Синдром поликистозных яичников (PCOS) характеризуется овуляторной дисфункцией и гиперандрогенемией и сопровождается нейроэндокринными нарушениями, включая повышенную частоту пульсации GnRH, повышенную пульсацию LH и относительно сниженный уровень FSH, которые в совокупности вносят вклад в его патогенез[1]. Ключевым нейроэндокринным механизмом является нарушение отрицательной обратной связи steroid, при котором гиперандрогенемия снижает опосредованное progesterone ингибирование частоты пульсации GnRH, способствуя быстрой секреции импульсов LH и увеличивая яичниковую продукцию androgen[1]. Считается, что эта потеря обратной связи половых steroid возникает выше нейронов GnRH, у которых отсутствуют рецепторы к oestrogens и progesterone, что указывает на участие промежуточных нейронных сетей, таких как система KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin), которая функционирует как генератор импульсов GnRH и формирует эпизодичность GnRH/LH[2, 3]. Параллельно с этим данные, накопленные за десятилетия, указывают на функциональный яичниковый гиперандрогенизм как на непосредственную патофизиологическую аномалию при большинстве случаев PCOS, при этом стероидогенез нарушен, в частности, на уровне CYP17 и усиливается за счет insulin-резистентного гиперинсулинизма у значительной части пациентов[4]. Insulin-резистентность встречается часто и может не зависеть от ожирения, вызывая компенсаторную гиперинсулинемию, которая в синергии с LH усиливает продукцию androgen тека-клетками и снижает уровень SHBG, тем самым увеличивая фракцию биоактивного свободного testosterone[5–7]. Риск PCOS в значительной степени наследуем, однако является полигенным и неменделевским, с локусами, выявленными в ходе GWAS в метаболических и нейроэндокринных путях, а также дополнительным вкладом со стороны эмбрионального программирования и эпигенетических изменений[2, 4, 8]. Хроническое вялотекущее воспаление и окислительный стресс также сопутствуют заболеванию и могут взаимодействовать с метаболической дисфункцией через сигналы врожденного иммунитета и нарушение антиоксидантной защиты[9, 10].
Introduction
PCOS описывается как расстройство, характеризующееся овуляторной дисфункцией и гиперандрогенемией, с нейроэндокринными нарушениями, которые включают повышенную частоту пульсации GnRH, повышенную пульсацию LH и относительно сниженный уровень FSH[1]. Современные механистические концепции подчеркивают, что PCOS не является исключительно расстройством яичникового избытка androgen, поскольку надпочечники и периферические ткани также считаются важными источниками androgen у пораженных пациентов[2, 6]. Кроме того, хорошо установлено, что insulin-резистентность и гиперинсулинемия связаны с PCOS, обеспечивая метаболическую ось, которая связывает системные сигналы питательных веществ с яичниковым стероидогенезом и нейроэндокринным тонусом[5, 7]. В данном обзоре синтезированы доказательства взаимосвязанных механизмов, охватывающих нейроэндокринные цепи, биосинтез androgen, дефекты сигнализации insulin, генетическую и эпигенетическую предрасположенность, измененный фолликулогенез и воспалительно-окислительные пути, которые вместе могут формировать самоподдерживающиеся патогенные циклы при PCOS[1, 4, 5, 9].
Neuroendocrine mechanisms
Нейроэндокринная дисфункция при PCOS включает повышенную частоту пульсации GnRH, повышенную пульсацию LH и относительно сниженный уровень FSH — изменения, которые вносят вклад в патогенез заболевания[1]. Ключевым предлагаемым драйвером является нарушение отрицательной обратной связи половых steroid: гиперандрогенемия снижает ингибирование частоты пульсации GnRH под действием progesterone, вызывая тем самым быструю секрецию импульсов LH и увеличивая яичниковую продукцию androgen[1]. В более широком смысле предполагается, что снижение обратной связи половых steroid на высвобождение GnRH происходит выше нейронов GnRH, так как нейроны GnRH не имеют рецепторов к oestrogens или progesterone, что подразумевает локализацию измененной реактивности в вышележащих нейронных сетях[2].
Pulse-generator circuitry
Kisspeptins (кодируемые KISS1) действуют через KISS1R, а в инфундибулярном ядре нейроны KNDy функционируют как генератор импульсов GnRH и опосредуют отрицательную обратную связь от oestradiol[2]. Внутри этой сети kisspeptin служит выходным сигналом для нейронов GnRH, стимулирующим их активность, тогда как dynorphin действует внутри сети KNDy для прекращения синхронизации и, тем самым, завершения выброса GnRH/LH[3]. Эти наблюдения подтверждают механистическую модель, в которой измененная сигнализация KNDy может смещать динамику пульсации GnRH в сторону стойкой LH-доминантной стимуляции яичников[1–3].
Androgen and insulin modulation of feedback
Клинические и экспериментальные наблюдения связывают гиперандрогенемию со снижением чувствительности к обратной связи progesterone, включая данные о том, что у половины девочек-подростков с гиперандрогенемией наблюдается нарушение чувствительности GnRH к ингибированию progesterone, аналогичное взрослому PCOS[1]. На моделях грызунов инфузия testosterone снижает экспрессию рецепторов progesterone, необходимых для отрицательной обратной связи progesterone, и блокирует эффекты обратной связи progesterone на высвобождение GnRH, что обосновывает гипотезу о том, что высокий уровень testosterone снижает опосредованную estradiol экспрессию рецепторов progesterone в гипоталамусе[11]. Доклинические работы далее указывают на чувствительные к progesterone популяции нейронов, расположенные выше нейронов GnRH, включая клетки GABA и KNDy, как на вероятных медиаторов нарушения отрицательной обратной связи при PCOS[11]. Соответственно, резистентность к отрицательной обратной связи, по-видимому, частично связана с гиперандрогенемией per se, поскольку она может быть устранена антагонистом androgen-рецепторов flutamide[12].
Метаболические сигналы также могут модулировать этот нейроэндокринный фенотип, поскольку insulin может действовать непосредственно в гипоталамусе, гипофизе или в обоих структурах, способствуя аномальным уровням гонадотропинов[13]. Механистически insulin оказывает прямое действие на гипофиз, усиливая GnRH-стимулированный выброс LH, с последующим гиперандрогенизмом в результате повышенной секреции LH[13]. Наконец, сигналы яичникового происхождения могут поступать обратно в мозг: AMH описывается как двойной регулятор роста фолликулов и гипоталамической секреции GnRH, создавая тем самым порочный круг, а высокий уровень AMH может напрямую стимулировать активность нейронов GnRH, способствуя выбросу LH[10].
Hyperandrogenism and androgen biosynthesis
Данные, полученные за последние 30 лет, указывают на то, что непосредственной патофизиологической аномалией, лежащей в основе подавляющего большинства случаев PCOS, является функциональный яичниковый гиперандрогенизм, который усугубляется insulin-резистентным гиперинсулинизмом, обнаруживаемым примерно у половины пациенток с PCOS[4]. Стероидогенез в этом контексте описывается как аномально регулируемый, особенно на уровне CYP17 (cytochrome P450c17)[4]. Аномалия тека-клеток, лежащая в основе функционального яичникового гиперандрогенизма, по-видимому, является внутренне присущей, так как она сохраняется в ответ на стимуляцию гонадотропинами после длительного подавления эндогенных гонадотропинов, и так как дефект стероидогенеза с гиперэкспрессией стероидогенных ферментов (особенно CYP17) может быть продемонстрирован в тека-клетках PCOS на протяжении нескольких пассажей[4].
Ovarian theca-cell steroidogenic signaling
LH стимулирует adenylate cyclase через G-protein–coupled receptor, обеспечивая канонический путь вторичного мессенджера для активации стероидогенеза в тека-клетках[6]. В ответ на LH тека-клетки превращают cholesterol в androgen с помощью CYP11A, CYP17 и 3β-hydroxysteroid dehydrogenase[6]. Гиперандрогенный PCOS связан с повышенными уровнями androgen и про-androgen (включая testosterone, androstenedione и DHEAS) и повышенной экспрессией генов, связанных с продукцией androgen (включая CYP17, CYP11A, 3β-HSD и рецептор LH)[6].
Insulin amplification and systemic sources
Гиперинсулинизм может противодействовать нормальной гомологичной десенситизации, повышая активность текальных рецепторов LH и CYP17 и тем самым усугубляя функциональный яичниковый гиперандрогенизм[4]. Insulin также может модулировать стероидогенез через собственные рецепторы, присутствующие как на гранулезных, так и на тека-клетках, что подтверждает прямую внутрияичниковую сигнализацию insulin как усилитель выработки androgen[13]. В то же время гиперандрогенизм может сохраняться даже при подавлении яичникового синтеза androgen, что подтверждает вклад внеяичниковых источников и периферических путей активации[10].
Androgen имеют несколько источников, включая яичники, надпочечники и жировую ткань, и в настоящее время считается, что при PCOS надпочечники и периферические ткани являются важными источниками androgen наряду с яичниками[2, 6]. Примерно в 20%–30% случаев наблюдается сопутствующее повышение надпочечниковых androgen, таких как DHEA-S[5]. Масс-спектрометрический анализ показывает, что 11-oxygenated androgens являются доминирующими циркулирующими androgen у женщин с PCOS и в значительной степени коррелируют с маркерами метаболического риска, при этом их синтез зависит от периферической активации androgen надпочечникового происхождения[2].
Androgen effects on follicle development
Повышенный уровень androgen может оказывать «фолликулотоксический» эффект, останавливая рост первичных фолликулов и препятствуя их созреванию в граафовы фолликулы, что обеспечивает прямой механистический мост от избытка androgen к ановуляторной морфологии яичников[5].
Developmental epigenetic programming
Пренатальное введение androgen описывается как мощный эпигенетический регулятор, вызывающий трансгенерационные эпигеномные изменения в мышиной модели PCOS, сходные с таковыми при PCOS у человека и у дочерей с PCOS, что подтверждает вклад эмбрионального программирования в устойчивые гиперандрогенные фенотипы[4].
Insulin resistance and metabolic dysfunction
Insulin-резистентность описывается как фундаментальный компонент PCOS, который присутствует как при ожирении, так и при нормальном весе, хотя ожирение значительно усугубляет её тяжесть[5]. Примерно у половины женщин с PCOS наблюдается аномальная степень insulin-резистентности относительно их уровня жироотложения, что подтверждает наличие компонента, который не полностью объясняется только ожирением[4]. Соответственно, insulin-резистентность может не зависеть от ожирения, изменений в составе тела и нарушения толерантности к glucose[6], и, по оценкам, от 50% до 90% женщин с диагнозом PCOS имеют insulin-резистентность[6].
Insulin resistance, hyperinsulinemia, and androgen excess
Insulin-резистентность по определению связана с гиперинсулинемией, и существует хорошо установленная связь между PCOS, insulin-резистентностью и гиперинсулинемией[7]. Механистическая концепция предполагает, что эта метаболическая аномалия приводит к компенсаторному увеличению циркулирующего insulin, а повышенный уровень insulin напрямую стимулирует яичники и надпочечники к выработке избытка androgen, при этом положительный порочный круг усиливает как гиперинсулинемию, так и гиперандрогенизм[7]. Гиперинсулинемия действует синергично с LH, усиливая продукцию androgen тека-клетками, и одновременно подавляет печеночный синтез SHBG, тем самым увеличивая фракцию свободного, биологически активного testosterone и ухудшая клинические признаки[5]. Дополнительные предполагаемые эффекты гиперинсулинемии включают повышение уровня LH, усиление превращения androstenedione в testosterone и снижение десенситизации к LH на уровне яичников[14].
Molecular defects in insulin signaling
Предполагается, что внутренние пострецепторные дефекты в метаболической сигнализации insulin обуславливают insulin-резистентность при PCOS у значительной части пациентов[4]. На уровне сигнализации повышенное фосфорилирование серина и снижение фосфорилирования тирозина рецепторов insulin и IRS1 может нарушать нижележащую трансдукцию сигнала insulin и описывается как основная причина insulin-резистентности при PCOS[10]. В адипоцитах экспрессия GLUT4 при PCOS снижена, а экспрессия GLUT1 компенсаторно не увеличивается, что согласуется с нарушением способности к транспорту glucose[10]. В скелетных мышцах снижение уровня циркулирующего adiponectin, нарушающее активность AMPK, и снижение ответа pyruvate dehydrogenase на стимуляцию insulin описываются как дополнительные драйверы insulin-резистентности[10].
Ovarian actions of insulin
Insulin взаимодействует синергично с LH, стимулируя продукцию androgen в тека-клетках, а гиперинсулинемия может повышать экспрессию стероидогенных ферментов, особенно CYP17, что приводит к увеличению выработки androgen[6]. В гранулезных клетках синергическое усиление insulin-индуцированного стероидогенеза под действием LH может объяснять остановку роста фолликулов наряду с усиленной продукцией estradiol, связывая системное воздействие insulin с внутрифолликулярным стероидогенным дисбалансом[13].
Metabolic sequelae and heterogeneity
Со временем хроническая гиперинсулинемия предрасполагает к метаболическому синдрому, неалкогольной жировой болезни печени и раннему атеросклерозу, связывая метаболическую дисфункцию при PCOS с долгосрочным кардиометаболическим риском[5]. Метаболические последствия, особенно insulin-резистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, описываются как создающие петлю обратной связи, которая поддерживает избыточную продукцию яичниковых androgen и способствует дислипидемии и непереносимости glucose[5]. Однако insulin-резистентность не является универсальным признаком PCOS, на что указывают данные систематического обзора исследований с использованием гиперинсулинемического-эугликемического клэмпа, показавшие более низкую чувствительность к insulin при PCOS по сравнению с контрольной группой (средний размер эффекта −27%), при этом подчеркивается гетерогенность и потенциальная ценность стероидной метаболомики для выделения подгрупп[2]. Фенотипирование на основе стероидной метаболомики также предполагает, что группа с androgen надпочечникового происхождения имеет самые высокие показатели гирсутизма, insulin-резистентности и диабета 2 типа, что подчеркивает механистическое разнообразие проявлений PCOS[2].
Modifiers and candidate mechanistic targets
Диетические факторы могут модулировать эти пути, поскольку употребление glucose или насыщенных жиров может усугублять insulin-резистентность и функциональный яичниковый гиперандрогенизм, провоцируя повышение сывороточных уровней провоспалительных факторов[4]. Избыток insulin может стимулировать адипогенез и абдоминальный липогенез и ингибировать липолиз, приводя к гипертрофии адипоцитов, что может дополнительно изменять системную метаболическую и воспалительную сигнализацию[4]. На уровне сигнальных путей insulin в первую очередь регулирует сигнализацию PI3K/AKT для опосредования своих метаболических эффектов в гранулезных клетках, а сенситайзеры insulin, такие как metformin, могут подавлять insulin-резистентность путем регулирования пути PI3K/AKT, что подтверждает значимость этой оси как механистической терапевтической мишени[15]. В более широком смысле ведутся дискуссии о путях метаболизма glucose и insulin относительно того, отражает ли insulin-резистентность дефект действия insulin, первичный дефект функции β-клеток, снижение печеночного клиренса insulin или их комбинацию, что подчеркивает сохраняющуюся механистическую неопределенность[13].
Genetic and epigenetic factors
Близнецовые исследования указывают на то, что наследуемость PCOS составляет более 70%, подтверждая существенный наследственный компонент[4]. Тем не менее, PCOS не следует четкому менделевскому типу наследования, что согласуется с полигенным риском и фенотипической гетерогенностью[8]. Мета-анализы GWAS показывают, что генетическая архитектура PCOS остается последовательной для различных диагностических критериев и этнических групп, и эти наблюдения подкрепляют важность нейроэндокринных и метаболических путей в патогенезе заболевания[2].
Polygenic loci and pathway convergence
Надежные локусы-кандидаты предрасположенности обнаружены вблизи генов метаболических путей (включая INSR, INS-VNTR и DENND1A) и нейроэндокринных путей (включая FSHR, рецептор LH и THADA), что подтверждает биологическую конвергенцию механизмов, связанных с гонадотропинами и insulin[2]. Соответственно, исследования на основе GWAS идентифицировали вариант регуляторного белка, предложенный для объяснения типичных секреторных аномалий PCOS, DENND1A.V2, что иллюстрирует возможный молекулярный путь от генетической вариации к изменению эндокринной функции[4].
Developmental programming and missing heritability
Локусы GWAS в настоящее время объясняют лишь около 10% известной наследуемости PCOS (которая составляет около 70%), что предполагает наличие дополнительных влияний на патогенез заболевания помимо ассоциаций с распространенными вариантами[2]. В этом контексте пренатальное введение androgen описывается как мощный эпигенетический регулятор, вызывающий трансгенерационные эпигеномные изменения в моделях на мышах, которые напоминают PCOS у человека и у дочерей с PCOS, подтверждая роль эмбрионального программирования как механизма, способствующего «недостающей наследуемости» и взаимодействию генов и окружающей среды[4].
Epigenomic alterations and androgen signaling
Эпигеномные изменения в гранулезных клетках при PCOS включают >100 дифференциально метилированных сайтов и аномальное метилирование генов, участвующих в яичниковом стероидогенезе (включая aromatase), сигнализации AMH/AMHR и сигнализации insulin/IGF, наряду с аномалиями miRNA в тека-клетках и жировой ткани, что подтверждает регуляторную перестройку во многих тканях[4]. Механистическая гипотеза связывает сигнализацию рецептора androgen с нейроэндокринной обратной связью, предполагая, что активация комплекса AR вызывает эпигенетические модификации гена рецептора progesterone, что приводит к репрессии экспрессии рецептора progesterone, потере чувствительности к progesterone в нейронах GABA, экспрессирующих рецептор androgen, и нарушению отрицательной обратной связи progesterone[16]. Дополнительные эпигенетические уровни предполагаются на основании данных о том, что экспрессия FOXO3 повышена у пациенток с PCOS без ожирения и связана с m6A-модификацией, что указывает на потенциальное участие посттранскрипционной регуляции[10].
Uncertainties
Из-за недостаточной статистической мощности исследований и сложной генетической и фенотипической гетерогенности результаты многих генетических и эпигенетических ассоциативных исследований остаются неубедительными, что подчеркивает необходимость создания более крупных когорт с лучшим фенотипированием[17]. Кроме того, по крайней мере в одном исследовании не было обнаружено существенных различий в глобальном метилировании DNA между женщинами с PCOS и контрольной группой, что подтверждает возможность того, что эпигенетические эффекты являются локус-специфичными или тканеспецифичными, а не глобальными[18].
Ovarian folliculogenesis and dysfunction
При PCOS образуется избыток мелких фолликулов, фолликулы преждевременно лютеинизируются, и лишь немногие из них достигают преовуляторной стадии, что обуславливает олиго-ановуляцию и поликистозную морфологию яичников (PCOM)[4]. Остановка развития фолликулов на преантральной и ранней антральной стадиях (2–9 mm) придает яичнику характерный поликистозный вид при ультразвуковом исследовании, и эта морфология представляет собой не истинные кисты, а скорее избыток незрелых фолликулов, неспособных к овуляции из-за доминирующей androgen-среды[5]. Кроме того, отсутствие середины цикла с выбросом LH, приписываемое отсутствию надлежащей обратной связи estrogen, приводит к хронической ановуляции и формированию многочисленных субсантиметровых фолликулов, не достигающих доминантности[5].
AMH and follicle arrest
Повышенный уровень AMH в сыворотке крови возникает из-за увеличенного количества мелких фолликулов, при этом AMH в норме действует как «сторож» фолликулогенеза, регулируя ранний рост и развитие фолликулов[4]. Высокие уровни AMH и повышенная пульсация GnRH с последующим увеличением продукции androgen тека-клетками описываются как факторы, нарушающие созревание фолликулов и приводящие к ановуляции при PCOS[10]. Механистически высокий уровень AMH может снижать чувствительность гранулезных клеток к FSH, связывая фолликулярный состав яичника с ослаблением FSH-зависимых сигналов созревания[10].
Insulin and gonadotropin interactions within follicles
Insulin может синергично усиливать LH-индуцированный стероидогенез в гранулезных клетках — механизм, предложенный для объяснения остановки роста фолликулов наряду с повышенной продукцией estradiol[13]. В нормальных яичниках гранулезные клетки реагируют на LH только тогда, когда фолликулы достигают размера около 10 mm, тогда как при ановуляторном PCOS гранулезные клетки фолликулов размером всего 4.5 mm уже реагируют на LH, что подтверждает преждевременную реактивность лютеинизации, согласующуюся с измененной эндокринно-метаболической сигнализацией[13].
Stromal, vascular, and cellular remodeling
Повышенные уровни циркуляции и экспрессия в яичниках vascular endothelial growth factor способствуют гиперваскулярному, гиперпластическому виду стромы яичников и theca interna при PCOS и могут вносить вклад в усиление синтеза яичниковых androgen[2]. На клеточном уровне PCOS характеризуется повышенной плотностью мелких преантральных фолликулов и более высокой долей рано растущих фолликулов в сочетании с аномальной пролиферацией гранулезных клеток; также PCOS связан с апоптозом гранулезных клеток в антральных фолликулах, что подтверждает процесс ремоделирования, который может нарушать селекцию и выживаемость фолликулов[15].
Metabolic and mechanical signaling pathways
В гранулезных клетках пациенток с PCOS гликолиз усилен и описывается как маркер активации сигнализации mTOR и инактивации AMPK, что приводит к чрезмерной активации примордиальных фолликулов и сокращению запаса покоящихся фолликулов[10]. Также задействована механическая микросреда яичника, так как ригидный корковый слой яичника может активировать сигнализацию пути Hippo, препятствуя вступлению фолликулов в фазу роста и поддерживая примордиальные фолликулы в состоянии покоя, в то время как фиброзный ECM и утолщенная кора могут подавлять сигнализацию Hippo, вызывать гиперактивацию YAP1 и приводить к гипертрофии стромы и избыточной пролиферации тека-клеток[10]. Предполагается, что этот процесс стимулирует гиперплазированные тека-клетки к избыточной продукции androgen и вызывает одновременную остановку развития множества мелких незрелых фолликулов, связывая механику ткани с избытком androgen и фолликулярным арестом[10].
Inflammation and oxidative stress
PCOS имеет проявления хронического воспаления, о чем свидетельствует повышение уровня CRP, провоспалительных цитокинов и хемокинов, количества лейкоцитов, окислительного стресса и маркеров эндотелиального воспаления, что позиционирует воспаление и окислительный стресс как взаимосвязанные компоненты патобиологии PCOS[9]. CRP является белком острой фазы, вырабатываемым гепатоцитами под стимулирующим контролем провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNFα; данные подтверждают, что CRP является не только маркером, но и медиатором воспалительных процессов[9]. Например, CRP может индуцировать эндотелиальную дисфункцию и способствовать MCP-1-опосредованному хемотаксису, поддерживая сосудисто-воспалительный вклад в профили кардиометаболического риска, описанные при PCOS[9].
Cytokines, innate immunity, and metabolic coupling
Хронические воспалительные процессы связаны с повышением уровня цитокинов и хемокинов, включая IL-18, MCP-1 и MIP-1α; IL-18 описывается как тесно связанный с insulin-резистентностью и метаболическим синдромом, а также как предиктор долгосрочной сердечно-сосудистой смертности[9]. Метаболическо-иммунное сопряжение подтверждается концепцией о том, что свободные жирные кислоты (повышенные при ожирении) являются основными лигандами для Toll-like receptors, центральных регуляторов врожденного иммунитета[19]. На уровне рецепторного пути, вместе с корецепторами CD14 и MD2, TLR4 активируется патоген-ассоциированными и повреждение-ассоциированными молекулярными паттернами, такими как LPS, oxLDL и насыщенные жирные кислоты, обеспечивая вероятный путь от избытка питательных веществ или сигналов эндотоксина к воспалительной активации при метаболических состояниях, связанных с PCOS[10].
Oxidative stress and antioxidant defenses
Окислительный стресс и хроническое воспаление описываются как тесно взаимосвязанные: многочисленные данные подтверждают наличие порочного круга, в котором воспаление индуцирует генерацию активных форм кислорода, в то время как окислительный стресс способствует и усугубляет воспаление[9]. Усиление продукции активных форм кислорода может инициировать активацию воспалительных реакций у субъектов с PCOS через повреждение и дисфункцию митохондрий, усиливая этот цикл «окислительный стресс — воспаление»[20]. Несколько исследований предполагают, что окислительный стресс значительно повышен у женщин с PCOS по сравнению со здоровой контрольной группой и коррелирует с ожирением, insulin-резистентностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, гиперандрогенемией и хроническим воспалением[20].
Ось Keap1/Nrf2 обеспечивает контррегуляторную антиоксидантную программу, так как активация Nrf2 запускает нижележащие гены, способствующие синтезу антиоксидантных белков и детоксикационных ферментов, таких как HO-1 и NQO-1[10]. Однако сообщается, что сывороточные уровни HO-1 значительно ниже у пациенток с PCOS без ожирения вследствие истощения, что подразумевает снижение антиоксидантного резерва и изменение редокс-устойчивости по крайней мере у части пациенток[10].
Limitations of evidence
Интерпретация воспалительных ассоциаций ограничена, так как большинство исследований являются перекрестными и, следовательно, не позволяют определить причинно-следственную связь между ожирением/метаболическим риском и хроническим воспалением при PCOS[9]. Тем не менее, изменение распределения жира и дисфункция адипоцитов наряду с хроническим вялотекущим воспалением были предложены в качестве механизма, способствующего повышению сердечно-сосудистого риска при PCOS, что обосновывает дальнейшее изучение взаимодействий между жировой тканью, иммунной системой и яичниками[19].
Discussion
Унифицированная механистическая модель PCOS вытекает из взаимного влияния нейроэндокринного драйва, избытка androgen и insulin-зависимого метаболического усиления[1, 4]. На нейроэндокринном уровне нарушение отрицательной обратной связи steroid увеличивает частоту пульсации GnRH и пульсацию LH при относительно сниженном уровне FSH, а гиперандрогенемия может снижать ингибирование пульсации GnRH под действием progesterone, вызывая быструю секрецию LH, что увеличивает яичниковую продукцию androgen и подкрепляет вышележащую дисрегуляцию[1]. Нейроны KNDy функционируют как генератор импульсов GnRH, в котором kisspeptin обеспечивает выходной сигнал для нейронов GnRH, а dynorphin прекращает выброс GnRH/LH, обеспечивая специфические узлы цепи, через которые изменения обратной связи steroid могут влиять на паттерны пульсации[2, 3]. Опосредованное androgen нарушение экспрессии рецепторов progesterone и вышележащих чувствительных к progesterone сетей GABA/KNDy, а также устранение резистентности к обратной связи путем антагонизма рецепторов androgen в подтверждающих моделях, в совокупности поддерживают прямую нейроэндокринную петлю, управляемую сигнализацией androgen[11, 12].
На уровне яичников функциональный яичниковый гиперандрогенизм предлагается как непосредственная аномалия при большинстве случаев PCOS, характеризующаяся нарушением стероидогенеза, в частности на уровне CYP17, и внутренней гиперэкспрессией стероидогенных ферментов в тека-клетках, сохраняющейся при пассажах, что согласуется со стойкой гиперреактивностью на стимуляцию гонадотропинами[4]. Гиперинсулинемия может повышать активность текальных рецепторов LH и CYP17 и действовать синергично с LH для увеличения продукции яичниковых androgen, одновременно подавляя SHBG и увеличивая уровень свободного testosterone, тем самым связывая метаболическое воздействие insulin с биодоступностью androgen и яичниковой стероидной секрецией[4, 5]. Поскольку гиперандрогенизм может сохраняться даже при подавлении яичникового синтеза androgen и поскольку androgen могут поступать из яичников, надпочечников и жировой ткани (включая доминирующие циркулирующие 11-oxygenated androgens, зависящие от периферической активации), системная экология androgen, вероятно, определяет тяжесть фенотипа у многих пациентов[2, 6, 10].
Морфологию яичников и ановуляцию можно интерпретировать как нижележащие последствия этих вышележащих циклов, поскольку PCOS характеризуется избытком мелких фолликулов, преждевременной лютеинизацией и невозможностью достичь преовуляторной стадии, а повышенный уровень androgen может останавливать рост фолликулов («фолликулотоксические» эффекты)[4, 5]. AMH обеспечивает механистический мост между составом фолликулов и нейроэндокринной дисрегуляцией, так как AMH описывается как двойной регулятор роста фолликулов и гипоталамической секреции GnRH, который может создавать порочный круг, стимулируя активность нейронов GnRH и способствуя выбросу LH при одновременном снижении чувствительности гранулезных клеток к FSH[10]. Метаболическо-воспалительные пути дополнительно модулируют эту систему: цитокины, лиганды, связанные с эндотоксинами, и окислительный стресс взаимосвязаны, и окислительный стресс может способствовать воспалению в порочном круге, вероятно, усугубляя insulin-резистентность и тем самым замыкая обратную связь на ось insulin–LH–androgen, описанную при PCOS[5, 9, 10].
В таблице ниже обобщены центральные самоподдерживающиеся циклы, подтвержденные в цитируемой механистической литературе.
Генетическая и эпигенетическая предрасположенность обеспечивает вышележащий субстрат, который может модулировать силу и тканевую специфичность этих циклов, поскольку наследуемость PCOS превышает 70%, локусы кластеризуются в метаболических и нейроэндокринных путях, GWAS объясняет лишь меньшую часть наследуемости, а эпигеномные изменения зарегистрированы в гранулезных клетках и в путях, связанных с androgen и insulin[2, 4]. Остающиеся нерешенными проблемы включают гетерогенность (например, insulin-резистентность не является универсальной) и ограничения перекрестных воспалительных исследований, что указывает на то, что направленность и первичный инициирующий дефект, вероятно, различаются у разных индивидуумов и требуют механистически обоснованных подходов к стратификации пациентов, таких как стероидная метаболомика[2, 9].
Conclusion
Механистические доказательства подтверждают, что PCOS является системным заболеванием, при котором нейроэндокринные аномалии (быстрая пульсация GnRH и LH при относительно сниженном FSH) взаимодействуют с нарушенной отрицательной обратной связью steroid, стимулируя продукцию яичниковых androgen[1]. Функциональный яичниковый гиперандрогенизм, характеризующийся нарушением стероидогенеза, особенно на уровне CYP17, и внутренними аномалиями тека-клеток, обеспечивает непосредственный эндокринный источник гиперандрогенемии, которая может быть усилена гиперинсулинемией через повышение активности рецепторов LH/CYP17 и снижение уровня SHBG[4, 5]. Insulin-резистентность, часто присутствующая как при ожирении, так и при нормальном весе и связанная с гиперинсулинемией, обусловлена пострецепторными дефектами сигнализации, измененным состоянием фосфорилирования и биологией транспорта glucose, связывая метаболические нарушения с репродуктивной дисфункцией через ось insulin–LH–тека-клетки[5–7, 10]. Генетическая предрасположенность значительна и полигенна, с локусами, выявленными GWAS в метаболических и нейроэндокринных путях, в то время как эмбриональное программирование и эпигенетические модификации предлагают вероятные механизмы для объяснения «недостающей наследуемости» и стойкой перенастройки путей[2, 4]. Наконец, хроническое вялотекущее воспаление и окислительный стресс сопутствуют друг другу и могут образовывать порочный круг, связанный с активацией врожденного иммунитета и нарушением антиоксидантной защиты, потенциально ухудшая метаболический риск и тем самым косвенно подкрепляя эндокринные нарушения[9, 10]. Будущая работа должна быть сосредоточена на механистической стратификации подтипов PCOS, интегрируя эндокринную пульсацию, стероидную метаболомику, фенотипы сигнализации insulin, а также тканеспецифичное эпигеномное и иммунно-редокс профилирование для уточнения причинно-следственных связей и идентификации подтипоспецифических терапевтических мишеней[2, 13, 17].
