Le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) se caractérise par un dysfonctionnement ovulatoire et une hyperandrogénémie, et s'accompagne d'anomalies neuroendocriniennes, notamment une augmentation de la fréquence des impulsions de GnRH, une augmentation de la pulsatilité de la LH et une diminution relative de la FSH, qui contribuent ensemble à sa pathogenèse[1]. Un mécanisme neuroendocrinien central est l'altération du rétrocontrôle négatif des stéroïdes, dans lequel l'hyperandrogénémie réduit l'inhibition de la fréquence des impulsions de GnRH médiée par la progestérone, favorisant une sécrétion rapide des impulsions de LH et augmentant la production d'androgènes ovariens[1]. On pense que cette perte de rétrocontrôle des stéroïdes sexuels survient en amont des neurones à GnRH, qui ne possèdent pas de récepteurs pour les œstrogènes et la progestérone, impliquant des réseaux neuraux intermédiaires tels que le système KNDy (kisspeptine/neurokinine B/dynorphine) qui fonctionne comme un générateur d'impulsions de GnRH et façonne l'épisodicité GnRH/LH[2, 3]. En parallèle, des preuves accumulées sur des décennies indiquent que l'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel constitue une anomalie physiopathologique immédiate dans la plupart des cas de PCOS, avec une stéroïdogenèse déréglée particulièrement au niveau de CYP17 et amplifiée par un hyperinsulinisme lié à l'insulinorésistance dans un sous-groupe important[4]. L'insulinorésistance est courante et peut être indépendante de l'obésité, entraînant une hyperinsulinémie compensatoire qui agit en synergie avec la LH pour augmenter la production d'androgènes par les cellules thécale et réduire la SHBG, augmentant ainsi la testostérone libre bioactive[5–7]. Le risque de PCOS est substantiellement héréditaire, bien que polygénique et non mendélien, avec des locus impliqués par GWAS dans les voies métaboliques et neuroendocriniennes, ainsi que des contributions supplémentaires issues de la programmation développementale et des altérations épigénétiques[2, 4, 8]. Une inflammation chronique de bas grade et un stress oxydatif coexistent également et peuvent interagir avec le dysfonctionnement métabolique via la signalisation immunitaire innée et l'altération des défenses antioxydantes[9, 10].
Introduction
Le PCOS est décrit comme un trouble présentant un dysfonctionnement ovulatoire et une hyperandrogénémie, avec des anomalies neuroendocriniennes incluant une augmentation de la fréquence des impulsions de GnRH, une augmentation de la pulsatilité de la LH et une diminution relative de la FSH[1]. Les cadres mécanistes contemporains soulignent que le PCOS n'est pas uniquement un trouble de l'excès d'androgènes ovariens, car les glandes surrénales et les tissus périphériques sont également considérés comme des sources d'androgènes importantes chez les patientes atteintes[2, 6]. De plus, l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie sont bien établies comme étant associées au PCOS, fournissant un axe métabolique qui relie la signalisation systémique des nutriments à la stéroïdogenèse ovarienne et au tonus neuroendocrinien[5, 7]. Cette revue synthétise les preuves de mécanismes interconnectés englobant les circuits neuroendocriniens, la biosynthèse des androgènes, les défauts de signalisation de l'insuline, la susceptibilité génétique et épigénétique, l'altération de la folliculogénèse et les voies inflammatoires-oxydatives qui, ensemble, peuvent former des boucles pathogéniques auto-entretenues dans le PCOS[1, 4, 5, 9].
Mécanismes neuroendocriniens
Le dysfonctionnement neuroendocrinien du PCOS comprend une augmentation de la fréquence des impulsions de GnRH, une augmentation de la pulsatilité de la LH et une diminution relative de la FSH, des changements qui contribuent à la pathogenèse de la maladie[1]. Un moteur clé proposé est l'altération du rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels : l'hyperandrogénémie réduit l'inhibition de la fréquence des impulsions de GnRH par la progestérone, provoquant ainsi une sécrétion rapide des impulsions de LH et augmentant la production d'androgènes ovariens[1]. Plus largement, il est proposé que la réduction du rétrocontrôle des stéroïdes sexuels sur la libération de GnRH se produise en amont des neurones à GnRH, car ceux-ci ne possèdent pas de récepteurs pour les œstrogènes ou la progestérone, ce qui implique que la réactivité altérée réside dans les réseaux neuronaux en amont[2].
Circuits du générateur d'impulsions
Les kisspeptines (codées par KISS1) agissent via KISS1R et, dans le noyau infundibulaire, les neurones KNDy fonctionnent comme le générateur d'impulsions de GnRH et assurent le rétrocontrôle négatif de l'œstradiol[2]. Au sein de ce réseau, la kisspeptine sert de signal de sortie vers les neurones à GnRH pour stimuler leur activité, tandis que la dynorphine agit au sein du réseau KNDy pour arrêter la synchronisation et ainsi mettre fin à la libération de GnRH/LH[3]. Ces observations soutiennent un modèle mécaniste dans lequel une signalisation KNDy altérée peut déplacer la dynamique des impulsions de GnRH vers une stimulation persistante de l'ovaire à dominante LH[1–3].
Modulation du rétrocontrôle par les androgènes et l'insuline
Des observations cliniques et expérimentales lient l'hyperandrogénémie à une réduction de la sensibilité au rétrocontrôle de la progestérone, notamment des résultats montrant que la moitié des adolescentes souffrant d'hyperandrogénémie présentent une altération de la sensibilité de la GnRH à l'inhibition par la progestérone, similaire au PCOS adulte[1]. Dans des modèles de rongeurs, l'infusion de testostérone réduit l'expression des récepteurs de la progestérone nécessaires au rétrocontrôle négatif de la progestérone et bloque les effets de rétrocontrôle de la progestérone sur la libération de GnRH, motivant l'hypothèse selon laquelle une testostérone élevée réduit l'expression du récepteur de la progestérone médiée par l'œstradiol dans l'hypothalamus[11]. Des travaux précliniques pointent en outre vers des populations neuronales sensibles à la progestérone en amont des neurones à GnRH, notamment les cellules GABA et KNDy, comme médiateurs probables de l'altération du rétrocontrôle négatif dans le PCOS[11]. De manière cohérente, la résistance au rétrocontrôle négatif semble liée en partie à l'hyperandrogénémie per se, car elle peut être inversée par le flutamide, un antagoniste des récepteurs des androgènes[12].
Les signaux métaboliques peuvent également moduler ce phénotype neuroendocrinien car l'insuline peut agir directement dans l'hypothalamus, l'hypophyse, ou les deux, et contribuer ainsi à des taux anormaux de gonadotrophines[13]. Sur le plan mécaniste, l'insuline a une action directe sur l'hypophyse renforçant la libération de LH stimulée par la GnRH, avec un hyperandrogénisme consécutif résultant d'une sécrétion accrue de LH[13]. Enfin, les signaux d'origine ovarienne peuvent exercer un rétrocontrôle sur le cerveau : l'AMH est décrite comme un double régulateur de la croissance folliculaire et de la sécrétion hypothalamique de GnRH, créant ainsi un cercle vicieux, et une AMH élevée peut stimuler directement l'activité des neurones à GnRH pour favoriser la libération de LH[10].
Hyperandrogénisme et biosynthèse des androgènes
Les preuves accumulées au cours des 30 dernières années indiquent que l'anomalie physiopathologique immédiate sous-jacente à la grande majorité des PCOS est l'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel, et que l'hyperinsulinisme lié à l'insulinorésistance présent dans environ la moitié des cas de PCOS l'aggrave[4]. La stéroïdogenèse dans ce contexte est décrite comme étant anormalement régulée, particulièrement au niveau de CYP17 (cytochrome P450c17)[4]. L'anomalie de la cellule thécale sous-jacente à l'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel semble intrinsèque car elle persiste en réponse à la stimulation par les gonadotrophines après une suppression à long terme des gonadotrophines endogènes, et parce qu'un défaut stéroïdogénique avec surexpression des enzymes stéroïdogéniques (particulièrement CYP17) peut être démontré dans les cellules thécale de PCOS à travers de multiples passages[4].
Signalisation stéroïdogénique des cellules thécale ovariennes
La LH stimule l'adénylate cyclase via un récepteur couplé aux protéines G, fournissant une voie de second messager canonique pour l'activation stéroïdogénique dans les cellules thécale[6]. En réponse à la LH, les cellules thécale convertissent le cholestérol en androgène en utilisant CYP11A, CYP17 et la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase[6]. Le PCOS hyperandrogénique est associé à des taux élevés d'androgènes et de pro-androgènes (notamment la testostérone, l'androstènedione et le DHEAS) et à une expression génique élevée liée à la production d'androgènes (notamment CYP17, CYP11A, 3β-HSD et le récepteur de la LH)[6].
Amplification par l'insuline et sources systémiques
L'hyperinsulinisme peut contrer la désensibilisation homologue normale, augmentant les récepteurs de la LH thécaux et les activités de CYP17, aggravant ainsi l'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel[4]. L'insuline peut également moduler la stéroïdogenèse via ses propres récepteurs présents sur les cellules de la granulosa et les cellules thécale, soutenant la signalisation insulinique intra-ovarienne directe comme amplificateur de la production d'androgènes[13]. Parallèlement, l'hyperandrogénisme peut persister même lorsque la synthèse des androgènes ovariens est supprimée, soutenant la contribution de sources extra-ovariennes et de voies d'activation périphériques[10].
Les androgènes ont des sources multiples, incluant l'ovaire, la glande surrénale et les tissus adipeux, et le PCOS est désormais considéré comme impliquant les tissus surrénaliens et périphériques comme sources d'androgènes importantes en plus des ovaires[2, 6]. Dans environ 20% à 30% des cas, il existe une augmentation concomitante des androgènes surrénaliens tels que le DHEA-S[5]. Les analyses par spectrométrie de masse montrent que les androgènes 11-oxygénés sont les androgènes circulants dominants chez les femmes atteintes de PCOS et sont corrélés de manière substantielle avec les marqueurs de risque métabolique, leur synthèse dépendant de l'activation périphérique d'androgènes d'origine surrénalienne[2].
Effets des androgènes sur le développement folliculaire
Des taux élevés d'androgènes peuvent exercer un effet « folliculotoxique » en arrêtant la croissance des follicules primaires et en empêchant leur maturation en follicules de De Graaf, fournissant un pont mécaniste direct entre l'excès d'androgènes et la morphologie ovarienne anovulatoire[5].
Programmation épigénétique développementale
L'administration prénatale d'androgènes est décrite comme un puissant régulateur épigénétique qui provoque des changements épigénomiques transgénérationnels dans un modèle de PCOS chez la souris, présentant des similitudes avec ceux du PCOS humain et des filles nées de mères atteintes de PCOS, soutenant la programmation développementale comme contributeur aux phénotypes hyperandrogéniques durables[4].
Insulinorésistance et dysfonctionnement métabolique
L'insulinorésistance est décrite comme une composante fondamentale du PCOS, présente à la fois dans les phénotypes obèses et minces, bien que l'obésité exacerbe considérablement sa sévérité[5]. Environ la moitié des femmes atteintes de PCOS présentent un degré anormal d'insulinorésistance par rapport à leur adiposité, soutenant une composante qui n'est pas entièrement expliquée par l'adiposité seule[4]. De manière cohérente, l'insulinorésistance peut être indépendante de l'obésité, des changements dans la composition corporelle et de l'altération de la tolérance au glucose[6], et les estimations suggèrent que 50% à 90% des femmes diagnostiquées avec un PCOS présentent une insulinorésistance[6].
Insulinorésistance, hyperinsulinémie et excès d'androgènes
L'insulinorésistance est, par définition, liée à l'hyperinsulinémie, et il existe une association bien établie entre le PCOS, l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie[7]. Un cadre mécaniste propose que cette anomalie métabolique entraîne une augmentation compensatoire de l'insuline circulante, et que l'insuline élevée stimule directement l'ovaire et la glande surrénale pour produire un excès d'androgènes, avec un cercle vicieux positif augmentant à la fois l'hyperinsulinémie et l'hyperandrogénisme[7]. L'hyperinsulinémie agit en synergie avec la LH pour augmenter la production d'androgènes par les cellules thécale et supprime simultanément la synthèse hépatique de SHBG, augmentant ainsi la fraction de testostérone libre et biologiquement active et aggravant les caractéristiques cliniques[5]. D'autres effets hyperinsulinémiques proposés incluent l'élévation de la LH, l'augmentation de la conversion de l'androstènedione en testostérone et la réduction de la désensibilisation à la LH au niveau de l'ovaire[14].
Défauts moléculaires dans la signalisation de l'insuline
Des défauts intrinsèques post-récepteurs dans la signalisation métabolique de l'insuline ont été proposés pour expliquer l'insulinorésistance dans le PCOS chez un sous-groupe important de patientes[4]. Au niveau de la signalisation, l'augmentation de la phosphorylation de la sérine et la réduction de la phosphorylation de la tyrosine des récepteurs de l'insuline et de IRS1 peuvent altérer la transduction du signal insulinique en aval et sont décrites comme une raison primaire de l'insulinorésistance dans le PCOS[10]. Dans les adipocytes, l'expression de GLUT4 est réduite dans le PCOS et l'expression de GLUT1 n'est pas augmentée en compensation, ce qui est cohérent avec une capacité de transport du glucose altérée[10]. Dans le muscle squelettique, des taux circulants diminués d'adiponectine qui altèrent l'activité de l'AMPK et une réponse diminuée de la pyruvate déshydrogénase à la stimulation par l'insuline sont décrits comme des moteurs supplémentaires de l'insulinorésistance[10].
Actions ovariennes de l'insuline
L'insuline interagit en synergie avec la LH pour stimuler la production d'androgènes dans les cellules thécale, et l'hyperinsulinémie peut augmenter l'expression des enzymes stéroïdogéniques, en particulier CYP17, entraînant une production accrue d'androgènes[6]. Dans les cellules de la granulosa, l'amélioration synergique par l'insuline de la stéroïdogenèse induite par la LH pourrait expliquer l'arrêt de la croissance folliculaire avec une production accrue d'œstradiol, reliant l'exposition systémique à l'insuline au déséquilibre stéroïdogénique intra-folliculaire[13].
Séquelles métaboliques et hétérogénéité
Au fil du temps, l'hyperinsulinémie chronique prédispose au syndrome métabolique, à la stéatose hépatique non alcoolique et à l'athérosclérose précoce, reliant le dysfonctionnement métabolique du PCOS au risque cardiométabolique à plus long terme[5]. Les séquelles métaboliques, en particulier l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie compensatoire, sont décrites comme créant une boucle de rétroaction qui entretient la surproduction d'androgènes ovariens et contribue à la dyslipidémie et à l'intolérance au glucose[5]. Cependant, l'insulinorésistance n'est pas une caractéristique universelle du PCOS, comme l'indiquent les preuves d'une revue systématique d'études par clamp hyperinsulinémique-euglycémique montrant une sensibilité à l'insuline plus faible dans le PCOS que chez les témoins (taille d'effet moyenne −27%) tout en soulignant l'hétérogénéité et la valeur potentielle de la métabolomique des stéroïdes pour le sous-groupage[2]. Le phénotypage basé sur la métabolomique des stéroïdes suggère également qu'un groupe d'androgènes d'origine surrénalienne présente les taux les plus élevés d'hirsutisme, d'insulinorésistance et de diabète de type 2, soulignant la diversité mécaniste à travers les présentations du PCOS[2].
Modificateurs et cibles mécanistes candidates
Les défis alimentaires peuvent moduler ces voies car l'ingestion de glucose ou de graisses saturées peut aggraver l'insulinorésistance et l'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel en déclenchant une augmentation des taux sériques de facteurs pro-inflammatoires[4]. L'excès d'insuline peut stimuler l'adipogenèse et la lipogenèse abdominale et inhiber la lipolyse, entraînant une hypertrophie des adipocytes, ce qui peut encore modifier la signalisation métabolique et inflammatoire systémique[4]. Au niveau de la voie de signalisation, l'insuline régule principalement la signalisation PI3K/AKT pour médier ses effets métaboliques dans les cellules de la granulosa, et les sensibilisateurs à l'insuline tels que la metformine peuvent supprimer l'insulinorésistance en régulant la voie PI3K/AKT, soutenant cet axe comme cible thérapeutique mécaniste[15]. Plus largement, les voies du métabolisme du glucose et de l'insuline ont fait l'objet de débats pour savoir si l'insulinorésistance reflète un défaut de l'action de l'insuline, un défaut primaire de la fonction des cellules β, une clairance hépatique diminuée de l'insuline, ou des combinaisons de ceux-ci, soulignant l'incertitude mécaniste résiduelle[13].
Facteurs génétiques et épigénétiques
Les études sur les jumeaux indiquent que l'héritabilité du PCOS est supérieure à 70%, soutenant une composante héréditaire substantielle[4]. Néanmoins, le PCOS ne suit pas un schéma d'hérédité mendélien clair, ce qui est cohérent avec un risque polygénique et une hétérogénéité phénotypique[8]. Les méta-analyses de GWAS indiquent que l'architecture génétique du PCOS est cohérente entre les critères de diagnostic et les groupes ethniques, et ces observations renforcent l'importance des voies neuroendocriniennes et métaboliques dans la pathogenèse de la maladie[2].
Locus polygéniques et convergence des voies
Des locus de susceptibilité candidats robustes sont signalés près de gènes des voies métaboliques (notamment INSR, INS-VNTR et DENND1A) et des voies neuroendocriniennes (notamment FSHR, le récepteur de la LH et THADA), soutenant une convergence biologique sur les mécanismes liés aux gonadotrophines et à l'insuline[2]. De manière cohérente, la découverte menée par GWAS a identifié une variante de protéine régulatrice proposée pour expliquer les anomalies sécrétoires typiques du PCOS, DENND1A.V2, illustrant une voie moléculaire possible allant de la variation génétique à une production endocrine altérée[4].
Programmation développementale et héritabilité manquante
Les locus GWAS ne représentent actuellement qu'environ 10% de l'héritabilité connue du PCOS (environ 70%), suggérant des influences supplémentaires sur la pathogenèse de la maladie au-delà des associations de variants communs[2]. Dans ce contexte, l'administration prénatale d'androgènes est décrite comme un puissant régulateur épigénétique qui provoque des changements épigénomiques transgénérationnels dans des modèles murins ressemblant au PCOS humain et aux filles nées de mères atteintes de PCOS, soutenant la programmation développementale comme un mécanisme contribuant à l'« héritabilité manquante » et à l'interaction gène-environnement[4].
Altérations épigénomiques et signalisation des androgènes
Les altérations épigénomiques dans les cellules de la granulosa du PCOS incluent >100 sites différentiellement méthylés et une méthylation anormale des gènes impliqués dans la stéroïdogenèse ovarienne (y compris l'aromatase), la signalisation AMH/AMHR et la signalisation insuline/IGF, parallèlement à des anomalies de miRNA dans les cellules thécale et le tissu adipeux, soutenant un remodelage régulateur multi-tissus[4]. Une hypothèse mécaniste lie la signalisation du récepteur des androgènes au rétrocontrôle neuroendocrinien en proposant que l'activation du complexe AR provoque des modifications épigénétiques du gène du récepteur de la progestérone, entraînant la répression de l'expression du récepteur de la progestérone, la perte de sensibilité à la progestérone dans les neurones GABA exprimant le récepteur des androgènes, et l'altération du rétrocontrôle négatif de la progestérone[16]. D'autres couches épigénétiques sont suggérées par des résultats montrant que l'expression de FOXO3 est augmentée chez les patientes atteintes de PCOS non obèses et est liée à la modification m6A, indiquant une implication potentielle de la régulation post-transcriptionnelle[10].
Incertitudes
En raison d'études manquant de puissance et d'une hétérogénéité génétique et phénotypique complexe, les résultats de nombreuses études d'association génétique et épigénétique restent non concluants, soulignant la nécessité de cohortes plus larges et mieux phénotypées[17]. De plus, au moins une étude n'a rapporté aucune différence significative dans la méthylation globale de l'ADN entre les femmes atteintes de PCOS et les témoins, soutenant la possibilité que les effets épigénétiques soient spécifiques à un locus ou à un tissu plutôt que globaux[18].
Folliculogénèse ovarienne et dysfonctionnement
Dans le PCOS, un excès de petits follicules se forme, les follicules se lutéinisent prématurément et peu de follicules atteignent le stade préovulatoire, ce qui explique l'oligo-anovulation et la morphologie ovarienne polykystique (PCOM)[4]. L'arrêt des follicules aux stades pré-antraux et antraux précoces (2–9 mm) donne à l'ovaire son aspect polykystique caractéristique à l'échographie, et cette morphologie n'est pas représentative de véritables kystes mais plutôt d'un surplus de follicules immatures incapables de progresser vers l'ovulation en raison d'un environnement à dominante androgénique[5]. De plus, l'absence de pic de LH de milieu de cycle, attribuée au manque de rétrocontrôle œstrogénique approprié, entraîne une anovulation chronique et la formation de nombreux follicules infracentimétriques qui ne parviennent pas à atteindre la dominance[5].
AMH et arrêt folliculaire
L'AMH sérique élevée provient du nombre accru de petits follicules, et l'AMH agit normalement comme un gardien de la folliculogénèse régulant la croissance et le développement précoces des follicules[4]. Des taux élevés d'AMH et une pulsatilité accrue de la GnRH, avec une augmentation consécutive de la production d'androgènes par les cellules thécale, sont décrits comme altérant la maturation folliculaire et entraînant une anovulation dans le PCOS[10]. Sur le plan mécaniste, une AMH élevée peut diminuer la sensibilité des cellules de la granulosa à la FSH, reliant la composition des follicules ovariens à des signaux de maturation dépendants de la FSH diminués[10].
Interactions entre insuline et gonadotrophines au sein des follicules
L'insuline peut renforcer en synergie la stéroïdogenèse induite par la LH dans les cellules de la granulosa, un mécanisme proposé pour expliquer l'arrêt de la croissance folliculaire parallèlement à une production accrue d'œstradiol[13]. Dans les ovaires normaux, les cellules de la granulosa ne répondent à la LH que lorsque les follicules atteignent environ 10 mm, alors que dans le PCOS anovulatoire, les cellules de la granulosa de follicules aussi petits que 4,5 mm répondent à la LH, soutenant une réactivité de lutéinisation prématurée cohérente avec une signalisation endocrino-métabolique altérée[13].
Remodelage stromal, vasculaire et cellulaire
L'augmentation des taux circulants et de l'expression ovarienne du facteur de croissance endothélial vasculaire contribue à l'aspect hypervasculaire et hyperplasique du stroma ovarien et de la thèque interne dans le PCOS et pourrait contribuer à l'augmentation de la synthèse des androgènes ovariens[2]. Au niveau cellulaire, le PCOS est caractérisé par une densité accrue de petits follicules pré-antraux et une proportion plus élevée de follicules à croissance précoce accompagnée d'une prolifération anormale des cellules de la granulosa, et le PCOS est également associé à l'apoptose des cellules de la granulosa dans les follicules antraux, soutenant un processus de remodelage qui peut altérer la sélection et la survie des follicules[15].
Voies de signalisation métaboliques et mécaniques
Dans les cellules de la granulosa des patientes atteintes de PCOS, la glycolyse est augmentée et est décrite comme un marqueur de l'activation de la signalisation mTOR et de l'inactivation de l'AMPK, entraînant une activation excessive des follicules primordiaux et une réduction du stock de follicules au repos[10]. Le microenvironnement mécanique ovarien est impliqué car un cortex ovarien rigide peut activer la signalisation de la voie Hippo pour empêcher les follicules d'entrer dans la phase de croissance et maintenir les follicules primordiaux dans un état dormant, tandis qu'une matrice extracellulaire (ECM) fibrotique et un cortex épaissi peuvent réguler à la baisse la signalisation Hippo, provoquer une suractivation de YAP1 et entraîner une hypertrophie stromale et une surprolifération des cellules thécale[10]. Ce processus est proposé pour stimuler les cellules thécale hyperplasiques à surproduire des androgènes et provoquer l'arrêt simultané de multiples petits follicules immatures, reliant la mécanique tissulaire à l'excès d'androgènes et à l'arrêt folliculaire[10].
Inflammation et stress oxydatif
Le PCOS présente des manifestations d'inflammation chronique mises en évidence par l'augmentation de la CRP, des cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, du nombre de globules blancs, du stress oxydatif et des marqueurs d'inflammation endothéliale, positionnant l'inflammation et le stress oxydatif comme des composantes interdépendantes de la pathobiologie du PCOS[9]. La CRP est un réactif de phase aiguë produit par les hépatocytes sous le contrôle stimulateur de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et le TNFα, et les preuves soutiennent que la CRP n'est pas seulement un marqueur mais aussi un médiateur des processus inflammatoires[9]. Par exemple, la CRP peut induire un dysfonctionnement endothélial et favoriser le chimiotactisme médié par MCP-1, soutenant les contributions vasculaires-inflammatoires aux profils de risque cardiométabolique décrits dans le PCOS[9].
Cytokines, immunité innée et couplage métabolique
Les processus inflammatoires chroniques sont associés à des élévations de cytokines et de chimiokines, notamment l'IL-18, MCP-1 et MIP-1α, et l'IL-18 est décrite comme étant étroitement liée à l'insulinorésistance et au syndrome métabolique et comme un prédicteur de la mortalité cardiovasculaire à long terme[9]. Le couplage métabolique-immunitaire est soutenu par le concept selon lequel les acides gras libres (élevés dans l'obésité) sont les principaux ligands des récepteurs de type Toll (TLR), régulateurs centraux de l'immunité innée[19]. Au niveau du complexe récepteur-voie, avec les co-récepteurs CD14 et MD2, TLR4 est activé par des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes et aux dommages tels que le LPS, les oxLDL et les acides gras saturés, fournissant une voie plausible allant de l'excès de nutriments ou des signaux d'endotoxines à l'activation inflammatoire dans les états métaboliques associés au PCOS[10].
Stress oxydatif et défenses antioxydantes
Le stress oxydatif et l'inflammation chronique sont décrits comme étant étroitement interdépendants, avec des preuves étendues soutenant un cercle vicieux dans lequel l'inflammation induit la génération d'espèces réactives de l'oxygène tandis que le stress oxydatif favorise et aggrave l'inflammation[9]. Une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène peut initier l'activation de réponses inflammatoires chez les sujets atteints de PCOS par le biais de dommages et d'un dysfonctionnement mitochondriaux, renforçant ce cycle stress oxydatif-inflammation[20]. Plusieurs études suggèrent que le stress oxydatif est significativement augmenté chez les femmes atteintes de PCOS par rapport aux témoins sains et qu'il est corrélé à l'obésité, à l'insulinorésistance, aux maladies cardiovasculaires, à l'hyperandrogénémie et à l'inflammation chronique[20].
L'axe Keap1/Nrf2 fournit un programme antioxydant de contre-régulation, car l'activation de Nrf2 entraîne des gènes en aval qui favorisent la synthèse de protéines antioxydantes et d'enzymes de détoxification telles que HO-1 et NQO-1[10]. Cependant, les taux sériques de HO-1 seraient considérablement plus bas chez les patientes atteintes de PCOS non obèses en raison de l'épuisement, ce qui implique une réserve antioxydante réduite et une résilience redox altérée chez au moins un sous-groupe de patientes[10].
Limites des preuves
L'interprétation des associations inflammatoires est limitée car la plupart des études sont transversales et empêchent ainsi de déterminer la causalité entre l'adiposité/le risque métabolique et l'inflammation chronique dans le PCOS[9]. Néanmoins, une distribution altérée des graisses et un dysfonctionnement des adipocytes, ainsi qu'une inflammation chronique de bas grade, ont été proposés comme un mécanisme contribuant à l'augmentation du risque cardiovasculaire dans le PCOS, soutenant la poursuite de l'étude des interactions adipose-immunitaire-ovarienne[19].
Discussion
Un modèle mécaniste unificateur du PCOS émerge des interactions réciproques entre la commande neuroendocrinienne, l'excès d'androgènes et l'amplification métabolique dépendante de l'insuline[1, 4]. Au niveau neuroendocrinien, l'altération du rétrocontrôle négatif des stéroïdes augmente la fréquence des impulsions de GnRH et la pulsatilité de la LH avec une FSH relativement diminuée, et l'hyperandrogénémie peut réduire l'inhibition des impulsions de GnRH par la progestérone, produisant une sécrétion rapide de LH qui augmente la production d'androgènes ovariens et renforce le dérèglement en amont[1]. Les neurones KNDy fonctionnent comme un générateur d'impulsions de GnRH dans lequel la kisspeptine fournit un signal de sortie aux neurones à GnRH et la dynorphine met fin à la libération de GnRH/LH, fournissant des nœuds de circuit spécifiques par lesquels les altérations du rétrocontrôle des stéroïdes peuvent affecter les schémas de pulsatilité[2, 3]. L'altération de l'expression du récepteur de la progestérone médiée par les androgènes et les réseaux GABA/KNDy sensibles à la progestérone en amont, ainsi que l'inversion de la résistance au rétrocontrôle par l'antagonisme des récepteurs des androgènes dans des modèles de soutien, soutiennent ensemble une boucle neuroendocrine de rétroaction positive pilotée par la signalisation des androgènes[11, 12].
Au niveau ovarien, l'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel est proposé comme une anomalie immédiate dans la plupart des cas de PCOS, caractérisé par une stéroïdogenèse déréglée particulièrement au niveau de CYP17 et une surexpression intrinsèque des enzymes stéroïdogéniques par les cellules thécale à travers les passages, s'alignant sur une hyper-réactivité soutenue à la stimulation par les gonadotrophines[4]. L'hyperinsulinémie peut augmenter les récepteurs de la LH thécaux et les activités de CYP17 et agir en synergie avec la LH pour augmenter la production d'androgènes thécaux tout en supprimant la SHBG et en augmentant la testostérone libre, couplant ainsi l'exposition métabolique à l'insuline à la biodisponibilité des androgènes et à la production de stéroïdes ovariens[4, 5]. Parce que l'hyperandrogénisme peut persister même lorsque la synthèse des androgènes ovariens est supprimée et parce que les androgènes peuvent provenir de l'ovaire, de la glande surrénale et du tissu adipeux (y compris les androgènes 11-oxygénés circulants dominants dépendant de l'activation périphérique), l'écologie systémique des androgènes détermine probablement la sévérité du phénotype chez de nombreuses patientes[2, 6, 10].
La morphologie ovarienne et l'anovulation peuvent être interprétées comme des conséquences en aval de ces boucles en amont car le PCOS présente un excès de petits follicules, une lutéinisation prématurée et un échec à atteindre le stade préovulatoire, et les androgènes élevés peuvent arrêter la croissance folliculaire (effets « folliculotoxiques »)[4, 5]. L'AMH fournit un pont mécaniste entre la composition folliculaire et le dérèglement neuroendocrinien, car l'AMH est décrite comme un double régulateur de la croissance folliculaire et de la sécrétion hypothalamique de GnRH qui peut créer un cercle vicieux en stimulant l'activité des neurones à GnRH et en favorisant la libération de LH tout en diminuant la sensibilité de la granulosa à la FSH[10]. Les voies métaboliques-inflammatoires modulent davantage ce système : les cytokines, les ligands liés aux endotoxines et le stress oxydatif sont interdépendants, et le stress oxydatif peut favoriser l'inflammation dans un cercle vicieux, exacerbant plausiblement l'insulinorésistance et alimentant ainsi l'axe insuline-LH-androgène décrit dans le PCOS[5, 9, 10].
Le tableau ci-dessous résume les boucles auto-entretenues centrales étayées par la littérature mécaniste citée.
La susceptibilité génétique et épigénétique fournit un substrat en amont qui peut moduler la force et la spécificité tissulaire de ces boucles, car l'héritabilité du PCOS dépasse 70%, les locus se regroupent dans les voies métaboliques et neuroendocriniennes, les GWAS n'expliquent qu'une minorité de l'héritabilité et des altérations épigénomiques sont signalées dans les cellules de la granulosa et dans les voies liées aux androgènes et à l'insuline[2, 4]. Les défis restants incluent l'hétérogénéité (par exemple, l'insulinorésistance n'est pas universelle) et les limites des études inflammatoires transversales, indiquant que la directionnalité et le défaut initiateur primaire diffèrent probablement selon les individus et nécessitent des approches de stratification des patientes ancrées mécaniquement telles que la métabolomique des stéroïdes[2, 9].
Conclusion
Les preuves mécanistes soutiennent que le PCOS est un trouble systémique dans lequel des anomalies neuroendocriniennes (pulsatilité rapide de la GnRH et de la LH avec une FSH relativement diminuée) interagissent avec une altération du rétrocontrôle négatif des stéroïdes pour stimuler la production d'androgènes ovariens[1]. L'hyperandrogénisme ovarien fonctionnel, caractérisé par une stéroïdogenèse déréglée particulièrement au niveau de CYP17 et des anomalies intrinsèques des cellules thécale, constitue une source endocrine immédiate d'hyperandrogénémie qui peut être amplifiée par l'hyperinsulinémie via l'augmentation de l'activité des récepteurs de la LH/CYP17 et la réduction de la SHBG[4, 5]. L'insulinorésistance, souvent présente dans les phénotypes obèses et minces et liée à l'hyperinsulinémie, est sous-tendue par des défauts de signalisation post-récepteurs et des états de phosphorylation altérés ainsi qu'une biologie du transport du glucose modifiée, reliant le dysfonctionnement métabolique au dysfonctionnement reproductif via l'axe insuline-LH-thèque[5–7, 10]. La susceptibilité génétique est substantielle et polygénique, avec des locus impliqués par GWAS dans les voies métaboliques et neuroendocriniennes, tandis que la programmation développementale et les modifications épigénétiques offrent des mécanismes plausibles pour l'héritabilité manquante et le réajustement persistant des voies[2, 4]. Enfin, une inflammation chronique de bas grade et un stress oxydatif coexistent et peuvent former un cercle vicieux lié à l'activation immunitaire innée et à l'altération des défenses antioxydantes, aggravant potentiellement le risque métabolique et renforçant ainsi indirectement les anomalies endocriniennes[9, 10]. Les travaux futurs devraient prioriser la stratification mécaniste des sous-types de PCOS, en intégrant la pulsatilité endocrine, la métabolomique des stéroïdes, les phénotypes de signalisation de l'insuline et le profilage épigénomique et immuno-redox résolu par tissu pour clarifier la causalité et identifier des cibles thérapeutiques spécifiques aux sous-types[2, 13, 17].
