A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é caracterizada por disfunção ovulatória e hiperandrogenemia, sendo acompanhada por anormalidades neuroendócrinas, incluindo aumento da frequência de pulsos de GnRH, aumento da pulsatilidade de LH e diminuição relativa de FSH, que juntos contribuem para sua patogênese[1]. Um mecanismo neuroendócrino central é o comprometimento do feedback negativo de esteroides, no qual a hiperandrogenemia reduz a inibição da frequência de pulsos de GnRH mediada pela progesterona, promovendo a secreção rápida de pulsos de LH e aumentando a produção de andrógenos ovarianos[1]. Acredita-se que essa perda de feedback de esteroides sexuais ocorra a montante dos neurônios GnRH, que carecem de receptores para estrógenos e progesterona, implicando redes neurais intermediárias, como o sistema KNDy (quiceptina/neuroquinina B/dinorfina), que funciona como um gerador de pulsos de GnRH e molda a episodicidade de GnRH/LH[2, 3]. Em paralelo, evidências acumuladas ao longo de décadas indicam o hiperandrogenismo ovariano funcional como uma anormalidade fisiopatológica imediata na maioria dos casos de PCOS, com a esteroidogênese desregulada particularmente no CYP17 e amplificada pelo hiperinsulinismo resistente à insulina em um subconjunto substancial[4]. A resistência à insulina é comum e pode ser independente da obesidade, impulsionando a hiperinsulinemia compensatória que atua sinergicamente com o LH para aumentar a produção de andrógenos pelas células da teca e reduzir a SHBG, aumentando assim a testosterona livre bioativa[5–7]. O risco de PCOS é substancialmente hereditário, porém poligênico e não mendeliano, com loci implicados em GWAS em vias metabólicas e neuroendócrinas, além de contribuições adicionais da programação de desenvolvimento e alterações epigenéticas[2, 4, 8]. Inflamação crônica de baixo grau e estresse oxidativo também coocorrem e podem interagir com a disfunção metabólica por meio da sinalização imune inata e do comprometimento das defesas antioxidantes[9, 10].
Introduction
A PCOS é descrita como um distúrbio que apresenta disfunção ovulatória e hiperandrogenemia, com anormalidades neuroendócrinas que incluem aumento da frequência de pulsos de GnRH, aumento da pulsatilidade de LH e diminuição relativa de FSH[1]. Modelos mecanísticos contemporâneos enfatizam que a PCOS não é apenas um distúrbio de excesso de andrógenos ovarianos, pois as glândulas adrenais e os tecidos periféricos também são considerados fontes importantes de andrógenos em pacientes afetadas[2, 6]. Além disso, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia estão bem estabelecidas como associadas à PCOS, fornecendo um eixo metabólico que liga a sinalização sistêmica de nutrientes à esteroidogênese ovariana e ao tônus neuroendócrino[5, 7]. Esta revisão sintetiza evidências de mecanismos interconectados que abrangem circuitos neuroendócrinos, biossíntese de andrógenos, defeitos na sinalização da insulina, suscetibilidade genética e epigenética, foliculogênese alterada e vias inflamatório-oxidativas que, juntas, podem formar alças patogênicas autorreforçantes na PCOS[1, 4, 5, 9].
Neuroendocrine mechanisms
A disfunção neuroendócrina na PCOS inclui o aumento da frequência de pulsos de GnRH, o aumento da pulsatilidade de LH e a diminuição relativa de FSH, alterações que contribuem para a patogênese da doença[1]. Um dos principais fatores propostos é o comprometimento do feedback negativo de esteroides sexuais: a hiperandrogenemia reduz a inibição da frequência de pulsos de GnRH pela progesterona, causando, assim, a secreção rápida de pulsos de LH e aumentando a produção de andrógenos ovarianos[1]. De forma mais ampla, propõe-se que a redução do feedback de esteroides sexuais sobre a liberação de GnRH ocorra a montante dos neurônios GnRH, pois estes não possuem receptores para estrógenos ou progesterona, o que implica que a responsividade alterada reside em redes neuronais a montante[2].
Pulse-generator circuitry
As quiceptinas (codificadas por KISS1) atuam via KISS1R e, no núcleo infundibular, os neurônios KNDy funcionam como o gerador de pulsos de GnRH e medeiam o feedback negativo do estradiol[2]. Dentro desta rede, a quiceptina serve como um sinal de saída para os neurônios GnRH que estimula sua atividade, enquanto a dinorfina atua dentro da rede KNDy para interromper a sincronização e, assim, encerrar a liberação de GnRH/LH[3]. Essas observações apoiam um modelo mecanístico no qual a sinalização KNDy alterada pode deslocar a dinâmica dos pulsos de GnRH em direção a uma estimulação persistente do ovário com dominância de LH[1–3].
Androgen and insulin modulation of feedback
Observações clínicas e experimentais ligam a hiperandrogenemia à redução da sensibilidade ao feedback da progesterona, incluindo achados de que metade das adolescentes com hiperandrogenemia apresenta sensibilidade do GnRH à inibição pela progesterona prejudicada, semelhante à PCOS em adultos[1]. Em modelos de roedores, a infusão de testosterona reduz a expressão de receptores de progesterona necessários para o feedback negativo de progesterona e bloqueia os efeitos de feedback da progesterona na liberação de GnRH, motivando a hipótese de que a testosterona alta reduz a expressão do receptor de progesterona mediada pelo estradiol no hipotálamo[11]. Trabalhos pré-clínicos apontam ainda para populações neuronais sensíveis à progesterona a montante dos neurônios GnRH, incluindo células GABA e KNDy, como prováveis mediadores do feedback negativo prejudicado na PCOS[11]. Consistentemente, a resistência ao feedback negativo parece relacionar-se, em parte, à hiperandrogenemia per se, pois pode ser revertida pelo antagonista do receptor de andrógenos flutamida[12].
Sinais metabólicos também podem modular esse fenótipo neuroendócrino, pois a insulina pode atuar diretamente no hipotálamo, na hipófise, ou em ambos, contribuindo assim para níveis anormais de gonadotrofinas[13]. Mecanisticamente, a insulina tem uma ação direta na hipófise, potencializando a liberação de LH estimulada pelo GnRH, com consequente hiperandrogenismo resultante do aumento da secreção de LH[13]. Finalmente, sinais derivados do ovário podem retroalimentar o cérebro: o AMH é descrito como um regulador dual do crescimento folicular e da secreção hipotalâmica de GnRH, criando assim um ciclo vicioso, e o AMH elevado pode estimular diretamente a atividade dos neurônios GnRH para favorecer a liberação de LH[10].
Hyperandrogenism and androgen biosynthesis
Evidências acumuladas nos últimos 30 anos indicam que a anormalidade fisiopatológica imediata subjacente à grande maioria dos casos de PCOS é o hiperandrogenismo ovariano funcional, e que o hiperinsulinismo resistente à insulina encontrado em cerca de metade dos casos de PCOS o agrava[4]. A esteroidogênese neste contexto é descrita como anormalmente regulada, particularmente ao nível do CYP17 (citocromo P450c17)[4]. A anormalidade das células da teca subjacente ao hiperandrogenismo ovariano funcional parece ser intrínseca, pois persiste em resposta à estimulação por gonadotrofinas após a supressão a longo prazo das gonadotrofinas endógenas e porque um defeito esteroidogênico com superexpressão de enzimas esteroidogênicas (particularmente CYP17) pode ser demonstrado em células da teca de PCOS através de múltiplas passagens[4].
Ovarian theca-cell steroidogenic signaling
O LH estimula a adenilato ciclase através de um receptor acoplado à proteína G, fornecendo uma via canônica de segundo mensageiro para a ativação esteroidogênica nas células da teca[6]. Em resposta ao LH, as células da teca convertem o colesterol em andrógenos usando CYP11A, CYP17 e 3β-hidroxiesteroide desidrogenase[6]. A PCOS hiperandrogênica está associada a níveis elevados de andrógenos e pró-andrógenos (incluindo testosterona, androstenediona e DHEAS) e expressão gênica elevada relacionada à produção de andrógenos (incluindo CYP17, CYP11A, 3β-HSD e o receptor de LH)[6].
Insulin amplification and systemic sources
O hiperinsulinismo pode neutralizar a dessensibilização homóloga normal, aumentando os receptores de LH tecais e as atividades do CYP17 e, assim, agravando o hiperandrogenismo ovariano funcional[4]. A insulina também pode modular a esteroidogênese por meio de seus próprios receptores presentes tanto nas células da granulosa quanto nas da teca, apoiando a sinalização direta da insulina intraovariana como um amplificador da produção de andrógenos[13]. Ao mesmo tempo, o hiperandrogenismo pode persistir mesmo quando a síntese de andrógenos ovarianos é suprimida, apoiando a contribuição de fontes extraovarianas e vias de ativação periférica[10].
Os andrógenos têm múltiplas fontes, incluindo ovário, glândula adrenal e tecidos adiposos, e a PCOS é agora considerada como envolvendo tecidos adrenais e periféricos como fontes importantes de andrógenos, além dos ovários[2, 6]. Em aproximadamente 20% a 30% dos casos, há um aumento concomitante de andrógenos adrenais, como o DHEA-S[5]. Análises de espectrometria de massa mostram que os andrógenos 11-oxigenados são os andrógenos circulantes dominantes em mulheres com PCOS e correlacionam-se substancialmente com marcadores de risco metabólico, com sua síntese dependente da ativação periférica de andrógenos derivados da adrenal[2].
Androgen effects on follicle development
Níveis elevados de andrógenos podem exercer um efeito “folliculotóxico” ao interromper o crescimento de folículos primários e impedir a maturação em folículos de Graaf, fornecendo uma ponte mecanística direta do excesso de andrógenos para a morfologia ovariana anovulatória[5].
Developmental epigenetic programming
A administração pré-natal de andrógenos é descrita como um potente regulador epigenético que causa mudanças epigenômicas transgeracionais em um modelo de camundongo com PCOS, com semelhanças àquelas na PCOS humana e em filhas com PCOS, apoiando a programação do desenvolvimento como um contribuinte para fenótipos hiperandrogênicos sustentados[4].
Insulin resistance and metabolic dysfunction
A resistência à insulina é descrita como um componente fundamental da PCOS que está presente tanto nos fenótipos obesos quanto nos magros, embora a obesidade exacerbe significativamente sua gravidade[5]. Cerca de metade das mulheres com PCOS tem um grau anormal de resistência à insulina em relação à sua adiposidade, apoiando um componente que não é totalmente explicado apenas pela adiposidade[4]. Consistentemente, a resistência à insulina pode ser independente da obesidade, de alterações na composição corporal e do comprometimento da tolerância à glicose[6], e estimativas sugerem que 50% a 90% das mulheres diagnosticadas com PCOS apresentam resistência à insulina[6].
Insulin resistance, hyperinsulinemia, and androgen excess
A resistência à insulina está, por definição, ligada à hiperinsulinemia, e existe uma associação bem estabelecida entre PCOS, resistência à insulina e hiperinsulinemia[7]. Um quadro mecanístico propõe que essa anormalidade metabólica leva a um aumento compensatório da insulina circulante, e a insulina elevada estimula diretamente o ovário e a glândula adrenal a produzir andrógenos em excesso, com um ciclo vicioso positivo aumentando tanto a hiperinsulinemia quanto o hiperandrogenismo[7]. A hiperinsulinemia atua sinergicamente com o LH para aumentar a produção de andrógenos pelas células da teca e, simultaneamente, suprime a síntese hepática de SHBG, aumentando assim a fração de testosterona livre e biologicamente ativa e piorando as características clínicas[5]. Outros efeitos hiperinsulinêmicos propostos incluem a elevação do LH, o aumento da conversão de androstenediona em testosterona e a redução da dessensibilização ao LH ao nível do ovário[14].
Molecular defects in insulin signaling
Defeitos pós-receptor intrínsecos na sinalização metabólica da insulina foram propostos para explicar a resistência à insulina na PCOS em um subconjunto substancial de pacientes[4]. Ao nível da sinalização, o aumento da fosforilação da serina e a redução da fosforilação da tirosina dos receptores de insulina e do IRS1 podem prejudicar a transdução do sinal da insulina a jusante e são descritos como uma razão primária para a resistência à insulina na PCOS[10]. Nos adipócitos, a expressão de GLUT4 está reduzida na PCOS e a expressão de GLUT1 não aumenta em compensação, o que é consistente com a capacidade de transporte de glicose prejudicada[10]. No músculo esquelético, a diminuição dos níveis de adiponectina circulante que prejudica a atividade da AMPK e uma resposta diminuída da piruvato desidrogenase à estimulação pela insulina são descritas como impulsionadores adicionais da resistência à insulina[10].
Ovarian actions of insulin
A insulina interage sinergicamente com o LH para estimular a produção de andrógenos nas células da teca, e a hiperinsulinemia pode aumentar a expressão de enzimas esteroidogênicas, especialmente o CYP17, levando ao aumento da produção de andrógenos[6]. Nas células da granulosa, a potencialização sinérgica da esteroidogênese induzida por LH pela insulina poderia explicar a interrupção do crescimento folicular com o aumento da produção de estradiol, ligando a exposição sistêmica à insulina ao desequilíbrio esteroidogênico intrafolicular[13].
Metabolic sequelae and heterogeneity
Ao longo do tempo, a hiperinsulinemia crônica predispõe à síndrome metabólica, à doença hepática gordurosa não alcoólica e à aterosclerose de início precoce, conectando a disfunção metabólica da PCOS ao risco cardiometabólico de longo prazo[5]. As sequelas metabólicas, particularmente a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória, são descritas como geradoras de uma alça de feedback que sustenta a superprodução de andrógenos ovarianos e contribui para a dislipidemia e intolerância à glicose[5]. No entanto, a resistência à insulina não é uma característica universal da PCOS, como indicado pelas evidências de revisão sistemática de estudos de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico que mostram menor sensibilidade à insulina na PCOS do que nos controles (tamanho do efeito médio -27%), ao mesmo tempo em que enfatizam a heterogeneidade e o valor potencial da metabolômica de esteroides para a subdivisão em grupos[2]. A fenotipagem baseada em metabolômica de esteroides também sugere que um grupo de andrógenos derivados da adrenal apresenta as maiores taxas de hirsutismo, resistência à insulina e diabetes tipo 2, destacando a diversidade mecanística entre as apresentações de PCOS[2].
Modifiers and candidate mechanistic targets
Desafios dietéticos podem modular essas vias, pois a ingestão de glicose ou gordura saturada pode agravar a resistência à insulina e o hiperandrogenismo ovariano funcional ao desencadear o aumento dos níveis séricos de fatores pró-inflamatórios[4]. O excesso de insulina pode estimular a adipogênese e a lipogênese abdominal e inibir a lipólise, levando à hipertrofia dos adipócitos, o que pode modificar ainda mais a sinalização metabólica e inflamatória sistêmica[4]. No nível da via de sinalização, a insulina regula principalmente a sinalização PI3K/AKT para mediar seus efeitos metabólicos nas células da granulosa, e sensibilizadores de insulina, como a metformina, podem suprimir a resistência à insulina regulando a via PI3K/AKT, apoiando este eixo como um alvo terapêutico mecanístico[15]. De forma mais ampla, as vias do metabolismo da glicose e da insulina têm sido debatidas quanto a se a resistência à insulina reflete um defeito na ação da insulina, um defeito primário na função das células β, diminuição da depuração hepática da insulina ou combinações destes, sublinhando a incerteza mecanística remanescente[13].
Genetic and epigenetic factors
Estudos com gêmeos indicam que a hereditariedade da PCOS é superior a 70%, o que sustenta um componente herdado substancial[4]. No entanto, a PCOS não segue um padrão de herança mendeliano claro, consistente com o risco poligênico e a heterogeneidade fenotípica[8]. Meta-análises de GWAS indicam que a arquitetura genética da PCOS é consistente entre os critérios diagnósticos e grupos étnicos, e essas observações reforçam a importância das vias neuroendócrinas e metabólicas na patogênese da doença[2].
Polygenic loci and pathway convergence
Loci de suscetibilidade candidatos robustos são relatados próximos a genes em vias metabólicas (incluindo INSR, INS-VNTR e DENND1A) e vias neuroendócrinas (incluindo FSHR, receptor de LH e THADA), apoiando a convergência biológica em mecanismos relacionados a gonadotrofinas e insulina[2]. Consistentemente, a descoberta liderada por GWAS identificou uma variante de proteína reguladora proposta para explicar anormalidades secretoras típicas da PCOS, DENND1A.V2, ilustrando uma possível rota molecular da variação genética para a produção endócrina alterada[4].
Developmental programming and missing heritability
Os loci de GWAS atualmente representam apenas cerca de 10% da hereditariedade conhecida da PCOS (cerca de 70%), sugerindo influências adicionais na patogênese da doença além das associações de variantes comuns[2]. Neste contexto, a administração pré-natal de andrógenos é descrita como um potente regulador epigenético que causa mudanças epigenômicas transgeracionais em modelos de camundongos que se assemelham à PCOS humana e a filhas com PCOS, apoiando a programação do desenvolvimento como um mecanismo que contribui para a "hereditariedade ausente" e a interação gene-ambiente[4].
Epigenomic alterations and androgen signaling
As alterações epigenômicas em células da granulosa na PCOS incluem mais de 100 locais diferencialmente metilados e metilação anormal de genes envolvidos na esteroidogênese ovariana (incluindo aromatase), sinalização AMH/AMHR e sinalização insulina/IGF, juntamente com anormalidades de miRNA em células da teca e tecido adiposo, apoiando o remodelamento regulatório multitecido[4]. Uma hipótese mecanística liga a sinalização do receptor de andrógenos ao feedback neuroendócrino ao propor que a ativação do complexo AR causa modificações epigenéticas do gene do receptor de progesterona, levando à repressão da expressão do receptor de progesterona, perda de sensibilidade à progesterona em neurônios GABA que expressam o receptor de andrógenos e feedback negativo de progesterona prejudicado[16]. Camadas epigenéticas adicionais são sugeridas por achados de que a expressão de FOXO3 está aumentada em pacientes com PCOS não obesas e está relacionada à modificação m6A, indicando o envolvimento regulatório pós-transcricional potencial[10].
Uncertainties
Devido a estudos com baixo poder estatístico e à complexa heterogeneidade genética e fenotípica, os resultados de muitos estudos de associação genética e epigenética permanecem inconclusivos, enfatizando a necessidade de coortes maiores e melhor fenotipadas[17]. Além disso, pelo menos um estudo não relatou diferenças significativas na metilação global do DNA entre mulheres com PCOS e controles, apoiando a possibilidade de que os efeitos epigenéticos sejam específicos de locus ou tecido, em vez de globais[18].
Ovarian folliculogenesis and dysfunction
Na PCOS, forma-se um excesso de folículos pequenos, os folículos luteinizam prematuramente e poucos folículos atingem o estágio pré-ovulatório, o que explica a oligo-anovulação e a morfologia ovariana policística (PCOM)[4]. A interrupção dos folículos nos estágios pré-antral e antral inicial (2–9 mm) confere ao ovário sua aparência policística característica ao ultrassom, e essa morfologia não é representativa de cistos verdadeiros, mas sim de um excedente de folículos imaturos incapazes de prosseguir para a ovulação devido a um ambiente com dominância de andrógenos[5]. Adicionalmente, a ausência de um pico de LH no meio do ciclo, atribuída à falta de feedback estrogênico apropriado, resulta em anovulação crônica e na formação de numerosos folículos subcentimétricos que não conseguem atingir a dominância[5].
AMH and follicle arrest
O AMH sérico elevado surge do aumento do número de folículos pequenos, e o AMH normalmente atua como um guardião da foliculogênese, regulando o crescimento e desenvolvimento folicular inicial[4]. Níveis elevados de AMH e aumento da pulsatilidade de GnRH, com consequente aumento da produção de andrógenos pelas células da teca, são descritos como prejudiciais à maturação folicular e resultando em anovulação na PCOS[10]. Mecanisticamente, o AMH elevado pode diminuir a sensibilidade das células da granulosa ao FSH, ligando a composição do folículo ovariano a sinais de maturação dependentes de FSH diminuídos[10].
Insulin and gonadotropin interactions within follicles
A insulina pode potencializar sinergicamente a esteroidogênese induzida por LH nas células da granulosa, um mecanismo proposto para explicar a interrupção do crescimento folicular juntamente com o aumento da produção de estradiol[13]. Em ovários normais, as células da granulosa respondem ao LH apenas quando os folículos atingem cerca de 10 mm, enquanto na PCOS anovulatória, células da granulosa de folículos tão pequenos quanto 4.5 mm respondem ao LH, apoiando uma responsividade à luteinização prematura consistente com a sinalização endócrino-metabólica alterada[13].
Stromal, vascular, and cellular remodeling
Níveis circulantes elevados e expressão ovariana de fator de crescimento endotelial vascular contribuem para a aparência hipervascular e hiperplásica do estroma ovariano e da teca interna na PCOS e podem contribuir para o aumento da síntese de andrógenos ovarianos[2]. No nível celular, a PCOS é caracterizada por um aumento na densidade de pequenos folículos pré-antrais e uma proporção maior de folículos em crescimento inicial acompanhados por proliferação anormal de células da granulosa, e a PCOS também está associada à apoptose de células da granulosa em folículos antrais, apoiando um processo de remodelamento que pode prejudicar a seleção e sobrevivência folicular[15].
Metabolic and mechanical signaling pathways
Nas células da granulosa de pacientes com PCOS, a glicólise é aumentada e é descrita como um marcador de sinalização mTOR ativada e inativação de AMPK, resultando em ativação excessiva de folículos primordiais e redução no armazenamento de folículos em repouso[10]. O microambiente mecânico ovariano está implicado, pois um córtex ovariano rígido pode ativar a sinalização da via Hippo para inibir a entrada de folículos na fase de crescimento e manter os folículos primordiais em um estado dormente, enquanto a MEC fibrótica e um córtex espessado podem reduzir a sinalização Hippo, causar a superativação de YAP1 e levar à hipertrofia estromal e superproliferação de células da teca[10]. Propõe-se que este processo estimule as células da teca hiperplásicas a superproduzirem andrógenos e causem a interrupção simultânea de múltiplos folículos imaturos pequenos, ligando a mecânica tecidual ao excesso de andrógenos e à interrupção folicular[10].
Inflammation and oxidative stress
A PCOS apresenta manifestações de inflamação crônica evidenciadas por aumentos na CRP, citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, contagem de glóbulos brancos, estresse oxidativo e marcadores de inflamação endotelial, posicionando a inflamação e o estresse oxidativo como componentes interligados da patobiologia da PCOS[9]. A CRP é um reagente de fase aguda produzido por hepatócitos sob controle estimulatório de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e TNFα, e evidências sustentam a CRP não apenas como um marcador, mas também como um mediador de processos inflamatórios[9]. Por exemplo, a CRP pode induzir disfunção endotelial e promover a quimiotaxia mediada por MCP-1, apoiando contribuições inflamatório-vasculares aos perfis de risco cardiometabólico descritos na PCOS[9].
Cytokines, innate immunity, and metabolic coupling
Processos inflamatórios crônicos estão associados a elevações de citocinas e quimiocinas, incluindo IL-18, MCP-1 e MIP-1α, e a IL-18 é descrita como intimamente relacionada à resistência à insulina e à síndrome metabólica, e como um preditor de mortalidade cardiovascular a longo prazo[9]. O acoplamento metabólico-imunológico é apoiado pelo conceito de que os ácidos graxos livres (elevados na obesidade) são ligantes primários para os receptores Toll-like, reguladores centrais da imunidade inata[19]. Ao nível da via do receptor, com os correceptores CD14 e MD2, o TLR4 é ativado por padrões moleculares associados a patógenos e danos, como LPS, oxLDL e ácidos graxos saturados, fornecendo uma rota plausível do excesso de nutrientes ou sinais de endotoxinas para a ativação inflamatória em estados metabólicos associados à PCOS[10].
Oxidative stress and antioxidant defenses
O estresse oxidativo e a inflamação crônica são descritos como intimamente inter-relacionados, com extensas evidências apoiando um ciclo vicioso no qual a inflamação induz a geração de espécies reativas de oxigênio, enquanto o estresse oxidativo promove e agrava a inflamação[9]. O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio pode iniciar a ativação de respostas inflamatórias em indivíduos com PCOS através de danos e disfunção mitocondrial, reforçando este ciclo estresse oxidativo-inflamação[20]. Diversos estudos sugerem que o estresse oxidativo está significativamente aumentado em mulheres com PCOS em comparação com controles saudáveis e está correlacionado com obesidade, resistência à insulina, doença cardiovascular, hiperandrogenemia e inflamação crônica[20].
O eixo Keap1/Nrf2 fornece um programa antioxidante contrarregulador, pois a ativação do Nrf2 impulsiona genes a jusante que promovem a síntese de proteínas antioxidantes e enzimas de desintoxicação, como HO-1 e NQO-1[10]. No entanto, relata-se que os níveis séricos de HO-1 são consideravelmente mais baixos em pacientes com PCOS não obesas devido à exaustão, implicando redução da reserva antioxidante e alteração da resiliência redox em pelo menos um subconjunto de pacientes[10].
Limitations of evidence
A interpretação das associações inflamatórias é limitada porque a maioria dos estudos é transversal e, portanto, impede a determinação da causalidade entre a adiposidade/risco metabólico e a inflamação crônica na PCOS[9]. No entanto, a distribuição alterada de gordura e a disfunção dos adipócitos, juntamente com a inflamação crônica de baixo grau, foram propostas como um mecanismo que contribui para o aumento do risco cardiovascular na PCOS, apoiando o estudo contínuo das interações tecido adiposo–sistema imune–ovário[19].
Discussion
Um modelo mecanístico unificado da PCOS emerge de interações recíprocas entre o estímulo neuroendócrino, o excesso de andrógenos e a amplificação metabólica dependente de insulina[1, 4]. No nível neuroendócrino, o feedback negativo de esteroides prejudicado aumenta a frequência de pulsos de GnRH e a pulsatilidade de LH com diminuição relativa de FSH, e a hiperandrogenemia pode reduzir a inibição dos pulsos de GnRH pela progesterona, produzindo secreção rápida de LH que aumenta a produção de andrógenos ovarianos e reforça a desregulação a montante[1]. Os neurônios KNDy funcionam como um gerador de pulsos de GnRH no qual a quiceptina fornece um sinal de saída para os neurônios GnRH e a dinorfina encerra a liberação de GnRH/LH, fornecendo nós de circuito específicos através dos quais as alterações no feedback de esteroides podem afetar os padrões de pulsatilidade[2, 3]. O comprometimento mediado por andrógenos da expressão do receptor de progesterona e das redes GABA/KNDy sensíveis à progesterona a montante, além da reversão da resistência ao feedback pelo antagonismo do receptor de andrógenos em modelos de suporte, juntos apoiam uma alça neuroendócrina de feed-forward impulsionada pela sinalização de andrógenos[11, 12].
No nível ovariano, o hiperandrogenismo ovariano funcional é proposto como uma anormalidade imediata na maioria dos casos de PCOS, caracterizada por esteroidogênese desregulada particularmente no CYP17 e superexpressão intrínseca de enzimas esteroidogênicas nas células da teca através de passagens, alinhando-se com a hiper-responsividade sustentada à estimulação por gonadotrofinas[4]. A hiperinsulinemia pode aumentar os receptores de LH tecais e as atividades do CYP17 e atuar sinergicamente com o LH para aumentar a produção de andrógenos da teca, enquanto suprime a SHBG e aumenta a testosterona livre, acoplando assim a exposição metabólica à insulina à biodisponibilidade de andrógenos e à produção de esteroides ovarianos[4, 5]. Como o hiperandrogenismo pode persistir mesmo quando a síntese de andrógenos ovarianos é suprimida e porque os andrógenos podem surgir do ovário, da glândula adrenal e do tecido adiposo (incluindo andrógenos 11-oxigenados circulantes dominantes dependentes da ativação periférica), a ecologia sistêmica dos andrógenos provavelmente determina a gravidade do fenótipo em muitas pacientes[2, 6, 10].
A morfologia ovariana e a anovulação podem ser interpretadas como consequências a jusante dessas alças a montante, pois a PCOS apresenta excesso de folículos pequenos, luteinização prematura e falha em atingir o estágio pré-ovulatório, e andrógenos elevados podem interromper o crescimento folicular (efeitos “folliculotóxicos”)[4, 5]. O AMH fornece uma ponte mecanística entre a composição folicular e a desregulação neuroendócrina, pois o AMH é descrito como um regulador dual do crescimento folicular e da secreção hipotalâmica de GnRH que pode criar um ciclo vicioso ao estimular a atividade dos neurônios GnRH e favorecer a liberação de LH, ao mesmo tempo em que diminui a sensibilidade da granulosa ao FSH[10]. As vias metabólico-inflamatórias modulam ainda mais este sistema: citocinas, ligantes relacionados a endotoxinas e estresse oxidativo estão inter-relacionados, e o estresse oxidativo pode promover a inflamação em um ciclo vicioso, plausivelmente exacerbando a resistência à insulina e, assim, retroalimentando o eixo insulina–LH–andrógeno descrito na PCOS[5, 9, 10].
A tabela abaixo resume as alças centrais autorreforçantes sustentadas na literatura mecanística citada.
A suscetibilidade genética e epigenética fornece um substrato a montante que pode modular a força e a especificidade tecidual dessas alças, uma vez que a hereditariedade da PCOS excede 70%, os loci se agrupam em vias metabólicas e neuroendócrinas, o GWAS explica apenas uma minoria da hereditariedade e alterações epigenômicas são relatadas em células da granulosa e em vias relacionadas a andrógenos e insulina[2, 4]. Os desafios remanescentes incluem a heterogeneidade (por exemplo, a resistência à insulina não é universal) e as limitações dos estudos inflamatórios transversais, indicando que a direcionalidade e o defeito iniciador primário provavelmente diferem entre os indivíduos e requerem abordagens de estratificação de pacientes mecanicamente ancoradas, como a metabolômica de esteroides[2, 9].
Conclusion
As evidências mecanísticas sustentam a PCOS como um distúrbio de nível sistêmico no qual anormalidades neuroendócrinas (pulsatilidade rápida de GnRH e LH com FSH relativamente diminuído) interagem com o feedback negativo de esteroides prejudicado para impulsionar a produção de andrógenos ovarianos[1]. O hiperandrogenismo ovariano funcional, caracterizado por esteroidogênese desregulada particularmente no CYP17 e anormalidades intrínsecas das células da teca, fornece uma fonte endócrina próxima de hiperandrogenemia que pode ser amplificada pela hiperinsulinemia através da atividade aumentada do receptor de LH/CYP17 e redução da SHBG[4, 5]. A resistência à insulina, frequentemente presente em fenótipos obesos e magros e ligada à hiperinsulinemia, é sustentada por defeitos de sinalização pós-receptor e estados de fosforilação alterados e biologia do transporte de glicose, ligando o comprometimento metabólico à disfunção reprodutiva através do eixo insulina–LH–teca[5–7, 10]. A suscetibilidade genética é substancial e poligênica, com loci implicados por GWAS em vias metabólicas e neuroendócrinas, enquanto a programação do desenvolvimento e modificações epigenéticas oferecem mecanismos plausíveis para a hereditariedade ausente e o ajuste contínuo das vias[2, 4]. Finalmente, a inflamação crônica de baixo grau e o estresse oxidativo coocorrem e podem formar um ciclo vicioso conectado à ativação imune inata e defesas antioxidantes prejudicadas, potencialmente agravando o risco metabólico e, assim, reforçando indiretamente as anormalidades endócrinas[9, 10]. Trabalhos futuros devem priorizar a estratificação mecanística dos subtipos de PCOS, integrando pulsatilidade endócrina, metabolômica de esteroides, fenótipos de sinalização de insulina e perfil epigenômico e imuno-redox resolvido por tecido para esclarecer a causalidade e identificar alvos terapêuticos específicos para cada subtipo[2, 13, 17].
