาก GWAS อธิบายอัตราการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ PCOS ได้เพียงประมาณ 10% ของที่ทราบทั้งหมด (ประมาณ 70%) ซึ่งบ่งชี้ว่ามีอิทธิพลอื่นๆ ต่อพยาธิกำเนิดของโรคนอกเหนือจากการรวมกันของตัวแปรยีนที่พบบ่อย [2] ในบริบทนี้ การได้รับแอนโดรเจนก่อนคลอดถูกอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมทางอีพิเจนิติกส์ที่มีประสิทธิภาพ ซึ่งก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจนอมข้ามรุ่นในแบบจำลองหนูที่มีลักษณะคล้ายกับ PCOS ในมนุษย์และลูกสาวของผู้ป่วย PCOS ซึ่งสนับสนุนว่า developmental programming เป็นกลไกที่มีส่วนช่วยอธิบาย "พันธุกรรมที่ขาดหายไป" และการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อม [4]
การเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจนอมและการส่งสัญญาณแอนโดรเจน
การเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจนอมในเซลล์ granulosa ของ PCOS รวมถึงตำแหน่งที่มีเมทิลเลชันต่างกันมากกว่า 100 ตำแหน่ง และเมทิลเลชันที่ผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างสเตียรอยด์ในรังไข่ (รวมถึง aromatase), การส่งสัญญาณ AMH/AMHR และการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF ควบคู่ไปกับความผิดปกติของ miRNA ในเซลล์ theca และเนื้อเยื่อไขมัน ซึ่งสนับสนุนการจัดระเบียบการควบคุมใหม่ในเนื้อเยื่อหลายส่วน [4] สมมติฐานทางกลไกเชื่อมโยงการส่งสัญญาณตัวรับแอนโดรเจนเข้ากับการควบคุมแบบป้อนกลับทางประสาทต่อมไร้ท่อ โดยเสนอว่าการกระตุ้นคอมเพล็กซ์ AR ทำให้เกิดการปรับเปลี่ยนทางอีพิเจนิติกส์ของยีนตัวรับโปรเจสเตอโรน นำไปสู่การกดการแสดงออกของตัวรับโปรเจสเตอโรน, การสูญเสียความไวต่อโปรเจสเตอโรนในเซลล์ประสาท GABA ที่แสดงออกตัวรับแอนโดรเจน และการสูญเสียการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบของโปรเจสเตอโรน [16] เลเยอร์ทางอีพิเจนิติกส์เพิ่มเติมถูกชี้ให้เห็นโดยการค้นพบว่าการแสดงออกของ FOXO3 เพิ่มขึ้นในผู้ป่วย PCOS ที่ไม่โอน และมีความเกี่ยวข้องกับการดัดแปลง m6A ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของการควบคุมหลังการถอดรหัส [10]
ความไม่แน่นอน
เนื่องจากการศึกษาที่มีจำนวนกลุ่มตัวอย่างไม่เพียงพอและความซับซ้อนของความหลากหลายทางพันธุกรรมและฟีโนไทป์ ผลการศึกษาความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมและอีพิเจนิติกส์จำนวนมากจึงยังไม่ได้ข้อสรุปที่แน่ชัด ซึ่งตอกย้ำความจำเป็นในการศึกษาในกลุ่มประชากรที่ใหญ่ขึ้นและมีการระบุฟีโนไทป์ที่ดีขึ้น [17] ยิ่งไปกว่านั้น มีการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งฉบับรายงานว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญใน DNA methylation โดยรวมระหว่างผู้หญิงที่เป็น PCOS และกลุ่มควบคุม ซึ่งสนับสนุนความเป็นไปได้ที่ว่าผลทางอีพิเจนิติกส์นั้นมีความจำเพาะต่อตำแหน่งยีนหรือจำเพาะต่อเนื้อเยื่อมากกว่าที่จะเป็นผลโดยรวมทั้งร่างกาย [18]
การเจริญของฟอลลิเคิลในรังไข่และความผิดปกติ
ใน PCOS พบการก่อตัวของฟอลลิเคิลขนาดเล็กที่มากเกินไป ฟอลลิเคิลเกิดกระบวนการ luteinize ก่อนกำหนด และมีฟอลลิเคิลเพียงไม่กี่ใบที่เจริญไปถึงระยะก่อนตกไข่ (preovulatory stage) ซึ่งอธิบายถึงภาวะการตกไข่น้อยหรือไม่ตกไข่ (oligo-anovulation) และลักษณะถุงน้ำจำนวนมากในรังไข่ (polycystic ovarian morphology หรือ PCOM) [4] การหยุดเจริญของฟอลลิเคิลในระยะ pre-antral และ early antral (2–9 มม.) ทำให้รังไข่มีลักษณะถุงน้ำจำนวนมากที่เป็นเอกลักษณ์เมื่อตรวจด้วยอัลตราซาวนด์ และสัณฐานวิทยานี้ไม่ใช่ถุงน้ำ (cyst) ที่แท้จริง แต่เป็นฟอลลิเคิลที่ยังไม่เจริญเต็มที่จำนวนมากที่ไม่สามารถพัฒนาไปสู่การตกไข่ได้เนื่องจากสภาวะที่มีแอนโดรเจนสูง [5] นอกจากนี้ การขาดการพุ่งสูงขึ้นของ LH ในช่วงกลางรอบเดือน ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการขาดการควบคุมแบบป้อนกลับจากเอสโตรเจนที่เหมาะสม ส่งผลให้เกิดการไม่ตกไข่เรื้อรังและการก่อตัวของฟอลลิเคิลขนาดเล็กกว่าหนึ่งเซนติเมตรจำนวนมากที่ไม่สามารถเจริญเป็นฟอลลิเคิลเด่น (dominant follicle) ได้ [5]
AMH และการหยุดเจริญของฟอลลิเคิล
ระดับ AMH ในเลือดที่สูงขึ้นเกิดจากจำนวนฟอลลิเคิลขนาดเล็กที่เพิ่มขึ้น ซึ่งตามปกติ AMH จะทำหน้าที่เป็นผู้ควบคุมการเข้าสู่กระบวนการเจริญของฟอลลิเคิล (folliculogenesis gatekeeper) โดยควบคุมการเติบโตและการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลในระยะแรก [4] ระดับ AMH ที่สูงขึ้นและจังหวะการหลั่ง GnRH ที่เพิ่มขึ้น พร้อมกับการเพิ่มขึ้นของการผลิตแอนโดรเจนโดยเซลล์ theca ในเวลาต่อมา ถูกอธิบายว่าขัดขวางการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลและส่งผลให้ไม่เกิดการตกไข่ใน PCOS [10] ในเชิงกลไก AMH ที่สูงสามารถลดความไวของเซลล์ granulosa ต่อ FSH เชื่อมโยงองค์ประกอบของฟอลลิเคิลในรังไข่เข้ากับสัญญาณการเจริญเติบโตที่อาศัย FSH ที่ลดลง [10]
ปฏิสัมพันธ์ระหว่างอินซูลินและโกนาโดโทรพินภายในฟอลลิเคิล
อินซูลินสามารถทำงานร่วมกันเพื่อส่งเสริมการสร้างสเตียรอยด์ที่ถูกกระตุ้นโดย LH ในเซลล์ granulosa ซึ่งเป็นกลไกที่ถูกเสนอว่าอธิบายการหยุดเจริญของฟอลลิเคิลควบคู่ไปกับการผลิตเอสตราไดออลที่เพิ่มขึ้น [13] ในรังไข่ปกติ เซล์ granulosa จะตอบสนองต่อ LH ต่อเมื่อฟอลลิเคิลมีขนาดประมาณ 10 มม. ในขณะที่ใน PCOS ที่ไม่ตกไข่ เซลล์ granulosa จากฟอลลิเคิลที่มีขนาดเล็กเพียง 4.5 มม. ก็ตอบสนองต่อ LH แล้ว ซึ่งสนับสนุนการตอบสนองแบบ luteinization ก่อนกำหนดที่สอดคล้องกับการส่งสัญญาณต่อมไร้ท่อ-เมแทบอลิซึมที่เปลี่ยนไป [13]
การจัดระเบียบใหม่ของสโตรมา, หลอดเลือด และเซลล์
ระดับการหมุนเวียนในกระแสเลือดและการแสดงออกในรังไข่ที่เพิ่มขึ้นของ vascular endothelial growth factor มีส่วนทำให้สโตรมาของรังไข่และ theca interna มีลักษณะที่มีหลอดเลือดมากและมีการหนาตัว (hyperplastic) ใน PCOS และอาจส่งผลให้การสังเคราะห์แอนโดรเจนในรังไข่เพิ่มขึ้น [2] ในระดับเซลล์ PCOS มีลักษณะเฉพาะคือความหนาแน่นของฟอลลิเคิลระยะ pre-antral ขนาดเล็กที่เพิ่มขึ้น และสัดส่วนของฟอลลิเคิลระยะเริ่มเจริญเติบโตที่สูงขึ้น พร้อมกับการแบ่งตัวของเซลล์ granulosa ที่ผิดปกติ และ PCOS ยังมีความเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ (apoptosis) ของเซลล์ granulosa ใน antral follicles ซึ่งสนับสนุนกระบวนการจัดระเบียบใหม่ที่อาจขัดขวางการคัดเลือกและความอยู่รอดของฟอลลิเคิล [15]
วิถีการส่งสัญญาณทางเมแทบอลิซึมและเชิงกล
ในเซลล์ granulosa ของผู้ป่วย PCOS กระบวนการ glycolysis จะเพิ่มขึ้นและถูกอธิบายว่าเป็นตัวบ่งชี้ของการกระตุ้นการส่งสัญญาณ mTOR และการยับยั้งการทำงานของ AMPK ส่งผลให้เกิดการกระตุ้น primordial follicles มากเกินไปและลดการสะสมของฟอลลิเคิลในระยะพัก (resting follicle storage) [10] สภาพแวดล้อมทางกลไกขนาดเล็กของรังไข่ก็มีส่วนเกี่ยวข้อง เนื่องจากเปลือกนอกของรังไข่ที่แข็งสามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณวิถี Hippo เพื่อยับยั้งไม่ให้ฟอลลิเคิลเข้าสู่ระยะเติบโตและรักษา primordial follicles ให้อยู่ในสภาวะสงบ ในขณะที่ ECM ที่มีพังผืดและเปลือกนอกที่หนาขึ้นสามารถลดการส่งสัญญาณ Hippo ทำให้เกิดการกระตุ้น YAP1 มากเกินไป และนำไปสู่ stromal hypertrophy และการแบ่งตัวที่มากเกินไปของเซลล์ theca [10] กระบวนการนี้ถูกเสนอว่ากระตุ้นให้เซลล์ theca ที่หนาตัวผลิตแอนโดรเจนมากเกินไป และทำให้ฟอลลิเคิลขนาดเล็กที่ไม่เจริญเต็มที่จำนวนมากหยุดการเจริญพร้อมกัน เชื่อมโยงกลศาสตร์ของเนื้อเยื่อเข้ากับแอนโดรเจนที่มากเกินไปและการหยุดเจริญของฟอลลิเคิล [10]
การอักเสบและ Oxidative Stress
PCOS มีอาการแสดงของการอักเสบเรื้อรังซึ่งเห็นได้จากการเพิ่มขึ้นของ CRP, ไซโตไกน์และคีโมไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ, จำนวนเม็ดเลือดขาว, oxidative stress และตัวบ่งชี้การอักเสบของเยื่อบุหลอดเลือด ทำให้การอักเสบและ oxidative stress เป็นองค์ประกอบที่เชื่อมโยงกันของพยาธิชีววิทยาใน PCOS [9] CRP เป็นสารโปรตีนในระยะเฉียบพลัน (acute-phase reactant) ที่ผลิตโดยเซลล์ตับภายใต้การควบคุมการกระตุ้นของไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ เช่น IL-6 และ TNFα และมีหลักฐานสนับสนุนว่า CRP ไม่ได้เป็นเพียงตัวบ่งชี้เท่านั้น แต่ยังเป็นสื่อกลางของกระบวนการอักเสบด้วย [9] ตัวอย่างเช่น CRP สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดความผิดปกติของเยื่อบุหลอดเลือดและส่งเสริมการดึงดูดเม็ดเลือดขาวที่สื่อผ่าน MCP-1 ซึ่งสนับสนุนการมีส่วนร่วมของการอักเสบของหลอดเลือดต่อความเสี่ยงด้านหัวใจและหลอดเลือดที่อธิบายไว้ใน PCOS [9]
ไซโตไกน์, ภูมิคุ้มกันแต่กำเนิด และการเชื่อมโยงทางเมแทบอลิซึม
กระบวนการอักเสบเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของไซโตไกน์และคีโมไกน์ ได้แก่ IL-18, MCP-1 และ MIP-1α โดย IL-18 ถูกอธิบายว่ามีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับภาวะดื้อต่ออินซูลินและกลุ่มอาการเมแทบอลิซึม และเป็นตัวพยากรณ์อัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดในระยะยาว [9] การเชื่อมโยงระหว่างเมแทบอลิซึมและภูมิคุ้มกันได้รับการสนับสนุนโดยแนวคิดที่ว่ากรดไขมันอิสระ (ซึ่งสูงขึ้นในภาวะอ้วน) เป็นลิแกนด์ (ligands) หลักสำหรับ Toll-like receptors ซึ่งเป็นตัวควบคุมส่วนกลางของภูมิคุ้มกันแต่กำเนิด [19] ในระดับตัวรับและวิถีการส่งสัญญาณ เมื่อมีตัวรับร่วม CD14 และ MD2 ตัวรับ TLR4 จะถูกกระตุ้นโดยรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคและรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย เช่น LPS, oxLDL และกรดไขมันอิ่มตัว ซึ่งเป็นเส้นทางที่สมเหตุสมผลจากสัญญาณสารอาหารที่มากเกินไปหรือสัญญาณเอนโดท็อกซินไปสู่การกระตุ้นการอักเสบในสภาวะเมแทบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับ PCOS [10]
Oxidative stress และการป้องกันโดยสารต้านอนุมูลอิสระ
Oxidative stress และการอักเสบเรื้อรังถูกอธิบายว่ามีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด โดยมีหลักฐานมากมายสนับสนุนวงจรเลวร้ายที่การอักเสบเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species) ในขณะที่ oxidative stress ส่งเสริมและซ้ำเติมการอักเสบ [9] การผลิตอนุมูลอิสระที่เพิ่มขึ้นสามารถเริ่มการกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบในผู้ป่วย PCOS ผ่านความเสียหายและความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย ซึ่งจะช่วยเสริมวงจร oxidative stress และการอักเสบนี้ [20] การศึกษาหลายชิ้นชี้ให้เห็นว่า oxidative stress เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้หญิงที่เป็น PCOS เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี และมีความสัมพันธ์กับภาวะอ้วน, ภาวะดื้อต่ออินซูลิน, โรคหัวใจและหลอดเลือด, ภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือด และการอักเสบเรื้อรัง [20]
แกน Keap1/Nrf2 เป็นโปรแกรมต้านอนุมูลอิสระที่ทำหน้าที่ควบคุมสมดุล เนื่องจากความพยายามกระตุ้น Nrf2 จะขับเคลื่อนยีนปลายน้ำที่ส่งเสริมการสังเคราะห์โปรตีนต้านอนุมูลอิสระและเอนไซม์กำจัดสารพิษ เช่น HO-1 และ NQO-1 [10] อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าระดับ HO-1 ในเลือดต่ำกว่าอย่างมากในผู้ป่วย PCOS ที่ไม่โอนเนื่องจากภาวะอ่อนล้า (exhaustion) ซึ่งบ่งชี้ถึงปริมาณสารต้านอนุมูลอิสระสำรองที่ลดลงและความสามารถในการคืนตัวของระบบรีดอกซ์ (redox resilience) ที่เปลี่ยนไปในผู้ป่วยอย่างน้อยกลุ่มหนึ่ง [10]
ข้อจำกัดของหลักฐาน
การตีความความสัมพันธ์ของการอักเสบถูกจำกัดเนื่องจากการศึกษาส่วนใหญ่เป็นแบบตัดขวาง (cross-sectional) จึงไม่สามารถระบุความเป็นเหตุเป็นผลระหว่างความอ้วน/ความเสี่ยงทางเมแทบอลิซึมกับการอักเสบเรื้อรังใน PCOS ได้อย่างชัดเจน [9] อย่างไรก็ตาม การกระจายตัวของไขมันที่เปลี่ยนไปและความผิดปกติของเซลล์ไขมัน พร้อมกับการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำ ได้ถูกเสนอว่าเป็นกลไกที่มีส่วนทำให้ความเสี่ยงด้านหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้นใน PCOS ซึ่งสนับสนุนการศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างไขมัน-ภูมิคุ้มกัน-รังไข่ ต่อไป [19]
บทวิจารณ์
แบบจำลองทางกลไกที่เป็นหนึ่งเดียวของ PCOS เกิดขึ้นจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างกันของแรงขับทางประสาทต่อมไร้ท่อ, แอนโดรเจนที่มากเกินไป และการขยายสัญญาณทางเมแทบอลิซึมที่ขึ้นกับอินซูลิน [1, 4] ในระดับระบบประสาทต่อมไร้ท่อ การสูญเสียการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบของสเตียรอยด์จะเพิ่มความถี่ของจังหวะการหลั่ง GnRH และการหลั่ง LH โดยที่ FSH ลดลงค่อนข้างมาก และภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดสามารถลดการยับยั้งจังหวะการหลั่ง GnRH โดยโปรเจสเตอโรน ทำให้เกิดการหลั่ง LH อย่างรวดเร็วซึ่งจะเพิ่มการผลิตแอนโดรเจนในรังไข่และตอกย้ำความผิดปกติในส่วนต้นน้ำ [1] เซลล์ประสาท KNDy ทำหน้าที่เป็นตัวสร้างจังหวะการหลั่ง GnRH โดยที่ kisspeptin ให้สัญญาณส่งออกไปยังเซลล์ประสาท GnRH และ dynorphin ยุติการหลั่ง GnRH/LH ซึ่งเป็นจุดเชื่อมต่อในวงจรเฉพาะที่การเปลี่ยนแปลงของการป้อนกลับของสเตียรอยด์สามารถส่งผลต่อรูปแบบการหลั่งเป็นจังหวะได้ [2, 3] ความบกพร่องของการแสดงออกของตัวรับโปรเจสเตอโรนที่สื่อโดยแอนโดรเจนและเครือข่าย GABA/KNDy ส่วนต้นที่ไวต่อโปรเจสเตอโรน รวมถึงการแก้ไขภาวะดื้อต่อการควบคุมแบบป้อนกลับด้วยการต้านตัวรับแอนโดรเจนในแบบจำลองที่สนับสนุน ร่วมกันสนับสนุนวงจรป้อนกลับทางประสาทต่อมไร้ท่อที่ขับเคลื่อนด้วยการส่งสัญญาณแอนโดรเจน [11, 12]
ในระดับรังไข่ ภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่ถูกเสนอว่าเป็นความผิดปกติโดยตรงในผู้ป่วย PCOS ส่วนใหญ่ ซึ่งมีลักษณะเด่นคือการสร้างสเตียรอยด์ที่ผิดปกติโดยเฉพาะที่ CYP17 และการแสดงออกของเอนไซม์สร้างสเตียรอยด์ที่มากเกินไปจากปัจจัยภายในของเซลล์ theca ซึ่งสอดคล้องกับการตอบสนองที่สูงอย่างต่อเนื่องต่อการกระตุ้นด้วยโกนาโดโทรพิน [4] ภาวะอินซูลินในเลือดสูงสามารถเพิ่มการทำงานของตัวรับ LH ในเซลล์ theca และการทำงานของ CYP17 และทำงานร่วมกับ LH เพื่อเพิ่มการผลิตแอนโดรเจนจาก theca ในขณะที่ยับยั้ง SHBG และเพิ่มระดับเทสโทสเตอโรนอิสระ จึงเชื่อมโยงการได้รับอินซูลินในระบบร่างกายเข้ากับการมีอยู่ของแอนโดรเจนและการผลิตสเตียรอยด์ในรังไข่ [4, 5] เนื่องจากภาวะแอนโดรเจนเกินยังคงอยู่ได้แม้จะมีการยับยั้งการสังเคราะห์แอนโดรเจนในรังไข่ และเนื่องจากแอนโดรเจนสามารถมาจากรังไข่, ต่อมหมวกไต และเนื้อเยื่อไขมัน (รวมถึง 11-oxygenated androgens ซึ่งเป็นแอนโดรเจนหลักในกระแสเลือดที่ขึ้นกับการกระตุ้นส่วนปลาย) ระบบนิเวศของแอนโดรเจนในร่างกายจึงน่าจะเป็นตัวกำหนดความรุนแรงของฟีโนไทป์ในผู้ป่วยหลายราย [2, 6, 10]
สัณฐานวิทยาของรังไข่และการไม่ตกไข่สามารถตีความได้ว่าเป็นผลปลายน้ำของวงจรต้นน้ำเหล่านี้ เนื่องจาก PCOS มีลักษณะเฉพาะคือฟอลลิเคิลขนาดเล็กที่มากเกินไป, กระบวนการ luteinization ก่อนกำหนด และความล้มเหลวในการพัฒนาไปถึงระยะก่อนตกไข่ และระดับแอนโดรเจนที่สูงสามารถหยุดการเติบโตของฟอลลิเคิล (ผล "พิษต่อฟอลลิเคิล") [4, 5] AMH เป็นสะพานเชื่อมทางกลไกระหว่างองค์ประกอบของฟอลลิเคิลและความผิดปกติของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ เนื่องจาก AMH ถูกอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมสองทางของการเติบโตของฟอลลิเคิลและการหลั่ง GnRH จากไฮโปทาลามัสที่สามารถสร้างวงจรเลวร้ายโดยการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาท GnRH และส่งเสริมการหลั่ง LH ในขณะที่ลดความไวของเซลล์ granulosa ต่อ FSH [10] วิถีการอักเสบ-เมแทบอลิซึมยังช่วยปรับเปลี่ยนระบบนี้: ไซโตไกน์, ลิแกนด์ที่เกี่ยวข้องกับเอนโดท็อกซิน และ oxidative stress มีความสัมพันธ์กัน และ oxidative stress สามารถส่งเสริมการอักเสบในวงจรเลวร้าย ซึ่งอาจซ้ำเติมภาวะดื้อต่ออินซูลินและส่งผลย้อนกลับไปยังแกน อินซูลิน–LH–แอนโดรเจน ที่อธิบายไว้ใน PCOS [5, 9, 10]
ตารางด้านล่างสรุปวงจรป้อนกลับที่เป็นหัวใจสำคัญซึ่งได้รับการสนับสนุนในเอกสารทางกลไกที่อ้างถึง
ความไวต่อปัจจัยทางพันธุกรรมและอีพิเจนิติกส์เป็นพื้นฐานต้นน้ำที่อาจปรับเปลี่ยนความแข็งแกร่งและความจำเพาะต่อเนื้อเยื่อของวงจรเหล่านี้ เนื่องจากอัตราการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ PCOS สูงเกิน 70%, ตำแหน่งยีนกระจุกตัวอยู่ในวิถีเมแทบอลิซึมและประสาทต่อมไร้ท่อ, GWAS อธิบายการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้เพียงส่วนน้อย และมีการรายงานการเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจนอมในเซลล์ granulosa และในวิถีทางที่เกี่ยวข้องกับแอนโดรเจนและอินซูลิน [2, 4] ความท้าทายที่ยังหลงเหลืออยู่คือความหลากหลายของอาการ (เช่น ภาวะดื้อต่ออินซูลินไม่ได้พบในผู้ป่วยทุกราย) และข้อจำกัดของการศึกษาการอักเสบแบบตัดขวาง ซึ่งบ่งชี้ว่าทิศทางและความผิดปกติเริ่มแรกปฐมภูมิน่าจะแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล และจำเป็นต้องใช้แนวทางการแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามกลไกที่ชัดเจน เช่น steroid metabolomics [2, 9]
บทสรุป
หลักฐานทางกลไกสนับสนุนว่า PCOS เป็นความผิดปกติระดับระบบซึ่งความผิดปกติของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (จังหวะการหลั่ง GnRH และ LH ที่รวดเร็วร่วมกับ FSH ที่ลดลงค่อนข้างมาก) มีปฏิสัมพันธ์กับการสูญเสียการควบคุมแบบป้อนกลับด้านลบของสเตียรอยด์เพื่อขับเคลื่อนการผลิตแอนโดรเจนในรังไข่ [1] ภาวะแอนโดรเจนเกินจากการทำงานของรังไข่ ซึ่งมีลักษณะเด่นคือการสร้างสเตียรอยด์ที่ผิดปกติโดยเฉพาะที่ CYP17 และความผิดปกติภายในของเซลล์ theca เป็นแหล่งฮอร์โมนต่อมไร้ท่อโดยตรงของภาวะแอนโดรเจนเกินในเลือดที่สามารถขยายความรุนแรงได้โดยภาวะอินซูลินในเลือดสูงผ่านการเพิ่มการทำงานของตัวรับ LH/CYP17 และการลดระดับ SHBG [4, 5] ภาวะดื้อต่ออินซูลินซึ่งมักพบได้ทั้งในกลุ่มที่มีภาวะอ้วนและรูปร่างผอม และผูกติดอยู่กับภาวะอินซูลินในเลือดสูง มีพื้นฐานมาจากความบกพร่องของการส่งสัญญาณหลังตัวรับ สภาวะ phosphorylation ที่เปลี่ยนไป และชีววิทยาการขนส่งกลูโคส เชื่อมโยงความบกพร่องทางเมแทบอลิซึมเข้ากับความผิดปกติของระบบสืบพันธุ์ผ่านแกน อินซูลิน–LH–theca [5–7, 10] ความไวทางพันธุกรรมนั้นมีบทบาทสำคัญและเป็นแบบ polygenic โดยมีตำแหน่งยีนที่เกี่ยวข้องในวิถีเมแทบอลิซึมและประสาทต่อมไร้ท่อจากการศึกษา GWAS ในขณะที่ developmental programming และการดัดแปลงทางอีพิเจนิติกส์เป็นกลไกที่สมเหตุสมผลสำหรับพันธุกรรมที่ขาดหายไปและการปรับเปลี่ยนวิถีทางที่คงอยู่ [2, 4] ท้ายที่สุด การอักเสบเรื้อรังระดับต่ำและ oxidative stress เกิดขึ้นร่วมกันและสามารถสร้างวงจรเลวร้ายที่เชื่อมโยงกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแต่กำเนิดและการป้องกันโดยสารต้านอนุมูลอิสระที่บกพร่อง ซึ่งอาจทำให้ความเสี่ยงทางเมแทบอลิซึมแย่ลงและส่งผลย้อนกลับไปตอกย้ำความผิดปกติของต่อมไร้ท่อโดยอ้อม [9, 10] งานวิจัยในอนาคตควรให้ความสำคัญกับการแบ่งกลุ่มย่อยของ PCOS ตามกลไก โดยบูรณาการจังหวะการหลั่งฮอร์โมนต่อมไร้ท่อ, steroid metabolomics, ฟีโนไทป์การส่งสัญญาณอินซูลิน และการจัดทำโปรไฟล์ทางอีพิเจนอมและภูมิคุ้มกัน-รีดอกซ์ในระดับเนื้อเยื่อ เพื่อสร้างความชัดเจนเกี่ยวกับความเป็นเหตุเป็นผลและระบุเป้าหมายการรักษาที่จำเพาะต่อกลุ่มย่อย [2, 13, 17]
