Polikistik over sendromu (PCOS), ovulatuar disfonksiyon ve hiperandrojenemi ile karakterizedir; buna patogenezine katkıda bulunan artmış GnRH puls frekansı, artmış LH pulsatilitesi ve nispeten azalmış FSH dahil olmak üzere nöroendokrin anomaliler eşlik eder[1]. Temel bir nöroendokrin mekanizma, hiperandrojeneminin progesteron aracılı GnRH puls frekansı inhibisyonunu azalttığı, hızlı LH puls sekresyonunu teşvik ettiği ve ovaryen androjen üretimini artırdığı bozulmuş steroid negatif geri bildirimidir[1]. Bu seks steroidi geri bildirim kaybının, östrojenler ve progesteron için reseptörlerden yoksun olan GnRH nöronlarının upstreaminde ortaya çıktığı düşünülmektedir; bu durum, bir GnRH puls jeneratörü olarak işlev gören ve GnRH/LH episodikliğini şekillendiren KNDy (kisspeptin/nörokinin B/dinorfin) sistemi gibi aracı nöral ağları işaret eder[2, 3]. Paralel olarak, on yıllar boyunca biriken kanıtlar, çoğu PCOS vakasında doğrudan patofizyolojik anomali olarak fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizme işaret etmektedir; burada steroidogenez özellikle CYP17 düzeyinde düzensizleşmekte ve önemli bir alt grupta insülin dirençli hiperinsülinizm ile güçlenmektedir[4]. İnsülin direnci yaygındır ve obeziteden bağımsız olabilir; teka hücresi androjen üretimini artırmak ve SHBG'yi azaltmak için LH ile sinerji oluşturan kompanse edici hiperinsülinemiyi tetikler ve böylece biyoaktif serbest testosteronu artırır[5–7]. PCOS riski önemli ölçüde kalıtsal ancak poligenik ve non-Mendelyan olup, metabolik ve nöroendokrin yollarda GWAS ile ilişkilendirilmiş lokusların yanı sıra gelişimsel programlama ve epigenetik değişikliklerden gelen ek katkılar mevcuttur[2, 4, 8]. Kronik düşük dereceli inflamasyon ve oksidatif stres de birlikte görülür ve doğuştan gelen immün sinyalizasyon ve bozulmuş antioksidan savunmalar yoluyla metabolik disfonksiyonla etkileşime girebilir[9, 10].
Giriş
PCOS, ovulatuar disfonksiyon ve hiperandrojenemi içeren bir bozukluk olarak tanımlanmakta olup; artmış GnRH puls frekansı, artmış LH pulsatilitesi ve nispeten azalmış FSH'yi içeren nöroendokrin anomaliler sergiler[1]. Güncel mekanistik çerçeveler, PCOS'un yalnızca ovaryen androjen fazlalığı bozukluğu olmadığını, çünkü etkilenen hastalarda adrenal bezlerin ve periferik dokuların da önemli androjen kaynakları olarak kabul edildiğini vurgulamaktadır[2, 6]. Ayrıca, insülin direnci ve hiperinsülineminin PCOS ile ilişkili olduğu iyi bilinmekte olup; bu durum, sistemik besin sinyalizasyonunu ovaryen steroidogenez ve nöroendokrin tona bağlayan metabolik bir eksen sağlar[5, 7]. Bu inceleme, nöroendokrin devreleri, androjen biyosentezini, insülin sinyal kusurlarını, genetik ve epigenetik duyarlılığı, bozulmuş folikülojenezi ve inflamatuar-oksidatif yolları kapsayan ve birlikte PCOS'ta birbirini güçlendiren patojenik döngüler oluşturabilen birbirine bağlı mekanizmalara ilişkin kanıtları sentezlemektedir[1, 4, 5, 9].
Nöroendokrin mekanizmalar
PCOS nöroendokrin disfonksiyonu, hastalık patogenezine katkıda bulunan değişiklikler olan artmış GnRH puls frekansı, artmış LH pulsatilitesi ve nispeten azalmış FSH'yi içerir[1]. Öne sürülen temel bir itici güç, bozulmuş seks steroidi negatif geri bildirimidir: hiperandrojenemi, progesteronun GnRH puls frekansı üzerindeki inhibisyonunu azaltır, böylece hızlı LH puls sekresyonuna neden olur ve ovaryen androjen üretimini artırır[1]. Daha geniş anlamda, GnRH salınımı üzerindeki azalmış seks steroidi geri bildiriminin GnRH nöronlarının upstreaminde meydana geldiği öne sürülmektedir, çünkü GnRH nöronları östrojenler veya progesteron için reseptörlere sahip değildir; bu da değişen yanıt verme yeteneğinin upstream nöronal ağlarda yer aldığını gösterir[2].
Puls jeneratörü devresi
Kisspeptinler (KISS1 tarafından kodlanır), KISS1R aracılığıyla etki eder ve infundibüler nükleusta KNDy nöronları GnRH puls jeneratörü olarak işlev görür ve östradiolden gelen negatif geri bildirime aracılık eder[2]. Bu ağ içinde kisspeptin, GnRH nöronlarına aktivitelerini uyaran bir çıktı sinyali olarak hizmet ederken, dinorfin senkronizasyonu durdurmak ve böylece GnRH/LH salınımını sonlandırmak için KNDy ağı içinde hareket eder[3]. Bu gözlemler, değişen KNDy sinyalizasyonunun GnRH puls dinamiğini overin kalıcı LH baskın stimülasyonuna doğru kaydırabildiği mekanistik bir modeli desteklemektedir[1–3].
Geri bildirimin androjen ve insülin modülasyonu
Klinik ve deneysel gözlemler, hiperandrojenemiyi azalmış progesteron geri bildirim duyarlılığına bağlamaktadır; bu bulgular arasında hiperandrojenemisi olan adolesan kızların yarısında, yetişkin PCOS'a benzer şekilde progesteron inhibisyonuna karşı bozulmuş GnRH duyarlılığı olduğu yer almaktadır[1]. Kemirgen modellerinde, testosteron infüzyonu, progesteron negatif geri bildirimi için gerekli olan progesteron reseptörlerinin ekspresyonunu azaltır ve progesteronun GnRH salınımı üzerindeki geri bildirim etkilerini bloke eder; bu durum, yüksek testosteronun hipotalamusta östradiol aracılı progesteron reseptörü ekspresyonunu azalttığı hipotezini güçlendirmektedir[11]. Preklinik çalışmalar ayrıca, GABA ve KNDy hücreleri dahil olmak üzere GnRH nöronlarının upstreamindeki progesterona duyarlı nöronal popülasyonların, PCOS'ta bozulmuş negatif geri bildirimin olası aracıları olduğuna işaret etmektedir[11]. Tutarlı bir şekilde, negatif geri bildirime karşı direncin kısmen hiperandrojeneminin kendisiyle ilişkili olduğu görülmektedir, çünkü androjen reseptörü antagonisti flutamide ile geri döndürülebilir[12].
Metabolik ipuçları da bu nöroendokrin fenotipi modüle edebilir çünkü insülin doğrudan hipotalamusta, pituiterde veya her ikisinde birden hareket edebilir ve böylece anormal gonadotropin seviyelerine katkıda bulunabilir[13]. Mekanistik olarak insülin, pituiter üzerinde GnRH ile uyarılan LH salınımını artıran doğrudan bir etkiye sahiptir ve sonuç olarak artan LH sekresyonundan kaynaklanan hiperandrojenizm ortaya çıkar[13]. Son olarak, over kaynaklı sinyaller beyne geri bildirimde bulunabilir: AMH, folikül büyümesinin ve hipotalamik GnRH sekresyonunun ikili bir düzenleyicisi olarak tanımlanır, böylece bir kısır döngü yaratır ve yüksek AMH, LH salınımını desteklemek için GnRH nöron aktivitesini doğrudan uyarabilir[10].
Hiperandrojenizm ve androjen biyosentezi
Son 30 yılda biriken kanıtlar, PCOS vakalarının büyük çoğunluğunun altında yatan doğrudan patofizyolojik anomalinin fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizm olduğunu ve PCOS vakalarının yaklaşık yarısında bulunan insülin dirençli hiperinsülinizmin bunu şiddetlendirdiğini göstermektedir[4]. Bu bağlamda steroidogenez, özellikle CYP17 (sitokrom P450c17) seviyesinde anormal şekilde düzenlenmiş olarak tanımlanmaktadır[4]. Fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizmin altında yatan teka hücresi anomalisi, endojen gonadotropinlerin uzun süreli baskılanmasından sonra gonadotropin stimülasyonuna verilen yanıtta devam ettiği ve PCOS teka hücrelerinde birden fazla pasaj boyunca steroidojenik enzimlerin (özellikle CYP17) aşırı ekspresyonu ile bir steroidojenik kusur gösterilebildiği için intrinsik görünmektedir[4].
Ovaryen teka hücresi steroidojenik sinyalizasyonu
LH, bir G-proteini kenetli reseptör aracılığıyla adenilat siklazı uyararak teka hücrelerinde steroidojenik aktivasyon için kanonik bir ikincil haberci yolu sağlar[6]. LH'ye yanıt olarak teka hücreleri; CYP11A, CYP17 ve 3β-hidroksisteroid dehidrojenaz kullanarak kolesterolü androjene dönüştürür[6]. Hiperandrojenik PCOS, yükselmiş androjen ve pro-androjen seviyeleri (testosteron, androstenedion ve DHEAS dahil) ve androjen üretimi ile ilgili artmış gen ekspresyonu (CYP17, CYP11A, 3β-HSD ve LH reseptörü dahil) ile ilişkilidir[6].
İnsülin amplifikasyonu ve sistemik kaynaklar
Hiperinsülinizm, normal homolog duyarsızlaşmaya karşı koyabilir, tekal LH reseptörlerini ve CYP17 aktivitelerini upregüle edebilir ve böylece fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizmi şiddetlendirebilir[4]. İnsülin ayrıca hem granüloza hem de teka hücrelerinde bulunan kendi reseptörleri aracılığıyla steroidogenezi modüle edebilir ve doğrudan intra-ovaryen insülin sinyalizasyonunu androjen çıktısının bir amplifikatörü olarak destekleyebilir[13]. Aynı zamanda, ovaryen androjen sentezi baskılandığında bile hiperandrojenizm devam edebilir, bu da ekstra-ovaryen kaynakların ve periferik aktivasyon yollarının katkısını destekler[10].
Androjenlerin over, adrenal bez ve yağ dokuları dahil olmak üzere birden fazla kaynağı vardır ve PCOS'un artık overlerin yanı sıra önemli androjen kaynakları olarak adrenal ve periferik dokuları da içerdiği kabul edilmektedir[2, 6]. Vakaların yaklaşık %20 ila %30'unda, DHEA-S gibi adrenal androjenlerde eş zamanlı bir artış görülür[5]. Kütle spektrometrisi analizleri, PCOS'lu kadınlarda 11-oksijenli androjenlerin baskın dolaşımdaki androjenler olduğunu ve metabolik risk belirteçleri ile önemli ölçüde korelasyon gösterdiğini; sentezlerinin ise adrenal kaynaklı androjenlerin periferik aktivasyonuna dayandığını göstermektedir[2].
Androjenlerin folikül gelişimi üzerindeki etkileri
Yükselmiş androjenler, birincil foliküllerin büyümesini durdurarak ve Graaf foliküllerine olgunlaşmasını önleyerek "folikülotoksik" bir etki gösterebilir; bu da androjen fazlalığından anovulatuar over morfolojisine doğrudan mekanistik bir köprü sağlar[5].
Gelişimsel epigenetik programlama
Prenatal androjen uygulaması, fare PCOS modelinde insan PCOS'u ve PCOS'lu kız çocuklarıyla benzerlikler gösteren transjenerasyonel epigenomik değişikliklere neden olan güçlü bir epigenetik düzenleyici olarak tanımlanmakta ve sürdürülen hiperandrojenik fenotiplere katkıda bulunan bir faktör olarak gelişimsel programlamayı desteklemektedir[4].
İnsülin direnci ve metabolik disfonksiyon
İnsülin direnci, obezite şiddetini önemli ölçüde artırsa da hem obez hem de zayıf fenotiplerde mevcut olan PCOS'un temel bir bileşeni olarak tanımlanmaktadır[5]. PCOS'lu kadınların yaklaşık yarısı, adipositelerine kıyasla anormal derecede insülin direncine sahiptir; bu da yalnızca adiposite ile tam olarak açıklanamayan bir bileşeni destekler[4]. Tutarlı bir şekilde, insülin direnci obeziteden, vücut kompozisyonundaki değişikliklerden ve glikoz toleransı bozukluğundan bağımsız olabilir[6] ve tahminler PCOS tanısı alan kadınların %50 ila %90'ının insülin direncine sahip olduğunu göstermektedir[6].
İnsülin direnci, hiperinsülinemi ve androjen fazlalığı
İnsülin direnci, tanımı gereği hiperinsülinemi ile bağlantılıdır ve PCOS, insülin direnci ve hiperinsülinemi arasında iyi kurulmuş bir ilişki vardır[7]. Mekanistik bir çerçeve, bu metabolik anomalinin dolaşımdaki insülinde kompanse edici bir artışa yol açtığını ve yükselmiş insülinin overi ve adrenal bezi doğrudan uyararak aşırı androjen üretmesine neden olduğunu, pozitif bir kısır döngünün hem hiperinsülinemiyi hem de hiperandrojenizmi artırdığını öne sürmektedir[7]. Hiperinsülinemi, teka hücresi androjen üretimini artırmak için LH ile sinerjik olarak hareket eder ve eş zamanlı olarak SHBG'nin hepatik sentezini baskılar; böylece serbest, biyolojik olarak aktif testosteron fraksiyonunu artırır ve klinik özellikleri kötüleştirir[5]. Öne sürülen ek hiperinsülinemik etkiler arasında LH'nin yükseltilmesi, androstenedionun testosterona dönüşümünün artırılması ve over düzeyinde LH duyarsızlaşmasının azaltılması yer almaktadır[14].
İnsülin sinyalizasyonundaki moleküler kusurlar
Hastaların önemli bir alt grubunda PCOS'taki insülin direncinden sorumlu olduğu öne sürülen insülin metabolik sinyalizasyonunda intrinsik post-reseptör kusurları bildirilmiştir[4]. Sinyal düzeyinde, insülin reseptörlerinin ve IRS1'in artmış serin fosforilasyonu ve azalmış tirozin fosforilasyonu, downstream insülin sinyal iletimini bozabilir ve PCOS'ta insülin direncinin birincil nedeni olarak tanımlanır[10]. Adipositlerde, PCOS'ta GLUT4 ekspresyonu azalır ve GLUT1 ekspresyonu kompanse edici şekilde artmaz, bu da bozulmuş glikoz taşıma kapasitesi ile uyumludur[10]. İskelet kasında, AMPK aktivitesini bozan azalmış dolaşımdaki adiponektin seviyeleri ve piruvat dehidrojenazın insülin stimülasyonuna azalmış yanıtı, insülin direncinin ek itici güçleri olarak tanımlanmaktadır[10].
İnsülinin ovaryen etkileri
İnsülin, teka hücrelerinde androjen üretimini uyarmak için LH ile sinerjik olarak etkileşime girer ve hiperinsülinemi, steroidojenik enzim ekspresyonunu, özellikle CYP17'yi artırarak androjen çıktısının artmasına neden olabilir[6]. Granüloza hücrelerinde, insülinin LH kaynaklı steroidogenezi sinerjik olarak artırması, artmış östradiol üretimi ile birlikte folikül büyümesinin durmasından sorumlu olabilir ve sistemik insülin maruziyetini intra-foliküler steroidojenik dengesizliğe bağlayabilir[13].
Metabolik sekeller ve heterojenite
Zamanla, kronik hiperinsülinemi metabolik sendroma, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığına ve erken başlangıçlı ateroskleroza yatkınlık yaratarak PCOS metabolik disfonksiyonunu uzun vadeli kardiyometabolik riske bağlar[5]. Metabolik sekellerin, özellikle insülin direnci ve kompanse edici hiperinsülineminin, ovaryen androjen aşırı üretimini sürdüren ve dislipidemi ile glikoz intoleransına katkıda bulunan bir geri bildirim döngüsü oluşturduğu tanımlanmaktadır[5]. Bununla birlikte, insülin direnci PCOS'un evrensel bir özelliği değildir; hiperinsülinemik-öglisemik klemp çalışmalarından elde edilen sistematik inceleme kanıtları, PCOS'ta kontrollere göre daha düşük insülin duyarlılığı (ortalama etki büyüklüğü %-27) gösterirken heterojenliği ve alt gruplandırma için steroid metabolomiklerinin potansiyel değerini vurgulamaktadır[2]. Steroid metabolomik temelli fenotipleme ayrıca, adrenal kaynaklı bir androjen grubunun en yüksek hirsutizm, insülin direnci ve tip 2 diyabet oranlarına sahip olduğunu göstermekte ve PCOS prezentasyonları arasındaki mekanistik çeşitliliği vurgulamaktadır[2].
Modifikatörler ve aday mekanistik hedefler
Diyetsel zorluklar bu yolları modüle edebilir çünkü glikoz veya doymuş yağ alımı, proinflamatuar faktörlerin serum seviyelerinde artışı tetikleyerek insülin direncini ve fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizmi şiddetlendirebilir[4]. İnsülin fazlalığı, adipogenezi ve abdominal lipogenezi uyarabilir ve lipolizi inhibe ederek adiposit hipertrofisine yol açabilir; bu da sistemik metabolik ve inflamatuar sinyalizasyonu daha fazla değiştirebilir[4]. Sinyal yolu düzeyinde insülin, granüloza hücrelerinde metabolik etkilerine aracılık etmek için öncelikle PI3K/AKT sinyalizasyonunu düzenler ve metformin gibi insülin duyarlaştırıcılar PI3K/AKT yolunu düzenleyerek insülin direncini baskılayabilir; bu da bu ekseni mekanistik bir terapötik hedef olarak destekler[15]. Daha geniş anlamda glikoz ve insülin metabolizması yolları konusunda, insülin direncinin insülin etkisindeki bir kusuru mu, β-hücre fonksiyonundaki bir birincil kusuru mu, insülinin hepatik klirensindeki azalmayı mı yoksa bunların kombinasyonlarını mı yansıttığı tartışılmakta olup, bu durum hala devam eden mekanistik belirsizliğin altını çizmektedir[13].
Genetik ve epigenetik faktörler
İkiz çalışmaları, PCOS kalıtsallığının %70'in üzerinde olduğunu göstermekte ve önemli bir kalıtsal bileşeni desteklemektedir[4]. Buna rağmen PCOS, poligenik risk ve fenotipik heterojenite ile uyumlu olarak net bir Mendelyan kalıtım modeli izlemez[8]. GWAS meta-analizleri, PCOS'un genetik mimarisinin tanı kriterleri ve etnik gruplar arasında tutarlı olduğunu göstermekte ve bu gözlemler hastalık patogenezinde nöroendokrin ve metabolik yolların önemini pekiştirmektedir[2].
Poligenik lokuslar ve yolak yakınsaması
Metabolik yollardaki (INSR, INS-VNTR ve DENND1A dahil) ve nöroendokrin yollardaki (FSHR, LH reseptörü ve THADA dahil) genlerin yakınında güçlü aday duyarlılık lokusları bildirilmiş olup, bu durum gonadotropin ve insülinle ilişkili mekanizmalar üzerinde biyolojik bir yakınsamayı desteklemektedir[2]. Tutarlı bir şekilde, GWAS öncülüğündeki keşifler, tipik PCOS sekresyon anomalilerini açıkladığı öne sürülen bir düzenleyici protein varyantı olan DENND1A.V2'yi tanımlamış ve genetik varyasyondan değişen endokrin çıktıya giden olası bir moleküler yolu örneklendirmiştir[4].
Gelişimsel programlama ve kayıp kalıtsallık
GWAS lokusları şu anda bilinen PCOS kalıtsallığının (yaklaşık %70) yalnızca %10'unu açıklamaktadır; bu da hastalık patogenezi üzerinde yaygın varyant ilişkilerinin ötesinde ek etkiler olduğunu göstermektedir[2]. Bu bağlamda prenatal androjen uygulaması, fare modellerinde insan PCOS'u ve PCOS'lu kız çocuklarına benzeyen transjenerasyonel epigenomik değişikliklere neden olan güçlü bir epigenetik düzenleyici olarak tanımlanmakta ve "kayıp kalıtsallığa" ve gen-çevre etkileşimine katkıda bulunan bir mekanizma olarak gelişimsel programlamayı desteklemektedir[4].
Epigenomik değişiklikler ve androjen sinyalizasyonu
PCOS granüloza hücrelerindeki epigenomik değişiklikler; ovaryen steroidogenez (aromataz dahil), AMH/AMHR sinyalizasyonu ve insülin/IGF sinyalizasyonunda yer alan genlerin 100'den fazla diferansiyel metillenmiş bölgesini ve anormal metilasyonunu, ayrıca teka hücreleri ve yağ dokusundaki miRNA anomalilerini içerir ve çok dokulu düzenleyici yeniden yapılanmayı destekler[4]. Mekanistik bir hipotez, androjen reseptörü sinyalizasyonunu nöroendokrin geri bildirime bağlayarak AR kompleksinin aktivasyonunun progesteron reseptör geninde epigenetik modifikasyonlara neden olduğunu, bunun da progesteron reseptör ekspresyonunun baskılanmasına, androjen reseptörü eksprese eden GABA nöronlarında progesteron duyarlılığının kaybına ve bozulmuş progesteron negatif geri bildirimine yol açtığını öne sürmektedir[16]. Ek epigenetik katmanlar, FOXO3 ekspresyonunun obez olmayan PCOS hastalarında arttığı ve m6A modifikasyonu ile ilişkili olduğu bulgularıyla desteklenmekte ve potansiyel post-transkripsiyonel düzenleyici katılımı göstermektedir[10].
Belirsizlikler
Yetersiz örneklemli çalışmalar ve karmaşık genetik ve fenotipik heterojenite nedeniyle, birçok genetik ve epigenetik ilişkilendirme çalışmasının sonuçları sonuçsuz kalmaktadır; bu da daha büyük ve daha iyi fenotiplenmiş kohortlara olan ihtiyacı vurgulamaktadır[17]. Ayrıca, en az bir çalışma PCOS'lu kadınlar ve kontroller arasında global DNA metilasyonunda anlamlı bir fark bildirmemiştir; bu da epigenetik etkilerin global olmaktan ziyade lokusa özgü veya dokuya özgü olma olasılığını desteklemektedir[18].
Ovaryen folikülojenez ve disfonksiyon
PCOS'ta aşırı miktarda küçük folikül oluşur, foliküller erken lüteinize olur ve çok az folikül preovulatuar aşamaya ulaşır; bu durum oligo-anovülasyon ve polikistik over morfolojisine (PCOM) neden olur[4]. Foliküllerin pre-antral ve erken antral aşamalarda (2–9 mm) durması, overe ultrasonda karakteristik polikistik görünümünü verir; bu morfoloji gerçek kistleri değil, androjen baskın ortam nedeniyle ovülasyona ilerleyemeyen olgunlaşmamış folikül fazlalığını temsil eder[5]. Ek olarak, uygun östrojenik geri bildirim eksikliğine atfedilen orta siklus LH artışının olmaması, kronik anovülasyona ve baskınlığa ulaşamayan çok sayıda santimetre altı folikül oluşumuna neden olur[5].
AMH ve folikül duraklaması
Yükselmiş serum AMH, artan küçük folikül sayısından kaynaklanır ve AMH normalde erken folikül büyümesini ve gelişimini düzenleyen bir folikülojenez bekçisi olarak hareket eder[4]. Yüksek AMH seviyeleri ve artmış GnRH pulsatilitesi ve ardından teka hücreleri tarafından artan androjen üretimi, folikül olgunlaşmasını bozan ve PCOS'ta anovülasyonla sonuçlanan faktörler olarak tanımlanmaktadır[10]. Mekanistik olarak yüksek AMH, granüloza hücresinin FSH'ye olan duyarlılığını azaltabilir ve ovaryen folikül kompozisyonunu azalmış FSH bağımlı olgunlaşma sinyallerine bağlayabilir[10].
Folikül içindeki insülin ve gonadotropin etkileşimleri
İnsülin, granüloza hücrelerinde LH kaynaklı steroidogenezi sinerjik olarak artırabilir; bu mekanizmanın, artmış östradiol üretimi ile birlikte folikül büyümesinin durmasından sorumlu olduğu öne sürülmektedir[13]. Normal overlerde granüloza hücreleri LH'ye yalnızca foliküller yaklaşık 10 mm'ye ulaştığında yanıt verirken, anovulatuar PCOS'ta 4,5 mm kadar küçük foliküllerden gelen granüloza hücreleri LH'ye yanıt verir; bu da değişen endokrin-metabolik sinyalizasyonla uyumlu erken lüteinizasyon yanıtını destekler[13].
Stromal, vasküler ve hücresel yeniden yapılanma
Yükselmiş dolaşım seviyeleri ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün ovaryen ekspresyonu, PCOS'ta ovaryen stroma ve teka internanın hipervasküler, hiperplastik görünümüne katkıda bulunur ve artan ovaryen androjen sentezine katkıda bulunabilir[2]. Hücresel düzeyde PCOS, küçük pre-antral foliküllerin artan yoğunluğu ve anormal granüloza hücresi proliferasyonunun eşlik ettiği daha yüksek oranda erken büyüyen foliküllerle karakterizedir; ayrıca PCOS, antral foliküllerdeki granüloza hücrelerinin apoptozu ile ilişkilidir ve bu da folikül seçilimini ve hayatta kalmasını bozabilen bir yeniden yapılanma sürecini destekler[15].
Metabolik ve mekanik sinyal yolları
PCOS hastalarının granüloza hücrelerinde glikoliz artmıştır ve bu durum aktive edilmiş mTOR sinyalizasyonunun ve AMPK inaktivasyonunun bir belirteci olarak tanımlanır; bu da primordial foliküllerin aşırı aktivasyonuna ve dinlenen folikül deposunun azalmasına neden olur[10]. Ovaryen mekanik mikroçevre de işin içindedir, çünkü sert bir ovaryen korteks, foliküllerin büyüme fazına girmesini engellemek ve primordial folikülleri uykuda tutmak için Hippo yolu sinyalizasyonunu aktive edebilir; fibrotik ECM ve kalınlaşmış bir korteks ise Hippo sinyalizasyonunu downregüle edebilir, YAP1 aşırı aktivasyonuna neden olabilir ve stromal hipertrofiye ve teka hücrelerinin aşırı proliferasyonuna yol açabilir[10]. Bu sürecin, hiperplastik teka hücrelerini aşırı androjen üretmeye teşvik ettiği ve birden fazla küçük olgunlaşmamış folikülün aynı anda durmasına neden olduğu öne sürülerek doku mekaniğini androjen fazlalığına ve foliküler duraklamaya bağlamaktadır[10].
İnflamasyon ve oksidatif stres
PCOS; CRP, pro-inflamatuar sitokinler ve kemokinler, beyaz kan hücresi sayısı, oksidatif stres ve endotelyal inflamasyon belirteçlerindeki artışlarla kanıtlanan kronik inflamasyon belirtilerine sahiptir; bu durum inflamasyonu ve oksidatif stresi PCOS patobiyolojisinin birbiriyle bağlantılı bileşenleri olarak konumlandırır[9]. CRP, IL-6 ve TNFα gibi pro-inflamatuar sitokinlerin stimülatör kontrolü altında hepatositler tarafından üretilen bir akut faz reaktanıdır ve kanıtlar CRP'nin yalnızca bir belirteç değil, aynı zamanda inflamatuar süreçlerin bir aracısı olduğunu da desteklemektedir[9]. Örneğin CRP, endotelyal disfonksiyonu indükleyebilir ve MCP-1 aracılı kemotaksiyi teşvik edebilir; bu da PCOS'ta tanımlanan kardiyometabolik risk profillerine vasküler-inflamatuar katkıları destekler[9].
Sitokinler, doğuştan gelen bağışıklık ve metabolik eşleşme
Kronik inflamatuar süreçler, IL-18, MCP-1 ve MIP-1α dahil olmak üzere sitokin ve kemokinlerin yükselmesiyle ilişkilidir; IL-18, insülin direnci ve metabolik sendromla yakından ilişkili ve uzun vadeli kardiyovasküler mortalitenin bir öngördürücüsü olarak tanımlanmaktadır[9]. Metabolik-immün eşleşme, serbest yağ asitlerinin (obezitede yükselir) doğuştan gelen bağışıklığın merkezi düzenleyicileri olan Toll benzeri reseptörler için birincil ligandlar olduğu kavramıyla desteklenmektedir[19]. Reseptör-yol düzeyinde, yardımcı reseptörler CD14 ve MD2 ile TLR4; LPS, oxLDL ve doymuş yağ asidi gibi patojen ilişkili ve hasar ilişkili moleküler paternler tarafından aktive edilir ve bu durum besin fazlalığından veya endotoksin sinyallerinden PCOS ile ilişkili metabolik durumlarda inflamatuar aktivasyona giden makul bir yol sağlar[10].
Oksidatif stres ve antioksidan savunmalar
Oksidatif stres ve kronik inflamasyonun birbiriyle yakından ilişkili olduğu tanımlanmakta olup, inflamasyonun reaktif oksijen türlerinin oluşumunu indüklediği, oksidatif stresin ise inflamasyonu teşvik ettiği ve şiddetlendirdiği bir kısır döngüyü destekleyen kapsamlı kanıtlar mevcuttur[9]. Reaktif oksijen türlerinin artan üretimi, PCOS vakalarında mitokondriyal hasar ve disfonksiyon yoluyla inflamatuar yanıtların aktivasyonunu başlatabilir ve bu oksidatif stres-inflamasyon döngüsünü pekiştirebilir[20]. Çeşitli çalışmalar, oksidatif stresin PCOS'lu kadınlarda sağlıklı kontrollere göre önemli ölçüde arttığını ve obezite, insülin direnci, kardiyovasküler hastalık, hiperandrojenemi ve kronik inflamasyon ile korelasyon gösterdiğini belirtmektedir[20].
Keap1/Nrf2 ekseni, karşı düzenleyici bir antioksidan program sağlar; Nrf2 aktivasyonu, HO-1 ve NQO-1 gibi antioksidan proteinlerin ve detoksifikasyon enzimlerinin sentezini teşvik eden downstream genleri tetikler[10]. Bununla birlikte, serum HO-1 seviyelerinin obez olmayan PCOS hastalarında tükenme nedeniyle önemli ölçüde daha düşük olduğu bildirilmektedir; bu durum en azından bir alt grupta azalmış antioksidan rezervi ve değişen redoks dayanıklılığını ima etmektedir[10].
Kanıtların sınırlılıkları
Çoğu çalışma kesitsel olduğundan ve dolayısıyla PCOS'ta adiposite/metabolik risk ile kronik inflamasyon arasındaki nedenselliğin belirlenmesini engellediğinden, inflamatuar ilişkilerin yorumlanması kısıtlıdır[9]. Yine de değişen yağ dağılımı ve adiposit disfonksiyonu ile birlikte kronik düşük dereceli inflamasyon, PCOS'ta artan kardiyovasküler riske katkıda bulunan bir mekanizma olarak öne sürülmüştür ve bu da adipoz-immün-ovaryen etkileşimlerin incelenmeye devam edilmesini desteklemektedir[19].
Tartışma
Nöroendokrin sürücü, androjen fazlalığı ve insülin bağımlı metabolik amplifikasyon arasındaki karşılıklı etkileşimlerden PCOS'un birleştirici bir mekanistik modeli ortaya çıkmaktadır[1, 4]. Nöroendokrin düzeyde, bozulmuş steroid negatif geri bildirimi, nispeten azalmış FSH ile birlikte GnRH puls frekansını ve LH pulsatilitesini artırır; hiperandrojenemi ise progesteronun GnRH pulsları üzerindeki inhibisyonunu azaltarak ovaryen androjen üretimini artıran ve upstreamdeki düzensizliği pekiştiren hızlı LH sekresyonuna yol açabilir[1]. KNDy nöronları, kisspeptinin GnRH nöronlarına bir çıktı sinyali sağladığı ve dinorfinin GnRH/LH salınımını sonlandırdığı bir GnRH puls jeneratörü olarak işlev görür ve steroid geri bildirim değişikliklerinin pulsatilite paternlerini etkileyebileceği spesifik devre düğümleri sağlar[2, 3]. Destekleyici modellerde androjen aracılı progesteron reseptör ekspresyonu bozukluğu ve upstreamdeki progesterona duyarlı GABA/KNDy ağları, ayrıca androjen reseptörü antagonizması ile geri bildirim direncinin tersine çevrilmesi; birlikte androjen sinyalizasyonu tarafından yönlendirilen bir ileri beslemeli nöroendokrin döngüyü desteklemektedir[11, 12].
Ovaryen düzeyde, fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizm, çoğu PCOS vakasında doğrudan bir anomali olarak öne sürülmektedir; bu durum özellikle CYP17'de düzensizleşen steroidogenez ve pasajlar boyunca steroidojenik enzimlerin intrinsik teka hücresi aşırı ekspresyonu ile karakterize edilir ve gonadotropin stimülasyonuna karşı sürdürülen aşırı yanıt verme yeteneği ile uyumludur[4]. Hiperinsülinemi, tekal LH reseptörlerini ve CYP17 aktivitelerini upregüle edebilir ve teka androjen üretimini artırmak için LH ile sinerji oluştururken SHBG'yi baskılayabilir ve serbest testosteronu artırabilir; böylece metabolik insülin maruziyetini androjen biyoyararlanımına ve ovaryen steroid çıktısına bağlar[4, 5]. Hiperandrojenizm, ovaryen androjen sentezi baskılandığında bile devam edebildiğinden ve androjenler over, adrenal bez ve yağ dokusundan (periferik aktivasyona bağımlı baskın dolaşımdaki 11-oksijenli androjenler dahil) kaynaklanabildiğinden, sistemik androjen ekolojisi muhtemelen birçok hastada fenotip şiddetini belirlemektedir[2, 6, 10].
Ovaryen morfoloji ve anovülasyon, bu upstream döngülerin downstream sonuçları olarak yorumlanabilir; çünkü PCOS aşırı miktarda küçük folikül, erken lüteinizasyon ve preovulatuar aşamaya ulaşamama özelliklerini gösterir ve yükselmiş androjenler folikül büyümesini durdurabilir ("folikülotoksik" etkiler)[4, 5]. AMH, folikül kompozisyonu ve nöroendokrin düzensizlik arasında mekanistik bir köprü sağlar; çünkü AMH, GnRH nöron aktivitesini uyararak ve LH salınımını desteklerken granüloza hücresinin FSH'ye olan duyarlılığını azaltarak bir kısır döngü yaratabilen, folikül büyümesinin ve hipotalamik GnRH sekresyonunun ikili bir düzenleyicisi olarak tanımlanmaktadır[10]. Metabolik-inflamasyon yolları bu sistemi daha da modüle eder: sitokinler, endotoksinle ilişkili ligandlar ve oksidatif stres birbiriyle ilişkilidir ve oksidatif stres bir kısır döngü içinde inflamasyonu teşvik ederek muhtemelen insülin direncini şiddetlendirebilir ve böylece PCOS'ta tanımlanan insülin-LH-androjen eksenine geri bildirimde bulunabilir[5, 9, 10].
Aşağıdaki tablo, alıntılanan mekanistik literatürde desteklenen merkezi, birbirini güçlendiren döngüleri özetlemektedir.
Genetik ve epigenetik duyarlılık, bu döngülerin gücünü ve doku spesifikliğini modüle edebilen bir upstream substrat sağlar; çünkü PCOS kalıtsallığı %70'i aşmaktadır, lokuslar metabolik ve nöroendokrin yollarda kümelenmektedir, GWAS kalıtsallığın sadece küçük bir kısmını açıklamaktadır ve granüloza hücrelerinde, androjen ve insülinle ilgili yollarda epigenomik değişiklikler bildirilmektedir[2, 4]. Devam eden zorluklar arasında heterojenite (örneğin, insülin direncinin evrensel olmaması) ve kesitsel inflamatuar çalışmaların sınırlılıkları yer almaktadır; bu da yönlülüğün ve birincil başlatıcı kusurun muhtemelen bireyler arasında farklılık gösterdiğini ve steroid metabolomikleri gibi mekanistik temelli hasta sınıflandırma yaklaşımlarını gerektirdiğini göstermektedir[2, 9].
Sonuç
Mekanistik kanıtlar, PCOS'u nöroendokrin anomalilerin (nispeten azalmış FSH ile hızlı GnRH ve LH pulsatilitesi) ovaryen androjen üretimini tetiklemek için bozulmuş steroid negatif geri bildirimi ile etkileşime girdiği sistem düzeyinde bir bozukluk olarak desteklemektedir[1]. Özellikle CYP17'de düzensizleşen steroidogenez ve intrinsik teka hücresi anomalileri ile karakterize edilen fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizm, upregüle edilmiş LH reseptörü/CYP17 aktivitesi ve azalmış SHBG yoluyla hiperinsülinemi ile güçlendirilebilen doğrudan bir endokrin hiperandrojenemi kaynağı sağlar[4, 5]. Genellikle obez ve zayıf fenotiplerde mevcut olan ve hiperinsülinemi ile bağlantılı olan insülin direnci; post-reseptör sinyal kusurları, değişen fosforilasyon durumları ve glikoz taşıma biyolojisi ile desteklenmekte ve metabolik bozukluğu insülin-LH-teka ekseni yoluyla üreme disfonksiyonuna bağlamaktadır[5–7, 10]. Genetik duyarlılık önemli ve poligeniktir; metabolik ve nöroendokrin yollarda GWAS ile ilişkilendirilmiş lokuslar bulunurken, gelişimsel programlama ve epigenetik modifikasyonlar kayıp kalıtsallık ve kalıcı yolak yeniden ayarlaması için makul mekanizmalar sunar[2, 4]. Son olarak, kronik düşük dereceli inflamasyon ve oksidatif stres birlikte görülür ve doğuştan gelen immün aktivasyon ve bozulmuş antioksidan savunmalarla bağlantılı bir kısır döngü oluşturarak potansiyel olarak metabolik riski kötüleştirebilir ve böylece dolaylı olarak endokrin anomalileri pekiştirebilir[9, 10]. Gelecekteki çalışmalar, nedenselliği netleştirmek ve alt tipe özgü terapötik hedefleri belirlemek için endokrin pulsatilite, steroid metabolomikleri, insülin sinyal fenotipleri ve doku bazında epigenomik ve immün-redoks profillemesini entegre ederek PCOS alt gruplarının mekanistik sınıflandırılmasına öncelik vermelidir[2, 13, 17].
