La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è caratterizzata da disfunzione ovulatoria e iperandrogenemia ed è accompagnata da anomalie neuroendocrine tra cui l'aumento della frequenza dei impulsi di GnRH, l'aumento della pulsatilità dell'LH e la relativa diminuzione dell'FSH, che insieme contribuiscono alla sua patogenesi[1]. Un meccanismo neuroendocrino centrale è l'alterazione del feedback negativo degli steroidi, in cui l'iperandrogenemia riduce l'inibizione della frequenza dei impulsi di GnRH mediata dal progesterone, promuovendo una rapida secrezione di impulsi di LH e aumentando la produzione di androgeni ovarici[1]. Si ritiene che questa perdita di feedback degli steroidi sessuali avvenga a monte dei neuroni GnRH, che sono privi di recettori per estrogeni e progesterone, implicando reti neurali intermedie come il sistema KNDy (kisspeptin/neurochinina B/dinorfina) che funge da generatore di impulsi di GnRH e modella la episodicità di GnRH/LH[2, 3]. In parallelo, le evidenze accumulate nel corso di decenni indicano l'iperandrogenismo ovarico funzionale come un'anomalia fisiopatologica immediata nella maggior parte delle PCOS, con una steroidogenesi disregolata in particolare a livello di CYP17 e amplificata dall'iperinsulinismo insulino-resistente in un sottogruppo sostanziale[4]. L'insulino-resistenza è comune e può essere indipendente dall'obesità, guidando un'iperinsulinemia compensatoria che agisce in sinergia con l'LH per aumentare la produzione di androgeni dalle cellule della teca e ridurre l'SHBG, aumentando così il testosterone libero bioattivo[5–7]. Il rischio di PCOS è sostanzialmente ereditabile ma poligenico e non mendeliano, con loci implicati negli GWAS nei percorsi metabolici e neuroendocrini e ulteriori contributi derivanti dalla programmazione dello sviluppo e dalle alterazioni epigenetiche[2, 4, 8]. Anche l'infiammazione cronica di basso grado e lo stress ossidativo coesistono e possono interagire con la disfunzione metabolica attraverso la segnalazione immunitaria innata e l'alterazione delle difese antiossidanti[9, 10].
Introduzione
La PCOS è descritta come un disturbo caratterizzato da disfunzione ovulatoria e iperandrogenemia, con anomalie neuroendocrine che includono l'aumento della frequenza dei impulsi di GnRH, l'aumento della pulsatilità dell'LH e la relativa diminuzione dell'FSH[1]. I moderni quadri meccanicistici sottolineano che la PCOS non è esclusivamente un disturbo da eccesso di androgeni ovarici, poiché anche le ghiandole surrenali e i tessuti periferici sono considerati importanti fonti di androgeni nelle pazienti colpite[2, 6]. Inoltre, l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia sono ben consolidate come associate alla PCOS, fornendo un asse metabolico che collega la segnalazione sistemica dei nutrienti alla steroidogenesi ovarica e al tono neuroendocrino[5, 7]. Questa revisione sintetizza le evidenze di meccanismi interconnessi che spaziano dai circuiti neuroendocrini, alla biosintesi degli androgeni, ai difetti di segnalazione dell'insulina, alla suscettibilità genetica ed epigenetica, all'alterazione della follicologenesi e ai percorsi infiammatori-ossidativi che insieme possono formare loop patogeni auto-alimentanti nella PCOS[1, 4, 5, 9].
Meccanismi neuroendocrini
La disfunzione neuroendocrina della PCOS include l'aumento della frequenza dei impulsi di GnRH, l'aumento della pulsatilità dell'LH e la relativa diminuzione dell'FSH, cambiamenti che contribuiscono alla patogenesi della malattia[1]. Un driver chiave proposto è l'alterazione del feedback negativo degli steroidi sessuali: l'iperandrogenemia riduce l'inibizione della frequenza dei impulsi di GnRH da parte del progesterone, causando così una rapida secrezione di impulsi di LH e aumentando la produzione di androgeni ovarici[1]. Più in generale, si propone che la riduzione del feedback degli steroidi sessuali sul rilascio di GnRH avvenga a monte dei neuroni GnRH, poiché i neuroni GnRH non possiedono recettori per estrogeni o progesterone, il che implica che l'alterata reattività risieda nelle reti neuronali a monte[2].
Circuiti del generatore di impulsi
Le kisspeptine (codificate da KISS1) agiscono tramite KISS1R e, nel nucleo infundibolare, i neuroni KNDy fungono da generatore di impulsi di GnRH e mediano il feedback negativo dell'estradiolo[2]. All'interno di questa rete, la kisspeptin funge da segnale di output per i neuroni GnRH stimolandone l'attività, mentre la dinorfina agisce all'interno della rete KNDy per arrestare la sincronizzazione e terminare così il rilascio di GnRH/LH[3]. Queste osservazioni supportano un modello meccanicistico in cui l'alterazione della segnalazione KNDy può spostare la dinamica degli impulsi di GnRH verso una stimolazione persistente dell'ovaio a dominanza di LH[1–3].
Modulazione del feedback da parte di androgeni e insulina
Osservazioni cliniche e sperimentali collegano l'iperandrogenemia a una ridotta sensibilità al feedback del progesterone, inclusi i risultati secondo cui metà delle ragazze adolescenti con iperandrogenemia presenta una ridotta sensibilità del GnRH all'inibizione del progesterone simile alla PCOS adulta[1]. Nei modelli di roditori, l'infusione di testosterone riduce l'espressione dei recettori del progesterone necessari per il feedback negativo del progesterone e blocca gli effetti del feedback del progesterone sul rilascio di GnRH, motivando l'ipotesi che l'alto livello di testosterone riduca l'espressione del recettore del progesterone mediata dall'estradiolo nell'ipotalamo[11]. Il lavoro preclinico indica inoltre popolazioni neuronali sensibili al progesterone a monte dei neuroni GnRH, comprese le cellule GABA e KNDy, come probabili mediatori del feedback negativo alterato nella PCOS[11]. Coerentemente, la resistenza al feedback negativo sembra essere correlata in parte all'iperandrogenemia di per sé, poiché può essere invertita dall'antagonista del recettore degli androgeni flutamide[12].
I segnali metabolici possono anche modulare questo fenotipo neuroendocrino poiché l'insulina può agire direttamente nell'ipotalamo, nell'ipofisi o in entrambi, contribuendo così a livelli anormali di gonadotropine[13]. Meccanicisticamente, l'insulina ha un'azione diretta sull'ipofisi che potenzia il rilascio di LH stimolato dal GnRH, con conseguente iperandrogenismo derivante dall'aumento della secrezione di LH[13]. Infine, i segnali di origine ovarica possono fornire un feedback al cervello: l'AMH è descritto come un doppio regolatore della crescita follicolare e della secrezione ipotalamica di GnRH, creando così un circolo vizioso, e alti livelli di AMH possono stimolare direttamente l'attività dei neuroni GnRH per favorire il rilascio di LH[10].
Iperandrogenismo e biosintesi degli androgeni
Le prove accumulate negli ultimi 30 anni indicano che l'anomalia fisiopatologica immediata alla base della stragrande maggioranza delle PCOS è l'iperandrogenismo ovarico funzionale e che l'iperinsulinismo insulino-resistente riscontrato in circa metà delle PCOS lo aggrava[4]. La steroidogenesi in questo contesto è descritta come regolata in modo anomalo, in particolare a livello di CYP17 (citocromo P450c17)[4]. L'anomalia delle cellule della teca alla base dell'iperandrogenismo ovarico funzionale appare intrinseca poiché persiste in risposta alla stimolazione delle gonadotropine dopo la soppressione a lungo termine delle gonadotropine endogene e poiché un difetto steroidogenico con sovraespressione di enzimi steroidogenici (particolarmente CYP17) può essere dimostrato nelle cellule della teca della PCOS attraverso passaggi multipli[4].
Segnalazione steroidogenica delle cellule della teca ovarica
L'LH stimola l'adenilato ciclasi tramite un recettore accoppiato a proteine G, fornendo una via canonica del secondo messaggero per l'attivazione steroidogenica nelle cellule della teca[6]. In risposta all'LH, le cellule della teca convertono il colesterolo in androgeni utilizzando CYP11A, CYP17 e 3β-idrossisteroide deidrogenasi[6]. La PCOS iperandrogenica è associata a livelli elevati di androgeni e pro-androgeni (inclusi testosterone, androstenedione e DHEAS) e a un'elevata espressione genica correlata alla produzione di androgeni (inclusi CYP17, CYP11A, 3β-HSD e il recettore LH)[6].
Amplificazione insulinica e fonti sistemiche
L'iperinsulinismo può contrastare la normale desensibilizzazione omologa, sovraregolando i recettori LH tecali e le attività di CYP17 e aggravando così l'iperandrogenismo ovarico funzionale[4]. L'insulina può anche modulare la steroidogenesi tramite i propri recettori presenti sia sulle cellule della granulosa che su quelle della teca, supportando la segnalazione insulinica intra-ovarica diretta come amplificatore della produzione di androgeni[13]. Allo stesso tempo, l'iperandrogenismo può persistere anche quando la sintesi di androgeni ovarici è soppressa, supportando il contributo di fonti extra-ovariche e vie di attivazione periferica[10].
Gli androgeni hanno origini multiple, tra cui l'ovaio, la ghiandola surrenale e i tessuti adiposi, e si ritiene oggi che la PCOS coinvolga i tessuti surrenali e periferici come importanti fonti di androgeni oltre alle ovaie[2, 6]. In circa il 20% - 30% dei casi, si verifica un aumento concomitante degli androgeni surrenali come il DHEA-S[5]. Le analisi di spettrometria di massa mostrano che gli androgeni 11-ossigenati sono gli androgeni circolanti dominanti nelle donne con PCOS e correlano sostanzialmente con i marcatori di rischio metabolico, con la loro sintesi dipendente dall'attivazione periferica degli androgeni di origine surrenale[2].
Effetti degli androgeni sullo sviluppo follicolare
Livelli elevati di androgeni possono esercitare un effetto "follicolotossico" arrestando la crescita dei follicoli primari e impedendo la maturazione in follicoli di Graaf, fornendo un ponte meccanicistico diretto dall'eccesso di androgeni alla morfologia ovarica anovulatoria[5].
Programmazione epigenetica dello sviluppo
La somministrazione prenatale di androgeni è descritta come un potente regolatore epigenetico che causa cambiamenti epigenomici transgenerazionali in un modello murino di PCOS con somiglianze con quelli della PCOS umana e delle figlie con PCOS, supportando la programmazione dello sviluppo come contributo ai fenotipi iperandrogenici sostenuti[4].
Insulino-resistenza e disfunzione metabolica
L'insulino-resistenza è descritta come una componente fondamentale della PCOS presente sia nei fenotipi obesi che in quelli magri, sebbene l'obesità ne esacerbi significativamente la gravità[5]. Circa la metà delle donne con PCOS presenta un grado anormale di insulino-resistenza rispetto alla propria adiposità, supportando una componente che non è pienamente spiegata dalla sola adiposità[4]. Coerentemente, l'insulino-resistenza può essere indipendente dall'obesità, dai cambiamenti nella composizione corporea e dall'alterazione della tolleranza al glucosio[6], e le stime suggeriscono che dal 50% al 90% delle donne con diagnosi di PCOS presenti insulino-resistenza[6].
Insulino-resistenza, iperinsulinemia ed eccesso di androgeni
L'insulino-resistenza è, per definizione, legata all'iperinsulinemia, e vi è un'associazione ben consolidata tra PCOS, insulino-resistenza e iperinsulinemia[7]. Un quadro meccanicistico propone che questa anomalia metabolica porti a un aumento compensatorio dell'insulina circolante, e l'insulina elevata stimoli direttamente l'ovaio e la ghiandola surrenale a produrre androgeni in eccesso, con un circolo vizioso positivo che aumenta sia l'iperinsulinemia che l'iperandrogenismo[7]. L'iperinsulinemia agisce in sinergia con l'LH per aumentare la produzione di androgeni dalle cellule della teca e contemporaneamente sopprime la sintesi epatica di SHBG, aumentando così la frazione di testosterone libero biologicamente attivo e peggiorando le caratteristiche cliniche[5]. Ulteriori effetti iperinsulinemici proposti includono l'elevazione dell'LH, l'aumento della conversione dell'androstenedione in testosterone e la riduzione della desensibilizzazione dell'LH a livello ovarico[14].
Difetti molecolari nella segnalazione dell'insulina
Difetti intrinseci post-recettoriali nella segnalazione metabolica dell'insulina sono stati proposti per spiegare l'insulino-resistenza nella PCOS in un sottogruppo sostanziale di pazienti[4]. A livello di segnalazione, l'aumento della fosforilazione della serina e la riduzione della fosforilazione della tirosina dei recettori dell'insulina e di IRS1 possono compromettere la trasduzione del segnale insulinico a valle ed è descritto come una ragione primaria dell'insulino-resistenza nella PCOS[10]. Negli adipociti, l'espressione di GLUT4 è ridotta nella PCOS e l'espressione di GLUT1 non aumenta per compensazione, coerentemente con una compromessa capacità di trasporto del glucosio[10]. Nel muscolo scheletrico, la diminuzione dei livelli circolanti di adiponectina che compromette l'attività di AMPK e una risposta diminuita della piruvato deidrogenasi alla stimolazione insulinica sono descritte come ulteriori driver dell'insulino-resistenza[10].
Azioni ovariche dell'insulina
L'insulina interagisce sinergicamente con l'LH per stimolare la produzione di androgeni nelle cellule della teca e l'iperinsulinemia può aumentare l'espressione degli enzimi steroidogenici, in particolare CYP17, portando a una maggiore produzione di androgeni[6]. Nelle cellule della granulosa, il potenziamento sinergico da parte dell'insulina della steroidogenesi indotta dall'LH potrebbe spiegare l'arresto della crescita follicolare con una maggiore produzione di estradiolo, collegando l'esposizione sistemica all'insulina allo squilibrio steroidogenico intra-follicolare[13].
Sequele metaboliche ed eterogeneità
Nel tempo, l'iperinsulinemia cronica predispone alla sindrome metabolica, alla steatosi epatica non alcolica e all'aterosclerosi precoce, collegando la disfunzione metabolica della PCOS al rischio cardiometabolico a lungo termine[5]. Le sequele metaboliche, in particolare l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia compensatoria, sono descritte come creatrici di un loop di feedback che sostiene la sovrapproduzione di androgeni ovarici e contribuisce alla dislipidemia e all'intolleranza al glucosio[5]. Tuttavia, l'insulino-resistenza non è una caratteristica universale della PCOS, come indicato dalle evidenze di una revisione sistematica di studi con clamp euglicemico-iperinsulinemico che mostrano una sensibilità all'insulina inferiore nella PCOS rispetto ai controlli (dimensione media dell'effetto −27%), pur sottolineando l'eterogeneità e il potenziale valore della metabolomica steroidea per la sottocategorizzazione[2]. Il fenotipo basato sulla metabolomica steroidea suggerisce anche che un gruppo di androgeni di origine surrenale presenti i tassi più elevati di irsutismo, insulino-resistenza e diabete di tipo 2, evidenziando la diversità meccanicistica tra le presentazioni della PCOS[2].
Modificatori e candidati target meccanicistici
Le sfide dietetiche possono modulare questi percorsi poiché l'ingestione di glucosio o grassi saturi può aggravare l'insulino-resistenza e l'iperandrogenismo ovarico funzionale innescando l'aumento dei livelli sierici di fattori pro-infiammatori[4]. L'eccesso di insulina può stimolare l'adipogenesi e la lipogenesi addominale e inibire la lipolisi, portando all'ipertrofia degli adipociti, che può ulteriormente modificare la segnalazione metabolica e infiammatoria sistemica[4]. A livello della via di segnalazione, l'insulina regola principalmente la segnalazione PI3K/AKT per mediare i suoi effetti metabolici nelle cellule della granulosa, e i sensibilizzatori dell'insulina come la metformina possono sopprimere l'insulino-resistenza regolando la via PI3K/AKT, supportando questo asse come target terapeutico meccanicistico[15]. Più in generale, i percorsi del metabolismo del glucosio e dell'insulina sono stati oggetto di dibattito riguardo al fatto che l'insulino-resistenza rifletta un difetto nell'azione dell'insulina, un difetto primario nella funzione delle cellule β, una ridotta clearance epatica dell'insulina o combinazioni di questi, sottolineando la persistente incertezza meccanicistica[13].
Fattori genetici ed epigenetici
Studi sui gemelli indicano che l'ereditabilità della PCOS è superiore al 70%, supportando una componente ereditaria sostanziale[4]. Tuttavia, la PCOS non segue un chiaro modello di eredità mendeliana, coerentemente con il rischio poligenico e l'eterogeneità fenotipica[8]. Le meta-analisi degli GWAS indicano che l'architettura genetica della PCOS è coerente tra i criteri diagnostici e i gruppi etnici, e queste osservazioni rafforzano l'importanza dei percorsi neuroendocrini e metabolici nella patogenesi della malattia[2].
Loci poligenici e convergenza dei percorsi
Robusti loci di suscettibilità candidati sono riportati vicino a geni nei percorsi metabolici (inclusi INSR, INS-VNTR e DENND1A) e nei percorsi neuroendocrini (inclusi FSHR, recettore dell'LH e THADA), supportando la convergenza biologica sui meccanismi legati alle gonadotropine e all'insulina[2]. Coerentemente, la scoperta guidata dagli GWAS ha identificato una variante proteica regolatoria proposta per spiegare le tipiche anomalie secretorie della PCOS, DENND1A.V2, illustrando una possibile via molecolare dalla variazione genetica all'alterata produzione endocrina[4].
Programmazione dello sviluppo ed ereditabilità mancante
I loci GWAS attualmente spiegano solo circa il 10% della nota ereditabilità della PCOS (circa il 70%), suggerendo ulteriori influenze sulla patogenesi della malattia oltre alle associazioni di varianti comuni[2]. In questo contesto, la somministrazione prenatale di androgeni è descritta come un potente regolatore epigenetico che causa cambiamenti epigenomici transgenerazionali in modelli murini che somigliano alla PCOS umana e alle figlie con PCOS, supportando la programmazione dello sviluppo come meccanismo che contribuisce alla "ereditabilità mancante" e all'interazione gene-ambiente[4].
Alterazioni epigenomiche e segnalazione degli androgeni
Le alterazioni epigenomiche nelle cellule della granulosa della PCOS includono >100 siti metilati in modo differenziale e una metilazione anormale di geni coinvolti nella steroidogenesi ovarica (inclusa l'aromatasi), nella segnalazione AMH/AMHR e nella segnalazione insulina/IGF, insieme ad anomalie dei miRNA nelle cellule della teca e nel tessuto adiposo, supportando un rimodellamento regolatorio multi-tessuto[4]. Un'ipotesi meccanicistica collega la segnalazione del recettore degli androgeni al feedback neuroendocrino proponendo che l'attivazione del complesso AR causi modifiche epigenetiche del gene del recettore del progesterone, portando alla repressione dell'espressione del recettore del progesterone, alla perdita della sensibilità al progesterone nei neuroni GABA che esprimono il recettore degli androgeni e a un feedback negativo del progesterone compromesso[16]. Ulteriori livelli epigenetici sono suggeriti dai risultati secondo cui l'espressione di FOXO3 è aumentata nelle pazienti con PCOS non obese ed è correlata alla modifica m6A, indicando un potenziale coinvolgimento regolatorio post-trascrizionale[10].
Incertezze
A causa di studi sottodimensionati e della complessa eterogeneità genetica e fenotipica, i risultati di molti studi di associazione genetica ed epigenetica rimangono inconcludenti, sottolineando la necessità di coorti più ampie e meglio fenotipizzate[17]. Inoltre, almeno uno studio non ha riportato differenze significative nella metilazione globale del DNA tra donne con PCOS e controlli, supportando la possibilità che gli effetti epigenetici siano locus-specifici o tessuto-specifici piuttosto che globali[18].
Follicologenesi ovarica e disfunzione
Nella PCOS si forma un eccesso di piccoli follicoli, i follicoli luteinizzano prematuramente e pochi follicoli raggiungono lo stadio preovulatorio, spiegando l'oligo-anovulazione e la morfologia ovarica policistica (PCOM)[4]. L'arresto dei follicoli agli stadi pre-antrale e antrale precoce (2–9 mm) conferisce all'ovaio il suo caratteristico aspetto policistico all'ecografia, e questa morfologia non è rappresentativa di vere cisti ma piuttosto di un eccesso di follicoli immaturi incapaci di procedere all'ovulazione a causa di un ambiente a dominanza androgina[5]. Inoltre, l'assenza di un picco di LH a metà ciclo, attribuita alla mancanza di un appropriato feedback estrogenico, provoca un'anovulazione cronica e la formazione di numerosi follicoli subcentimetrici che non riescono a raggiungere la dominanza[5].
AMH e arresto follicolare
L'elevato AMH sierico deriva dall'aumentato numero di piccoli follicoli, e l'AMH agisce normalmente come guardiano della follicologenesi regolando la crescita e lo sviluppo follicolare precoce[4]. Alti livelli di AMH e un'aumentata pulsatilità del GnRH, con conseguente aumento della produzione di androgeni da parte delle cellule della teca, sono descritti come fattori che compromettono la maturazione follicolare e portano all'anovulazione nella PCOS[10]. Meccanicisticamente, l'alto livello di AMH può diminuire la sensibilità delle cellule della granulosa all'FSH, collegando la composizione dei follicoli ovarici a segnali di maturazione FSH-dipendenti diminuiti[10].
Interazioni tra insulina e gonadotropine all'interno dei follicoli
L'insulina può potenziare sinergicamente la steroidogenesi indotta dall'LH nelle cellule della granulosa, un meccanismo proposto per spiegare l'arresto della crescita follicolare insieme a una maggiore produzione di estradiolo[13]. Nelle ovaie normali, le cellule della granulosa rispondono all'LH solo quando i follicoli raggiungono circa 10 mm, mentre nella PCOS anovulatoria le cellule della granulosa provenienti da follicoli piccoli come 4.5 mm rispondono all'LH, supportando una reattività di luteinizzazione prematura coerente con l'alterata segnalazione endocrino-metabolica[13].
Rimodellamento stromale, vascolare e cellulare
Livelli circolanti elevati ed espressione ovarica del fattore di crescita endoteliale vascolare contribuiscono all'aspetto ipervascolare e iperplastico dello stroma ovarico e della teca interna nella PCOS e potrebbero contribuire all'aumento della sintesi di androgeni ovarici[2]. A livello cellulare, la PCOS è caratterizzata da una maggiore densità di piccoli follicoli pre-antrali e da una proporzione più elevata di follicoli in crescita precoce accompagnata da una proliferazione anormale delle cellule della granulosa; la PCOS è inoltre associata all'apoptosi delle cellule della granulosa nei follicoli antrali, supportando un processo di rimodellamento che può compromettere la selezione e la sopravvivenza dei follicoli[15].
Vie di segnalazione metaboliche e meccaniche
Nelle cellule della granulosa delle pazienti con PCOS, la glicolisi è potenziata ed è descritta come un marcatore della segnalazione mTOR attivata e dell'inattivazione di AMPK, con conseguente eccessiva attivazione dei follicoli primordiali e riduzione della riserva di follicoli a riposo[10]. Il microambiente meccanico ovarico è implicato poiché una corteccia ovarica rigida può attivare la segnalazione della via Hippo per inibire l'ingresso dei follicoli nella fase di crescita e mantenere i follicoli primordiali in uno stato dormiente, mentre l'ECM fibrotica e una corteccia ispessita possono sottoregolare la segnalazione Hippo, causare la sovra-attivazione di YAP1 e portare all'ipertrofia stromale e alla sovra-proliferazione delle cellule della teca[10]. Si propone che questo processo stimoli le cellule della teca iperplastiche a produrre androgeni in eccesso e causi l'arresto simultaneo di più piccoli follicoli immaturi, collegando la meccanica dei tessuti all'eccesso di androgeni e all'arresto follicolare[10].
Infiammazione e stress ossidativo
La PCOS presenta manifestazioni di infiammazione cronica evidenziate da aumenti di CRP, citochine e chemochine pro-infiammatorie, conta dei globuli bianchi, stress ossidativo e marcatori di infiammazione endoteliale, posizionando l'infiammazione e lo stress ossidativo come componenti interconnesse della patobiologia della PCOS[9]. La CRP è un reagente di fase acuta prodotto dagli epatociti sotto il controllo stimolatorio di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNFα, e l'evidenza supporta la CRP non solo come marcatore ma anche come mediatore dei processi infiammatori[9]. Ad esempio, la CRP può indurre disfunzione endoteliale e promuovere la chemiotassi mediata da MCP-1, supportando i contributi vascolari-infiammatori ai profili di rischio cardiometabolico descritti nella PCOS[9].
Citochine, immunità innata e accoppiamento metabolico
I processi infiammatori cronici sono associati a elevazioni di citochine e chemochine tra cui IL-18, MCP-1 e MIP-1α; l'IL-18 è descritta come strettamente correlata all'insulino-resistenza e alla sindrome metabolica e come predittore della mortalità cardiovascolare a lungo termine[9]. L'accoppiamento metabolico-immunitario è supportato dal concetto che gli acidi grassi liberi (elevati nell'obesità) siano i ligandi primari per i recettori Toll-like, regolatori centrali dell'immunità innata[19]. A livello di recettore-percorso, con i co-recettori CD14 e MD2, TLR4 viene attivato da pattern molecolari associati ai patogeni e al danno come LPS, oxLDL e acidi grassi saturi, fornendo una via plausibile dall'eccesso di nutrienti o dai segnali di endotossine all'attivazione infiammatoria negli stati metabolici associati alla PCOS[10].
Stress ossidativo e difese antiossidanti
Lo stress ossidativo e l'infiammazione cronica sono descritti come strettamente correlati, con ampie prove che supportano un circolo vizioso in cui l'infiammazione induce la generazione di specie reattive dell'ossigeno mentre lo stress ossidativo promuove e aggrava l'infiammazione[9]. L'aumentata produzione di specie reattive dell'ossigeno può innescare l'attivazione di risposte infiammatorie nei soggetti con PCOS attraverso il danno e la disfunzione mitocondriale, rafforzando questo ciclo stress ossidativo-infiammazione[20]. Diversi studi suggeriscono che lo stress ossidativo sia significativamente aumentato nelle donne con PCOS rispetto ai controlli sani e sia correlato a obesità, insulino-resistenza, malattie cardiovascolari, iperandrogenemia e infiammazione cronica[20].
L'asse Keap1/Nrf2 fornisce un programma antiossidante contro-regolatorio, poiché l'attivazione di Nrf2 guida geni a valle che promuovono la sintesi di proteine antiossidanti ed enzimi di detossificazione come HO-1 e NQO-1[10]. Tuttavia, i livelli sierici di HO-1 risultano notevolmente inferiori nelle pazienti con PCOS non obese a causa dell'esaurimento, il che implica una ridotta riserva antiossidante e un'alterata resilienza redox in almeno un sottogruppo di pazienti[10].
Limitazioni delle evidenze
L'interpretazione delle associazioni infiammatorie è limitata dal fatto che la maggior parte degli studi è trasversale e impedisce quindi la determinazione della causalità tra adiposità/rischio metabolico e infiammazione cronica nella PCOS[9]. Ciononostante, l'alterata distribuzione del grasso e la disfunzione degli adipociti insieme all'infiammazione cronica di basso grado sono state proposte come meccanismo che contribuisce all'aumento del rischio cardiovascolare nella PCOS, supportando lo studio continuo delle interazioni adiposo-immuno-ovariche[19].
Discussione
Un modello meccanicistico unificante della PCOS emerge dalle interazioni reciproche tra spinta neuroendocrina, eccesso di androgeni e amplificazione metabolica insulina-dipendente[1, 4]. A livello neuroendocrino, l'alterazione del feedback negativo degli steroidi aumenta la frequenza dei impulsi di GnRH e la pulsatilità dell'LH con una relativa diminuzione dell'FSH, e l'iperandrogenemia può ridurre l'inibizione dei impulsi di GnRH da parte del progesterone, producendo una rapida secrezione di LH che aumenta la produzione di androgeni ovarici e rafforza la disregolazione a monte[1]. I neuroni KNDy fungono da generatore di impulsi di GnRH in cui la kisspeptin fornisce un segnale di output ai neuroni GnRH e la dinorfina termina il rilascio di GnRH/LH, fornendo nodi specifici del circuito attraverso i quali le alterazioni del feedback steroideo possono influenzare i pattern di pulsatilità[2, 3]. La compromissione mediata dagli androgeni dell'espressione del recettore del progesterone e delle reti GABA/KNDy sensibili al progesterone a monte, unita alla reversione della resistenza al feedback mediante antagonismo del recettore degli androgeni in modelli di supporto, sostengono insieme un loop neuroendocrino feed-forward guidato dalla segnalazione degli androgeni[11, 12].
A livello ovarico, l'iperandrogenismo ovarico funzionale è proposto come un'anomalia immediata nella maggior parte delle PCOS, caratterizzata da una steroidogenesi disregolata in particolare a livello di CYP17 e da un'intrinseca sovraespressione degli enzimi steroidogenici nelle cellule della teca attraverso i passaggi, in linea con una sostenuta iper-reattività alla stimolazione delle gonadotropine[4]. L'iperinsulinemia può sovraregolare i recettori LH tecali e le attività di CYP17 e agire in sinergia con l'LH per aumentare la produzione di androgeni della teca, sopprimendo al contempo l'SHBG e aumentando il testosterone libero, accoppiando così l'esposizione metabolica all'insulina alla biodisponibilità degli androgeni e alla produzione steroidea ovarica[4, 5]. Poiché l'iperandrogenismo può persistere anche quando la sintesi di androgeni ovarici è soppressa e poiché gli androgeni possono derivare dall'ovaio, dalla ghiandola surrenale e dal tessuto adiposo (compresi i dominanti androgeni 11-ossigenati circolanti dipendenti dall'attivazione periferica), l'ecologia sistemica degli androgeni determina probabilmente la gravità del fenotipo in molte pazienti[2, 6, 10].
La morfologia ovarica e l'anovulazione possono essere interpretate come conseguenze a valle di questi loop a monte, poiché la PCOS presenta un eccesso di piccoli follicoli, luteinizzazione prematura e incapacità di raggiungere lo stadio preovulatorio, e gli androgeni elevati possono arrestare la crescita follicolare (effetti "follicolotossici")[4, 5]. L'AMH fornisce un ponte meccanicistico tra la composizione follicolare e la disregolazione neuroendocrina, poiché l'AMH è descritto come un doppio regolatore della crescita follicolare e della secrezione ipotalamica di GnRH che può creare un circolo vizioso stimolando l'attività dei neuroni GnRH e favorendo il rilascio di LH, riducendo al contempo la sensibilità della granulosa all'FSH[10]. I percorsi metabolico-infiammatori modulano ulteriormente questo sistema: citochine, ligandi correlati alle endotossine e stress ossidativo sono correlati tra loro, e lo stress ossidativo può promuovere l'infiammazione in un circolo vizioso, plausibilmente esacerbando l'insulino-resistenza e alimentando così l'asse insulina-LH-androgeni descritto nella PCOS[5, 9, 10].
La tabella seguente riassume i loop centrali auto-alimentanti supportati dalla letteratura meccanicistica citata.
La suscettibilità genetica ed epigenetica fornisce un substrato a monte che può modulare la forza e la specificità tissutale di questi loop, poiché l'ereditabilità della PCOS supera il 70%, i loci si raggruppano nei percorsi metabolici e neuroendocrini, lo GWAS spiega solo una minoranza dell'ereditabilità e sono riportate alterazioni epigenomiche nelle cellule della granulosa e nei percorsi legati agli androgeni e all'insulina[2, 4]. Le sfide residue includono l'eterogeneità (ad esempio, l'insulino-resistenza non è universale) e le limitazioni degli studi infiammatori trasversali, indicando che la direzionalità e il difetto iniziatore primario probabilmente differiscono tra gli individui e richiedono approcci di stratificazione delle pazienti ancorati meccanicisticamente, come la metabolomica steroidea[2, 9].
Conclusione
Le evidenze meccanicistiche supportano la PCOS come un disturbo a livello di sistema in cui le anomalie neuroendocrine (rapida pulsatilità di GnRH e LH con FSH relativamente diminuito) interagiscono con l'alterazione del feedback negativo degli steroidi per guidare la produzione di androgeni ovarici[1]. L'iperandrogenismo ovarico funzionale, caratterizzato da una steroidogenesi disregolata in particolare a livello di CYP17 e da anomalie intrinseche delle cellule della teca, fornisce una fonte endocrina prossima di iperandrogenemia che può essere amplificata dall'iperinsulinemia attraverso la sovraregolazione dell'attività del recettore LH/CYP17 e la riduzione dell'SHBG[4, 5]. L'insulino-resistenza, spesso presente sia nei fenotipi obesi che in quelli magri e legata all'iperinsulinemia, è sostenuta da difetti di segnalazione post-recettoriale e alterati stati di fosforilazione e biologia del trasporto del glucosio, collegando la compromissione metabolica alla disfunzione riproduttiva attraverso l'asse insulina-LH-teca[5–7, 10]. La suscettibilità genetica è sostanziale e poligenica, con loci implicati negli GWAS nei percorsi metabolici e neuroendocrini, mentre la programmazione dello sviluppo e le modifiche epigenetiche offrono meccanismi plausibili per l'ereditabilità mancante e la persistente sintonizzazione dei percorsi[2, 4]. Infine, l'infiammazione cronica di basso grado e lo stress ossidativo coesistono e possono formare un circolo vizioso connesso all'attivazione immunitaria innata e all'alterazione delle difese antiossidanti, peggiorando potenzialmente il rischio metabolico e rafforzando così indirettamente le anomalie endocrine[9, 10]. Il lavoro futuro dovrebbe dare priorità alla stratificazione meccanicistica dei sottotipi di PCOS, integrando la pulsatilità endocrina, la metabolomica steroidea, i fenotipi di segnalazione dell'insulina e la profilazione epigenomica e immuno-redox risolta per tessuto per chiarire la causalità e identificare target terapeutici specifici per sottotipo[2, 13, 17].
