Sindromul ovarelor polichistice (PCOS) este caracterizat prin disfuncție ovulatorie și hiperandrogenemie și este însoțit de anomalii neuroendocrine, inclusiv frecvența crescută a pulsurilor GnRH, pulsatilitatea crescută a LH și scăderea relativă a FSH, care împreună contribuie la patogeneza sa[1]. Un mecanism neuroendocrin central este afectarea feedback-ului negativ steroidic, în care hiperandrogenemia reduce inhibarea frecvenței pulsurilor GnRH mediată de progesteron, promovând secreția rapidă a pulsurilor de LH și crescând producția ovariană de androgeni[1]. Se consideră că această pierdere a feedback-ului steroizilor sexuali apare în amonte de neuronii GnRH, cărora le lipsesc receptorii pentru estrogeni și progesteron, implicând rețele neuronale intermediare, cum ar fer sistemul KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin), care funcționează ca un generator de pulsuri GnRH și modelează episodicitatea GnRH/LH[2, 3]. În paralel, dovezile acumulate de-a lungul deceniilor indică hiperandrogenismul ovarian funcțional ca o anomalie fiziopatologică imediată în majoritatea cazurilor de PCOS, cu steroidogeneza dereglată în special la nivelul CYP17 și amplificată de hiperinsulinismul rezistent la insulină într-un subset substanțial[4]. Rezistența la insulină este frecventă și poate fi independentă de obezitate, determinând o hiperinsulinemie compensatorie care sinergizează cu LH pentru a crește producția de androgeni a celulelor tecale și pentru a reduce SHBG, crescând astfel testosteronul liber bioactiv[5–7]. Riscul de PCOS este substanțial ereditar, dar poligenic și non-Mendelian, cu loci implicați prin GWAS în căile metabolice și neuroendocrine și contribuții suplimentare din programarea dezvoltării și alterările epigenetice[2, 4, 8]. Inflamația cronică de grad scăzut și stresul oxidativ apar, de asemenea, concomitent și pot interacționa cu disfuncția metabolică prin semnalizarea imună înnăscută și apărarea antioxidantă afectată[9, 10].
Introduction
PCOS este descris ca o tulburare care prezintă disfuncție ovulatorie și hiperandrogenemie, cu anomalii neuroendocrine ce includ frecvența crescută a pulsurilor GnRH, pulsatilitatea crescută a LH și scăderea relativă a FSH[1]. Cadrele mecaniciste contemporane subliniază faptul că PCOS nu este exclusiv o tulburare de exces de androgeni ovarieni, deoarece glandele suprarenale și țesuturile periferice sunt, de asemenea, considerate surse importante de androgeni la pacientele afectate[2, 6]. Mai mult, rezistența la insulină și hiperinsulinemia sunt bine stabilite ca fiind asociate cu PCOS, oferind o axă metabolică ce leagă semnalizarea sistemică a nutrienților de steroidogeneza ovariană și tonusul neuroendocrin[5, 7]. Această recenzie sintetizează dovezi pentru mecanisme interconectate care cuprind circuite neuroendocrine, biosinteza androgenilor, defecte de semnalizare a insulinei, susceptibilitatea genetică și epigenetică, foliculogeneza alterată și căile inflamatorii-oxidative care, împreună, pot forma bucle patogene de auto-întărire în PCOS[1, 4, 5, 9].
Neuroendocrine mechanisms
Disfuncția neuroendocrină în PCOS include frecvența crescută a pulsurilor GnRH, pulsatilitatea crescută a LH și scăderea relativă a FSH, schimbări care contribuie la patogeneza bolii[1]. Un factor determinant propus este afectarea feedback-ului negativ al steroizilor sexuali: hiperandrogenemia reduce inhibarea frecvenței pulsurilor GnRH de către progesteron, provocând astfel secreția rapidă a pulsurilor de LH și creșterea producției ovariene de androgeni[1]. Mai larg, se propune că feedback-ul redus al steroizilor sexuali asupra eliberării de GnRH are loc în amonte de neuronii GnRH, deoarece neuronii GnRH nu au receptori pentru estrogeni sau progesteron, ceea ce sugerează că reactivitatea alterată rezidă în rețelele neuronale din amonte[2].
Pulse-generator circuitry
Kisspeptinele (codificate de KISS1) acționează prin KISS1R și, în nucleul infundibular, neuronii KNDy funcționează ca generator de pulsuri GnRH și mediază feedback-ul negativ de la estradiol[2]. În cadrul acestei rețele, kisspeptina servește ca semnal de ieșire către neuronii GnRH, stimulându-le activitatea, în timp ce dinorfina acționează în cadrul rețelei KNDy pentru a opri sincronizarea și, astfel, pentru a finaliza eliberarea de GnRH/LH[3]. Aceste observații susțin un model mecanicist în care semnalizarea KNDy alterată poate deplasa dinamica pulsurilor GnRH către o stimulare persistentă, dominantă de LH, a ovarului[1–3].
Androgen and insulin modulation of feedback
Observațiile clinice și experimentale leagă hiperandrogenemia de sensibilitatea redusă la feedback-ul progesteronului, inclusiv constatările că jumătate dintre fetele adolescente cu hiperandrogenemie prezintă o sensibilitate GnRH afectată la inhibarea progesteronului, similar cu PCOS la adulți[1]. În modelele de rozătoare, perfuzia cu testosteron reduce expresia receptorilor de progesteron necesari pentru feedback-ul negativ al progesteronului și blochează efectele de feedback ale progesteronului asupra eliberării de GnRH, motivând ipoteza că nivelurile ridicate de testosteron reduc expresia receptorilor de progesteron mediată de estradiol în hipotalamus[11]. Lucrările preclinice indică, de asemenea, populații neuronale sensibile la progesteron în amonte de neuronii GnRH, inclusiv celulele GABA și KNDy, ca mediatori probabili ai feedback-ului negativ afectat în PCOS[11]. În mod constant, rezistența la feedback-ul negativ pare să fie legată parțial de hiperandrogenemie per se, deoarece poate fi inversată prin flutamide, un antagonist al receptorului de androgeni[12].
Semnalele metabolice pot, de asemenea, modula acest fenotip neuroendocrin, deoarece insulina poate acționa direct în hipotalamus, în hipofiză sau în ambele, contribuind astfel la niveluri anormale de gonadotropină[13]. Din punct de vedere mecanicist, insulina are o acțiune directă asupra hipofizei, sporind eliberarea de LH stimulată de GnRH, cu hiperandrogenism consecutiv rezultat din creșterea secreției de LH[13]. În cele din urmă, semnalele derivate din ovare pot oferi feedback creierului: AMH este descris ca un regulator dual al creșterii foliculare și al secreției hipotalamice de GnRH, creând astfel un cerc vicios, iar nivelurile ridicate de AMH pot stimula direct activitatea neuronilor GnRH pentru a favoriza eliberarea de LH[10].
Hyperandrogenism and androgen biosynthesis
Dovezile acumulate în ultimii 30 de ani indică faptul că marea majoritate a cazurilor de PCOS au ca anomalie fiziopatologică imediată hiperandrogenismul ovarian funcțional și că hiperinsulinismul rezistent la insulină, întâlnit în aproximativ jumătate din cazurile de PCOS, îl agravează[4]. Steroidogeneza în acest context este descrisă ca fiind reglată anormal, în special la nivelul CYP17 (citocromul P450c17)[4]. Anomalia celulelor tecale care stă la baza hiperandrogenismului ovarian funcțional pare a fi intrinsecă, deoarece persistă ca răspuns la stimularea cu gonadotropină după suprimarea pe termen lung a gonadotropinelor endogene și deoarece un defect steroidogen cu supraexprimarea enzimelor steroidogene (în special CYP17) poate fi demonstrat în celulele tecale din PCOS prin pasaje multiple[4].
Ovarian theca-cell steroidogenic signaling
LH stimulează adenilat ciclaza printr-un receptor cuplat cu proteina G, oferind o cale canonică a celui de-al doilea mesager pentru activarea steroidogenă în celulele tecale[6]. Ca răspuns la LH, celulele tecale convertesc colesterolul în androgeni folosind CYP11A, CYP17 și 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza[6]. PCOS hiperandrogenic este asociat cu niveluri crescute de androgeni și pro-androgeni (inclusiv testosteron, androstendion și DHEAS) și cu o expresie genică ridicată legată de producția de androgeni (inclusiv CYP17, CYP11A, 3β-HSD și receptorul LH)[6].
Insulin amplification and systemic sources
Hiperinsulinismul poate contracara desensibilizarea omoloagă normală, reglând pozitiv receptorii LH de pe celulele tecale și activitățile CYP17, agravând astfel hiperandrogenismul ovarian funcțional[4]. Insulina poate, de asemenea, modula steroidogeneza prin proprii receptori prezenți atât pe celulele de granuloză, cât și pe celulele tecale, susținând semnalizarea directă a insulinei intra-ovariene ca amplificator al producției de androgeni[13]. În același timp, hiperandrogenismul poate persista chiar și atunci când sinteza ovariană de androgeni este suprimată, susținând contribuția surselor extra-ovariene și a căilor de activare periferică[10].
Androgenii au surse multiple, inclusiv ovarele, glandele suprarenale și țesuturile adipoase, iar PCOS este acum considerat a implica țesuturile suprarenale și periferice ca surse importante de androgeni, pe lângă ovare[2, 6]. În aproximativ 20% până la 30% din cazuri, există o creștere concomitentă a androgenilor adrenali, cum ar fi DHEA-S[5]. Analizele prin spectrometrie de masă arată că androgenii 11-oxigenați sunt androgenii circulanți dominanți la femeile cu PCOS și corelează substanțial cu markerii riscului metabolic, sinteza lor bazându-se pe activarea periferică a androgenilor derivați din suprarenale[2].
Androgen effects on follicle development
Nivelurile ridicate de androgeni pot exercita un efect „foliculotoxic” prin oprirea creșterii foliculilor primari și prevenirea maturării în foliculi De Graaf, oferind o punte mecanicistă directă de la excesul de androgeni la morfologia ovariană anovulatorie[5].
Developmental epigenetic programming
Administrarea prenatală de androgeni este descrisă ca un regulator epigenetic potent care provoacă schimbări epigenomice transgeneraționale într-un model de PCOS la șoarece, cu similitudini cu cele din PCOS la om și la fiicele cu PCOS, susținând programarea dezvoltării ca factor care contribuie la fenotipurile hiperandrogenice susținute[4].
Insulin resistance and metabolic dysfunction
Rezistența la insulină este descrisă ca o componentă fundamentală a PCOS care este prezentă atât în fenotipurile obeze, cât și în cele slabe, deși obezitatea exacerbează semnificativ severitatea acesteia[5]. Aproximativ jumătate dintre femeile cu PCOS au un grad anormal de rezistență la insulină raportat la adipozitatea lor, susținând o componentă care nu este explicată în totalitate doar prin adipozitate[4]. În mod constant, rezistența la insulină poate fi independentă de obezitate, de schimbările în compoziția corporală și de afectarea toleranței la glucoză[6], iar estimările sugerează că 50% până la 90% dintre femeile diagnosticate cu PCOS au rezistență la insulină[6].
Insulin resistance, hyperinsulinemia, and androgen excess
Rezistența la insulină este, prin definiție, legată de hiperinsulinemie și există o asociere bine stabilită între PCOS, rezistența la insulină și hiperinsulinemie[7]. Un cadru mecanicist propune că această anomalie metabolică duce la o creștere compensatorie a insulinei circulante, iar insulina crescută stimulează direct ovarul și glanda suprarenală să producă exces de androgeni, cu un cerc vicios pozitiv care crește atât hiperinsulinemia, cât și hiperandrogenismul[7]. Hiperinsulinemia acționează sinergic cu LH pentru a crește producția de androgeni a celulelor tecale și, simultan, suprimă sinteza hepatică de SHBG, crescând astfel fracțiunea de testosteron liber, biologic activ, și înrăutățind caracteristicile clinice[5]. Efecte suplimentare propuse ale hiperinsulinemiei includ creșterea LH, creșterea conversiei androstendionului în testosteron și reducerea desensibilizării LH la nivelul ovarului[14].
Molecular defects in insulin signaling
S-a propus că defectele post-receptor intrinseci în semnalizarea metabolică a insulinei explică rezistența la insulină în PCOS într-un subset substanțial de paciente[4]. La nivel de semnalizare, fosforilarea crescută a serinei și fosforilarea redusă a tirozinei receptorilor de insulină și a IRS1 pot afecta transducția semnalului insulinei în aval și este descrisă ca un motiv primar pentru rezistența la insulină în PCOS[10]. În adipocite, expresia GLUT4 este redusă în PCOS, iar expresia GLUT1 nu este crescută compensatoriu, ceea ce este consistent cu capacitatea afectată de transport a glucozei[10]. În mușchiul scheletic, nivelurile scăzute de adiponectină circulantă care afectează activitatea AMPK și un răspuns scăzut al piruvat dehidrogenazei la stimularea cu insulină sunt descrise ca factori suplimentari ai rezistenței la insulină[10].
Ovarian actions of insulin
Insulina interacționează sinergic cu LH pentru a stimula producția de androgeni în celulele tecale, iar hiperinsulinemia poate crește expresia enzimelor steroidogene, în special CYP17, ducând la creșterea producției de androgeni[6]. În celulele de granuloză, îmbunătățirea sinergică de către insulină a steroidogenezei induse de LH ar putea explica oprirea creșterii foliculare alături de producția crescută de estradiol, legând expunerea sistemică la insulină de dezechilibrul steroidogen intra-folicular[13].
Metabolic sequelae and heterogeneity
În timp, hiperinsulinemia cronică predispune la sindrom metabolic, boală hepatică grasă non-alcoolică și ateroscleroză cu debut precoce, conectând disfuncția metabolică din PCOS de riscul cardiometabolic pe termen lung[5]. Sechelele metabolice, în special rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie, sunt descrise ca generând o buclă de feedback care susține supraproducția ovariană de androgeni și contribuie la dislipidemie și intoleranță la glucoză[5]. Cu toate acestea, rezistența la insulină nu este o caracteristică universală a PCOS, așa cum indică dovezile din recenziile sistematice ale studiilor de clamp euglicemic-hiperinsulinemic, care arată o sensibilitate la insulină mai scăzută în PCOS față de martori (mărimea medie a efectului -27%), subliniind în același timp eterogenitatea și valoarea potențială a metabolomicii steroizilor pentru subgrupare[2]. Fenotiparea bazată pe metabolomica steroizilor sugerează, de asemenea, că un grup cu androgeni derivați din suprarenale are cele mai ridicate rate de hirsutism, rezistență la insulină și diabet de tip 2, evidențiind diversitatea mecanicistă în prezentările PCOS[2].
Modifiers and candidate mechanistic targets
Provocările dietetice pot modula aceste căi, deoarece ingestia de glucoză sau grăsimi saturate poate agrava rezistența la insulină și hiperandrogenismul ovarian funcțional prin declanșarea unor niveluri serice crescute de factori proinflamatori[4]. Excesul de insulină poate stimula adipogeneza și lipogeneza abdominală și poate inhiba lipoliza, ducând la hipertrofia adipocitelor, ceea ce poate modifica în continuare semnalizarea metabolică și inflamatorie sistemică[4]. La nivelul căilor de semnalizare, insulina reglează în principal semnalizarea PI3K/AKT pentru a media efectele sale metabolice în celulele de granuloză, iar sensibilizatorii la insulină, cum ar fi metforminul, pot suprima rezistența la insulină prin reglarea căii PI3K/AKT, susținând această axă ca țintă terapeutică mecanicistă[15]. Mai larg, căile metabolismului glucozei și insulinei au fost dezbătute în ceea ce privește dacă rezistența la insulină reflectă un defect în acțiunea insulinei, un defect primar în funcția celulelor β, scăderea clearance-ului hepatic al insulinei sau combinații ale acestora, subliniind incertitudinea mecanicistă rămasă[13].
Genetic and epigenetic factors
Studiile pe gemeni indică faptul că ereditatea PCOS este de peste 70%, susținând o componentă moștenită substanțială[4]. Cu toate acestea, PCOS nu urmează un model clar de moștenire Mendeliană, ceea ce este consistent cu riscul poligenic și eterogenitatea fenotipică[8]. Meta-analizele GWAS indică faptul că arhitectura genetică a PCOS este consistentă între criteriile de diagnostic și grupurile etnice, iar aceste observații întăresc importanța căilor neuroendocrine și metabolice în patogeneza bolii[2].
Polygenic loci and pathway convergence
Locii susceptibili candidați robuști sunt raportați lângă gene din căile metabolice (inclusiv INSR, INS-VNTR și DENND1A) și căile neuroendocrine (inclusiv FSHR, receptorul LH și THADA), susținând convergența biologică asupra mecanismelor legate de gonadotropină și insulină[2]. În mod constant, descoperirea condusă de GWAS a identificat o variantă de proteină reglatoare propusă pentru a explica anomaliile secretorii tipice PCOS, DENND1A.V2, ilustrând o posibilă cale moleculară de la variația genetică la producția endocrină alterată[4].
Developmental programming and missing heritability
Locii GWAS explică în prezent doar aproximativ 10% din ereditatea cunoscută a PCOS (aproximativ 70%), sugerând influențe suplimentare asupra patogenezei bolii dincolo de asocierile variantelor comune[2]. În acest context, administrarea prenatală de androgeni este descrisă ca un regulator epigenetic potent care cauzează schimbări epigenomice transgeneraționale în modelele de șoarece care seamănă cu PCOS la om și cu fiicele cu PCOS, susținând programarea dezvoltării ca un mecanism care contribuie la „ereditatea lipsă” (missing heritability) și la interacțiunea genă-mediu[4].
Epigenomic alterations and androgen signaling
Alterările epigenomice în celulele de granuloză din PCOS includ peste 100 de situri metilate diferențiat și metilarea anormală a genelor implicate în steroidogeneza ovariană (inclusiv aromataza), semnalizarea AMH/AMHR și semnalizarea insulinei/IGF, alături de anomalii ale miRNA în celulele tecale și țesutul adipos, susținând remodelarea reglatoare multi-țesut[4]. O ipoteză mecanicistă leagă semnalizarea receptorului de androgeni de feedback-ul neuroendocrin, propunând că activarea complexului AR cauzează modificări epigenetice ale genei receptorului de progesteron, ducând la reprimarea expresiei receptorului de progesteron, pierderea sensibilității la progesteron în neuronii GABA care exprimă receptori de androgeni și afectarea feedback-ului negativ al progesteronului[16]. Straturi epigenetice suplimentare sunt sugerate de constatările că expresia FOXO3 este crescută la pacientele cu PCOS non-obeze și este legată de modificarea m6A, indicând o potențială implicare în reglarea post-transcripțională[10].
Uncertainties
Din cauza studiilor cu putere statistică redusă și a eterogenității genetice și fenotipice complexe, rezultatele multor studii de asociere genetică și epigenetică rămân neconcludente, subliniind necesitatea unor cohorte mai mari și mai bine fenotipate[17]. Mai mult, cel puțin un studiu nu a raportat diferențe semnificative în metilarea globală a DNA între femeile cu PCOS și martori, susținând posibilitatea ca efectele epigenetice să fie specifice unui locus sau unui țesut, mai degrabă decât globale[18].
Ovarian folliculogenesis and dysfunction
În PCOS, se formează un exces de foliculi mici, foliculii luteinizează prematur și puțini foliculi ating stadiul preovulator, ceea ce explică oligo-anovulația și morfologia ovariană polichistică (PCOM)[4]. Oprirea foliculilor în stadiile pre-antrale și antrale timpurii (2–9 mm) conferă ovarului aspectul său polichistic caracteristic la ecografie, iar această morfologie nu este reprezentativă pentru chisturi adevărate, ci mai degrabă pentru un surplus de foliculi imaturi incapabili să progreseze către ovulație din cauza unui mediu dominant androgenic[5]. În plus, absența unui vârf de LH la mijlocul ciclului, atribuită lipsei feedback-ului estrogenic adecvat, are ca rezultat anovulația cronică și formarea a numeroși foliculi subcentimetrici care nu reușesc să atingă dominanța[5].
AMH and follicle arrest
Nivelul seric crescut de AMH provine de la numărul crescut de foliculi mici, iar AMH acționează în mod normal ca un „portar” al foliculogenezei, reglând creșterea și dezvoltarea timpurie a foliculilor[4]. Nivelurile ridicate de AMH și pulsatilitatea crescută a GnRH, cu creșterea ulterioară a producției de androgeni de către celulele tecale, sunt descrise ca afectând maturarea foliculară și rezultând în anovulație în PCOS[10]. Din punct de vedere mecanicist, AMH ridicat poate scădea sensibilitatea celulelor de granuloză la FSH, legând compoziția foliculară ovariană de diminuarea semnalelor de maturare dependente de FSH[10].
Insulin and gonadotropin interactions within follicles
Insulina poate spori sinergic steroidogeneza indusă de LH în celulele de granuloză, un mecanism propus pentru a explica oprirea creșterii foliculare alături de producția crescută de estradiol[13]. În ovarele normale, celulele de granuloză răspund la LH numai atunci când foliculii ating aproximativ 10 mm, în timp ce în PCOS anovulator, celulele de granuloză din foliculii de până la 4,5 mm răspund la LH, susținând o reactivitate de luteinizare prematură consistentă cu semnalizarea endocrino-metabolică alterată[13].
Stromal, vascular, and cellular remodeling
Nivelurile circulante ridicate și expresia ovariană a factorului de creștere a endoteliului vascular contribuie la aspectul hipervascularizat și hiperplazic al stromei ovariene și al theca interna în PCOS și ar putea contribui la creșterea sintezei de androgeni ovarieni[2]. La nivel celular, PCOS este caracterizat prin densitatea crescută a foliculilor mici pre-antrali și o proporție mai mare de foliculi în creștere timpurie, însoțite de proliferarea anormală a celulelor de granuloză, iar PCOS este, de asemenea, asociat cu apoptoza celulelor de granuloză în foliculii antrali, susținând un proces de remodelare care poate afecta selecția și supraviețuirea foliculilor[15].
Metabolic and mechanical signaling pathways
În celulele de granuloză ale pacientelor cu PCOS, glicoliza este intensificată și este descrisă ca un marker al activării semnalizării mTOR și inactivării AMPK, ducând la activarea excesivă a foliculilor primordiali și reducerea rezervei de foliculi în repaus[10]. Micro-mediul mecanic ovarian este implicat deoarece un cortex ovarian rigid poate activa semnalizarea căii Hippo pentru a inhiba intrarea foliculilor în faza de creștere și pentru a menține foliculii primordiali într-o stare latentă, în timp ce ECM fibrotică și un cortex îngroșat pot regla negativ semnalizarea Hippo, cauza supra-activarea YAP1 și duce la hipertrofie stromală și supra-proliferarea celulelor tecale[10]. Se propune că acest proces stimulează celulele tecale hiperplazice să supra-producă androgeni și determină oprirea simultană a mai multor foliculi imaturi mici, legând mecanica țesuturilor de excesul de androgeni și oprirea foliculară[10].
Inflammation and oxidative stress
PCOS prezintă manifestări de inflamație cronică evidențiate prin creșteri ale CRP, ale citokinelor și chemokinelor pro-inflamatorii, ale numărului de celule albe din sânge, ale stresului oxidativ și ale markerilor inflamației endoteliale, poziționând inflamația și stresul oxidativ ca componente interconectate ale patobiologiei PCOS[9]. CRP este un reactant de fază acută produs de hepatocite sub controlul stimulator al citokinelor pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6 și TNFα, iar dovezile susțin că CRP nu este doar un marker, ci și un mediator al proceselor inflamatorii[9]. De exemplu, CRP poate induce disfuncție endotelială și poate promova chemotaxia mediată de MCP-1, susținând contribuțiile vascularo-inflamatorii la profilurile de risc cardiometabolic descrise în PCOS[9].
Cytokines, innate immunity, and metabolic coupling
Procesele inflamatorii cronice sunt asociate cu creșteri ale citokinelor și chemokinelor, inclusiv IL-18, MCP-1 și MIP-1α, iar IL-18 este descrisă ca fiind strâns legată de rezistența la insulină și sindromul metabolic și ca un predictor al mortalității cardiovasculare pe termen lung[9]. Cuplarea metabolic-imună este susținută de conceptul că acizii grași liberi (crescuți în obezitate) sunt liganzi primari pentru receptorii de tip Toll, regulatori centrali ai imunității înnăscute[19]. La nivelul căii-receptorului, împreună cu co-receptorii CD14 și MD2, TLR4 este activat de modele moleculare asociate patogenilor și de cele asociate daunelor, cum ar fi LPS, oxLDL și acizii grași saturați, oferind o cale plauzibilă de la excesul de nutrienți sau semnalele de endotoxine la activarea inflamatorie în stările metabolice asociate PCOS[10].
Oxidative stress and antioxidant defenses
Stresul oxidativ și inflamația cronică sunt descrise ca fiind strâns interdependente, cu dovezi extinse care susțin un cerc vicios în care inflamația induce generarea de specii reactive de oxigen, în timp ce stresul oxidativ promovează și agravează inflamația[9]. Producția crescută de specii reactive de oxigen poate iniția activarea răspunsurilor inflamatorii la subiecții cu PCOS prin deteriorarea și disfuncția mitocondrială, consolidând acest ciclu stres oxidativ–inflamație[20]. Mai multe studii sugerează că stresul oxidativ este crescut semnificativ la femeile cu PCOS comparativ cu martorii sănătoși și este corelat cu obezitatea, rezistența la insulină, bolile cardiovasculare, hiperandrogenemia și inflamația cronică[20].
Axa Keap1/Nrf2 oferă un program antioxidant de contra-reglare, deoarece activarea Nrf2 conduce genele din aval care promovează sinteza proteinelor antioxidante și a enzimelor de detoxifiere, cum ar fi HO-1 și NQO-1[10]. Cu toate acestea, nivelurile serice de HO-1 sunt raportate a fi considerabil mai mici la pacientele cu PCOS non-obeze din cauza epuizării, sugerând o rezervă antioxidantă redusă și o reziliență redox alterată în cel puțin un subset de paciente[10].
Limitations of evidence
Interpretarea asocierilor inflamatorii este limitată deoarece majoritatea studiilor sunt transversale și, prin urmare, interzic determinarea cauzalității între adipozitate/risc metabolic și inflamația cronică în PCOS[9]. Cu toate acestea, distribuția alterată a grăsimii și disfuncția adipocitelor, împreună cu inflamația cronică de grad scăzut, au fost propuse ca mecanism care contribuie la creșterea riscului cardiovascular în PCOS, susținând studiul continuu al interacțiunilor adipo-imuno-ovariene[19].
Discussion
Un model mecanicist unificator al PCOS reiese din interacțiunile reciproce dintre impulsul neuroendocrin, excesul de androgeni și amplificarea metabolică dependentă de insulină[1, 4]. La nivel neuroendocrin, feedback-ul negativ steroidic afectat crește frecvența pulsurilor GnRH și pulsatilitatea LH, cu o scădere relativă a FSH, iar hiperandrogenemia poate reduce inhibarea pulsurilor GnRH de către progesteron, producând o secreție rapidă de LH care crește producția ovariană de androgeni și întărește dereglarea în amonte[1]. Neuronii KNDy funcționează ca un generator de pulsuri GnRH în care kisspeptina oferă un semnal de ieșire către neuronii GnRH, iar dinorfina oprește eliberarea de GnRH/LH, oferind noduri specifice de circuit prin care alterările feedback-ului steroidic pot afecta modelele de pulsatilitate[2, 3]. Afectarea mediată de androgeni a expresiei receptorilor de progesteron și a rețelelor GABA/KNDy sensibile la progesteron din amonte, plus inversarea rezistenței la feedback prin antagonismul receptorilor de androgeni în modelele de susținere, împreună susțin o buclă neuroendocrină de tip feed-forward condusă de semnalizarea androgenică[11, 12].
La nivel ovarian, hiperandrogenismul ovarian funcțional este propus ca o anomalie imediată în majoritatea cazurilor de PCOS, caracterizată prin steroidogeneză dereglată în special la CYP17 și supraexprimarea intrinsecă a enzimelor steroidogene în celulele tecale de-a lungul pasajelor, aliniindu-se cu hiper-reactivitatea susținută la stimularea cu gonadotropină[4]. Hiperinsulinemia poate regla pozitiv receptorii LH tecali și activitățile CYP17 și poate sinergiza cu LH pentru a crește producția de androgeni tecali, suprimând în același timp SHBG și crescând testosteronul liber, cuplând astfel expunerea metabolică la insulină cu biodisponibilitatea androgenilor și producția ovariană de steroizi[4, 5]. Deoarece hiperandrogenismul poate persista chiar și atunci când sinteza ovariană de androgeni este suprimată și deoarece androgenii pot proveni din ovare, glandele suprarenale și țesutul adipos (inclusiv androgenii dominanți 11-oxigenați circulanți dependenți de activarea periferică), ecologia sistemică a androgenilor determină probabil severitatea fenotipului la multe paciente[2, 6, 10].
Morfologia ovariană și anovulația pot fi interpretate ca consecințe în aval ale acestor bucle din amonte, deoarece PCOS prezintă un exces de foliculi mici, luteinizare prematură și eșecul de a atinge stadiul preovulator, iar androgenii crescuți pot opri creșterea foliculară (efecte „foliculotoxice”)[4, 5]. AMH oferă o punte mecanicistă între compoziția foliculară și dereglarea neuroendocrină, deoarece AMH este descris ca un regulator dual al creșterii foliculare și al secreției hipotalamice de GnRH, care poate crea un cerc vicios prin stimularea activității neuronilor GnRH și favorizarea eliberării de LH, scăzând în același timp sensibilitatea granulozei la FSH[10]. Căile metabolic-inflamatorii modelează în continuare acest sistem: citokinele, liganzii legați de endotoxine și stresul oxidativ sunt interdependente, iar stresul oxidativ poate promova inflamația într-un cerc vicios, exacerbând plauzibil rezistența la insulină și oferind astfel feedback în axa insulină–LH–androgeni descrisă în PCOS[5, 9, 10].
Tabelul de mai jos rezumă buclele centrale de auto-întărire susținute în literatura mecanicistă citată.
Susceptibilitatea genetică și epigenetică oferă un substrat în amonte care poate modula forța și specificitatea tisulară a acestor bucle, deoarece ereditatea PCOS depășește 70%, locii se grupează în căile metabolice și neuroendocrine, GWAS explică doar o minoritate din ereditate, iar alterări epigenomice sunt raportate în celulele de granuloză și în căile legate de androgeni și insulină[2, 4]. Provocările rămase includ eterogenitatea (de exemplu, rezistența la insulină nu este universală) și limitările studiilor inflamatorii transversale, indicând faptul că direcționalitatea și defectul inițial primar diferă probabil de la un individ la altul și necesită abordări de stratificare a pacienților ancorate mecanicist, cum ar fi metabolomica steroizilor[2, 9].
Conclusion
Dovezile mecaniciste susțin PCOS ca o tulburare la nivel de sistem în care anomaliile neuroendocrine (pulsatilitatea rapidă GnRH și LH cu FSH relativ scăzut) interacționează cu feedback-ul negativ steroidic afectat pentru a conduce producția ovariană de androgeni[1]. Hiperandrogenismul ovarian funcțional, caracterizat prin steroidogeneză dereglată, în special la CYP17 și anomalii intrinseci ale celulelor tecale, oferă o sursă endocrină proximă de hiperandrogenemie care poate fi amplificată de hiperinsulinemie prin reglarea pozitivă a activității receptorului LH/CYP17 și reducerea SHBG[4, 5]. Rezistența la insulină, adesea prezentă în fenotipurile obeze și slabe și legată de hiperinsulinemie, este susținută de defecte de semnalizare post-receptor și stări de fosforilare alterate, precum și de biologia transportului glucozei, legând afectarea metabolică de disfuncția reproductivă prin axa insulină–LH–teca[5–7, 10]. Susceptibilitatea genetică este substanțială și poligenică, cu loci implicați prin GWAS în căile metabolice și neuroendocrine, în timp ce programarea dezvoltării și modificările epigenetice oferă mecanisme plauzibile pentru ereditatea lipsă și re-reglarea persistentă a căilor[2, 4]. În cele din urmă, inflamația cronică de grad scăzut și stresul oxidativ apar concomitent și pot forma un cerc vicios conectat la activarea imună înnăscută și apărarea antioxidantă afectată, agravând potențial riscul metabolic și consolidând astfel indirect anomaliile endocrine[9, 10]. Lucrările viitoare ar trebui să prioritizeze stratificarea mecanicistă a subtipurilor de PCOS, integrând pulsatilitatea endocrină, metabolomica steroizilor, fenotipurile de semnalizare a insulinei și profilarea epigenomică și imuno-redox rezolvată la nivel de țesut pentru a clarifica cauzalitatea și a identifica ținte terapeutice specifice fiecărui subtip[2, 13, 17].
