多囊卵巢综合征 (PCOS) 的特征是排卵功能障碍和高雄激素血症，并伴有神经内分泌异常，包括 GnRH 脉冲频率增加、LH 脉冲分泌增加和 FSH 相对降低，这些因素共同促进了其发病机制[1]。核心神经内分泌机制是类固醇负反馈受损，其中高雄激素血症降低了孕酮介导的对 GnRH 脉冲频率的抑制，促进了 LH 脉冲的快速分泌并增加了卵巢雄激素的产生[1]。这种性类固醇反馈的丧失被认为发生在 GnRH 神经元的上游，因为 GnRH 神经元缺乏雌激素和孕酮受体，这涉及到中间神经网络，如作为 GnRH 脉冲发生器并塑造 GnRH/LH 周期性的 KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin) 系统[2, 3]。与此同时，数十年来积累的证据表明，功能性卵巢高雄激素血症是大多数 PCOS 的直接病理生理异常，类固醇合成失调（特别是在 CYP17 水平），并在很大一部分患者中受到胰岛素抵抗性高胰岛素血症的放大[4]。胰岛素抵抗很常见，且可能独立于肥胖而存在，从而驱动补偿性高胰岛素血症，其与 LH 协同作用以增强卵泡膜细胞雄激素的产生并降低 SHBG，从而增加具有生物活性的游离睾酮[5–7]。PCOS 的风险具有显著的遗传性，但属于多基因和非孟德尔遗传，GWAS 涉及的位点位于代谢和神经内分泌通路中，此外还受到发育编程和表观遗传改变的影响[2, 4, 8]。慢性低度炎症和氧化应激也同时存在，并可能通过先天免疫信号传导和抗氧化防御受损与代谢功能障碍相互作用[9, 10]。
引言
PCOS 被描述为一种以排卵功能障碍和高雄激素血症为特征的疾病，其神经内分泌异常包括 GnRH 脉冲频率增加、LH 脉冲分泌增加和 FSH 相对降低[1]。当代机制框架强调，PCOS 不仅仅是一种卵巢雄激素过多症，因为肾上腺和周围组织也被认为是受影响患者的重要雄激素来源[2, 6]。此外，胰岛素抵抗和高胰岛素血症已被证实与 PCOS 相关，提供了一个将系统性营养信号传导与卵巢类固醇合成和神经内分泌张力联系起来的代谢轴[5, 7]。本综述综合了跨越神经内分泌回路、雄激素生物合成、胰岛素信号缺陷、遗传和表观遗传易感性、卵泡发育改变以及炎症-氧化通路的相互关联机制的证据，这些机制共同在 PCOS 中形成自我强化的致病循环[1, 4, 5, 9]。
神经内分泌机制
PCOS 神经内分泌功能障碍包括 GnRH 脉冲频率增加、LH 脉冲分泌增加和 FSH 相对降低，这些变化促进了疾病的发病[1]。一个关键的拟议驱动因素是性类固醇负反馈受损：高雄激素血症降低了孕酮对 GnRH 脉冲频率的抑制，从而导致 LH 脉冲快速分泌并增加卵巢雄激素的产生[1]。更广泛地说，性类固醇对 GnRH 释放反馈的减少被认为发生在 GnRH 神经元的上游，因为 GnRH 神经元不具有雌激素或孕酮受体，这意味着反应性的改变存在于上游神经元网络中[2]。
脉冲发生器回路
Kisspeptins (由 KISS1 编码) 通过 KISS1R 起作用，而在漏斗核中，KNDy 神经元作为 GnRH 脉冲发生器并介导来自雌二醇的负反馈[2]。在此网络中，kisspeptin 作为向 GnRH 神经元输出的信号以刺激其活动，而 dynorphin 在 KNDy 网络内起作用以停止同步，从而结束 GnRH/LH 的释放[3]。这些观察结果支持了一个机制模型，即改变的 KNDy 信号传导可以将 GnRH 脉冲动力学转变为持续的 LH 主导的卵巢刺激[1–3]。
雄激素和胰岛素对反馈的调节
临床和实验观察将高雄激素血症与孕酮反馈敏感性降低联系起来，包括发现一半患有高雄激素血症的青春期女孩存在类似于成年 PCOS 的 GnRH 对孕酮抑制的敏感性受损[1]。在啮齿动物模型中，睾酮输注会降低孕酮负反馈所需的孕酮受体表达，并阻断孕酮对 GnRH 释放的反馈作用，从而提出了高睾酮降低下丘脑中雌二醇介导的孕酮受体表达的假设[11]。临床前工作进一步指出，GnRH 神经元上游的孕酮敏感神经元群体（包括 GABA 和 KNDy 细胞）可能是 PCOS 中负反馈受损的中介者[11]。一致的是，对负反馈的抵抗似乎部分与高雄激素血症本身有关，因为它可以被雄激素受体拮抗剂氟他胺逆转[12]。
代谢线索也可以调节这种神经内分泌表型，因为胰岛素可能直接作用于下丘脑、垂体或两者，从而导致异常的促性腺激素水平[13]。从机制上讲，胰岛素对垂体具有直接作用，可增强 GnRH 刺激的 LH 释放，随之而来的高雄激素血症由 LH 分泌增加引起[13]。最后，源自卵巢的信号可以反馈给大脑：AMH 被描述为卵泡生长和下丘脑 GnRH 分泌的双重调节因子，从而产生恶性循环，高水平的 AMH 可以直接刺激 GnRH 神经元活动以利于 LH 释放[10]。
高雄激素血症与雄激素生物合成
过去 30 年积累的证据表明，绝大多数 PCOS 的直接病理生理异常是功能性卵巢高雄激素血症，而约一半 PCOS 患者存在的胰岛素抵抗性高胰岛素血症会加重这一现象[4]。在这种情况下，类固醇合成被描述为调节异常，特别是在 CYP17 (细胞色素 P450c17) 水平[4]。功能性卵巢高雄激素血症背后的卵泡膜细胞异常似乎是内源性的，因为它在长期抑制内源性促性腺激素后，对促性腺激素刺激的反应依然存在，并且在 PCOS 卵泡膜细胞经过多次传代后，仍可证实存在类固醇合成酶（特别是 CYP17）过度表达的类固醇合成缺陷[4]。
卵巢卵泡膜细胞类固醇合成信号传导
LH 通过 G 蛋白偶联受体刺激腺苷酸环化酶，为卵泡膜细胞中的类固醇合成激活提供经典的第二信使途径[6]。响应 LH 刺激，卵泡膜细胞使用 CYP11A、CYP17 和 3β-羟基类固醇脱氢酶将胆固醇转化为雄激素[6]。高雄激素性 PCOS 与雄激素和雄激素前体（包括睾酮、雄烯二酮和 DHEAS）水平升高，以及与雄激素产生相关的基因表达（包括 CYP17、CYP11A、3β-HSD 和 LH 受体）升高有关[6]。
胰岛素放大效应与全身来源
高胰岛素血症可以对抗正常的同源脱敏感，上调卵泡膜 LH 受体和 CYP17 活性，从而加重功能性卵巢高雄激素血症[4]。胰岛素还可以通过存在于颗粒细胞和卵泡膜细胞上的自身受体调节类固醇合成，支持直接的卵巢内胰岛素信号传导作为雄激素输出的放大器[13]。与此同时，即使卵巢雄激素合成受到抑制，高雄激素血症仍可能持续存在，这支持了卵巢外来源和外周激活途径的贡献[10]。
雄激素有多种来源，包括卵巢、肾上腺和脂肪组织，目前认为 PCOS 除了卵巢外，肾上腺和外周组织也是重要的雄激素来源[2, 6]。在大约 20% 至 30% 的案例中，肾上腺雄激素（如 DHEA-S）会随之增加[5]。质谱分析显示，11-氧合雄激素是 PCOS 女性中占主导地位的循环雄激素，且与代谢风险标志物显著相关，其合成依赖于肾上腺来源雄激素的外周激活[2]。
雄激素对卵泡发育的影响
高水平的雄激素可通过抑制原始卵泡的生长并阻止其成熟为格拉夫卵泡而产生“卵泡毒性”效应，从而在雄激素过多与无排卵性卵巢形态之间建立了直接的机制桥梁[5]。
发育表观遗传编程
产前雄激素给药被描述为一种有效的表观遗传调节因子，可在小鼠 PCOS 模型中引起跨代显性遗传改变，这与人类 PCOS 及其女儿中的情况相似，支持发育编程作为持续高雄激素表型的促成因素[4]。
胰岛素抵抗与代谢功能障碍
胰岛素抵抗被描述为 PCOS 的基本组成部分，存在于肥胖和消瘦表型中，尽管肥胖会显著加剧其严重程度[5]。约一半的 PCOS 女性相对于其肥胖程度具有异常程度的胰岛素抵抗，支持了肥胖本身无法完全解释的成分[4]。一致的是，胰岛素抵抗可以独立于肥胖、身体成分变化和糖耐量受损而存在[6]，估计 50% 至 90% 被诊断为 PCOS 的女性患有胰岛素抵抗[6]。
胰岛素抵抗、高胰岛素血症与雄激素过多
从定义上讲，胰岛素抵抗与高胰岛素血症密切相关，且 PCOS、胰岛素抵抗与高胰岛素血症之间存在公认的关联[7]。一个机制框架提出，这种代谢异常导致循环胰岛素代偿性增加，而升高的胰岛素直接刺激卵巢和肾上腺产生过量的雄激素，形成一个增加高胰岛素血症和高雄激素血症的良性循环[7]。高胰岛素血症与 LH 协同作用以增强卵泡膜细胞雄激素的产生，并同时抑制肝脏合成 SHBG，从而增加游离的、具有生物活性的睾酮级分并恶化临床特征[5]。其他拟议的高胰岛素效应包括升高 LH、增加雄烯二酮向睾酮的转化以及在卵巢水平降低 LH 脱敏感[14]。
胰岛素信号传导的分子缺陷
已提出胰岛素代谢信号传导中的内源性受体后缺陷是很大一部分 PCOS 患者出现胰岛素抵抗的原因[4]。在信号水平上，胰岛素受体和 IRS1 的丝氨酸磷酸化增加和酪氨酸磷酸化减少会损害下游胰岛素信号转导，被描述为 PCOS 胰岛素抵抗的主要原因[10]。在脂肪细胞中，PCOS 患者的 GLUT4 表达降低，而 GLUT1 表达未代偿性增加，这与葡萄糖转运能力受损一致[10]。在骨骼肌中，损害 AMPK 活性的循环脂联素水平降低以及丙酮酸脱氢酶对胰岛素刺激的反应降低被描述为胰岛素抵抗的其他驱动因素[10]。
胰岛素的卵巢作用
胰岛素与 LH 协同作用刺激卵泡膜细胞产生雄激素，高胰岛素血症可增加类固醇合成酶的表达，尤其是 CYP17，导致雄激素输出增加[6]。在颗粒细胞中，胰岛素对 LH 诱导的类固醇合成的协同增强可能导致卵泡生长停滞并伴有雌二醇产生增加，从而将全身胰岛素暴露与卵泡内类固醇合成失衡联系起来[13]。
代谢后遗症与异质性
随着时间的推移，慢性高胰岛素血症易导致代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病和早发性动脉粥样硬化，将 PCOS 代谢功能障碍与长期心血管代谢风险联系起来[5]。代谢后遗症，特别是胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，被描述为产生了一个维持卵巢雄激素过度产生并导致血脂异常和糖耐量减低的反馈回路[5]。然而，胰岛素抵抗并非 PCOS 的普遍特征，如高胰岛素-正葡萄糖钳夹研究的系统评价证据所示，PCOS 的胰岛素敏感性低于对照组（平均效应量 -27%），同时强调了异质性以及类固醇代谢组学对于亚组分类的潜在价值[2]。基于类固醇代谢组学的表型分析还表明，肾上腺来源的雄激素组具有最高的多毛症、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发病率，突出了 PCOS 表现中的机制多样性[2]。
调节因素与候选机制靶点
饮食挑战可以调节这些通路，因为摄入葡萄糖或饱和脂肪可以通过触发促炎因子血清水平升高来加重胰岛素抵抗和功能性卵巢高雄激素血症[4]。过量的胰岛素可以刺激脂肪生成和腹部脂肪合成并抑制脂肪分解，导致脂肪细胞肥大，这可能进一步改变全身代谢和炎症信号传导[4]。在信号通路水平，胰岛素主要调节 PI3K/AKT 信号传导以介导其在颗粒细胞中的代谢作用，二甲双胍等胰岛素增敏剂可以通过调节 PI3K/AKT 通路来抑制胰岛素抵抗，支持该轴作为机制治疗靶点[15]。更广泛地说，关于胰岛素抵抗是反映胰岛素作用缺陷、β 细胞功能原发性缺陷、胰岛素肝脏清除率降低还是其组合，葡萄糖和胰岛素代谢通路一直存在争议，这凸显了仍存在的机制不确定性[13]。
遗传和表观遗传因素
双胞胎研究表明 PCOS 的遗传力超过 70%，支持了显著的遗传成分[4]。尽管如此，PCOS 并不遵循明确的孟德尔遗传模式，这与多基因风险和表型异质性一致[8]。GWAS 的元分析表明，PCOS 的遗传结构在不同诊断标准和种族群体中是一致的，这些观察结果加强了神经内分泌和代谢通路在疾病发病机制中的重要性[2]。
多基因位点与通路融合
据报道，稳健的候选易感位点位于代谢通路（包括 INSR、INS-VNTR 和 DENND1A）和神经内分泌通路（包括 FSHR、LH 受体和 THADA）基因附近，支持了促性腺激素和胰岛素相关机制的生物学融合[2]。一致地，由 GWAS 引导的研究发现了一种拟议用于解释典型 PCOS 分泌异常的调节蛋白变体 DENND1A.V2，说明了从遗传变异到内分泌输出改变的可能分子途径[4]。
发育编程与缺失的遗传度
GWAS 位点目前仅占已知 PCOS 遗传力（约 70%）的约 10%，表明除了常见变异关联之外，还有其他因素影响疾病发病机制[2]。在这种情况下，产前雄激素给药被描述为一种有效的表观遗传调节因子，可在小鼠模型中引起类似于人类 PCOS 及其女儿的跨代表观基因组改变，支持发育编程作为导致“缺失遗传度”和基因-环境相互作用的机制[4]。
表观基因组改变与雄激素信号传导
PCOS 颗粒细胞中的表观基因组改变包括 >100 个差异甲基化位点，以及参与卵巢类固醇合成（包括芳香化酶）、AMH/AMHR 信号传导和胰岛素/IGF 信号传导的基因甲基化异常，此外还有卵泡膜细胞和脂肪组织中的 miRNA 异常，支持多组织调节重塑[4]。一个机制假设将雄激素受体信号传导与神经内分泌反馈联系起来，提出 AR 复合物的激活导致孕酮受体基因的表观遗传修饰，从而导致孕酮受体表达受到抑制，导致表达雄激素受体的 GABA 神经元丧失孕酮敏感性，并损害孕酮负反馈[16]。研究发现非肥胖 PCOS 患者的 FOXO3 表达增加且与 m6A 修饰相关，这表明了潜在的转录后调节参与，提出了其他的表观遗传层面[10]。
不确定性
由于研究效力不足以及复杂的遗传和表型异质性，许多遗传和表观遗传关联研究的结果仍无定论，强调了对更大规模、表型更明确的队列的需求[17]。此外，至少有一项研究报告称，PCOS 女性与对照组之间的全局 DNA 甲基化没有显著差异，支持了表观遗传效应可能是位点特异性或组织特异性而非全局性的可能性[18]。
卵巢卵泡发育与功能障碍
在 PCOS 中，会形成过量的小卵泡，卵泡过早黄素化，且很少有卵泡能达到排卵前阶段，这解释了稀发排卵/无排卵和多囊卵巢形态 (PCOM)[4]。卵泡在窦前和早期窦卵泡阶段 (2–9 mm) 停滞，使卵巢在超声上呈现特征性的多囊外观，这种形态并非真正的囊肿，而是由于雄激素占主导的环境导致大量不成熟卵泡无法进行排卵[5]。此外，由于缺乏适当的雌激素反馈而导致的周期中 LH 峰缺失，导致慢性无排卵和大量未能达到优势地位的亚厘米级卵泡的形成[5]。
AMH 与卵泡停滞
血清 AMH 升高源于小卵泡数量的增加，AMH 通常作为卵泡发育的“守门人”，调节早期卵泡的生长和发育[4]。高 AMH 水平和 GnRH 脉冲性增加，以及随之而来的卵泡膜细胞雄激素产生增加，被描述为损害卵泡成熟并导致 PCOS 无排卵[10]。从机制上讲，高 AMH 可以降低颗粒细胞对 FSH 的敏感性，将卵巢卵泡组成与减弱的 FSH 依赖性成熟信号联系起来[10]。
卵泡内的胰岛素与促性腺激素相互作用
胰岛素可以协同增强 LH 诱导的颗粒细胞类固醇合成，这一机制被认为在卵泡生长停滞以及雌二醇产生增强中发挥作用[13]。在正常卵巢中，颗粒细胞仅在卵泡达到约 10 mm 时才对 LH 做出反应，而在无排卵的 PCOS 患者中，小至 4.5 mm 卵泡的颗粒细胞就会对 LH 做出反应，支持了与内分泌-代谢信号改变一致的过早黄素化反应性[13]。
间质、血管和细胞重塑
循环水平升高和血管内皮生长因子的卵巢表达促进了 PCOS 卵巢间质和内卵泡膜的血管过度丰富、增生外观，并可能有助于增加卵巢雄激素的合成[2]。在细胞水平上，PCOS 的特征是窦前小卵泡密度增加，早期生长卵泡比例较高，并伴有异常的颗粒细胞增殖，且 PCOS 还与窦卵泡颗粒细胞的凋亡有关，支持了可能损害卵泡选择和存活的重塑过程[15]。
代谢和机械信号通路
在 PCOS 患者的颗粒细胞中，糖酵解增强，被描述为 mTOR 信号激活和 AMPK 失活的标志，导致原始卵泡过度激活和静止卵泡储备减少[10]。卵巢机械微环境也参与其中，因为坚硬的卵巢皮质可以激活 Hippo 通路信号传导以抑制卵泡进入生长期，并使原始卵泡保持在休眠状态，而纤维化的 ECM 和增厚的皮质可以下调 Hippo 信号传导，导致 YAP1 过度激活，并导致间质肥大和卵泡膜细胞过度增殖[10]。该过程被认为会刺激增生的卵泡膜细胞产生过量的雄激素，并导致多个细小的不成熟卵泡同时停滞，从而将组织力学与雄激素过多和卵泡停滞联系起来[10]。
炎症与氧化应激
PCOS 具有慢性炎症的表现，证据包括 CRP、促炎细胞因子和趋化因子、白细胞计数、氧化应激以及内皮炎症标志物的增加，将炎症和氧化应激定位为 PCOS 病理生物学中相互关联的组成部分[9]。CRP 是由肝细胞在 IL-6 和 TNFα 等促炎细胞因子的刺激控制下产生的急性期反应物，有证据支持 CRP 不仅仅是一个标志物，也是炎症过程的中介者[9]。例如，CRP 可以诱导内皮功能障碍并促进 MCP-1 介导的趋化作用，支持了 PCOS 中描述的对心血管代谢风险概况的血管炎症贡献[9]。
细胞因子、先天免疫与代谢耦合
慢性炎症过程与 IL-18、MCP-1 和 MIP-1α 等细胞因子和趋化因子的升高有关，IL-18 被描述为与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关，并且是长期心血管死亡率的预测因子[9]。代谢-免疫耦合得到以下概念的支持：游离脂肪酸（在肥胖中升高）是 Toll 样受体（先天免疫的核心调节因子）的主要配体[19]。在受体通路水平，通过辅助受体 CD14 和 MD2，TLR4 被病原体相关和损伤相关分子模式（如 LPS、oxLDL 和饱和脂肪酸）激活，为从营养过剩或内毒素信号到 PCOS 相关代谢状态中的炎症激活提供了合理的途径[10]。
氧化应激与抗氧化防御
氧化应激和慢性炎症被描述为密切相关，大量证据支持一种恶性循环，即炎症诱导活性氧生成，而氧化应激则促进并加重炎症[9]。活性氧产生的增加可以通过线粒体损伤和功能障碍启动 PCOS 受试者的炎症反应激活，从而加强这种氧化应激-炎症循环[20]。多项研究表明，与健康对照组相比，PCOS 女性的氧化应激显著增加，并与肥胖、胰岛素抵抗、心血管疾病、高雄激素血症和慢性炎症相关[20]。
Keap1/Nrf2 轴提供了一种反向调节抗氧化程序，因为 Nrf2 激活驱动下游基因促进抗氧化蛋白和解毒酶（如 HO-1 和 NQO-1）的合成[10]。然而，据报道，非肥胖 PCOS 患者的血清 HO-1 水平由于耗竭而显著降低，这意味着至少在一部分患者中抗氧化储备减少且氧化还原弹性改变[10]。
证据局限性
由于大多数研究都是横断面研究，因此对炎症关联的解释受到限制，从而无法确定 PCOS 中肥胖/代谢风险与慢性炎症之间的因果关系[9]。尽管如此，脂肪分布改变和脂肪细胞功能障碍以及慢性低度炎症已被认为是导致 PCOS 心血管风险增加的一种机制，支持了对脂肪-免疫-卵巢相互作用的持续研究[19]。
讨论
通过神经内分泌驱动、雄激素过多和胰岛素依赖性代谢放大之间的相互作用，出现了一个统一的 PCOS 机制模型[1, 4]。在神经内分泌水平，受损的类固醇负反馈增加了 GnRH 脉冲频率和 LH 脉冲性，而 FSH 相对降低，高雄激素血症可减少孕酮对 GnRH 脉冲的抑制，产生快速的 LH 分泌，从而增加卵巢雄激素的产生并加强上游失调[1]。KNDy 神经元作为 GnRH 脉冲发生器，其中 kisspeptin 为 GnRH 神经元提供输出信号，而 dynorphin 终止 GnRH/LH 释放，提供了类固醇反馈改变可影响脉冲模式的特定回路节点[2, 3]。雄激素介导的孕酮受体表达受损和上游孕酮敏感的 GABA/KNDy 网络，以及支持模型中雄激素受体拮抗作用对反馈抵抗的逆转，共同支持了由雄激素信号驱动的趋前神经内分泌回路[11, 12]。
在卵巢水平，功能性卵巢高雄激素血症被认为是大多数 PCOS 的直接异常，其特征是类固醇合成失调（特别是 CYP17）和卵泡膜细胞中类固醇合成酶跨代传代的内在过表达，这与对促性腺激素刺激的持续高反应性相一致[4]。高胰岛素血症可以上调卵泡膜 LH 受体和 CYP17 活性，并与 LH 协同增加卵泡膜雄激素的产生，同时抑制 SHBG 并增加游离睾酮，从而将代谢胰岛素暴露与雄激素生物利用度和卵巢类固醇输出相耦合[4, 5]。由于即使在卵巢雄激素合成受到抑制时高雄激素血症仍可持续存在，且雄激素可来源于卵巢、肾上腺和脂肪组织（包括依赖外周激活的占主导地位的循环 11-氧合雄激素），全身雄激素生态系统可能决定了许多患者的表型严重程度[2, 6, 10]。
卵巢形态和无排卵可以被解释为这些上游回路的下游结果，因为 PCOS 的特征是过量的小卵泡、过早黄素化以及无法达到排卵前阶段，而升高的雄激素可以阻止卵泡生长（“卵泡毒性”效应）[4, 5]。AMH 在卵泡组成和神经内分泌失调之间提供了机制桥梁，因为 AMH 被描述为卵泡生长和下丘脑 GnRH 分泌的双重调节因子，可以通过刺激 GnRH 神经元活动并有利于 LH 释放，同时降低颗粒细胞对 FSH 的敏感性来创建恶性循环[10]。代谢-炎症通路进一步调节该系统：细胞因子、内毒素相关配体和氧化应激相互关联，氧化应激可在恶性循环中促进炎症，进而可能加剧胰岛素抵抗，从而反馈到 PCOS 中描述的胰岛素-LH-雄激素轴[5, 9, 10]。
下表总结了引用机制文献中支持的中央自我强化回路。
遗传和表观遗传易感性提供了一个上游基质，可能调节这些回路的强度和组织特异性，因为 PCOS 的遗传力超过 70%，位点聚集在代谢和神经内分泌通路中，GWAS 仅解释了少数遗传力，且据报道颗粒细胞以及雄激素和胰岛素相关通路中存在表观基因组改变[2, 4]。剩下的挑战包括异质性（例如，胰岛素抵抗并非普遍存在）以及横断面炎症研究的局限性，这表明方向性和主要启动缺陷可能因人而异，需要采用类固醇代谢组学等机制锚定的患者分层方法[2, 9]。
结论
机制证据支持 PCOS 是一种系统级疾病，其中神经内分泌异常（快速的 GnRH 和 LH 脉冲性以及相对降低的 FSH）与受损的类固醇负反馈相互作用，共同驱动卵巢雄激素的产生[1]。功能性卵巢高雄激素血症（其特征是类固醇合成失调，特别是 CYP17，以及内在的卵泡膜细胞异常）提供了高雄激素血症的直接内分泌来源，其可通过上调 LH 受体/CYP17 活性和减少 SHBG 而被高胰岛素血症放大[4, 5]。胰岛素抵抗通常存在于肥胖和消瘦表型中并与高胰岛素血症相关，其基础是受体后信号传导缺陷、磷酸化状态改变和葡萄糖转运生物学改变，通过胰岛素-LH-卵泡膜轴将代谢受损与生殖功能障碍联系起来[5–7, 10]。遗传易感性是显著且多基因的，GWAS 涉及的位点位于代谢和神经内分泌通路中，而发育编程和表观遗传修饰为缺失的遗传度和持续的通路重新调整提供了合理的机制[2, 4]。最后，慢性低度炎症和氧化应激同时发生，并可形成与先天免疫激活和抗氧化防御受损相关的恶性循环，可能恶化代谢风险，从而间接加强内分泌异常[9, 10]。未来的工作应优先考虑 PCOS 亚型的机制分层，整合内分泌脉冲性、类固醇代谢组学、胰岛素信号传导表型以及组织分辨率的表观基因组和免疫-氧化还原分析，以阐明因果关系并确定亚型特异性治疗靶点[2, 13, 17]。
