Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) χαρακτηρίζεται από ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία και υπερανδρογοναιμία και συνοδεύεται από νευροενδοκρινικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης συχνότητας ώσεων GnRH, της αυξημένης παλμικότητας της LH και της σχετικά μειωμένης FSH, οι οποίες συμβάλλουν από κοινού στην παθογένειά του[1]. Ένας βασικός νευροενδοκρινικός μηχανισμός είναι η διαταραγμένη αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση των στεροειδών, στην οποία η υπερανδρογοναιμία μειώνει την αναστολή της συχνότητας ώσεων της GnRH που προκαλείται από την προγεστερόνη, προωθώντας την ταχεία έκκριση ώσεων LH και αυξάνοντας την παραγωγή ανδρογόνων από τις ωοθήκες[1]. Αυτή η απώλεια της παλίνδρομης αλληλορύθμισης των φυλετικών στεροειδών θεωρείται ότι προκύπτει ανάντη των νευρώνων GnRH, οι οποίοι στερούνται υποδοχέων για οιστρογόνα και προγεστερόνη, υποδηλώνοντας την εμπλοκή ενδιάμεσων νευρωνικών δικτύων όπως το σύστημα KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin) που λειτουργεί ως γεννήτρια ώσεων GnRH και διαμορφώνει την επεισοδιακή έκκριση GnRH/LH[2, 3]. Παράλληλα, στοιχεία που συσσωρεύτηκαν επί δεκαετίες υποδεικνύουν τον λειτουργικό ωοθηκικό υπερανδρογονισμό ως μια άμεση παθοφυσιολογική ανωμαλία στις περισσότερες περιπτώσεις PCOS, με τη στεροειδογένεση να απορρυθμίζεται ιδιαίτερα στο επίπεδο του CYP17 και να ενισχύεται από τον υπερινσουλινισμό λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη σε ένα σημαντικό υποσύνολο[4]. Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι συχνή και μπορεί να είναι ανεξάρτητη από την παχυσαρκία, οδηγώντας σε αντιρροπιστική υπερινσουλιναιμία που δρα συνεργιστικά με την LH για την αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης και τη μείωση της SHBG, αυξάνοντας έτσι τη βιοδραστική ελεύθερη τεστοστερόνη[5–7]. Ο κίνδυνος εμφάνισης PCOS είναι σε μεγάλο βαθμό κληρονομήσιμος αλλά πολυγονιδιακός και μη Μεντελικός, με τόπους που έχουν εντοπιστεί μέσω GWAS σε μεταβολικά και νευροενδοκρινικά μονοπάτια και πρόσθετες συνεισφορές από τον αναπτυξιακό προγραμματισμό και τις επιγενετικές τροποποιήσεις[2, 4, 8]. Η χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες συνυπάρχουν επίσης και ενδέχεται να αλληλεπιδρούν με τη μεταβολική δυσλειτουργία μέσω της σηματοδότησης της εγγενούς ανοσίας και των διαταραγμένων αντιοξειδωτικών μηχανισμών άμυνας[9, 10].
Εισαγωγή
Το PCOS περιγράφεται ως μια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία και υπερανδρογοναιμία, με νευροενδοκρινικές ανωμαλίες που περιλαμβάνουν αυξημένη συχνότητα ώσεων GnRH, αυξημένη παλμικότητα LH και σχετικά μειωμένη FSH[1]. Τα σύγχρονα μηχανιστικά πλαίσια τονίζουν ότι το PCOS δεν είναι αποκλειστικά μια διαταραχή περίσσειας ανδρογόνων των ωοθηκών, επειδή τα επινεφρίδια και οι περιφερικοί ιστοί θεωρούνται επίσης σημαντικές πηγές ανδρογόνων σε ασθενείς που πάσχουν[2, 6]. Επιπλέον, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία είναι καλά τεκμηριωμένο ότι σχετίζονται με το PCOS, παρέχοντας έναν μεταβολικό άξονα που συνδέει τη συστηματική σηματοδότηση θρεπτικών συστατικών με την ωοθηκική στεροειδογένεση και τον νευροενδοκρινικό τόνο[5, 7]. Αυτή η ανασκόπηση συνθέτει στοιχεία για διασυνδεδεμένους μηχανισμούς που εκτείνονται σε νευροενδοκρινικά κυκλώματα, τη βιοσύνθεση ανδρογόνων, ελαττώματα στη σηματοδότηση της ινσουλίνης, τη γενετική και επιγενετική προδιάθεση, την αλλοιωμένη ωοθυλακιογένεση και τα φλεγμονώδη-οξειδωτικά μονοπάτια που μαζί μπορούν να σχηματίσουν αυτοενισχυόμενους παθογόνους βρόχους στο PCOS[1, 4, 5, 9].
Νευροενδοκρινικοί μηχανισμοί
Η νευροενδοκρινική δυσλειτουργία του PCOS περιλαμβάνει αυξημένη συχνότητα ώσεων GnRH, αυξημένη παλμικότητα LH και σχετικά μειωμένη FSH, αλλαγές που συμβάλλουν στην παθογένεια της νόσου[1]. Ένας βασικός προτεινόμενος οδηγός είναι η διαταραγμένη αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση των φυλετικών στεροειδών: η υπερανδρογοναιμία μειώνει την αναστολή της συχνότητας ώσεων της GnRH από την προγεστερόνη, προκαλώντας έτσι ταχεία έκκριση ώσεων LH και αυξάνοντας την παραγωγή ανδρογόνων από τις ωοθήκες[1]. Ευρύτερα, η μειωμένη παλίνδρομη αλληλορύθμιση των φυλετικών στεροειδών στην απελευθέρωση GnRH προτείνεται να συμβαίνει ανάντη των νευρώνων GnRH, επειδή οι νευρώνες GnRH δεν διαθέτουν υποδοχείς για οιστρογόνα ή προγεστερόνη, υποδηλώνοντας ότι η αλλοιωμένη ανταποκρισιμότητα εντοπίζεται σε ανάντη νευρωνικά δίκτυα[2].
Κυκλώματα γεννήτριας ώσεων
Οι κισπεπτίνες (κωδικοποιούνται από το KISS1) δρουν μέσω του KISS1R και, στον χοανοειδή πυρήνα, οι νευρώνες KNDy λειτουργούν ως γεννήτρια ώσεων GnRH και μεσολαβούν στην αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση από την οιστραδιόλη[2]. Μέσα σε αυτό το δίκτυο, η κισπεπτίνη χρησιμεύει ως σήμα εξόδου προς τους νευρώνες GnRH που διεγείρει τη δραστηριότητά τους, ενώ η δυνορφίνη δρα εντός του δικτύου KNDy για να σταματήσει τον συγχρονισμό και έτσι να τερματίσει την απελευθέρωση GnRH/LH[3]. Αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν ένα μηχανιστικό μοντέλο στο οποίο η αλλοιωμένη σηματοδότηση KNDy μπορεί να μετατοπίσει τη δυναμική των ώσεων GnRH προς μια επίμονη, κυρίαρχη στην LH, διέγερση της ωοθήκης[1–3].
Ρύθμιση της παλίνδρομης αλληλορύθμισης από ανδρογόνα και ινσουλίνη
Κλινικές και πειραματικές παρατηρήσεις συνδέουν την υπερανδρογοναιμία με μειωμένη ευαισθησία στην παλίνδρομη αλληλορύθμιση της προγεστερόνης, συμπεριλαμβανομένων ευρημάτων ότι τα μισά έφηβα κορίτσια με υπερανδρογοναιμία έχουν διαταραγμένη ευαισθησία της GnRH στην αναστολή από την προγεστερόνη, παρόμοια με τις ενήλικες με PCOS[1]. Σε μοντέλα τρωκτικών, η έγχυση τεστοστερόνης μειώνει την έκφραση των υποδοχέων προγεστερόνης που απαιτούνται για την αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση της προγεστερόνης και αναστέλλει τις επιδράσεις της παλίνδρομης αλληλορύθμισης της προγεστερόνης στην απελευθέρωση GnRH, ενισχύοντας την υπόθεση ότι η υψηλή τεστοστερόνη μειώνει την έκφραση του υποδοχέα προγεστερόνης που διαμεσολαβείται από την οιστραδιόλη στον υποθάλαμο[11]. Η προκλινική εργασία υποδεικνύει περαιτέρω τους πληθυσμούς νευρώνων που είναι ευαίσθητοι στην προγεστερόνη ανάντη των νευρώνων GnRH, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων GABA και KNDy, ως πιθανούς μεσολαβητές της διαταραγμένης αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης στο PCOS[11]. Συνεπώς, η αντίσταση στην αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση φαίνεται να σχετίζεται εν μέρει με την υπερανδρογοναιμία καθεαυτή, καθώς μπορεί να αναστραφεί από τον ανταγωνιστή των υποδοχέων ανδρογόνων flutamide[12].
Τα μεταβολικά ερεθίσματα μπορούν επίσης να ρυθμίσουν αυτόν τον νευροενδοκρινικό φαινότυπο επειδή η ινσουλίνη μπορεί να δράσει απευθείας στον υποθάλαμο, στην υπόφυση ή και στα δύο και έτσι να συμβάλει στα μη φυσιολογικά επίπεδα γοναδοτροπινών[13]. Μηχανιστικά, η ινσουλίνη έχει άμεση δράση στην υπόφυση ενισχύοντας την απελευθέρωση της LH που διεγείρεται από τη GnRH, με επακόλουθο υπερανδρογονισμό που προκύπτει από την αυξημένη έκκριση LH[13]. Τέλος, σήματα προερχόμενα από τις ωοθήκες μπορούν να δράσουν παλίνδρομα στον εγκέφαλο: η AMH περιγράφεται ως διπλός ρυθμιστής της ανάπτυξης των ωοθυλακίων και της υποθαλαμικής έκκρισης GnRH, δημιουργώντας έτσι έναν φαύλο κύκλο, και τα υψηλά επίπεδα AMH μπορούν να διεγείρουν άμεσα τη δραστηριότητα των νευρώνων GnRH ευνοώντας την απελευθέρωση LH[10].
Υπερανδρογονισμός και βιοσύνθεση ανδρογόνων
Στοιχεία που συγκεντρώθηκαν τα τελευταία 30 χρόνια υποδεικνύουν ότι η άμεση παθοφυσιολογική ανωμαλία που υποβόσκει στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων PCOS είναι ο λειτουργικός ωοθηκικός υπερανδρογονισμός και ότι ο υπερινσουλινισμός λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη που παρατηρείται περίπου στο ήμισυ των περιπτώσεων PCOS τον επιδεινώνει[4]. Η στεροειδογένεση σε αυτό το πλαίσιο περιγράφεται ως μη φυσιολογικά ρυθμιζόμενη, ιδιαίτερα στο επίπεδο του CYP17 (cytochrome P450c17)[4]. Η ανωμαλία των κυττάρων της θήκης που υποβόσκει του λειτουργικού ωοθηκικού υπερανδρογονισμού φαίνεται να είναι ενδογενής, επειδή επιμένει σε απόκριση στη διέγερση με γοναδοτροπίνες μετά από μακροχρόνια καταστολή των ενδογενών γοναδοτροπινών και επειδή ένα στεροειδογόνο έλλειμμα με υπερέκφραση των στεροειδογόνων ενζύμων (ιδιαίτερα του CYP17) μπορεί να αποδειχθεί στα κύτταρα της θήκης του PCOS μέσω πολλαπλών ανακαλλιεργειών[4].
Στεροειδογόνος σηματοδότηση των κυττάρων της θήκης των ωοθηκών
Η LH διεγείρει την αδενυλική κυκλάση μέσω ενός υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη G, παρέχοντας μια κλασική οδό δευτερογενούς μηνύματος για τη στεροειδογόνο ενεργοποίηση στα κύτταρα της θήκης[6]. Σε απόκριση στην LH, τα κύτταρα της θήκης μετατρέπουν τη χοληστερόλη σε ανδρογόνα χρησιμοποιώντας τα CYP11A, CYP17 και τη 3β-hydroxysteroid dehydrogenase[6]. Το υπερανδρογονικό PCOS σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων και προ-ανδρογόνων (συμπεριλαμβανομένης της τεστοστερόνης, της ανδροστενεδιόνης και της DHEAS) και αυξημένη γονιδιακή έκφραση που σχετίζεται με την παραγωγή ανδρογόνων (συμπεριλαμβανομένων των CYP17, CYP11A, 3β-HSD και του υποδοχέα LH)[6].
Ενίσχυση μέσω ινσουλίνης και συστηματικές πηγές
Ο υπερινσουλινισμός μπορεί να εξουδετερώσει τη φυσιολογική ομόλογη απευαισθητοποίηση, αυξάνοντας τους υποδοχείς LH της θήκης και τις δραστηριότητες του CYP17, επιδεινώνοντας έτσι τον λειτουργικό ωοθηκικό υπερανδρογονισμό[4]. Η ινσουλίνη μπορεί επίσης να ρυθμίσει τη στεροειδογένεση μέσω των δικών της υποδοχέων που υπάρχουν τόσο στα κοκκώδη κύτταρα όσο και στα κύτταρα της θήκης, υποστηρίζοντας την άμεση ενδοωοθηκική σηματοδότηση της ινσουλίνης ως ενισχυτή της παραγωγής ανδρογόνων[13]. Ταυτόχρονα, ο υπερανδρογονισμός μπορεί να επιμείνει ακόμη και όταν η ωοθηκική σύνθεση ανδρογόνων είναι κατεσταλμένη, υποστηρίζοντας τη συμβολή εξωωοθηκικών πηγών και περιφερικών οδών ενεργοποίησης[10].
Τα ανδρογόνα έχουν πολλαπλές πηγές, συμπεριλαμβανομένων των ωοθηκών, των επινεφριδίων και των λιπωδών ιστών, και το PCOS θεωρείται πλέον ότι περιλαμβάνει τα επινεφρίδια και τους περιφερικούς ιστούς ως σημαντικές πηγές ανδρογόνων επιπλέον των ωοθηκών[2, 6]. Σε περίπου 20% έως 30% των περιπτώσεων, παρατηρείται ταυτόχρονη αύξηση των επινεφριδιακών ανδρογόνων όπως η DHEA-S[5]. Αναλύσεις φασματομετρίας μάζας δείχνουν ότι τα 11-οξυγονωμένα ανδρογόνα είναι τα κυρίαρχα κυκλοφορούντα ανδρογόνα σε γυναίκες με PCOS και συσχετίζονται σημαντικά με δείκτες μεταβολικού κινδύνου, με τη σύνθεσή τους να βασίζεται στην περιφερική ενεργοποίηση ανδρογόνων προερχόμενων από τα επινεφρίδια[2].
Επιδράσεις των ανδρογόνων στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων
Τα αυξημένα ανδρογόνα μπορούν να ασκήσουν μια «ωοθυλακιοτοξική» δράση αναστέλλοντας την ανάπτυξη των πρωτογενών ωοθυλακίων και εμποδίζοντας την ωρίμανση σε γρααφιανά ωοθυλάκια, παρέχοντας μια άμεση μηχανιστική γέφυρα από την περίσσεια ανδρογόνων προς την ανωοθυλακιορρηκτική ωοθηκική μορφολογία[5].
Αναπτυξιακός επιγενετικός προγραμματισμός
Η προγεννητική χορήγηση ανδρογόνων περιγράφεται ως ένας ισχυρός επιγενετικός ρυθμιστής που προκαλεί διαγενεακές επιγενωμικές αλλαγές σε ένα μοντέλο ποντικού με PCOS με ομοιότητες με εκείνες στο ανθρώπινο PCOS και σε κόρες με PCOS, υποστηρίζοντας τον αναπτυξιακό προγραμματισμό ως συμβάλλοντα παράγοντα σε επίμονους υπερανδρογονικούς φαινότυπους[4].
Αντίσταση στην ινσουλίνη και μεταβολική δυσλειτουργία
Η αντίσταση στην ινσουλίνη περιγράφεται ως θεμελιώδες συστατικό του PCOS που εμφανίζεται τόσο σε παχύσαρκους όσο και σε λεπτούς φαινότυπους, αν και η παχυσαρκία επιδεινώνει σημαντικά τη σοβαρότητά της[5]. Περίπου οι μισές γυναίκες με PCOS έχουν μη φυσιολογικό βαθμό αντίστασης στην ινσουλίνη σε σχέση με την παχυσαρκία τους, υποστηρίζοντας ένα στοιχείο που δεν εξηγείται πλήρως μόνο από την παχυσαρκία[4]. Συνεπώς, η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να είναι ανεξάρτητη από την παχυσαρκία, τις αλλαγές στη σύσταση του σώματος και τη διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη[6], και οι εκτιμήσεις υποδηλώνουν ότι το 50% έως 90% των γυναικών που διαγιγνώσκονται με PCOS έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη[6].
Αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και περίσσεια ανδρογόνων
Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι, εξ ορισμού, συνδεδεμένη με την υπερινσουλιναιμία, και υπάρχει μια καλά τεκμηριωμένη συσχέτιση μεταξύ PCOS, αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμίας[7]. Ένα μηχανιστικό πλαίσιο προτείνει ότι αυτή η μεταβολική ανωμαλία οδηγεί σε μια αντιρροπιστική αύξηση της κυκλοφορούσας ινσουλίνης, και η αυξημένη ινσουλίνη διεγείρει άμεσα την ωοθήκη και τα επινεφρίδια για την παραγωγή περίσσειας ανδρογόνων, με έναν θετικό φαύλο κύκλο που αυξάνει τόσο την υπερινσουλιναιμία όσο και τον υπερανδρογονισμό[7]. Η υπερινσουλιναιμία δρα συνεργιστικά με την LH για την αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης και ταυτόχρονα καταστέλλει την ηπατική σύνθεση της SHBG, αυξάνοντας έτσι το κλάσμα της ελεύθερης, βιολογικά δραστικής τεστοστερόνης και επιδεινώνοντας τα κλινικά χαρακτηριστικά[5]. Πρόσθετες προτεινόμενες υπερινσουλιναιμικές επιδράσεις περιλαμβάνουν την αύξηση της LH, την αύξηση της μετατροπής της ανδροστενεδιόνης σε τεστοστερόνη και τη μείωση της απευαισθητοποίησης της LH στο επίπεδο της ωοθήκης[14].
Μοριακά ελαττώματα στη σηματοδότηση της ινσουλίνης
Ενδογενή ελαττώματα μετά τον υποδοχέα στη μεταβολική σηματοδότηση της ινσουλίνης έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS σε ένα σημαντικό υποσύνολο ασθενών[4]. Στο επίπεδο της σηματοδότησης, η αυξημένη φωσφορυλίωση σερίνης και η μειωμένη φωσφορυλίωση τυροσίνης των υποδοχέων ινσουλίνης και του IRS1 μπορούν να βλάψουν την κατάντη μεταγωγή σήματος ινσουλίνης και περιγράφονται ως πρωταρχικός λόγος για την αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS[10]. Στα λιποκύτταρα, η έκφραση του GLUT4 είναι μειωμένη στο PCOS και η έκφραση του GLUT1 δεν αυξάνεται αντιρροπιστικά, γεγονός που συνάδει με τη διαταραγμένη ικανότητα μεταφοράς γλυκόζης[10]. Στον σκελετικό μυ, τα μειωμένα επίπεδα κυκλοφορούσας λιπονεκτίνης που βλάπτουν τη δραστηριότητα της AMPK και η μειωμένη απόκριση της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης στη διέγερση από την ινσουλίνη περιγράφονται ως πρόσθετοι οδηγοί της αντίστασης στην ινσουλίνη[10].
Ωοθηκικές δράσεις της ινσουλίνης
Η ινσουλίνη αλληλεπιδρά συνεργιστικά με την LH για τη διέγερση της παραγωγής ανδρογόνων στα κύτταρα της θήκης, και η υπερινσουλιναιμία μπορεί να αυξήσει την έκφραση των στεροειδογόνων ενζύμων, ειδικά του CYP17, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων[6]. Στα κοκκώδη κύτταρα, η συνεργιστική ενίσχυση της στεροειδογένεσης που προκαλείται από την LH από την ινσουλίνη θα μπορούσε να εξηγήσει την αναστολή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων με αυξημένη παραγωγή οιστραδιόλης, συνδέοντας τη συστηματική έκθεση στην ινσουλίνη με την ενδοωοθυλακική στεροειδογόνο ανισορροπία[13].
Μεταβολικές επιπτώσεις και ετερογένεια
Με την πάροδο του χρόνου, η χρόνια υπερινσουλιναιμία προδιαθέτει σε μεταβολικό σύνδρομο, μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και πρώιμη έναρξη αθηροσκλήρωσης, συνδέοντας τη μεταβολική δυσλειτουργία του PCOS με μακροπρόθεσμο καρδιομεταβολικό κίνδυνο[5]. Οι μεταβολικές επιπτώσεις, ιδιαίτερα η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντιρροπιστική υπερινσουλιναιμία, περιγράφονται ως δημιουργούσες έναν βρόχο παλίνδρομης αλληλορύθμισης που διατηρεί την υπερπαραγωγή ωοθηκικών ανδρογόνων και συμβάλλει στη δυσλιπιδαιμία και τη διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη[5]. Ωστόσο, η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν αποτελεί καθολικό χαρακτηριστικό του PCOS, όπως υποδεικνύεται από στοιχεία συστηματικής ανασκόπησης από μελέτες ευγλυκαιμικής-υπερινσουλιναιμικής τεχνικής "clamp", που δείχνουν χαμηλότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη στο PCOS σε σχέση με τους μάρτυρες (μέσο μέγεθος επίδρασης -27%), ενώ δίνουν έμφαση στην ετερογένεια και την πιθανή αξία της μεταβολομικής των στεροειδών για την υποομαδοποίηση[2]. Ο φαινοτυπικός προσδιορισμός βάσει της μεταβολομικής των στεροειδών υποδηλώνει επίσης ότι μια ομάδα με ανδρογόνα προερχόμενα από τα επινεφρίδια έχει τα υψηλότερα ποσοστά δασυτριχισμού, αντίστασης στην ινσουλίνη και διαβήτη τύπου 2, αναδεικνύοντας τη μηχανιστική ποικιλομορφία στις εκδηλώσεις του PCOS[2].
Τροποποιητές και υποψήφιοι μηχανιστικοί στόχοι
Οι διαιτητικές προκλήσεις μπορούν να ρυθμίσουν αυτά τα μονοπάτια επειδή η λήψη γλυκόζης ή κορεσμένου λίπους μπορεί να επιδεινώσει την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον λειτουργικό ωοθηκικό υπερανδρογονισμό πυροδοτώντας αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών παραγόντων στον ορό[4]. Η περίσσεια ινσουλίνης μπορεί να διεγείρει την λιπογένεση και την κοιλιακή λιπογένεση και να αναστείλει τη λιπόλυση, οδηγώντας σε υπερτροφία των λιποκυττάρων, η οποία μπορεί να τροποποιήσει περαιτέρω τη συστηματική μεταβολική και φλεγμονώδη σηματοδότηση[4]. Στο επίπεδο του μονοπατιού σηματοδότησης, η ινσουλίνη ρυθμίζει κυρίως τη σηματοδότηση PI3K/AKT για να μεσολαβήσει στις μεταβολικές της επιδράσεις στα κοκκώδη κύτταρα, και οι ευαισθητοποιητές ινσουλίνης όπως η metformin μπορούν να καταστείλουν την αντίσταση στην ινσουλίνη ρυθμίζοντας το μονοπάτι PI3K/AKT, υποστηρίζοντας αυτόν τον άξονα ως μηχανιστικό θεραπευτικό στόχο[15]. Ευρύτερα, τα μονοπάτια του μεταβολισμού της γλυκόζης και της ινσουλίνης έχουν συζητηθεί σχετικά με το αν η αντίσταση στην ινσουλίνη αντανακλά ένα ελάττωμα στη δράση της ινσουλίνης, ένα πρωτογενές ελάττωμα στη λειτουργία των β-κυττάρων, μειωμένη ηπατική κάθαρση της ινσουλίνης ή συνδυασμούς αυτών, υπογραμμίζοντας την παραμένουσα μηχανιστική αβεβαιότητα[13].
Γενετικοί και επιγενετικοί παράγοντες
Μελέτες σε διδύμους δείχνουν ότι η κληρονομησιμότητα του PCOS υπερβαίνει το 70%, υποστηρίζοντας ένα σημαντικό κληρονομούμενο στοιχείο[4]. Παρόλα αυτά, το PCOS δεν ακολουθεί ένα σαφές Μεντελικό πρότυπο κληρονομικότητας, γεγονός που συνάδει με τον πολυγονιδιακό κίνδυνο και τη φαινοτυπική ετερογένεια[8]. Μετα-αναλύσεις GWAS δείχνουν ότι η γενετική αρχιτεκτονική του PCOS είναι σταθερή μεταξύ των διαγνωστικών κριτηρίων και των εθνοτικών ομάδων, και αυτές οι παρατηρήσεις ενισχύουν τη σημασία των νευροενδοκρινικών και μεταβολικών μονοπατιών στην παθογένεια της νόσου[2].
Πολυγονιδιακοί τόποι και σύγκλιση μονοπατιών
Ισχυροί υποψήφιοι τόποι προδιάθεσης αναφέρονται κοντά σε γονίδια μεταβολικών μονοπατιών (συμπεριλαμβανομένων των INSR, INS-VNTR και DENND1A) και νευροενδοκρινικών μονοπατιών (συμπεριλαμβανομένων των FSHR, υποδοχέα LH και THADA), υποστηρίζοντας τη βιολογική σύγκλιση σε μηχανισμούς που σχετίζονται με τις γοναδοτροπίνες και την ινσουλίνη[2]. Συνεπώς, η ανακάλυψη μέσω GWAS προσδιόρισε μια παραλλαγή ρυθμιστικής πρωτεΐνης που προτείνεται να εξηγεί τις τυπικές εκκριτικές ανωμαλίες του PCOS, την DENND1A.V2, απεικονίζοντας μια πιθανή μοριακή οδό από τη γενετική παραλλαγή στην αλλοιωμένη ενδοκρινική παραγωγή[4].
Αναπτυξιακός προγραμματισμός και ελλείπουσα κληρονομησιμότητα
Οι τόποι GWAS αντιπροσωπεύουν επί του παρόντος μόνο το 10% περίπου της γνωστής κληρονομησιμότητας του PCOS (περίπου 70%), υποδηλώνοντας πρόσθετες επιρροές στην παθογένεια της νόσου πέρα από τους συσχετισμούς κοινών παραλλαγών[2]. Σε αυτό το πλαίσιο, η προγεννητική χορήγηση ανδρογόνων περιγράφεται ως ένας ισχυρός επιγενετικός ρυθμιστής που προκαλεί διαγενεακές επιγενωμικές αλλαγές σε μοντέλα ποντικών που μοιάζουν με το ανθρώπινο PCOS και τις κόρες με PCOS, υποστηρίζοντας τον αναπτυξιακό προγραμματισμό ως μηχανισμό που συμβάλλει στην «ελλείπουσα κληρονομησιμότητα» και στην αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος[4].
Επιγενωμικές αλλοιώσεις και σηματοδότηση ανδρογόνων
Οι επιγενωμικές αλλοιώσεις στα κοκκώδη κύτταρα του PCOS περιλαμβάνουν >100 θέσεις με διαφορική μεθυλίωση και μη φυσιολογική μεθυλίωση γονιδίων που εμπλέκονται στην ωοθηκική στεροειδογένεση (συμπεριλαμβανομένης της αρωματάσης), τη σηματοδότηση AMH/AMHR και τη σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF, παράλληλα με ανωμαλίες των miRNA στα κύτταρα της θήκης και στον λιπώδη ιστό, υποστηρίζοντας μια ρυθμιστική αναδιαμόρφωση σε πολλαπλούς ιστούς[4]. Μια μηχανιστική υπόθεση συνδέει τη σηματοδότηση των υποδοχέων ανδρογόνων με τη νευροενδοκρινική παλίνδρομη αλληλορύθμιση προτείνοντας ότι η ενεργοποίηση του συμπλέγματος AR προκαλεί επιγενετικές τροποποιήσεις του γονιδίου του υποδοχέα προγεστερόνης, οδηγώντας σε καταστολή της έκφρασης του υποδοχέα προγεστερόνης, απώλεια της ευαισθησίας στην προγεστερόνη στους νευρώνες GABA που εκφράζουν υποδοχείς ανδρογόνων και διαταραγμένη αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση της προγεστερόνης[16]. Πρόσθετα επιγενετικά επίπεδα υποδηλώνονται από ευρήματα ότι η έκφραση του FOXO3 είναι αυξημένη σε μη παχύσαρκες ασθενείς με PCOS και σχετίζεται με τροποποίηση m6A, υποδεικνύοντας πιθανή συμμετοχή σε μετα-μεταγραφική ρύθμιση[10].
Αβεβαιότητες
Λόγω μελετών με χαμηλή στατιστική ισχύ και σύνθετης γενετικής και φαινοτυπικής ετερογένειας, τα αποτελέσματα πολλών μελετών γενετικής και επιγενετικής συσχέτισης παραμένουν μη καταληκτικά, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για μεγαλύτερες ομάδες ασθενών με καλύτερο φαινοτυπικό προσδιορισμό[17]. Επιπλέον, τουλάχιστον μία μελέτη ανέφερε μη σημαντικές διαφορές στη συνολική μεθυλίωση του DNA μεταξύ γυναικών με PCOS και μαρτύρων, υποστηρίζοντας την πιθανότητα οι επιγενετικές επιδράσεις να είναι ειδικές για συγκεκριμένους τόπους ή ιστούς παρά καθολικές[18].
Ωοθηκική ωοθυλακιογένεση και δυσλειτουργία
Στο PCOS, σχηματίζεται περίσσεια μικρών ωοθυλακίων, τα ωοθυλάκια υφίστανται πρόωρη ωχρινοποίηση και λίγα ωοθυλάκια φτάνουν στο προ-ωοθυλακιορρηκτικό στάδιο, γεγονός που εξηγεί την ολιγο-ανωοθυλακιορρηξία και την πολυκυστική ωοθηκική μορφολογία (PCOM)[4]. Η αναστολή των ωοθυλακίων στο προ-κοιλιακό και στο πρώιμο κοιλιακό στάδιο (2–9 mm) δίνει στην ωοθήκη τη χαρακτηριστική πολυκυστική εμφάνισή της στο υπερηχογράφημα, και αυτή η μορφολογία δεν αντιπροσωπεύει πραγματικές κύστεις αλλά μάλλον πλεόνασμα ανώριμων ωοθυλακίων που δεν μπορούν να προχωρήσουν σε ωοθυλακιορρηξία λόγω ενός περιβάλλοντος στο οποίο κυριαρχούν τα ανδρογόνα[5]. Επιπλέον, η απουσία της αιχμής της LH στα μέσα του κύκλου, που αποδίδεται στην έλλειψη κατάλληλης οιστρογονικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης, οδηγεί σε χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και στον σχηματισμό πολυάριθμων ωοθυλακίων μικρότερων του ενός εκατοστού που αποτυγχάνουν να γίνουν κυρίαρχα[5].
AMH και αναστολή των ωοθυλακίων
Η αυξημένη AMH στον ορό προκύπτει από τον αυξημένο αριθμό μικρών ωοθυλακίων, και η AMH κανονικά λειτουργεί ως φύλακας της ωοθυλακιογένεσης ρυθμίζοντας την πρώιμη ανάπτυξη και εξέλιξη των ωοθυλακίων[4]. Τα υψηλά επίπεδα AMH και η αυξημένη παλμικότητα της GnRH, με επακόλουθη αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης, περιγράφονται ως παράγοντες που εμποδίζουν την ωρίμανση των ωοθυλακίων και οδηγούν σε ανωοθυλακιορρηξία στο PCOS[10]. Μηχανιστικά, η υψηλή AMH μπορεί να μειώσει την ευαισθησία των κοκκωδών κυττάρων στην FSH, συνδέοντας τη σύνθεση των ωοθηκικών ωοθυλακίων με εξασθενημένα σήματα ωρίμανσης που εξαρτώνται από την FSH[10].
Αλληλεπιδράσεις ινσουλίνης και γοναδοτροπινών εντός των ωοθυλακίων
Η ινσουλίνη μπορεί να ενισχύσει συνεργιστικά τη στεροειδογένεση που προκαλείται από την LH στα κοκκώδη κύτταρα, ένας μηχανισμός που προτεείται να εξηγεί την αναστολή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων παράλληλα με την ενισχυμένη παραγωγή οιστραδιόλης[13]. Στις φυσιολογικές ωοθήκες, τα κοκκώδη κύτταρα αποκρίνονται στην LH μόνο όταν τα ωοθυλάκια φτάσουν περίπου τα 10 mm, ενώ στο ανωοθυλακιορρηκτικό PCOS τα κοκκώδη κύτταρα από ωοθυλάκια μεγέθους μόλις 4,5 mm αποκρίνονται στην LH, υποστηρίζοντας μια πρώιμη ανταποκρισιμότητα ωχρινοποίησης που συνάδει με την αλλοιωμένη ενδοκρινική-μεταβολική σηματοδότηση[13].
Στρωματική, αγγειακή και κυτταρική αναδιαμόρφωση
Τα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορίας και η ωοθηκική έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα συμβάλλουν στην υπεραγγειακή, υπερπλαστική εμφάνιση του ωοθηκικού στρώματος και της έσω θήκης στο PCOS και μπορεί να συμβάλλουν στην αυξημένη ωοθηκική σύνθεση ανδρογόνων[2]. Σε κυτταρικό επίπεδο, το PCOS χαρακτηρίζεται από αυξημένη πυκνότητα μικρών προ-κοιλιακών ωοθυλακίων και υψηλότερο ποσοστό πρώιμων αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων που συνοδεύεται από μη φυσιολογικό πολλαπλασιασμό των κοκκωδών κυττάρων, ενώ το PCOS σχετίζεται επίσης με απόπτωση των κοκκωδών κυττάρων σε κοιλιακά ωοθυλάκια, υποστηρίζοντας μια διαδικασία αναδιαμόρφωσης που μπορεί να βλάψει την επιλογή και την επιβίωση των ωοθυλακίων[15].
Μεταβολικά και μηχανικά μονοπάτια σηματοδότησης
Στα κοκκώδη κύτταρα ασθενών με PCOS, η γλυκόλυση είναι ενισχυμένη και περιγράφεται ως δείκτης ενεργοποιημένης σηματοδότησης mTOR και απενεργοποίησης της AMPK, με αποτέλεσμα την υπερβολική ενεργοποίηση των αρχέγονων ωοθυλακίων και τη μείωση των αποθεμάτων ηρεμούντων ωοθυλακίων[10]. Το ωοθηκικό μηχανικό μικροπεριβάλλον εμπλέκεται επειδή ένας δύσκαμπτος ωοθηκικός φλοιός μπορεί να ενεργοποιήσει τη σηματοδότηση του μονοπατιού Hippo για να εμποδίσει τα ωοθυλάκια να εισέλθουν στη φάση ανάπτυξης και να διατηρήσει τα αρχέγονα ωοθυλάκια σε αδρανή κατάσταση, ενώ η ινώδης ECM και ένας παχυσμένος φλοιός μπορούν να μειώσουν τη σηματοδότηση Hippo, να προκαλέσουν υπερ-ενεργοποίηση του YAP1 και να οδηγήσουν σε στρωματική υπερτροφία και υπερ-πολλαπλασιασμό των κυττάρων της θήκης[10]. Αυτή η διαδικασία προτεείται να διεγείρει τα υπερπλαστικά κύτταρα της θήκης να υπερπαράγουν ανδρογόνα και να προκαλεί την ταυτόχρονη αναστολή πολλαπλών μικρών ανώριμων ωοθυλακίων, συνδέοντας τη μηχανική των ιστών με την περίσσεια ανδρογόνων και την αναστολή των ωοθυλακίων[10].
Φλεγμονή και οξειδωτικό στρες
Το PCOS παρουσιάζει εκδηλώσεις χρόνιας φλεγμονής που αποδεικνύονται από αυξήσεις της CRP, των προφλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών, του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, του οξειδωτικού στρες και των δεικτών ενδοθηλιακής φλεγμονής, τοποθετώντας τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες ως διασυνδεδεμένα συστατικά της παθοβιολογίας του PCOS[9]. Η CRP είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης που παράγεται από τα ηπατοκύτταρα υπό τον διεγερτικό έλεγχο προφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως η IL-6 και ο TNFα, και τα στοιχεία υποστηρίζουν την CRP όχι μόνο ως δείκτη αλλά και ως μεσολαβητή φλεγμονωδών διεργασιών[9]. Για παράδειγμα, η CRP μπορεί να προκαλέσει ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και να προωθήσει τη χημειοταξία που διαμεσολαβείται από την MCP-1, υποστηρίζοντας τις αγγειακές-φλεγμονώδεις συνεισφορές στα καρδιομεταβολικά προφίλ κινδύνου που περιγράφονται στο PCOS[9].
Κυτταροκίνες, εγγενής ανοσία και μεταβολική σύζευξη
Οι χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες σχετίζονται με αυξήσεις κυτταροκινών και χημειοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-18, MCP-1 και MIP-1α, και η IL-18 περιγράφεται ως στενά συνδεδεμένη με την αντίσταση στην ινσουλίνη και το μεταβολικό σύνδρομο και ως προγνωστικός δείκτης της μακροπρόθεσμης καρδιαγγειακής θνησιμότητας[9]. Η μεταβολική-ανοσολογική σύζευξη υποστηρίζεται από την έννοια ότι τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (αυξημένα στην παχυσαρκία) είναι πρωταρχικοί συνδέτες για τους υποδοχείς τύπου Toll (TLRs), κεντρικούς ρυθμιστές της εγγενούς ανοσίας[19]. Στο επίπεδο υποδοχέα-μονοπατιού, με τους συν-υποδοχείς CD14 και MD2, ο TLR4 ενεργοποιείται από μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με παθογόνα και βλάβες όπως τα LPS, oxLDL και τα κορεσμένα λιπαρά οξέα, παρέχοντας μια εύλογη οδό από την περίσσεια θρεπτικών συστατικών ή τα σήματα ενδοτοξινών προς τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση σε μεταβολικές καταστάσεις που σχετίζονται με το PCOS[10].
Οξειδωτικό στρες και αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί άμυνας
Το οξειδωτικό στρες και η χρόνια φλεγμονή περιγράφονται ως στενά αλληλενδεδεμένα, με εκτενή στοιχεία που υποστηρίζουν έναν φαύλο κύκλο στον οποίο η φλεγμονή προκαλεί τη δημιουργία δραστικών μορφών οξυγόνου ενώ το οξειδωτικό στρες προάγει και επιδεινώνει τη φλεγμονή[9]. Η αυξημένη παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου μπορεί να ξεκινήσει την ενεργοποίηση φλεγμονωδών αποκρίσεων σε άτομα με PCOS μέσω μιτοχονδριακής βλάβης και δυσλειτουργίας, ενισχύοντας αυτόν τον κύκλο οξειδωτικού στρες-φλεγμονής[20]. Αρκετές μελέτες υποδηλώνουν ότι το οξειδωτικό στρες είναι σημαντικά αυξημένο σε γυναίκες με PCOS σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες και συσχετίζεται με την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την καρδιαγγειακή νόσο, την υπερανδρογοναιμία και τη χρόνια φλεγμονή[20].
Ο άξονας Keap1/Nrf2 παρέχει ένα αντιρροπιστικό αντιοξειδωτικό πρόγραμμα, καθώς η ενεργοποίηση του Nrf2 οδηγεί κατάντη γονίδια που προάγουν τη σύνθεση αντιοξειδωτικών πρωτεϊνών και αποτοξινωτικών ενζύμων όπως η HO-1 και η NQO-1[10]. Ωστόσο, τα επίπεδα HO-1 στον ορό αναφέρεται ότι είναι σημαντικά χαμηλότερα σε μη παχύσαρκες ασθενείς με PCOS λόγω εξάντλησης, υποδηλώνοντας μειωμένο αντιοξειδωτικό απόθεμα και αλλοιωμένη οξειδοαναγωγική ανθεκτικότητα σε τουλάχιστον ένα υποσύνολο ασθενών[10].
Περιορισμοί των στοιχείων
Η ερμηνεία των φλεγμονωδών συσχετισμών περιορίζεται επειδή οι περισσότερες μελέτες είναι συγχρονικές και έτσι εμποδίζουν τον προσδιορισμό της αιτιότητας μεταξύ της παχυσαρκίας/μεταβολικού κινδύνου και της χρόνιας φλεγμονής στο PCOS[9]. Παρόλα αυτά, η αλλοιωμένη κατανομή λίπους και η δυσλειτουργία των λιποκυττάρων μαζί με τη χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή έχουν προταθεί ως μηχανισμός που συμβάλλει στον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο στο PCOS, υποστηρίζοντας τη συνεχή μελέτη των αλληλεπιδράσεων λιπώδους ιστού-ανοσοποιητικού-ωοθηκών[19].
Συζήτηση
Ένα ενοποιημένο μηχανιστικό μοντέλο του PCOS προκύπτει από τις αμοιβαίες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της νευροενδοκρινικής ώθησης, της περίσσεια ανδρογόνων και της εξαρτώμενης από την ινσουλίνη μεταβολικής ενίσχυσης[1, 4]. Σε νευροενδοκρινικό επίπεδο, η διαταραγμένη αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση των στεροειδών αυξάνει τη συχνότητα των ώσεων GnRH και την παλμικότητα της LH με σχετικά μειωμένη FSH, και η υπερανδρογοναιμία μπορεί να μειώσει την αναστολή των ώσεων GnRH από την προγεστερόνη, προκαλώντας ταχεία έκκριση LH που αυξάνει την παραγωγή ωοθηκικών ανδρογόνων και ενισχύει την ανάντη απορρύθμιση[1]. Οι νευρώνες KNDy λειτουργούν ως γεννήτρια ώσεων GnRH στην οποία η κισπεπτίνη παρέχει ένα σήμα εξόδου προς τους νευρώνες GnRH και η δυνορφίνη τερματίζει την απελευθέρωση GnRH/LH, παρέχοντας συγκεκριμένους κόμβους κυκλωμάτων μέσω των οποίων οι αλλαγές στην παλίνδρομη αλληλορύθμιση των στεροειδών μπορούν να επηρεάσουν τα πρότυπα παλμικότητας[2, 3]. Η διαμεσολαβούμενη από ανδρογόνα διαταραχή της έκφρασης του υποδοχέα προγεστερόνης και των ανάντη ευαίσθητων στην προγεστερόνη δικτύων GABA/KNDy, συν την αναστροφή της αντίστασης στην παλίνδρομη αλληλορύθμιση μέσω του ανταγωνισμού των υποδοχέων ανδρογόνων σε υποστηρικτικά μοντέλα, υποστηρίζουν από κοινού έναν νευροενδοκρινικό βρόχο θετικής ανάδρασης που οδηγείται από τη σηματοδότηση ανδρογόνων[11, 12].
Σε ωοθηκικό επίπεδο, ο λειτουργικός ωοθηκικός υπερανδρογονισμός προτείνεται ως μια άμεση ανωμαλία στις περισσότερες περιπτώσεις PCOS, η οποία χαρακτηρίζεται από απορρυθμισμένη στεροειδογένεση ιδιαίτερα στο επίπεδο του CYP17 και ενδογενή υπερέκφραση στεροειδογόνων ενζύμων στα κύτταρα της θήκης σε όλες τις ανακαλλιεργειες, ευθυγραμμιζόμενη με τη συνεχή υπερ-ανταποκρισιμότητα στη διέγερση από γοναδοτροπίνες[4]. Η υπερινσουλιναιμία μπορεί να αυξήσει τους υποδοχείς LH της θήκης και τις δραστηριότητες του CYP17 και να δράσει συνεργιστικά με την LH για την αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων της θήκης, ενώ ταυτόχρονα καταστέλλει την SHBG και αυξάνει την ελεύθερη τεστοστερόνη, συνδέοντας έτσι τη μεταβολική έκθεση στην ινσουλίνη με τη βιοδιαθεσιμότητα των ανδρογόνων και την ωοθηκική στεροειδογόνο παραγωγή[4, 5]. Επειδή ο υπερανδρογονισμός μπορεί να επιμείνει ακόμη και όταν η ωοθηκική σύνθεση ανδρογόνων είναι κατεσταλμένη και επειδή τα ανδρογόνα μπορούν να προέλθουν από την ωοθήκη, τα επινεφρίδια και τον λιπώδη ιστό (συμπεριλαμβανομένων των κυρίαρχων κυκλοφορούντων 11-οξυγονωμένων ανδρογόνων που εξαρτώνται από την περιφερική ενεργοποίηση), η συστηματική οικολογία των ανδρογόνων πιθανώς καθορίζει τη σοβαρότητα του φαινοτύπου σε πολλούς ασθενείς[2, 6, 10].
Η ωοθηκική μορφολογία και η ανωοθυλακιορρηξία μπορούν να ερμηνευθούν ως κατάντη συνέπειες αυτών των ανάντη βρόχων, επειδή το PCOS χαρακτηρίζεται από περίσσεια μικρών ωοθυλακίων, πρώιμη ωχρινοποίηση και αποτυχία προσέγγισης του προ-ωοθυλακιορρηκτικού σταδίου, και τα αυξημένα ανδρογόνα μπορούν να αναστείλουν την ανάπτυξη των ωοθυλακίων («ωοθυλακιοτοξικές» επιδράσεις)[4, 5]. Η AMH παρέχει μια μηχανιστική γέφυρα μεταξύ της σύνθεσης των ωοθυλακίων και της νευροενδοκρινικής απορρύθμισης, επειδή η AMH περιγράφεται ως διπλός ρυθμιστής της ανάπτυξης των ωοθυλακίων και της υποθαλαμικής έκκρισης GnRH που μπορεί να δημιουργήσει έναν φαύλο κύκλο διεγείροντας τη δραστηριότητα των νευρώνων GnRH και ευνοώντας την απελευθέρωση LH ενώ μειώνει την ευαισθησία των κοκκωδών κυττάρων στην FSH[10]. Τα μονοπάτια μεταβολισμού-φλεγμονής ρυθμίζουν περαιτέρω αυτό το σύστημα: οι κυτταροκίνες, οι συνδέτες που σχετίζονται με ενδοτοξίνες και το οξειδωτικό στρες είναι αλληλένδετα, και το οξειδωτικό στρες μπορεί να προάγει τη φλεγμονή σε έναν φαύλο κύκλο, επιδεινώνοντας πιθανώς την αντίσταση στην ινσουλίνη και τροφοδοτώντας έτσι τον άξονα ινσουλίνης-LH-ανδρογόνων που περιγράφεται στο PCOS[5, 9, 10].
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τους κεντρικούς αυτοενισχυόμενους βρόχους που υποστηρίζονται στη σχετική μηχανιστική βιβλιογραφία.
Η γενετική και επιγενετική προδιάθεση παρέχει ένα ανάντη υπόστρωμα που μπορεί να ρυθμίσει την ισχύ και την ειδικότητα ως προς τους ιστούς αυτών των βρόχων, καθώς η κληρονομησιμότητα του PCOS υπερβαίνει το 70%, οι τόποι ομαδοποιούνται σε μεταβολικά και νευροενδοκρινικά μονοπάτια, η GWAS εξηγεί μόνο μια μειοψηφία της κληρονομησιμότητας και αναφέρονται επιγενωμικές αλλοιώσεις στα κοκκώδη κύτταρα και σε μονοπάτια που σχετίζονται με τα ανδρογόνα και την ινσουλίνη[2, 4]. Οι εναπομείνασες προκλήσεις περιλαμβάνουν την ετερογένεια (για παράδειγμα, η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι καθολική) και τους περιορισμούς των συγχρονικών φλεγμονωδών μελετών, υποδεικνύοντας ότι η κατεύθυνση και το πρωταρχικό εναρκτήριο έλλειμμα πιθανώς διαφέρουν μεταξύ των ατόμων και απαιτούν προσεγγίσεις στρωματοποίησης ασθενών με μηχανιστική βάση, όπως η μεταβολομική των στεροειδών[2, 9].
Συμπέρασμα
Τα μηχανιστικά στοιχεία υποστηρίζουν ότι το PCOS είναι μια διαταραχή σε επίπεδο συστήματος, στην οποία οι νευροενδοκρινικές ανωμαλίες (ταχεία παλμικότητα GnRH και LH με σχετικά μειωμένη FSH) αλληλεπιδρούν με τη διαταραγμένη αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση των στεροειδών για να οδηγήσουν στην ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων[1]. Ο λειτουργικός ωοθηκικός υπερανδρογονισμός, που χαρακτηρίζεται από απορρυθμισμένη στεροειδογένεση ιδιαίτερα στο επίπεδο του CYP17 και ενδογενείς ανωμαλίες των κυττάρων της θήκης, παρέχει μια άμεση ενδοκρινική πηγή υπερανδρογοναιμίας που μπορεί να ενισχυθεί από την υπερινσουλιναιμία μέσω της αυξημένης δραστηριότητας του υποδοχέα LH/CYP17 και της μειωμένης SHBG[4, 5]. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, που συχνά εμφανίζεται τόσο σε παχύσαρκους όσο και σε λεπτούς φαινότυπους και είναι συνδεδεμένη με την υπερινσουλιναιμία, υποστηρίζεται από ελαττώματα στη σηματοδότηση μετά τον υποδοχέα και αλλοιωμένες καταστάσεις φωσφορυλίωσης και βιολογία μεταφοράς γλυκόζης, συνδέοντας τη μεταβολική διαταραχή με την αναπαραγωγική δυσλειτουργία μέσω του άξονα ινσουλίνης-LH-θήκης[5–7, 10]. Η γενετική προδιάθεση είναι σημαντική και πολυγονιδιακή, με τόπους που έχουν εντοπιστεί μέσω GWAS σε μεταβολικά και νευροενδοκρινικά μονοπάτια, ενώ ο αναπτυξιακός προγραμματισμός και οι επιγενετικές τροποποιήσεις προσφέρουν εύλογους μηχανισμούς για την ελλείπουσα κληρονομησιμότητα και τη συνεχή επαναρύθμιση των μονοπατιών[2, 4]. Τέλος, η χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες συνυπάρχουν και μπορούν να σχηματίσουν έναν φαύλο κύκλο που συνδέεται με την ενεργοποίηση της εγγενούς ανοσίας και τους διαταραγμένους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς άμυνας, επιδεινώνοντας ενδεχομένως τον μεταβολικό κίνδυνο και ενισχύοντας έτσι έμμεσα τις ενδοκρινικές ανωμαλίες[9, 10]. Οι μελλοντικές εργασίες θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα στη μηχανιστική στρωματοποίηση των υποτύπων του PCOS, ενσωματώνοντας την ενδοκρινική παλμικότητα, τη μεταβολομική των στεροειδών, τους φαινότυπους σηματοδότησης της ινσουλίνης και το επιγενωμικό και ανοσο-οξειδοαναγωγικό προφίλ ανά ιστό για την αποσαφήνιση της αιτιότητας και τον εντοπισμό θεραπευτικών στόχων ειδικών για κάθε υπότυπο[2, 13, 17].
