다낭성 난소 증후군(PCOS)은 배란 기능 장애와 고안드로겐혈증을 특징으로 하며, GnRH 박동 빈도 증가, LH 박동성 증가 및 상대적인 FSH 감소를 포함한 신경내분비 이상을 동반하며, 이러한 요소들이 결합하여 발병 기전에 기여한다[1]. 핵심적인 신경내분비 메커니즘은 스테로이드 음성 되먹임의 손상으로, 고안드로겐혈증이 프로게스테론에 의한 GnRH 박동 빈도 억제를 감소시켜 급격한 LH 박동 분비를 촉진하고 난소의 안드로겐 생성을 증가시킨다[1]. 이러한 성스테로이드 되먹임의 상실은 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체가 결여된 GnRH 뉴런의 상위 단계에서 발생하는 것으로 생각되며, 이는 GnRH 박동 생성기 역할을 하고 GnRH/LH 주기성을 형성하는 KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin) 시스템과 같은 중간 신경망의 관여를 시사한다[2, 3]. 이와 병행하여, 수십 년간 축적된 증거는 대부분의 PCOS에서 기능적 난소 고안드로겐증이 즉각적인 병태생리학적 이상임을 나타내며, 특히 CYP17에서 스테로이드 합성이 조절 장애를 일으키고 상당수 환자군에서는 인슐린 저항성 고인슐린혈증에 의해 증폭된다[4]. 인슐린 저항성은 흔하게 나타나며 비만과 무관하게 발생할 수 있고, 보상적 고인슐린혈증을 유발하여 LH와 시너지를 일으킴으로써 난포막 세포의 안드로겐 생성을 증강시키고 SHBG를 감소시켜 생물학적으로 활성 상태인 유리 테스토스테론을 증가시킨다[5–7]. PCOS 위험은 상당히 유전적이지만 다유전자적이고 비멘델식 유전 양상을 보이며, 대사 및 신경내분비 경로에서 GWAS 관련 좌위가 확인되었고 발달 프로그래밍 및 후성유전적 변화 또한 기여한다[2, 4, 8]. 만성적인 저급 염증과 산화 스트레스도 병행하여 발생하며, 선천 면역 신호 전달 및 항산화 방어 체계의 손상을 통해 대사 기능 장애와 상호작용할 수 있다[9, 10].
Introduction
PCOS는 배란 기능 장애와 고안드로겐혈증을 특징으로 하는 질환으로 설명되며, GnRH 박동 빈도 증가, LH 박동성 증가 및 상대적인 FSH 감소를 포함한 신경내분비 이상을 동반한다[1]. 현대의 기전적 프레임워크는 PCOS가 단순히 난소의 안드로겐 과잉 질환이 아니라는 점을 강조하는데, 이는 해당 환자들에게서 부신과 말초 조직 또한 중요한 안드로겐 공급원으로 간주되기 때문이다[2, 6]. 또한, 인슐린 저항성과 고인슐린혈증은 PCOS와 밀접한 관련이 있는 것으로 잘 확립되어 있으며, 전신 영양 신호 전달을 난소 스테로이드 합성 및 신경내분비 톤(tone)과 연결하는 대사 축을 제공한다[5, 7]. 본 리뷰는 신경내분비 회로, 안드로겐 생합성, 인슐린 신호 전달 결함, 유전적 및 후성유전적 감수성, 변형된 난포 형성, 그리고 염증-산화 경로에 이르는 상호 연결된 메커니즘에 대한 증거를 종합하며, 이들은 결합하여 PCOS에서 자기강화적인 병원성 루프를 형성할 수 있다[1, 4, 5, 9].
신경내분비 메커니즘
PCOS의 신경내분비 기능 장애에는 GnRH 박동 빈도 증가, LH 박동성 증가 및 상대적인 FSH 감소가 포함되며, 이러한 변화는 질환의 발병에 기여한다[1]. 제안된 핵심 동인은 성스테로이드 음성 되먹임의 손상이다. 즉, 고안드로겐혈증이 프로게스테론에 의한 GnRH 박동 빈도 억제 작용을 약화시켜 급격한 LH 박동 분비를 유발하고 난소의 안드로겐 생성을 증가시킨다[1]. 보다 광범위하게는, GnRH 방출에 대한 성스테로이드 되먹임의 감소는 GnRH 뉴런의 상위 단계에서 발생하는 것으로 제안되는데, 이는 GnRH 뉴런에 에스트로겐이나 프로게스테론 수용체가 없기 때문이며, 이는 반응성 변화가 상위 신경망에 존재함을 시사한다[2].
박동 생성기 회로
KISS1에 의해 인코딩되는 Kisspeptins은 KISS1R을 통해 작용하며, 누두핵(infundibular nucleus)에서 KNDy 뉴런은 GnRH 박동 생성기로 기능하고 에스트라디올의 음성 되먹임을 매개한다[2]. 이 네트워크 내에서 kisspeptin은 GnRH 뉴런의 활동을 자극하는 출력 신호 역할을 하는 반면, dynorphin은 KNDy 네트워크 내에서 작용하여 동기화를 중단시킴으로써 GnRH/LH 방출을 종료한다[3]. 이러한 관찰 결과는 변형된 KNDy 신호 전달이 GnRH 박동 역학을 난소의 지속적인 LH 우세 자극 방향으로 전환시킬 수 있다는 기전적 모델을 뒷받침한다[1–3].
안드로겐 및 인슐린에 의한 되먹임 조절
임상적 및 실험적 관찰은 고안드로겐혈증을 프로게스테론 되먹임 민감도 저하와 연결시키며, 여기에는 고안드로겐혈증이 있는 사춘기 소녀의 절반이 성인 PCOS와 유사하게 프로게스테론 억제에 대한 GnRH 민감도가 손상되었다는 결과가 포함된다[1]. 설치류 모델에서 테스토스테론 주입은 프로게스테론 음성 되먹임에 필요한 프로게스테론 수용체의 발현을 감소시키고 GnRH 방출에 대한 프로게스테론 되먹임 효과를 차단하며, 이는 높은 테스토스테론 수치가 시상하부에서 에스트라디올 매개 프로게스테론 수용체 발현을 감소시킨다는 가설을 뒷받침한다[11]. 전임상 연구는 GABA 및 KNDy 세포를 포함하여 GnRH 뉴런 상위에 위치한 프로게스테론 민감성 뉴런 집단이 PCOS에서 음성 되먹임 손상의 유망한 매개체임을 시사한다[11]. 일관되게, 음성 되먹임에 대한 저항성은 안드로겐 수용체 길항제인 flutamide에 의해 가역적으로 회복될 수 있으므로, 고안드로겐혈증 그 자체와 부분적으로 관련이 있는 것으로 보인다[12].
인슐린이 시상하부, 뇌하수체 또는 두 곳 모두에서 직접 작용하여 비정상적인 고나도트로핀 수치에 기여할 수 있으므로, 대사적 신호 또한 이러한 신경내분비 표현형을 조절할 수 있다[13]. 기전적으로 인슐린은 뇌하수체에 직접 작용하여 GnRH 자극에 의한 LH 방출을 강화하며, 결과적으로 LH 분비 증가로 인한 고안드로겐증이 발생한다[13]. 마지막으로, 난소 유래 신호가 뇌로 되먹임될 수 있다. AMH는 난포 성장과 시상하부 GnRH 분비의 이중 조절자로 설명되어 악순환을 형성하며, 높은 AMH 수치는 GnRH 뉴런 활동을 직접 자극하여 LH 방출을 촉진할 수 있다[10].
고안드로겐증 및 안드로겐 생합성
지난 30년 동안 축적된 증거는 PCOS의 대다수 기저에 깔린 직접적인 병태생리학적 이상이 기능적 난소 고안드로겐증이며, PCOS 환자의 약 절반에서 발견되는 인슐린 저항성 고인슐린혈증이 이를 악화시킨다는 것을 나타낸다[4]. 이 맥락에서 스테로이드 합성은 특히 CYP17 (cytochrome P450c17) 수준에서 비정상적으로 조절되는 것으로 설명된다[4]. 기능적 난소 고안드로겐증의 기저에 있는 난포막 세포 이상은 내인성 고나도트로핀을 장기간 억제한 후 고나도트로핀 자극에 대한 반응으로도 지속되며, 스테로이드 합성 효소(특히 CYP17)의 과발현을 동반한 스테로이드 합성 결함이 PCOS 난포막 세포에서 여러 세대에 걸쳐 입증될 수 있기 때문에 내인적인 것으로 보인다[4].
난소 난포막 세포의 스테로이드 합성 신호 전달
LH는 G-단백질 결합 수용체를 통해 아데닐레이트 사이클라아제(adenylate cyclase)를 자극하여 난포막 세포에서 스테로이드 합성 활성화를 위한 표준적인 이차 전령 경로를 제공한다[6]. LH에 반응하여 난포막 세포는 CYP11A, CYP17 및 3β-hydroxysteroid dehydrogenase를 사용하여 콜레스테롤을 안드로겐으로 전환한다[6]. 고안드로겐성 PCOS는 안드로겐 및 전구-안드로겐(테스토스테론, 안드로스텐디온, DHEAS 포함) 수치의 상승 및 안드로겐 생성과 관련된 유전자(CYP17, CYP11A, 3β-HSD 및 LH 수용체 포함) 발현의 상승과 관련이 있다[6].
인슐린 증폭 및 전신 공급원
고인슐린혈증은 정상적인 상동성 탈민감화(homologous desensitization)에 대항하여 난포막 LH 수용체 및 CYP17 활성을 상향 조절함으로써 기능적 난소 고안드로겐증을 악화시킬 수 있다[4]. 인슐린은 또한 과립막 세포와 난포막 세포 모두에 존재하는 자체 수용체를 통해 스테로이드 합성을 조절할 수 있으며, 이는 안드로겐 출력의 증폭기로서의 직접적인 난소 내 인슐린 신호 전달을 뒷받침한다[13]. 동시에, 난소 안드로겐 합성이 억제된 경우에도 고안드로겐증이 지속될 수 있으며, 이는 난소 외 공급원과 말초 활성화 경로의 기여를 뒷받침한다[10].
안드로겐은 난소, 부신, 지방 조직 등 여러 공급원을 가지고 있으며, 현재 PCOS는 난소 외에도 부신 및 말초 조직을 중요한 안드로겐 공급원으로 포함하는 것으로 간주된다[2, 6]. 약 20%~30%의 사례에서 DHEA-S와 같은 부신 안드로겐의 동반 상승이 나타난다[5]. 질량 분석 분석에 따르면 11-oxygenated 안드로겐이 PCOS 여성의 주요 순환 안드로겐이며 대사 위험 지표와 실질적으로 상관관계가 있고, 이들의 합성은 부신 유래 안드로겐의 말초 활성화에 의존한다[2].
안드로겐이 난포 발달에 미치는 영향
상승된 안드로겐은 일차 난포의 성장을 정지시키고 그라프 난포(Graafian follicles)로의 성숙을 방해함으로써 "난포 독성(folliculotoxic)" 효과를 나타낼 수 있으며, 이는 안드로겐 과잉에서 무배란성 난소 형태학으로 이어지는 직접적인 기전적 가교를 제공한다[5].
발달 단계의 후성유전적 프로그래밍
태아기 안드로겐 투여는 인간 PCOS 및 PCOS 환자의 딸과 유사한 마우스 PCOS 모델에서 세대 간 후성유전체 변화를 일으키는 강력한 후성유전 조절자로 설명되며, 이는 지속적인 고안드로겐 표현형의 기여 요인으로서 발달 프로그래밍을 뒷받침한다[4].
인슐린 저항성 및 대사 기능 장애
인슐린 저항성은 비만 및 마른 표현형 모두에서 나타나는 PCOS의 근본적인 구성 요소로 설명되지만, 비만은 그 중증도를 유의하게 악화시킨다[5]. PCOS 여성의 약 절반은 체지방량에 비해 비정상적인 정도의 인슐린 저항성을 보이는데, 이는 체지방만으로는 완전히 설명되지 않는 요소가 있음을 뒷받침한다[4]. 일관되게, 인슐린 저항성은 비만, 체성분 변화, 내당능 장애와 무관할 수 있으며[6], 추정치에 따르면 PCOS로 진단된 여성의 50%~90%가 인슐린 저항성을 가지고 있다[6].
인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 안드로겐 과잉
인슐린 저항성은 정의상 고인슐린혈증과 결부되어 있으며, PCOS, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 사이에는 잘 확립된 연관성이 존재한다[7]. 기전적 프레임워크는 이러한 대사 이상이 순환 인슐린의 보상적 증가로 이어지고, 상승된 인슐린이 난소와 부신을 직접 자극하여 과도한 안드로겐을 생성하며, 고인슐린혈증과 고안드로겐증을 모두 증가시키는 양성 악순환을 형성한다고 제안한다[7]. 고인슐린혈증은 LH와 시너지 작용을 하여 난포막 세포의 안드로겐 생성을 증강시키는 동시에 간의 SHBG 합성을 억제함으로써, 생물학적으로 활성 상태인 유리 테스토스테론 분율을 증가시키고 임상적 특징을 악화시킨다[5]. 추가로 제안된 고인슐린혈증의 효과로는 LH 상승, 안드로스텐디온의 테스토스테론 전환 증가, 난소 수준에서의 LH 탈민감화 감소 등이 있다[14].
인슐린 신호 전달의 분자적 결함
상당수 환자군에서 인슐린 대사 신호 전달의 내인성 수용체 후 결함(post-receptor defects)이 PCOS의 인슐린 저항성을 설명하는 것으로 제안되었다[4]. 신호 전달 수준에서, 인슐린 수용체 및 IRS1의 세린 인산화 증가와 티로신 인산화 감소는 하류 인슐린 신호 전달을 손상시킬 수 있으며, 이는 PCOS에서 인슐린 저항성의 주요 원인으로 설명된다[10]. 지방 세포에서 GLUT4 발현은 PCOS에서 감소하며 GLUT1 발현은 보상적으로 증가하지 않는데, 이는 포도당 수송 능력의 손상과 일치한다[10]. 골격근에서는 AMPK 활성을 손상시키는 순환 아디포넥틴 수치의 감소와 인슐린 자극에 대한 피루브산 탈수소효소 반응 감소가 인슐린 저항성의 추가적인 동인으로 설명된다[10].
인슐린의 난소 작용
인슐린은 LH와 시너지적으로 상호작용하여 난포막 세포의 안드로겐 생성을 자극하며, 고인슐린혈증은 스테로이드 합성 효소 발현, 특히 CYP17을 증가시켜 안드로겐 출력을 높일 수 있다[6]. 과립막 세포에서 인슐린이 LH 유도 스테로이드 합성을 시너지적으로 강화하는 것은 에스트라디올 생성 증가와 함께 난포 성장 정지를 설명할 수 있으며, 전신 인슐린 노출을 난포 내 스테로이드 합성 불균형과 연결시킨다[13].
대사적 결과 및 이질성
시간이 지남에 따라 만성 고인슐린혈증은 대사 증후군, 비알코올성 지방간 질환 및 조기 발병 동맥경화증의 소인이 되어, PCOS 대사 기능 장애를 장기적인 심혈관 대사 위험과 연결시킨다[5]. 대사적 결과, 특히 인슐린 저항성과 보상적 고인슐린혈증은 난소 안드로겐 과잉 생산을 지속시키고 이상지질혈증과 내당능 장애에 기여하는 되먹임 루프를 생성하는 것으로 설명된다[5]. 그러나 고인슐린혈증-정상혈당 클램프(hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp) 연구의 체계적 문헌고찰 증거에 따르면 PCOS에서 대조군보다 인슐린 민감도가 낮음(평균 효과 크기 -27%)을 보여주는 동시에 이질성과 하위 그룹 분류를 위한 스테로이드 대사체학의 잠재적 가치를 강조하듯이, 인슐린 저항성이 PCOS의 보편적인 특징은 아니다[2]. 스테로이드 대사체학 기반의 표현형 분석은 또한 부신 유래 안드로겐 그룹이 다모증, 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병 발생률이 가장 높음을 시사하며, 이는 PCOS 증상 전반에 걸친 기전적 다양성을 강조한다[2].
수식 요인 및 후보 기전적 표적
포도당이나 포화 지방 섭취가 전염증 인자의 혈청 수치 증가를 유발하여 인슐린 저항성과 기능적 난소 고안드로겐증을 악화시킬 수 있으므로 식단 문제는 이러한 경로를 조절할 수 있다[4]. 인슐린 과잉은 지방 생성과 복부 지방 합성을 자극하고 지방 분해를 억제하여 지방 세포 비대를 초래할 수 있으며, 이는 전신 대사 및 염증 신호 전달을 더욱 변형시킬 수 있다[4]. 신호 전달 경로 수준에서, 인슐린은 주로 과립막 세포에서 대사 효과를 매개하기 위해 PI3K/AKT 신호 전달을 조절하며, metformin과 같은 인슐린 민감제는 PI3K/AKT 경로를 조절함으로써 인슐린 저항성을 억제할 수 있어 이 축이 기전적 치료 표적임을 뒷받침한다[15]. 보다 광범위하게, 포도당 및 인슐린 대사 경로와 관련하여 인슐린 저항성이 인슐린 작용의 결함인지, β-세포 기능의 일차적 결함인지, 인슐린의 간 청소율 감소인지, 아니면 이들의 조합인지에 대해 논의가 계속되고 있으며, 이는 여전히 남아 있는 기전적 불확실성을 시사한다[13].
유전적 및 후성유전적 요인
쌍둥이 연구에 따르면 PCOS의 유전율은 70% 이상으로 나타나며, 이는 상당한 유전적 구성 요소가 있음을 뒷받침한다[4]. 그럼에도 불구하고 PCOS는 명확한 멘델식 유전 패턴을 따르지 않으며, 이는 다유전자적 위험과 표현형의 이질성과 일치한다[8]. GWAS 메타 분석 결과 PCOS의 유전적 구조는 진단 기준과 인종 집단 전반에 걸쳐 일관되게 나타나며, 이러한 관찰은 질환 발병 기전에서 신경내분비 및 대사 경로의 중요성을 강화한다[2].
다유전자 좌위 및 경로의 수렴
강력한 후보 감수성 좌위는 대사 경로(INSR, INS-VNTR, DENND1A 포함) 및 신경내분비 경로(FSHR, LH receptor, THADA 포함) 유전자 근처에서 보고되며, 이는 고나도트로핀 및 인슐린 관련 메커니즘에 대한 생물학적 수렴을 뒷받침한다[2]. 일관되게, GWAS 주도 발견을 통해 전형적인 PCOS 분비 이상을 설명하는 것으로 제안된 조절 단백질 변이체인 DENND1A.V2가 확인되었으며, 이는 유전적 변이에서 변형된 내분비 출력으로 이어지는 가능한 분자적 경로를 보여준다[4].
발달 프로그래밍 및 누락된 유전율
GWAS 좌위는 현재 알려진 PCOS 유전율(약 70%)의 약 10%만을 설명하며, 이는 공통 변이 연관성 이상의 질환 발병 기전에 대한 추가적인 영향이 있음을 시사한다[2]. 이러한 맥락에서 태아기 안드로겐 투여는 인간 PCOS 및 PCOS 딸과 유사한 마우스 모델에서 세대 간 후성유전체 변화를 일으키는 강력한 후성유전 조절자로 설명되며, 이는 "누락된 유전율(missing heritability)"과 유전자-환경 상호작용에 기여하는 메커니즘으로서 발달 프로그래밍을 뒷받침한다[4].
후성유전체 변화 및 안드로겐 신호 전달
PCOS 과립막 세포의 후성유전체 변화에는 100개 이상의 차등 메틸화 부위와 난소 스테로이드 합성(아로마타제 포함), AMH/AMHR 신호 전달 및 인슐린/IGF 신호 전달에 관여하는 유전자의 비정상적인 메틸화가 포함되며, 난포막 세포와 지방 조직의 miRNA 이상과 함께 다중 조직 조절 리모델링을 뒷받침한다[4]. 기전적 가설은 안드로겐 수용체 신호 전달을 신경내분비 되먹임과 연결하며, AR 복합체의 활성화가 프로게스테론 수용체 유전자의 후성유전적 변형을 일으켜 프로게스테론 수용체 발현 억제, 안드로겐 수용체 발현 GABA 뉴런의 프로게스테론 민감도 상실, 프로게스테론 음성 되먹임 손상으로 이어진다고 제안한다[16]. 비비만 PCOS 환자에서 FOXO3 발현이 증가하고 m6A 변형과 관련이 있다는 결과는 잠재적인 전사 후 조절의 관여를 시사하며 추가적인 후성유전적 층위를 보여준다[10].
불확실성
통계적 검정력이 부족한 연구와 복잡한 유전적 및 표현형 이질성으로 인해 많은 유전적 및 후성유전적 연관성 연구 결과가 여전히 결정적이지 않으며, 더 크고 정교한 표현형이 정의된 코호트의 필요성이 강조된다[17]. 또한, 적어도 한 연구에서는 PCOS 여성과 대조군 사이에 전반적인 DNA 메틸화의 유의한 차이가 없다고 보고하여, 후성유전적 효과가 전반적이기보다는 특정 좌위나 조직에 국한될 가능성을 뒷받침한다[18].
난소 난포 형성 및 기능 장애
PCOS에서는 과도한 작은 난포가 형성되고, 난포가 조기에 황체화되며, 배란 전 단계에 도달하는 난포가 거의 없어 희발/무배란 및 다낭성 난소 형태(PCOM)를 나타낸다[4]. 전안포(pre-antral) 및 초기 안포 단계(2–9 mm)에서 난포가 정지되어 초음파상 난소 특유의 다낭성 외형을 띠게 되는데, 이 형태는 진정한 낭종이 아니라 안드로겐 우세 환경으로 인해 배란으로 진행할 수 없는 미성숙 난포가 과잉 존재하는 상태를 나타낸다[5]. 또한, 적절한 에스트로겐 되먹임의 부족으로 인한 주기 중간의 LH 급증 부재는 만성 무배란과 우성 난포로 성장하지 못한 다수의 1cm 미만 난포 형성을 초래한다[5].
AMH 및 난포 정지
혈청 AMH 상승은 작은 난포 수의 증가로 인해 발생하며, AMH는 본래 초기 난포의 성장과 발달을 조절하는 난포 형성의 문지기 역할을 한다[4]. 높은 AMH 수치와 증가된 GnRH 박동성, 그리고 그에 따른 난포막 세포의 안드로겐 생성 증가는 난포 성숙을 방해하고 PCOS의 무배란을 초래하는 것으로 설명된다[10]. 기전적으로 높은 AMH는 FSH에 대한 과립막 세포의 민감도를 감소시켜, 난소 난포 구성과 약화된 FSH 의존적 성숙 신호를 연결할 수 있다[10].
난포 내 인슐린 및 고나도트로핀 상호작용
인슐린은 과립막 세포에서 LH 유도 스테로이드 합성을 시너지적으로 강화할 수 있으며, 이 메커니즘은 에스트라디올 생성 증가와 함께 난포 성장 정지를 설명하는 것으로 제안되었다[13]. 정상 난소에서 과립막 세포는 난포가 약 10 mm에 도달했을 때만 LH에 반응하는 반면, 무배란성 PCOS에서는 4.5 mm 정도의 작은 난포 유래 과립막 세포도 LH에 반응하여, 변형된 내분비-대사 신호 전달과 일치하는 조기 황체화 반응성을 뒷받침한다[13].
기질, 혈관 및 세포 리모델링
순환 혈관 내피 성장 인자 수치의 상승과 난소 내 발현은 PCOS에서 난소 기질과 내난포막의 혈관 과다 및 증식성 외형에 기여하며, 난소 안드로겐 합성 증가에 기여할 수 있다[2]. 세포 수준에서 PCOS는 작은 전안포 난포 밀도 증가와 비정상적인 과립막 세포 증식을 동반한 초기 성장 난포 비율의 상승이 특징이며, 안포 난포 내 과립막 세포의 아포토시스와도 관련이 있어 난포 선택과 생존을 방해할 수 있는 리모델링 과정을 뒷받침한다[15].
대사 및 기계적 신호 전달 경로
PCOS 환자의 과립막 세포에서는 당분해가 강화되며, 이는 mTOR 신호 전달의 활성화 및 AMPK의 비활성화 지표로 설명되어 원시 난포의 과도한 활성화와 휴지기 난포 저장량의 감소를 초래한다[10]. 난소의 기계적 미세환경도 관여하는데, 딱딱한 난소 피질은 Hippo 경로 신호 전달을 활성화하여 난포의 성장 단계 진입을 억제하고 원시 난포를 휴지 상태로 유지할 수 있는 반면, 섬유화된 ECM과 두꺼워진 피질은 Hippo 신호를 하향 조절하고 YAP1 과활성화를 일으켜 기질 비대와 난포막 세포의 과증식을 유발할 수 있다[10]. 이 과정은 증식된 난포막 세포가 안드로겐을 과잉 생산하도록 자극하고 다수의 작은 미성숙 난포가 동시에 정지되도록 유도하여, 조직 기계적 특성을 안드로겐 과잉 및 난포 정지와 연결하는 것으로 제안된다[10].
염증 및 산화 스트레스
PCOS는 CRP, 전염증성 사이토카인 및 케모카인, 백혈구 수, 산화 스트레스, 내피 염증 지표의 증가로 입증되는 만성 염증 증상을 나타내며, 염증과 산화 스트레스를 PCOS 병태생리학의 상호 연결된 구성 요소로 위치시킨다[9]. CRP는 IL-6 및 TNFα와 같은 전염증성 사이토카인의 자극 조절 하에 간세포에서 생성되는 급성기 반응 물질이며, 증거에 따르면 CRP는 단순한 지표일 뿐만 아니라 염증 과정의 매개체이기도 하다[9]. 예를 들어, CRP는 내피 기능 장애를 유발하고 MCP-1 매개 화학 조성을 촉진하여 PCOS에서 설명되는 심혈관 대사 위험 프로필에 혈관-염증적 기여를 뒷받침할 수 있다[9].
사이토카인, 선천 면역 및 대사 결합
만성 염증 과정은 IL-18, MCP-1, MIP-1α를 포함한 사이토카인 및 케모카인의 상승과 관련이 있으며, 특히 IL-18은 인슐린 저항성 및 대사 증후군과 밀접한 관련이 있고 장기 심혈관 사망률의 예측 인자로 설명된다[9]. 대사-면역 결합은 비만 시 상승하는 유리 지방산이 선천 면역의 핵심 조절자인 Toll-유사 수용체의 주요 리간드라는 개념으로 뒷받침된다[19]. 수용체-경로 수준에서, 공동 수용체 CD14 및 MD2와 함께 TLR4는 LPS, oxLDL, 포화 지방산과 같은 병원체 관련 및 손상 관련 분자 패턴에 의해 활성되는데, 이는 영양 과잉 또는 내독소 신호로부터 PCOS 관련 대사 상태의 염증 활성화로 이어지는 그럴듯한 경로를 제공한다[10].
산화 스트레스 및 항산화 방어
산화 스트레스와 만성 염증은 밀접하게 상호 연관된 것으로 설명되며, 염증이 활성 산소 생성을 유도하는 동시에 산화 스트레스가 염증을 촉진하고 악화시키는 악순환을 뒷받침하는 광범위한 증거가 존재한다[9]. 활성 산소 생성의 증가는 미토콘드리아 손상 및 기능 장애를 통해 PCOS 대상자의 염증 반응 활성화를 유도하여 이러한 산화 스트레스-염증 순환을 강화할 수 있다[20]. 여러 연구에 따르면 PCOS 여성은 건강한 대조군에 비해 산화 스트레스가 유의하게 증가하며 비만, 인슐린 저항성, 심혈관 질환, 고안드로겐혈증 및 만성 염증과 상관관계가 있다[20].
Keap1/Nrf2 축은 Nrf2 활성화가 HO-1 및 NQO-1과 같은 항산화 단백질 및 해독 효소의 합성을 촉진하는 하류 유전자를 구동함에 따라 역조절 항산화 프로그램을 제공한다[10]. 그러나 비비만 PCOS 환자에서 혈청 HO-1 수치는 소진으로 인해 상당히 낮은 것으로 보고되어, 적어도 일부 환자군에서는 항산화 비축량 감소와 산화환원 회복력 변화가 암시된다[10].
증거의 한계
대부분의 연구가 횡단면적(cross sectional) 연구여서 PCOS에서 지방량/대사 위험과 만성 염증 사이의 인과 관계를 결정할 수 없기 때문에 염증 연관성 해석에는 제약이 따른다[9]. 그럼에도 불구하고 변형된 지방 분포와 지방 세포 기능 장애 및 만성적인 저급 염증은 PCOS의 심혈관 위험 증가에 기여하는 메커니즘으로 제안되어 왔으며, 이는 지방-면역-난소 상호작용에 대한 지속적인 연구를 뒷받침한다[19].
Discussion
PCOS의 통합된 기전 모델은 신경내분비 드라이브, 안드로겐 과잉, 인슐린 의존적 대사 증폭 사이의 상호 작용에서 비롯된다[1, 4]. 신경내분비 수준에서 손상된 스테로이드 음성 되먹임은 GnRH 박동 빈도와 LH 박동성을 증가시키고 상대적으로 FSH를 감소시키며, 고안드로겐혈증은 프로게스테론의 GnRH 박동 억제를 약화시켜 급격한 LH 분비를 유발하고 이는 난소 안드로겐 생성을 증가시켜 상류의 조절 장애를 강화한다[1]. KNDy 뉴런은 GnRH 박동 생성기로 기능하며, 여기서 kisspeptin은 GnRH 뉴런에 출력 신호를 제공하고 dynorphin은 GnRH/LH 방출을 종료하여 스테로이드 되먹임 변화가 박동 패턴에 영향을 미칠 수 있는 구체적인 회로 노드를 제공한다[2, 3]. 안드로겐 매개 프로게스테론 수용체 발현 손상 및 상류의 프로게스테론 민감성 GABA/KNDy 네트워크, 그리고 보조 모델에서의 안드로겐 수용체 길항 작용에 의한 되먹임 저항의 가역성은 안드로겐 신호 전달에 의해 구동되는 순방향 신경내분비 루프를 총체적으로 뒷받침한다[11, 12].
난소 수준에서 기능적 난소 고안드로겐증은 대부분의 PCOS에서 즉각적인 이상으로 제안되며, 특히 CYP17에서의 스테로이드 합성 조절 장애와 세대를 거듭해도 유지되는 난포막 세포의 스테로이드 합성 효소 내인적 과발현을 특징으로 하며, 이는 고나도트로핀 자극에 대한 지속적인 과민 반응과 일치한다[4]. 고인슐린혈증은 난포막 LH 수용체 및 CYP17 활성을 상향 조절할 수 있고 LH와 시너지를 일으켜 난포막 안드로겐 생성을 증가시키는 한편 SHBG를 억제하고 유리 테스토스테론을 증가시켜 대사적 인슐린 노출을 안드로겐 생체 이용률 및 난소 스테로이드 출력과 결합시킨다[4, 5]. 난소 안드로겐 합성이 억제된 경우에도 고안드로겐증이 지속될 수 있고 안드로겐이 난소, 부신 및 지방 조직(말초 활성화에 의존하는 주요 순환 11-oxygenated 안드로겐 포함)에서 발생할 수 있으므로, 전신 안드로겐 생태계가 많은 환자의 표현형 중증도를 결정할 가능성이 높다[2, 6, 10].
난소 형태 및 무배란은 이러한 상류 루프의 하류 결과로 해석될 수 있는데, PCOS는 작은 난포의 과다, 조기 황체화 및 배란 전 단계 도달 실패를 특징으로 하며 상승된 안드로겐은 난포 성장을 정지("난포 독성" 효과)시킬 수 있기 때문이다[4, 5]. AMH는 난포 구성과 신경내분비 조절 장애 사이의 기전적 가교를 제공하는데, AMH는 난포 성장과 시상하부 GnRH 분비의 이중 조절자로 설명되어 GnRH 뉴런 활동을 자극하고 LH 방출을 촉진하는 동시에 과립막 세포의 FSH 민감도를 감소시킴으로써 악순환을 형성할 수 있기 때문이다[10]. 대사-염증 경로는 이 시스템을 더욱 조절한다. 사이토카인, 내독소 관련 리간드 및 산화 스트레스는 상호 연관되어 있으며, 산화 스트레스는 악순환 속에서 염증을 촉진하여 인슐린 저항성을 악화시킬 수 있고, 이는 다시 PCOS에서 설명된 인슐린-LH-안드로겐 축으로 되먹임된다[5, 9, 10].
아래 표는 인용된 기전적 문헌에서 뒷받침되는 중심적인 자기강화 루프를 요약한다.
유전적 및 후성유전적 감수성은 이러한 루프의 강도와 조직 특이성을 조절할 수 있는 상류 기질을 제공한다. PCOS 유전율은 70%를 초과하고, 좌위는 대사 및 신경내분비 경로에 밀집되어 있으며, GWAS는 유전율의 극히 일부만을 설명하고, 과립막 세포와 안드로겐 및 인슐린 관련 경로에서 후성유전체 변화가 보고되었기 때문이다[2, 4]. 남아 있는 과제로는 이질성(예: 인슐린 저항성은 보편적이지 않음)과 횡단면적 염증 연구의 한계 등이 있으며, 이는 방향성과 일차적 유발 결함이 개인마다 다를 가능성이 높고 스테로이드 대사체학 같은 기전 중심의 환자 계층화 접근 방식이 필요함을 시사한다[2, 9].
Conclusion
기전적 증거는 PCOS를 신경내분비 이상(상대적으로 감소된 FSH와 함께 빠른 GnRH 및 LH 박동성)이 손상된 스테로이드 음성 되먹임과 상호작용하여 난소 안드로겐 생성을 유도하는 시스템 수준의 질환으로 뒷받침한다[1]. 특히 CYP17에서의 스테로이드 합성 조절 장애와 내인성 난포막 세포 이상을 특징으로 하는 기능적 난소 고안드로겐증은 고안드로겐혈증의 직접적인 내분비 공급원을 제공하며, 이는 상향 조절된 LH 수용체/CYP17 활성 및 SHBG 감소를 통한 고인슐린혈증에 의해 증폭될 수 있다[4, 5]. 비만 및 마른 표현형 전반에 걸쳐 자주 나타나고 고인슐린혈증과 결부된 인슐린 저항성은 수용체 후 신호 전달 결함 및 변형된 인산화 상태와 포도당 수송 생물학에 의해 뒷받침되며, 인슐린-LH-난포막 축을 통해 대사 손상을 생식 기능 장애와 연결한다[5–7, 10]. 유전적 감수성은 상당하며 다유전자적인데, 대사 및 신경내분비 경로에서 GWAS 관련 좌위가 확인되었고 발달 프로그래밍 및 후성유전적 변형은 누락된 유전율과 지속적인 경로 재조정을 설명하는 그럴듯한 메커니즘을 제공한다[2, 4]. 마지막으로, 만성적인 저급 염증과 산화 스트레스가 병행 발생하여 선천 면역 활성화 및 손상된 항산화 방어와 연결된 악순환을 형성할 수 있으며, 이는 대사 위험을 잠재적으로 악화시켜 간접적으로 내분비 이상을 강화한다[9, 10]. 향후 연구는 PCOS 하위 유형의 기전적 계층화에 우선순위를 두어야 하며, 내분비 박동성, 스테로이드 대사체학, 인슐린 신호 전달 표현형, 그리고 조직별 후성유전체 및 면역-산화환원 프로파일링을 통합하여 인과 관계를 명확히 하고 하위 유형별 치료 표적을 식별해야 한다[2, 13, 17].
