Resumo
Contexto
O sono é um biomarcador fundamental da saúde física e mental, com a duração insuficiente e a fragmentação do sono associadas a riscos aumentados de hipertensão e distúrbios cardiometabólicos, redução do desempenho cognitivo e comprometimento do bem-estar emocional.[1] Em todas as populações clínicas, os distúrbios do sono são particularmente prevalentes na dor crônica, com estimativas que variam de 67% a 88%.[2]
Métodos
Esta revisão sintetiza evidências clinicamente substantivas que abrangem os principais grupos de distúrbios do sono alinhados com a ICSD representados nas fontes fornecidas: transtorno de insônia, distúrbios respiratórios relacionados ao sono (com ênfase em OSA/OSAS), distúrbios centrais de hipersonolência (com ênfase em narcolepsia), distúrbios do ritmo circadiano de sono-vigília (com ênfase em DSWPD/DSPS e SWSD), parassonias (com ênfase em RBD) e distúrbios do movimento relacionados ao sono (com ênfase em RLS/PLMS).[3–8] Ferramentas diagnósticas e terapêuticas são resumidas com atenção a limiares objetivos (ex.: critérios de MSLT, regras de pontuação de AHI, limiares de mudança clinicamente significativa) e a questões emergentes de implementação e biomarcadores (ex.: HSAT/dispositivos vestíveis e limitações de validação).[1, 9–12]
Principais achados
O transtorno de insônia é o distúrbio do sono mais prevalente, com a insônia de curto prazo afetando aproximadamente 30% a 50% dos adultos e até 10% preenchendo os critérios para insônia crônica, que exige sintomas pelo menos três vezes por semana durante pelo menos três meses.[3, 13] A OSA é comum e consequente, com uma carga global estimada que afeta de centenas de milhões a um bilhão de pessoas e associações com sonolência diurna e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular; a OSAS não tratada está associada a um risco duas a três vezes maior de acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas.[4, 12] A narcolepsia é rara, mas incapacitante, tipicamente com início na adolescência ou início da idade adulta e um atraso no diagnóstico de 8–12 anos; a confirmação diagnóstica baseia-se em PSG seguida de MSLT, com a NT1 caracterizada por cataplexia e CSF hypocretin-1 <110 pg/mL.[5, 9, 14, 15] O DSWPD afeta cerca de 7% a 16% dos adolescentes e adultos jovens e é distinguido por fase circadiana atrasada, para a qual o DLMO atrasado é altamente sensível e específico.[16, 17] O RBD é uma parassonia relacionada ao REM com prevalência na população geral de aproximadamente 0.5% a 1% e forte significado prognóstico: coortes longitudinais indicam que 80% a 90% desenvolvem uma sinucleinopatia manifesta dentro de 10–15 anos e as taxas de conversão meta-analíticas atingem 97% aos 14 anos em alguns conjuntos de dados.[18, 19] Para a RLS, a prevalência varia por método e região, mas estudos populacionais relatam cerca de 10% com sintomas e aproximadamente 2% a 3% com doença clinicamente significativa; a fisiopatologia centra-se na deficiência de ferro cerebral e na disfunção dopaminérgica, e diretrizes recentes enfatizam a reposição de ferro e ligantes α2δ, enquanto despriorizam os agonistas da dopamina devido ao risco de aumento.[8, 20, 21]
Conclusões
Em todas as categorias, a prática contemporânea baseia-se cada vez mais em diagnósticos cientes do fenótipo (ex.: modelos de OSA baseados em endótipos; medidas de fase circadiana ancoradas em biomarcadores; CSF hypocretin-1 para NT1; índices de ferro e marcadores emergentes de ferro no CSF na RLS) e em terapêuticas direcionadas ao mecanismo (ex.: DORAs na insônia; terapia de perda de peso baseada em incretina para OSA associada à obesidade; agonismo do receptor orexin-2 nos pipelines de desenvolvimento de narcolepsia).[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]
1. Introdução e estrutura de classificação
Os distúrbios do sono são clinicamente heterogêneos, mas compartilham uma assinatura de saúde pública comum: a duração insuficiente e a fragmentação do sono estão associadas a um risco aumentado de hipertensão e distúrbios cardiometabólicos e ao comprometimento da cognição e do bem-estar emocional, posicionando o sono como um biomarcador mensurável, bem como um alvo terapêutico.[1] Clinicamente, os distúrbios do sono são frequentes em populações definidas por sintomas, como dor crônica, onde as estimativas de prevalência variam de 67% a 88%, ressaltando a necessidade de estratégias de avaliação escaláveis e precisas em cenários de cuidados rotineiros.[2]
A Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono fornece uma taxonomia pragmática que é utilizada nas fontes que fundamentam esta revisão, incluindo os critérios do ICSD-3 para insônia crônica e classificação de narcolepsia e o enquadramento diagnóstico do ICSD-3-TR para RBD.[13, 15, 18] Para a tomada de decisão clínica, a presente síntese está organizada em torno de seis agrupamentos alinhados ao ICSD representados pelas evidências disponíveis: transtorno de insônia; distúrbios respiratórios relacionados ao sono; distúrbios centrais de hipersonolência; distúrbios do ritmo circadiano de sono-vigília; parassonias; e distúrbios do movimento relacionados ao sono.[3–8]
2. Transtorno de insônia
Definição e epidemiologia
A insônia é definida como a dificuldade em iniciar ou manter o sono, acompanhada de manifestações diurnas, e o diagnóstico de insônia crônica requer sintomas pelo menos três vezes por semana persistindo por pelo menos três meses.[3, 13] Sintomas de insônia de curto prazo ocorrem em aproximadamente 30% a 50% dos adultos, enquanto até 10% preenchem os critérios para insônia crônica, com maior prevalência em indivíduos mais velhos.[3] Em estudos globais, a insônia afeta aproximadamente 10% a 30% da população geral, e outras estimativas indicam que 6% a 15% dos adultos globalmente preenchem os critérios diagnósticos para o transtorno de insônia crônica, corroborando uma carga transcultural substancial, apesar da variabilidade na apuração.[24, 25]
Na atenção primária, a insônia é descrita como altamente prevalente, embora subdiagnosticada e subtratada, e uma pesquisa da National Sleep Foundation (N=1,506 adultos US) relatou que 70% os entrevistados afirmaram que os médicos nunca perguntaram sobre o sono, destacando uma oportunidade sistematicamente perdida para a detecção de casos e o manejo de uma condição comum e incapacitante.[23]
Fisiopatologia
A insônia é conceituada como um transtorno de hiperalerta caracterizado por hiperativação dos sistemas nervosos central e autônomo, com aumento da atividade cortical, taxa metabólica elevada, frequência cardíaca aumentada e tônus simpático elevado durante estados de hiperalerta.[26] A exposição ao estresse crônico pode ativar o eixo HPA com aumento da secreção de CRH, ACTH e cortisol, reforçando e perpetuando ciclos de insônia e hiperalerta.[26] A progressão da insônia aguda para a crônica é descrita pelo modelo dos 3P, no qual fatores predisponentes, precipitantes e perpetuantes influenciam os centros cerebrais que governam a produção e persistência dos sintomas de insônia.[13]
O interesse mecanicista no sistema de orexina (hipocretina) reflete seu papel na promoção da vigília e no controle do estado de vigilância: a orexina é um neuropeptídeo com dois receptores pós-sinápticos acoplados à proteína G (OX1R e OX2R), e os neurônios de orexina hipotalâmicos coordenam as transições sono-vigília e processam sinais metabólicos, emocionais e circadianos.[3, 26] A disrupção ou hiperatividade do sistema de orexina tem sido citada como um forte contribuinte para a insônia crônica, principalmente através do aumento do estado de alerta e da dificuldade no início do sono, fornecendo uma justificativa para terapias que atenuam o estímulo da vigília mediado pela orexina, em vez de potencializar a sedação GABAérgica.[23, 26]
Critérios diagnósticos e investigação
O diagnóstico de insônia crônica requer sintomas pelo menos três vezes por semana por pelo menos três meses em critérios alinhados ao ICSD-3/DSM-5, e a avaliação de rotina prioriza uma anamnese estruturada sobre o tipo de distúrbio do sono (atraso no início do sono, dificuldade em manter o sono, despertar precoce, sono não restaurador), rotinas de sono e hábitos desadaptativos, comprometimento do funcionamento diurno e comorbidades potencialmente contribuintes.[13, 23] Como outros distúrbios podem interromper o sono, ferramentas adicionais de triagem e exames laboratoriais ou estudos do sono podem ser necessários para excluir fatores contribuintes, como transtornos do humor, dor, síndrome das pernas inquietas ou apneia obstrutiva do sono.[23]
A quantificação padronizada dos sintomas comumente utiliza o Índice de Gravidade da Insônia (ISI), um questionário de autoavaliação de 7 itens que avalia aspectos noturnos e diurnos ao longo do último mês, com resultados que classificam a insônia como não presente, leve, moderada ou grave.[23] A polissonografia geralmente não é necessária e não é recomendada para a avaliação objetiva inicial da insônia, refletindo a primazia do diagnóstico clínico e de testes direcionados com base em considerações diferenciais.[23]
Tratamento baseado em evidências
As diretrizes clínicas das principais sociedades recomendam fortemente a CBT-I como terapia de primeira linha para insônia, e as evidências indicam que a CBT-I isolada oferece maior eficácia a longo prazo do que os medicamentos para insônia, com poucos efeitos adversos.[23] Onde a farmacoterapia é indicada, os antagonistas duplos dos receptores de orexina (DORAs) surgiram como uma classe fundamental direcionada mecanisticamente que melhora a insônia ao focar no sistema de vigília, em vez de no sistema GABA para aumentar a sedação, com relevância potencial para contextos de comorbidade selecionados.[23]
Os DORAs agem bloqueando tanto OX1R quanto OX2R, reduzindo a vigília e promovendo o sono, e, ao modular um sistema específico de promoção da vigília, facilitam o início e a manutenção do sono sem perturbar significativamente o equilíbrio neurofisiológico geral.[26, 27] Em evidências agrupadas/de rede, os DORAs foram associados à melhora em todos os desfechos de eficácia analisados, e uma síntese de rede relatou que lemborexant 10 mg e suvorexant 20/15 mg produziram as maiores reduções no tempo acordado após o início do sono (WASO) no mês 1, com diferenças médias padronizadas de aproximadamente -25 (com amplos intervalos de confiança), embora a certeza para o WASO tenha sido classificada como moderada devido à inconsistência.[3] Os eventos adversos comumente incluem sonolência, nasofaringite e cefaleia, com taxas relatadas de até 14.8% em análises agrupadas, enfatizando a necessidade de uma avaliação individualizada de risco-benefício.[3]
Os ensaios com daridorexant ilustram limiares clinicamente operacionais e resposta à dose. Nos ensaios, os limiares de significância clínica foram especificados como 20 minutos para WASO objetivo (PSG/actigrafia) e 30 minutos para WASO subjetivo, enquanto a significância clínica de LPS foi de 10 minutos objetivamente e 20 minutos subjetivamente.[11] O daridorexant reduziu o WASO em relação ao basal nos dias 1 e 2 de maneira dependente da dose em 28.4, 32.3, 37.7 e 47.1 minutos nos grupos de 5, 10, 25 e 50 mg (p<0.001).[11] Pelo menos um evento adverso foi relatado em 35%, 38%, 38%, 34%, 30% e 40% dos participantes que receberam daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo e zolpidem, respectivamente, situando a tolerabilidade em um quadro comparativo explícito.[11]
A tabela abaixo resume pontos selecionados de eficácia e dosagem de DORAs explicitamente relatados nas fontes citadas.
Avanços recentes e controvérsias
A diretriz europeia caracteriza os DORAs como o desenvolvimento recente mais significativo no tratamento farmacológico da insônia, ao mesmo tempo que enfatiza que os dados ainda precisam ser validados através da experiência prática no dia a dia, refletindo a lacuna translacional entre ensaios controlados e populações heterogêneas de insônia no mundo real.[25] Em todos os ensaios de DORAs, a dosagem parece influenciar a manutenção do sono, com doses mais altas correlacionando-se com um tempo total de sono mais longo para cada medicamento individual, apoiando a individualização da dose como uma consideração prática fundamental.[3]
Limitações de evidências restringem a inferência entre medicamentos porque comparações diretas entre diferentes DORAs estão ausentes, e os estudos existentes frequentemente incluem coortes de insônia compostas apenas por adultos, excluindo pacientes com comorbidades importantes, limitando a generalização para a complexa multimorbidade observada em clínicas de sono de rotina.[3] Desfechos subjetivos de sono relatados pelos pacientes permanecem vulneráveis à variabilidade e incerteza, uma preocupação que persiste mesmo quando tais medidas são amplamente utilizadas pela comunidade científica.[3] O desenvolvimento em fase inicial do pipeline continua, incluindo o TS-142, descrito como um novo e potente DORA projetado para rápida absorção e uma meia-vida plasmática curta, embora os estudos iniciais tenham sofrido altas taxas de falha na triagem (screen-failure) (>90%), limitando a generalização e a inferência de segurança.[28]
Comorbidades e consequências
A insônia é frequentemente comórbida com doenças médicas e psiquiátricas e permanece subdiagnosticada e subtratada na atenção primária, reforçando a importância da triagem sistemática e do manejo integrado em vez da prescrição isolada de sintomas.[23] A insônia crônica está associada a consequências subsequentes para a saúde, incluindo maior incidência de doenças cardíacas, diabetes, depressão, ansiedade e um sistema imunológico enfraquecido, além de produzir sintomas diurnos como cansaço, dificuldade de concentração e alterações de humor que prejudicam diretamente o funcionamento.[26] Os distúrbios do sono são altamente prevalentes no transtorno depressivo maior, com mais de 80% relatando distúrbios do sono significativos, e a insônia frequentemente precede os episódios depressivos, prevendo tanto o desenvolvimento inicial quanto a recorrência, enquanto a persistência do distúrbio do sono após a remissão se correlaciona com um risco elevado de recaída e menor resposta terapêutica.[27]
3. Distúrbios respiratórios relacionados ao sono
Definição e epidemiologia
A OSA é caracterizada por episódios repetitivos de colapso completo ou parcial das vias aéreas superiores durante o sono, causando hipóxia intermitente e sono fragmentado.[4] O impacto global é expressivo: estima-se que a OSA afete um bilhão de pessoas, e a OSAS é descrita como afetando aproximadamente 936 milhões de adultos em todo o mundo, incluindo 425 milhões com doença moderada a grave, com subdiagnóstico frequente apesar das consequências clínicas substanciais.[4, 12] A prevalência aumenta em homens, idosos e indivíduos com obesidade, alinhando-se com os principais fatores demográficos da epidemiologia contemporânea da OSA.[4]
A OSAS contribui substancialmente para o ônus da saúde pública através de associações com sonolência diurna, comprometimento cognitivo, risco de acidentes, disfunção metabólica e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular, e estudos de coorte de longo prazo associam a OSAS não tratada a um risco duas a três vezes maior de acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas.[12]
Fisiopatologia
A fisiopatologia da OSA reflete a interação de fatores anatômicos e funcionais que levam ao colapso das vias aéreas superiores durante o sono.[4] Os fatores anatômicos contribuintes incluem uma anatomia das vias aéreas estreita ou colapsável, amígdalas aumentadas, língua grande e anormalidades craniofaciais, como retrognatismo e hipoplasia maxilar, que reduzem a patência das vias aéreas.[4] Os fatores funcionais incluem o controle neuromuscular reduzido dos músculos das vias aéreas, baixo limiar de despertar e alto ganho de alça (loop gain), contribuindo para a instabilidade respiratória ao longo dos estágios do sono.[4]
Modelos conceituais contemporâneos enfatizam quatro características modificáveis — colapsabilidade faríngea, compensação neuromuscular, ganho de alça (loop gain) e limiar de despertar — que explicam a heterogeneidade na apresentação e preveem a resposta aos tratamentos, incluindo maior resposta a talas mecânicas/cirurgia/HNS quando o colapso anatômico dominante está presente e benefício potencial de estratégias de estabilização respiratória quando o ganho de alça é alto.[12] A obstrução repetitiva gera ciclos de hipóxia-reoxigenação que contribuem para o estresse oxidativo e inflamação sistêmica, e a fragmentação do sono resultante e a hipóxia intermitente afetam múltiplos sistemas de órgãos e aumentam os riscos de comprometimento cardiovascular, metabólico e neurocognitivo.[4]
A obesidade amplifica o risco de OSA por meio do acúmulo de gordura ao redor das vias aéreas superiores, estreitando o lúmen faríngeo e aumentando a propensão ao colapso, e através da redução do tônus muscular que ajuda a manter as vias aéreas abertas, particularmente durante o sono REM, quando o tônus muscular é fisiologicamente reduzido.[29] A inflamação sistêmica crônica de baixo grau associada à obesidade pode influenciar ainda mais os tecidos das vias aéreas superiores e contribuir para o colapso, apoiando uma ponte mecanicista entre a doença metabólica e a gravidade dos distúrbios respiratórios do sono.[29]
Critérios diagnósticos e investigação
A identificação de casos clínicos utiliza comumente instrumentos de triagem como o STOP-Bang, que possui alta sensibilidade para detectar OSA moderada a grave, mas especificidade limitada, necessitando de testes confirmatórios, e o NoSAS, que oferece acurácia diagnóstica comparável com menos itens.[12] A polissonografia noturna completa continua sendo o padrão-ouro diagnóstico, fornecendo uma avaliação abrangente dos estágios do sono, despertares, eventos respiratórios e distúrbios do sono comórbidos.[12] Para melhorar o acesso, o HSAT ganhou aceitação para adultos sem complicações com suspeita de OSA moderada a grave, e as evidências apoiam um desempenho confiável em populações com alta probabilidade pré-teste; no entanto, o HSAT é menos sensível na OSA leve e pode subestimar a gravidade devido à ausência de estagiamento do sono por EEG.[12]
Na pontuação de nível de pesquisa, as hipopneias podem ser definidas usando a regra 1B da American Academy of Sleep Medicine, exigindo uma redução de ≥30% no fluxo de ar por ≥10 segundos com dessaturação de oxigênio de ≥4%, ilustrando a operacionalização dos componentes do AHI em ensaios contemporâneos, incluindo o SURMOUNT-OSA.[10] Apesar das inovações, restam limitações na variabilidade da definição e classificação da apneia do sono entre os estudos e na acurácia limitada de alguns dispositivos na medição de todos os estágios do sono, justificando cautela ao extrapolar métricas de dispositivos vestíveis ou simplificadas para a fenotipagem ou decisões de tratamento.[30]
Tratamento baseado em evidências
O CPAP continua sendo a pedra angular e a terapia padrão-ouro para a OSA, com grandes ensaios clínicos randomizados e metanálises demonstrando eficácia na normalização do AHI, melhora da sonolência diurna e redução da pressão arterial, particularmente na hipertensão resistente.[4, 12] A proteção cardiovascular tem sido inconsistente entre os ensaios clínicos, com alguns falhando em mostrar reduções em desfechos duros, como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, e metanálises de dados individuais de pacientes indicam que o benefício cardiovascular é fortemente dependente da adesão, com efeitos protetores observados em pacientes que utilizam o CPAP por mais de quatro horas por noite.[12] A adesão continua sendo uma limitação principal, pois o desconforto, o ruído e a inconveniência da máscara podem comprometer o uso sustentado, apesar da eficácia objetiva.[4]
As alternativas e coadjuvantes incluem dispositivos de avanço mandibular, terapia posicional, estimulação do nervo hipoglosso e cirurgia. Os dispositivos de avanço mandibular são a alternativa mais amplamente estudada ao CPAP e melhoram a sonolência diurna e a qualidade de vida na OSA leve a moderada, mas normalmente produzem reduções menores no AHI em comparação com o CPAP.[12] A OSA posicional afeta até um terço dos pacientes, e as intervenções posicionais podem reduzir o AHI com melhorias selecionadas na sonolência e na qualidade de vida, embora a adesão a longo prazo seja desafiadora, com muitos pacientes descontinuando após vários meses.[12]
O HNS despontou como uma terapia promissora para pacientes intolerantes ao PAP com OSA moderada a grave que não apresentam colapso palatino concêntrico completo, com redução significativa relatada do AHI e melhora dos sintomas, mas as limitações incluem a invasividade cirúrgica, o alto custo e critérios de elegibilidade restritos que limitam a adoção generalizada.[12] As abordagens cirúrgicas têm eficácia variável: a uvulopalatofaringoplastia demonstra eficácia variável com recidiva a longo prazo, ao passo que o avanço maxilomandibular demonstra as maiores taxas de sucesso, com metanálises confirmando melhorias a longo prazo no AHI e na oxigenação, particularmente em pacientes com fatores de risco craniofaciais.[12]
A farmacoterapia é utilizada principalmente para sonolência residual ou para modificação da doença através da perda de peso. Solriamfetol e pitolisant são aprovados para sonolência diurna excessiva residual apesar do PAP e melhoram os desfechos funcionais sem reduzir o AHI, alinhando a terapia farmacológica com alvos de sintomas em vez de mecanismos de colapso das vias aéreas.[12] Em dados de longo prazo, o pitolisant reduziu a sonolência ao longo de um ano em adultos com OSA, com diferença média combinada no ESS do início do estudo para um ano de -8.0 (95% CI -8.3 a -7.5), sem problemas de segurança cardiovascular relatados na análise citada, enquanto as proporções gerais de TEAE foram de 35.1% e eventos adversos graves de 2.0%.[31]
Um importante desenvolvimento recente é a terapia com incretinas direcionada à obesidade para modificação da doença na OSA. No SCALE Sleep Apnea, a liraglutide produziu uma redução maior no AHI médio versus placebo (-12.2/h versus -6.1/h; 95% CI -11.0 a -1.2; p=0.015).[4] No SURMOUNT-OSA, a tirzepatide reduziu o AHI na semana 52 em -25.3 eventos/h versus -5.3 com placebo (diferença de tratamento -20.0; 95% CI -25.8 a -14.2; p<0.001) em um ensaio e -29.3 versus -5.5 (diferença de tratamento -23.8; 95% CI -29.6 a -17.9; p<0.001) em outro, e até 50.2% preencheram os critérios combinados de limiares de AHI e ESS ≤10 relevantes para pontos de decisão clínica onde o PAP pode não ser recomendado.[10] A tirzepatide também reduziu a carga hipóxica, a concentração de hsCRP e a pressão arterial sistólica, além de melhorar os desfechos relatados pelos pacientes relacionados ao sono no relatório do ensaio citado.[10] Os eventos adversos foram comuns tanto no grupo da tirzepatide quanto no do placebo, mas ocorreram com maior frequência com a tirzepatide; os eventos relatados com maior frequência foram geralmente gastrointestinais, eventos adversos graves ocorreram em 7.5% no geral, e houve dois casos confirmados adjudicados de pancreatite aguda em um grupo do ensaio com tirzepatide, sem casos relatados de câncer medular de tireoide no texto fornecido.[10]
Últimos avanços e controvérsias
Os avanços recentes nos cuidados da OSA incluem tanto a inovação terapêutica quanto a reformulação da prestação de cuidados. O SURMOUNT-OSA estabelece a terapia baseada em incretinas como uma abordagem modificadora da doença de alto impacto para a OSA associada à obesidade, com reduções substanciais no AHI e taxas de resposta clinicamente significativas em 52 semanas.[10] Ao mesmo tempo, os mecanismos pelos quais o agonismo do receptor de GLP-1 influencia o controle respiratório e o tônus muscular das vias aéreas superiores permanecem incertos, e os dados de eficácia e segurança a longo prazo em populações com OSA são limitados além dos horizontes dos ensaios clínicos disponíveis.[4]
Os avanços na implementação incluem o telemonitoramento da adesão ao CPAP, que fornece feedback em tempo real e melhora o uso a longo prazo, e fluxos de cuidados virtuais que integram questionários de triagem, HSAT, iniciação remota e suporte digital à adesão, os quais podem mitigar barreiras de acesso em cenários rurais ou com recursos limitados.[12] As controvérsias persistentes incluem evidências inconsistentes de desfechos cardiovasculares para o CPAP — parcialmente atribuíveis à variabilidade na adesão — e a tendência do HSAT, oximetria e wearables de subestimar a gravidade da OSA em comparação com a PSG, particularmente na OSA leve ou em pacientes com comorbidades.[12] Limitações na interpretação dos ensaios também se aplicam aos ensaios com incretinas, incluindo desenhos de menor duração que não permitem a avaliação de desfechos cardiovasculares a longo prazo e limiares de mudança mínima clinicamente importante incertos para alguns desfechos relatados pelos pacientes.[10]
Comorbidade e consequências
A OSAS está associada a sonolência diurna, comprometimento cognitivo, risco de acidentes, disfunção metabólica e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular, e a OSAS não tratada confere um risco duas a três vezes maior de acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas em dados de coorte de longo prazo.[12] Mecanisticamente, os ciclos de hipóxia–reoxigenação contribuem para o estresse oxidativo e a inflamação sistêmica, e a fragmentação do sono e a hipóxia intermitente aumentam o risco de distúrbios cardiovasculares e metabólicos e de comprometimento neurocognitivo, fornecendo um elo mecanicista para os desfechos epidemiológicos observados.[4] A deposição de gordura nas vias aéreas associada à obesidade e as influências inflamatórias nos tecidos das vias aéreas superiores reforçam ainda mais a justificativa para um manejo cardiometabólico integrado alinhado aos fenótipos de OSA.[29]
4. Distúrbios centrais de hipersonolência
Definição e epidemiologia
A narcolepsia é um distúrbio neurológico raro, mas incapacitante, que envolve a perturbação do ciclo sono-vigília e é frequentemente subdiagnosticada ou diagnosticada de forma incorreta, sendo que a classificação ICSD-3 divide a narcolepsia em tipo 1 e tipo 2.[5, 15] O início ocorre comumente na adolescência ou no início da idade adulta, mas o diagnóstico é tipicamente atrasado em 8–12 anos, refletindo barreiras persistentes ao reconhecimento e ao acesso a testes confirmatórios.[14] O perfil clássico de sintomas de NT1 inclui sonolência diurna excessiva, cataplexia, sono noturno fragmentado, paralisia do sono e alucinações hipnagógicas/hipnopômpicas.[15]
Fisiopatologia
A fisiopatologia da narcolepsia está associada principalmente à perda de neurônios de hypocretin (orexin), envolvendo fatores de risco autoimunes e genéticos, particularmente para NT1.[5] A perda de neurônios de hypocretin leva à atividade de disparo reduzida e inconsistente dos neurônios promotores da vigília e a transições instáveis entre a vigília e o sono, fornecendo um substrato mecanicista para a sonolência diurna excessiva.[9] A NT1 é caracterizada por cataplexia e níveis significativamente reduzidos de orexin no CSF, com um limite citado de CSF hypocretin-1 <110 pg/mL.[15]
A suscetibilidade genética e os mecanismos autoimunes são enfatizados, incluindo a associação com HLA-DQB1*06:02 e o dano neuronal mediado por células T específicas para orexin, com gatilhos ambientais como a infecção pelo vírus influenza H1N1 ou vacinação; a epidemiologia de suporte inclui um aumento acentuado na incidência de narcolepsia entre crianças e adolescentes infectados por H1N1 ou que receberam a vacina Pandemrix.[9, 15] A cataplexia é conceituada como a intrusão dos circuitos de atonia do REM na vigília, alinhando a fenomenologia clínica com os mecanismos de dissociação do estado REM.[9]
Critérios diagnósticos e investigação
A sonolência diurna excessiva persistente e grave com duração superior a três meses justifica uma avaliação minuciosa para narcolepsia, com a avaliação inicial incluindo medidas subjetivas, como a Escala de Sonolência de Epworth e a Escala de Sonolência de Stanford.[9]
A confirmação diagnóstica envolve a polissonografia noturna para avaliar a arquitetura do sono e excluir outros distúrbios do sono que contribuam para a sonolência, seguida pelo MSLT no dia seguinte.[9] A narcolepsia é confirmada quando a latência média do sono é inferior a oito minutos e pelo menos dois períodos de REM de início do sono são observados em cinco oportunidades de cochilo.[9]
A sensibilidade do MSLT é de aproximadamente 85% em pacientes que apresentam cataplexia e, em casos inconclusivos, o teste de CSF hypocretin-1 pode apoiar o diagnóstico: na narcolepsia com cataplexia, concentrações de CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL estão associadas a uma alta especificidade diagnóstica (99%) e sensibilidade (87%) no resumo citado.[9]
Tratamento baseado em evidências
O objetivo primário do tratamento da narcolepsia é o manejo dos sintomas para permitir a participação em atividades diárias domésticas e ocupacionais, e estratégias comportamentais, como cochilos programados de cerca de 20 minutes, podem reduzir significativamente os episódios de sono durante as horas de vigília.[9] Abordagens combinadas que integram a terapia farmacológica com dois cochilos programados de 15 minutes por dia e uma higiene consistente do sono noturno geram resultados superiores na mitigação da sonolência diurna excessiva subjetiva e dos ataques de sono em comparação com a farmacoterapia isolada.[9]
Para a sonolência diurna excessiva, os agentes comumente utilizados incluem modafinil, armodafinil, methylphenidate e, mais recentemente, solriamfetol, com o pitolisant também aprovado para EDS ou cataplexia em pacientes adultos com narcolepsia.[5, 9] Evidências de ensaios clínicos randomizados resumidas para o modafinil indicam reduções na ESS de 4–6 points (p<0.001) e prolongamento da latência do sono no MWT de 3–5 minutes (p<0.001), com a posologia para adultos descrita iniciando em 100 mg/day e aumentando para 200–400 mg/day, se necessário.[15] Para o solriamfetol, os ensaios de fase III relataram aumentos médios no MWT de 9.8 e 12.3 minutes versus 2.1 para o placebo e reduções na ESS de 5.4 e 6.4 points versus 1.6 para o placebo nas doses de 150 mg e 300 mg, respectivamente.[15]
A eficácia do pitolisant na cataplexia e na sonolência é apoiada pelos achados do Harmony-CTP: 36 mg/day reduziu significativamente a ESS em 5–7 points (p<0.001), prolongou o MWT em 4–6 minutes (p<0.001) e diminuiu os episódios semanais de cataplexia em 75% (p<0.001).[15] O Sodium oxybate é descrito como o único agente que melhora simultaneamente a sonolência diurna excessiva, a cataplexia e o sono noturno fragmentado, com dose inicial em adultos de 4.5 g/night titulável para 9 g/night e uso a longo prazo associado a uma carga significativa de sódio de 1100–1640 mg/night, o que impõe riscos cardiovasculares potenciais em pacientes suscetíveis.[15]
Últimos avanços e controvérsias
Uma direção central do desenvolvimento farmacológico é a reposição de orexin baseada no mecanismo via agonismo do receptor de orexin-2, posicionada como uma mudança potencial da promoção sintomática da vigília para uma terapia direcionada à fisiopatologia na narcolepsia por deficiência de hypocretin, mas os estudos clínicos atuais carecem de comparações diretas com agentes comparáveis.[15]
A segurança hepática continua sendo um risco de desenvolvimento saliente para essa classe, com um ensaio citado encerrado precocemente devido a cinco casos de elevação significativa de enzimas hepáticas e três casos que atenderam aos critérios da lei de Hy para lesão hepática induzida por medicamentos.[15]
O atraso no diagnóstico continua sendo um desafio clínico e socioeconômico persistente: o subdiagnóstico e o diagnóstico tardio ou incorreto podem estender o atraso diagnóstico por até 14 years e estão associados a uma redução na qualidade de vida, sofrimento psicológico, maior desemprego e aumento do risco de acidentes de trânsito durante o intervalo de atraso.[32]
Comorbidades e consequências
A narcolepsia confere um risco elevado de acidentes: relata-se que os pacientes têm de três a quatro vezes mais chances de se envolverem em acidentes automobilísticos em comparação com a população geral.[9]
Durante o atraso diagnóstico, as consequências negativas incluem menor qualidade de vida e sofrimento psicológico, acompanhados de maior desemprego e aumento do risco de acidentes de trânsito, reforçando o valor clínico do reconhecimento precoce e do encaminhamento para confirmação por PSG/MSLT quando a sonolência diurna excessiva persiste.[32] A comorbidade é comum em coortes do mundo real, com um resumo relatando que 63.4% dos pacientes apresentavam pelo menos uma comorbidade.[32]
5. Transtornos do ritmo circadiano de sono-vigília
Definição e epidemiologia
Os transtornos do ritmo circadiano de sono-vigília surgem quando o relógio fisiológico interno não está sincronizado com os estímulos externos, interrompendo o ciclo sono-vigília e outras atividades reguladas pelo ritmo circadiano.[33] Eles podem ser classificados como endógenos (incluindo o transtorno de fase de sono-vigília atrasada e avançada, o transtorno do ritmo sono-vigília diferente de 24 horas e o transtorno do ritmo sono-vigília irregular) ou exógenos (associados ao trabalho em turnos ou jet lag).[6]
O DSWPD é caracterizado por um atraso no período principal de sono, com dificuldade para iniciar o sono e acordar em horários socialmente adequados, e os critérios do ICSD-3 especificam que o atraso é recorrente por pelo menos três meses e não é melhor explicado por outro distúrbio do sono, mental ou médico.[17] Estima-se que 7% a 16% dos adolescentes e jovens adultos sejam afetados por DSPS/DSWPD, indicando uma alta prevalência em janelas de desenvolvimento com fortes restrições de tempo social.[16] O SWSD é um subtipo de transtorno do ritmo circadiano do sono causado por escalas de trabalho recorrentes que conflitam com os padrões naturais de sono-vigília, e até um terço dos trabalhadores em turnos podem apresentar sintomas persistentes, incluindo atraso no início do sono, sono fragmentado, cansaço excessivo durante os períodos de vigília e desempenho cognitivo comprometido.[34]
Fisiopatologia
O núcleo supraquiasmático funciona como o relógio mestre que sincroniza os processos internos com os eventos externos e recebe sinais luminosos através dos olhos, estabelecendo um mecanismo de arrastamento induzido pela luz que sustenta tanto a estabilidade do ritmo fisiológico quanto a vulnerabilidade ao desalinhamento.[6, 33] A secreção de melatonina está intimamente relacionada ao ciclo claro-escuro e é descrita como um importante regulador do relógio biológico humano, aumentando após o anoitecer e atingindo o pico entre 2:00 e 4:00 a.m., com supressão durante a luz do dia, fornecendo uma assinatura endócrina mensurável da fase circadiana.[6]
No DSWPD, a fase circadiana atrasada é avaliada por meio de marcadores fisiológicos, como a temperatura corporal central mínima ou o início da secreção de melatonina sob luz fraca (DLMO), sendo que o DLMO atrasado é descrito como altamente sensível e específico para o DSWPD e útil para distingui-lo de causas circadianas extrínsecas ou não circadianas que podem se apresentar de forma semelhante, como jet lag ou insônia primária.[17] O DSWPD está associado à redução do tempo total de sono e da eficiência do sono, além de uma maior latência de início do sono mesmo nos horários de dormir preferidos, e as respostas homeostáticas do sono diferem, sendo os pacientes menos propensos a ter sono de recuperação diurno ou a avançar o período de sono após privação de sono.[17]
Em trabalhadores em turnos, a produção de melatonina frequentemente está desalinhada ou suprimida devido a padrões atípicos de exposição à luz e, mecanisticamente, a melatonina interage com os receptores MT1 e MT2 no SCN para modular o relógio interno e facilitar o realinhamento circadiano, alinhando a biologia dos receptores com a lógica terapêutica para a administração programada de melatonina e controle da luz.[34] A biologia dos receptores é ainda mais diferenciada no material citado: a ativação do receptor MT1 é descrita como estando envolvida principalmente na regulação do sono REM, enquanto os receptores MT2 influenciam o sono NREM, sustentando o interesse farmacológico em abordagens direcionadas a receptores para distúrbios específicos do sono.[6]
Critérios diagnósticos e investigação diagnóstica
A avaliação clínica do DSWPD enfatiza padrões estáveis de horários de sono e vigília atrasados em relação às expectativas sociais, com duração do sono de outra forma normal e qualidade do sono normal após o início do sono, persistindo por pelo menos três meses.[16] A avaliação objetiva da fase atrasada pode ser realizada registrando-se o sono e a atividade, por autoavaliação da preferência diurna ou medindo variáveis fisiológicas, mais frequentemente o CTmin ou o DLMO a partir do pico vespertino de melatonina.[17] O DLMO é uma medida comumente utilizada, e seu tempo atrasado é destacado como um discriminador de alta utilidade para o DSWPD em relação a simuladores, apoiando a fenotipagem ancorada em biomarcadores quando disponível.[16, 17]
O monitoramento longitudinal pode utilizar diários de sono, e métodos baseados em actigrafia para avaliar padrões de sono e ritmos circadianos no DSPS estão em desenvolvimento e validação, enquanto o EEG e a PSG têm sido utilizados para examinar transições de estágios do sono e fusos como marcadores neurofisiológicos no DSPS, apoiando a avaliação multimodal em casos selecionados.[16]
Tratamento baseado em evidências
O tratamento circadiano é direcionado à fase. A exposição matinal à luz brilhante logo após o CTmin avança a fase circadiana e o período de sono de acordo com uma curva de resposta de fase, ao passo que a luz vespertina pode suprimir a produção de melatonina e dificultar o início do sono, estabelecendo uma base mecanística para prescrições de cronometragem da luz.[16, 17]
A administração de melatonina exógena é um tratamento recomendado para o DSWPD sob as diretrizes citadas, e a melatonina altera a fase de acordo com uma curva de resposta de fase que é aproximadamente inversa à da luz, com a dosagem no início da noite antes do DLMO avançando a fase circadiana; as dosagens típicas variam de 0.5 a 5 mg, administradas de 30 minutos a 2 hours antes de deitar.[16, 17]
Para o SWSD, relatou-se consistentemente que a qualidade subjetiva do sono melhora quando a melatonina é tomada aproximadamente 30 a 60 minutes antes do período de sono pretendido, com doses variando de 2 mg a 5 mg entre formulações de liberação imediata e liberação prolongada na síntese citada, embora a heterogeneidade tenha limitado a meta-análise formal nesse corpo de evidências.[34]
A terapia de luz personalizada ancorada na estimativa e confirmação do DLMO possui suporte de ensaios de prova de conceito: os participantes que receberam terapia de luz personalizada obtiveram um atraso de fase maior (Média 7.37 hours) do que o controle não personalizado (Média 0.84 hours) com t(5)=2.501 e p=0.05, e resultados preliminares sugerem que a personalização pode corrigir de forma mais eficaz o desalinhamento circadiano ao fornecer o tratamento de acordo com a fase circadiana individual.[35]
Agentes hipnóticos podem ser usados para promover e manter o sono, mas há poucas evidências que apoiem o tratamento do DSWPD utilizando hipnóticos, e a literatura observa que, mesmo que os hipnóticos possam avançar o início do sono, faltam estudos sobre seus efeitos na fase circadiana e na homeostase do sono, reforçando a distinção entre sedação hipnótica e o realinhamento circadiano verdadeiro.[17]
Últimos avanços e controvérsias
O DLMO é enfatizado como um biomarcador sensível e específico para o DSWPD e uma ferramenta para o diagnóstico diferencial, e a personalização ancorada em biomarcadores pode ser operacionalizada por meio da estimativa de DLMO derivada de dispositivos vestíveis (wearables) confirmada com DLMO em laboratório, conforme demonstrado em uma intervenção randomizada de cronograma de luz personalizado utilizando dados de atividade do Apple Watch e protocolos fornecidos por aplicativo.[17, 35]
Para a melatonina no transtorno da fase de sono atrasada, revisões relataram melhora na latência de início do sono e, em alguns casos, avanço no horário de início da secreção de melatonina, mas a heterogeneidade no tempo e nos resultados entre os ensaios foi substancial e a necessidade de evidências mais atualizadas foi explicitamente identificada na revisão guarda-chuva citada.[36]
Comorbidade e consequências
O DSPS/DSWPD não tratado pode ter consequências graves, incluindo comprometimento da função cognitiva, distúrbios de humor e aumento do risco de problemas relacionados ao sono, como apneia do sono e insônia, e o desalinhamento circadiano está associado à insônia e/ou sonolência diurna, resultando em comprometimento da função diurna.[16, 17]
Para o trabalho em turnos, a perturbação circadiana crônica tem sido implicada na resistência à insulina, distúrbios cardiovasculares, desregulação gastrointestinal e enfraquecimento das defesas imunológicas, e a redução do estado de alerta devido ao sono inadequado contribui para o aumento de erros e acidentes no local de trabalho em indústrias críticas para a segurança.[34]
Estudos epidemiológicos citados relatam que trabalhadores em turnos têm um risco cerca de 40% maior de doença cardíaca em comparação com trabalhadores diurnos, e a perturbação circadiana afeta o metabolismo da glicose e a expressão de citocinas, incluindo IL-6 e IL-10, com associações adicionais relatadas reprodutivas, imunológicas e relacionadas ao câncer, incluindo a classificação da IARC do trabalho em turnos/perturbação circadiana como fatores carcinogênicos em 2007.[37]
6. Parassonias
Definição e epidemiologia
As parassonias são distúrbios do sono que envolvem comportamentos motores e vocais incomuns, acompanhados por percepções emocionais ou sensoriais e associados à mentação do sonho, e o RBD é uma parassonia relacionada ao sono REM, caracterizada pela encenação de episódios de sonhos devido à perda da atonia fisiológica do REM.[7] O RBD é adicionalmente descrito como uma condição na qual a atonia muscular esquelética generalizada do sono REM está comprometida, permitindo a encenação prejudicial de sonhos, o que situa a síndrome em uma estrutura mecanicista de desinibição motora do REM.[19]
Epidemiologicamente, a prevalência na população geral é estimada em aproximadamente 0.5% a 1%, com uma clara predominância masculina e pico de incidência após os 50 anos de idade, e a literatura agrupada descreve uma representação masculina de 87.2% e idade média de 63.6 anos nos relatórios incluídos.[7, 18] Estudos polissonográficos de base comunitária relataram taxas de prevalência de RBD idiopático de 1.06% e 1.23% na Suíça e no Japão, com estimativas adicionais de 1.34% em uma coorte coreana e 0.74% em uma coorte espanhola de cuidados primários de adultos com mais de 60 anos.[19] O RBD e sua principal característica na polissonografia (perda de atonia REM) são comuns nas sinucleinopatias, ocorrendo em 30%–70% dos casos de doença de Parkinson, 70%–80% de demência por corpos de Lewy e 70%–90% de atrofia de múltiplos sistemas e, em muitos casos, o RBD precede outras manifestações da doença e é então denominado RBD idiopático/isolado.[38]
Fisiopatologia
A fisiopatologia definidora do RBD é a perda da atonia REM, permitindo a encenação de sonhos durante o sono REM.[7, 19] O RBD está estreitamente associado ao risco de α-sinucleinopatia prodrômica: estudos longitudinais sobre iRBD descobriram que mais de 90% dos pacientes eventualmente sofrem fenoconversão para uma α-sinucleinopatia manifesta, e outros resumos de coortes longitudinais indicam que 80% a 90% desenvolvem um desses distúrbios dentro de 10 a 15 anos.[18, 19]
A síntese de neuroimagem apoia um processo neurodegenerativo multissistêmico, relatando alterações nos sistemas dopaminérgico e colinérgico, na perfusão sanguínea e no metabolismo da glicose no RBD e na PD com RBD, com alterações estruturais e funcionais envolvendo as redes nigroestriatal, límbica e cortical; um estudo longitudinal sugeriu uma ordenação no iRBD em que a disfunção dopaminérgica sináptica estriatal ocorre primeiro, seguida por metabolismo anormal do ferro na substantia nigra pars compacta associado a alterações de neuromelanina.[39]
Critérios diagnósticos e investigação
Os critérios diagnósticos alinhados ao ICSD-3-TR exigem episódios repetidos de comportamentos motores ou vocais complexos associados a sonhos vívidos ou violentos, confirmação polissonográfica de sono REM sem atonia, exclusão de outras causas potenciais e evidência de consequências clinicamente significativas, como lesões ou sono perturbado.[18]
Os critérios diagnósticos operacionais especificam que episódios repetidos de vocalização relacionada ao sono ou comportamentos motores complexos devem ser documentados por video-polissonografia durante o sono REM (ou presumível sono REM com base no histórico clínico), com a PSG demonstrando sono REM sem atonia e com distúrbios não explicados de forma mais adequada por outro distúrbio mental ou do sono.[19]
Na base de evidências citada, os métodos diagnósticos exigiram pelo menos uma noite de registro por vPSG, e a vPSG é descrita como o padrão-ouro para o diagnóstico diferencial entre RBD e outros distúrbios do sono.[7]
Clinicamente, os indivíduos podem despertar rapidamente e tornar-se prontamente alertas com uma recordação coerente do sonho, mas a coleta retrospectiva de sonhos é vulnerável ao viés de memória, refletindo uma limitação metodológica na pesquisa de conteúdo onírico e na caracterização dos sintomas.[7, 19]
O diagnóstico diferencial inclui parassonias NREM, pseudo-RBD por apneia obstrutiva do sono, pseudo-RBD por distúrbio de movimentos periódicos dos membros relacionados ao sono e crises epilépticas noturnas, reforçando a necessidade de vPSG na confirmação diagnóstica e na exclusão de mimetizadores.[19]
Tratamento baseado em evidências
O manejo começa com a prevenção de lesões: recomenda-se manter um ambiente de sono seguro para evitar comportamentos noturnos potencialmente prejudiciais.[19]
As recomendações de farmacoterapia para adultos com iRBD ou RBD secundário incluem clonazepam, melatonina de liberação imediata e pramipexol (para iRBD), com a AASM caracterizando-as como recomendações condicionais e enfatizando o julgamento do clínico e os valores e preferências do paciente na seleção da terapia.[19]
Estudos longitudinais no resumo citado sugerem que a melatonina e o clonazepam reduzem sonhos assustadores ou violentos e pesadelos durante o tratamento, apoiando a terapia direcionada aos sintomas em paralelo com as medidas de segurança.[7]
Avanços recentes e controvérsias
O RBD oferece uma oportunidade para testar tratamentos potenciais nos estágios mais precoces da sinucleinopatia, mas, até o momento, todas as terapias modificadoras da doença neuroprotetoras para sinucleinopatias falharam, potencialmente porque as alterações patológicas no momento do diagnóstico clínico já estão muito avançadas ou não são modificáveis.[40]
Uma barreira central é a ausência de biomarcadores: não existem biomarcadores estabelecidos ou amplamente utilizados para detectar sinucleinopatias prodrômicas, o que motiva o desenvolvimento intensivo de biomarcadores e estratégias de estratificação de risco em coortes prodrômicas.[40]
A quantificação prognóstica está cada vez mais refinada. Uma declaração de consenso da Movement Disorders Society concluiu que o iRBD comprovado por vPSG apresenta a maior razão de verossimilhança para a fenoconversão da doença de Parkinson (LR = 130), e as taxas de conversão de metanálises foram relatadas como 33%, 82% e 97% em 5, 10.5 e 14 anos, respectivamente, apoiando o iRBD como uma população de alto rendimento para ensaios de prevenção e para o aconselhamento sobre o risco neurodegenerativo.[19]
A heterogeneidade fenotípica permanece sem resolução, incluindo a incerteza se o RBD associado a antidepressivos desmascara o mesmo processo neuropatológico do RBD típico ou se reflete uma fisiopatologia diferente, e a pesquisa sobre a frequência dos sonhos é limitada pelo viés de recordação retrospectiva, com apelos por designs experimentais prospectivos.[7, 40]
Comorbidade e consequências
O iRBD acarreta um alto risco neurodegenerativo: mais de 90% sofrem fenoconversão em estudos longitudinais, e a conversão metanalítica atinge 97% em 14 anos, apoiando o RBD como um importante marcador prodrômico de α-sinucleinopatia no aconselhamento clínico e no enriquecimento de pesquisas.[19]
As consequências imediatas também incluem potenciais lesões decorrentes de comportamentos de encenação de sonhos, reforçando as intervenções de segurança como manejo de primeira linha.[19]
Em coortes prodrômicas, a disfunção neurológica sutil é frequente, com uma coorte relatando que 84% apresentavam uma anormalidade em pelo menos um domínio neurológico, apoiando a avaliação neurológica sistemática na avaliação do iRBD e no acompanhamento longitudinal.[40]
7. Distúrbios do movimento relacionados ao sono
Definição e epidemiologia
A RLS é um distúrbio neurológico crônico no qual muitos indivíduos também apresentam movimentos periódicos dos membros durante o sono, descritos como espasmos nas pernas involuntários e rítmicos durante o sono, ocorrendo em até 80% a 90% dos pacientes com RLS, contribuindo para a fragmentação do sono, embora os PLMS não sejam específicos da RLS.[8] Estudos populacionais na América do Norte relatam que aproximadamente 10% dos adultos apresentam sintomas de RLS, com cerca de 2% a 3% apresentando sintomas clinicamente significativos, frequentes ou graves o suficiente para exigir tratamento, enquanto as estimativas de prevalência combinada variam de acordo com os métodos diagnósticos e o rigor dos critérios.[8, 20] Uma estimativa corrigida de prevalência combinada foi de 3% (95% CI 1.4–3.8), com maior prevalência combinada em mulheres (4.7%) do que em homens (2.8%), consistente com as diferenças entre sexos e o aumento da prevalência com a idade descritos em várias fontes.[20, 22] A gravidez é um forte fator precipitante, com cerca de um terço das mulheres apresentando RLS no terceiro trimestre, e a maior paridade está associada a um risco aumentado, contribuindo potencialmente para a predominância feminina.[8]
A prevalência de RLS está aumentada nas populações com doença renal crônica e em diálise: a maioria dos estudos em diálise relata prevalência entre 15% e 30%, e conclusões de revisões atualizadas indicam que a RLS é duas a três vezes mais comum em pacientes com CKD do que na população geral; na ESRD, a prevalência varia de 15% to 45% com as taxas mais elevadas em pacientes em hemodiálise, e a RLS urêmica está associada à insônia crônica, afetando até 70% dos casos.[21, 41]
Fisiopatologia
A RLS é enquadrada como uma disfunção circadiana da integração sensório-motora, e os modelos atuais enfatizam dois mecanismos centrais interconectados: a deficiência de ferro cerebral e a disfunção dopaminérgica.[8, 22] A deficiência de ferro cerebral e as anormalidades na neurotransmissão dopaminérgica são descritas como centrais na patogênese, e os agentes dopaminérgicos melhoram os sintomas, apoiando uma contribuição dopaminérgica mesmo quando não totalmente atribuível à deficiência dopaminérgica no CNS.[22, 41]
As medidas de ferro periférico podem não capturar a deficiência de ferro central: a ferritina sérica e a porcentagem de saturação de transferrina não refletem com precisão os estoques de ferro cerebral, e a deficiência de ferro sérico está presente em apenas 25% a 44% dos pacientes no resumo citado, enquanto as alterações de transferrina e ferritina no CSF podem ser consistentes com a deficiência de ferro no CNS, mesmo quando as medidas periféricas estão normais.[22] O enquadramento mecanicista citado enfatiza o ferro sináptico como o fator crítico correlacionado com os sintomas, motivando o foco terapêutico na reposição de ferro mesmo quando os índices sistêmicos tradicionais parecem limítrofes.[22]
A predisposição genética é substancial, com 83% de concordância relatada em gêmeos monozigóticos e estudos de associação genômica ampla identificando pelo menos osito loci implicados, com um GWAS identificando BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD e TOX3 como contribuintes para o aumento do risco e responsáveis por uma grande proporção do risco genético populacional no relatório citado.[22] Mecanismos adicionais propostos incluem a ativação do estado de hipóxia com fatores induzidos por hipóxia e VEGF elevados na microvasculatura, um estado hipoadenosinérgico com adenosina baixa promovendo o hiperalerta, e a neurotransmissão hiperglutamatérgica refletida pelo glutamato talâmico elevado e apoiada pelos efeitos terapêuticos dos ligantes α2δ na síntese mecanicista citada.[8, 22, 42] Neurofisiologicamente, os PLMS ocorrem em até 85% dos pacientes, fornecendo uma assinatura objetiva de movimento relacionado ao sono que pode ser capturada por PSG quando clinicamente indicada para o diagnóstico diferencial de fragmentação do sono.[42]
Critérios diagnósticos e investigação
O diagnóstico de RLS baseia-se no preenchimento de cinco critérios essenciais do IRLSSG, e a revisão de 2012 enfatizou a diferenciação da RLS verdadeira de simuladores comuns, tais como desconforto posicional, cãibras nas pernas, artrite e ansiedade, fortalecendo a especificidade diagnóstica e influenciando as estimativas de prevalência entre os estudos.[20, 22] Para uma triagem rápida, o IRLSSG recomenda uma única pergunta validada sobre sensações desagradáveis e de inquietação nas pernas durante o relaxamento noturno ou o sono que são aliviadas pelo movimento, com sensibilidade relatada de 100% e especificidade de 96.8% em contextos de triagem em larga escala.[22]
O manejo inicial inclui a medição da ferritina sérica e da porcentagem de saturação de transferrina, com a reposição de ferro indicada quando as medidas estão abaixo da faixa de normalidade e com recomendações para elevar a ferritina acima de 75 ng/mL, reconhecendo que os marcadores séricos podem não refletir com precisão os estoques de ferro cerebral e que a ferritina e a transferrina no CSF podem servir como biomarcadores promissores para o diagnóstico e manejo.[22, 41, 42] Para a avaliação de PLMS, a actigrafia não é mais recomendada devido a preocupações com a precisão diagnóstica, e a polissonografia é a única opção recomendada para a avaliação de PLMS, embora não faça parte do processo diagnóstico padrão para a própria RLS.[42]
Tratamento baseado em evidências
O tratamento deve ser iniciado quando os sintomas prejudicam a qualidade de vida, o funcionamento diurno, o funcionamento social ou o sono, e a deficiência de ferro é um forte fator de risco, com estudos demonstrando que a suplementação de ferro melhora os sintomas neurológicos característicos.[20, 42] As diretrizes clínicas recomendam carboximaltose férrica IV para adultos com RLS moderada a grave com níveis de ferritina sérica ≤300 μg/L e TSAT abaixo de 45%, e enfatizam que tanto o ferro oral quanto o IV devem ser limitados a TSAT <45% para evitar a sobrecarga de ferro.[22] A terapia com ferro IV, particularmente FCM, demonstrou eficácia superior no alívio dos sintomas de RLS, e o ferro IV é descrito como especialmente eficaz em pacientes com níveis de ferritina sérica superiores a 75 μg/L, ao passo que o ferro oral proporciona pouco benefício; a eficácia do ferro oral pode ser limitada pela má absorção e problemas de adesão, incluindo desconforto gastrointestinal.[22]
A farmacoterapia mudou devido ao risco de aumentação. Os agonistas dopaminérgicos, anteriormente considerados terapia de primeira linha, são agora recomendados condicionalmente devido à aumentação dos sintomas ao longo do tempo, e as taxas de aumentação aumentam com a duração do estudo, com taxas de curto prazo <10% relatadas e estimativas de longo prazo variando substancialmente; na ESRD/uRLS, a aumentação desenvolve-se em 40%–70% dos pacientes sob agonistas dopaminérgicos e em até 80% sob levodopa no resumo citado.[20, 21, 42] Os ligantes α2δ apresentam risco mínimo de aumentação, e nas populações com ESRD o pregabalin mantém um perfil de segurança favorável com ajuste de dose simples para o clearance renal.[21] Em um ensaio randomizado controlado por placebo em ESRD uRLS, o pregabalin produziu uma redução mediana de gravidade de -5.0 pontos na semana 6 versus 0.0 com placebo (p≤0.001) e de -9.0 versus -2.0 na semana 12 (p≤0.001), com sedação leve relatada em 28% dos pacientes tratados com pregabalin e nenhum evento adverso grave atribuível ao pregabalin no relatório citado.[21]
As terapias de segunda linha na RLS relacionada à CKD incluem ferro IV naqueles intolerantes ao ferro oral e/ou naqueles com aumentação e sintomas graves, e opioides incluindo tramadol, oxycodone e methadone, refletindo vias de escalonamento para a doença refratária.[41] Os dados de longo prazo sobre a segurança e eficácia de tratamentos repetidos, particularmente ferro IV repetido, são descritos como escassos, e a ausência de resposta apesar da normalização da ferritina está documentada, com quase dois terços das mulheres com RLS por deficiência de ferro continuando a apresentar sintomas apesar da normalização em um relatório, apoiando a necessidade de estratificação mecanicista além dos índices de ferro periférico.[22]
Avanços recentes e controvérsias
Os critérios revisados do IRLSSG e a melhor diferenciação de simuladores explicam em parte as estimativas heterogêneas de prevalência, com a prevalência tendendo a ser menor em estudos que utilizam métodos diagnósticos mais precisos e geralmente menor no Leste e Sudeste Asiático em comparação com outras regiões na síntese citada.[20] A prevalência de aumentação continua controversa e varia de acordo com o medicamento, dose, duração, tipo de estudo e critérios utilizados para avaliar a aumentação, complicando a tomada de decisão comparativa e motivando a ênfase das diretrizes em estratégias de primeira linha não dopaminérgicas.[20, 42]
Os avanços em biomarcadores e mecanicistas incluem o interesse na ferritina e transferrina no CSF como marcadores promissores para o diagnóstico e manejo da RLS, dada a discordância entre os estoques de ferro sérico e cerebral, e o trabalho eletrofisiológico sugere que o perfilamento oscilatório cortical pode servir como uma ferramenta de triagem pré-clínica racional para identificar candidatos terapêuticos promissores para RLS antes da exposição de populações de alto risco a ensaios clínicos.[21, 22] Estudos randomizados duplo-cegos em andamento na RLS associada à CKD avaliando ropinirole e pramipexole sublinham a contínua incerteza da terapia comparativa em populações renais onde a carga de aumentação e comorbidades é alta.[41]
Comorbidades e consequências
Na RLS associada a uremia/ESRD, a arquitetura do sono alterada é proeminente, com insônia crônica afetando até 70% e a privação de sono resultando em cascata de fadiga diurna, depressão, ansiedade e comprometimento funcional acentuado no relatório citado.[21] Estudos de coorte recentes citados indicam que a uRLS prediz de forma independente eventos cardiovasculares e aumento da mortalidade em populações em diálise, sugerindo que a uRLS inadequadamente tratada pode acelerar o risco de mortalidade já elevado na ESRD.[21] Na RLS associada à CKD, os pacientes demonstram aumento da mortalidade e maior incidência de acidente cardiovascular, depressão, insônia e piora da qualidade de vida em comparação com a CKD sem RLS, e há evidências de que a RLS crônica predispõe a acidentes cardíacos e cerebrovasculares, embora se reconheça a necessidade de estudos mais criteriosos.[41]
8. Avanços transversais
A medição e a fenotipagem do sono são cada vez mais moldadas pela tensão entre a riqueza diagnóstica da PSG e os seus limites de escalabilidade. A PSG continua a ser o padrão-ouro, mas a sua complexidade, o custo elevado (USD 1500–2000 por noite nos Estados Unidos), a necessidade de pessoal qualificado e o ambiente clínico artificial limitam a sua ampla aplicação, motivando o desenvolvimento de soluções domiciliares e vestíveis.[1] A actigrafia infere a continuidade do sono com base em pressupostos de sono dentro de um intervalo de tempo e utiliza limiares de movimento para indicar despertares, com alta sensibilidade (>90%), mas baixa especificidade para a vigília (20%–70%), limitando a utilidade em populações com despertares frequentes pré e a meio do sono, como na dor crônica.[2]
Plataformas vestíveis de EEG e PSG são cada vez mais especificadas na literatura de translação clínica. Exemplos incluem a Dreem Headband com cinco eletrodos secos infundidos com carbono em F7, F8, Fpz, O1 e O2, com amostragem a 250 Hz e integrando acelerometria e oximetria de pulso, e o Sleep Profiler X4, que utiliza três eletrodos frontopolares (AF7, AF8, Fpz) com transmissão em nuvem e rastreamento de movimento baseado em acelerômetro.[1] Os dados de PSG vestível podem avaliar a continuidade do sono, os estágios do sono e o espectro de potência do EEG com precisão semelhante (>80%) à da PSG em laboratório nos relatórios citados; contudo, a padronização da validação é enfatizada como insuficiente, e discrepâncias algorítmicas, como a superestimação sistemática de REM e a subestimação do estágio profundo N3, podem distorcer a interpretação clínica.[1, 2]
Em diversos transtornos, abordagens de comorbidade bidirecional são cada vez mais utilizadas para interpretar agrupamentos de sintomas e priorizar vias de cuidados integrados. Os distúrbios do sono e a dor crônica compartilham uma relação bidirecional na qual a má qualidade do sono exacerba a dor e a dor perturba o sono, e a privação do sono pode aumentar a sensibilidade à dor e dificultar a modulação da dor, reforçando a fundamentação para o monitoramento objetivo longitudinal sempre que viável.[2]
9. Ferramentas de diagnóstico em síntese
A PSG continua a ser o padrão-ouro para a avaliação abrangente do sono, mas é limitada por barreiras de custo e operacionais, apoiando a sua implementação seletiva em vez da universal.[1] O HSAT melhora o acesso para adultos sem complicações com suspeita de OSA moderada a grave e tem um desempenho confiável em pacientes com alta probabilidade pré-teste, mas é menos sensível na OSA leve e pode subestimar a gravidade devido à ausência de estadiamento por EEG, uma limitação compartilhada por muitas abordagens simplificadas e vestíveis.[12] Para a hipersonolência central, a PSG seguida de MSLT fornece confirmação objetiva, com os critérios para narcolepsia exigindo latência média de sono <8 minutos e ≥2 SOREMPs em essa amostra de cinco oportunidades de cochilo, e a hipocretina-1 no CSF ≤110 pg/mL fornece suporte de alta especificidade na NT1 com cataplexia.[9] Para os distúrbios do ritmo circadiano, os diários de sono/actigrafia e as medidas de fase de biomarcadores, tais como DLMO e CTmin, quantificam o atraso de fase e ajudam a distinguir o DSWPD de mimetizadores; o DLMO atrasado é descrito como altamente sensível e específico para o DSWPD.[16, 17] Para as parassonias, a vPSG é o padrão-ouro para o diagnóstico e diagnóstico diferencial do RBD, exigindo a documentação de sono REM sem atonia e a exclusão de mimetizadores, tais como parassonias do NREM ou pseudo-RBD decorrentes de OSA ou PLMS.[7, 19] Para a RLS, o diagnóstico é clínico através dos critérios do IRLSSG, com os estudos de ferro como um componente central da investigação diagnóstica e a PSG reservada para a caracterização de PLMS quando clinicamente necessário.[22, 41, 42]
10. Pipeline terapêutico 2024–2025
As terapêuticas direcionadas pelo mecanismo visam cada vez mais sistemas neurobiológicos específicos implicados na regulação do sono-vigília e na patogênese dos distúrbios. Na insônia, a modulação do sistema de orexina permanece central: os DORAs bloqueiam o OX1R e o OX2R para reduzir a vigília e promover o sono, e agentes em início de pipeline, como o TS-142, são projetados para absorção rápida e meia-vida plasmática curta, embora estudos iniciais enfrentem limitações de generalização devido a altas taxas de falha na triagem.[26, 28] Na OSA, a modificação da doença por meio de terapia com incretinas direcionada à obesidade apresenta evidências de fase 3 de reduções substanciais no AHI às 52 semanas com tirzepatide, enquanto a incerteza mecanicista e os dados limitados de segurança/desfecho a longo prazo continuam a ser questões ativas.[4, 10]
Na narcolepsia, o agonismo do receptor de orexina-2 representa uma abordagem emergente baseada no mecanismo, mas sinais de segurança hepática interromperam pelo menos um programa de desenvolvimento, e faltam evidências comparativas diretas (head-to-head) entre os agonistas do OX2R nos estudos clínicos atuais.[15]
Na RLS, os pipelines em conformidade com as diretrizes enfatizam estratégias de reposição de ferro, incluindo ferric carboxymaltose IV onde indicado, e o controle não dopaminérgico de sintomas, dados os riscos de agravamento (augmentation) associados aos agonistas da dopamina, com ensaios clínicos randomizados em andamento na RLS associada à CKD abordando questões comparativas não resolvidas em populações renais.[20, 22, 41]
11. Pontos práticos e lacunas de conhecimento
A prática clínica exige um raciocínio diagnóstico de alta especificidade associado a vias de acesso pragmáticas. Os pontos a seguir sintetizam etapas acionáveis e questões não resolvidas fundamentadas nas evidências citadas.
A insônia crônica deve ser identificada utilizando critérios de frequência e duração alinhados ao ICSD-3/DSM-5 (≥3 vezes/semana por ≥3 meses) e quantificada com faixas de gravidade do ISI, reconhecendo que a PSG não é recomendada para avaliação objetiva inicial, a menos que seja necessária para diagnóstico diferencial.[13, 23]
A CBT-I deve ser a primeira linha para insônia, dada a eficácia superior a longo prazo e os poucos efeitos adversos, com os DORAs como uma opção farmacológica mecanisticamente direcionada que melhora os desfechos de eficácia e reduz o WASO em sínteses de ensaios clínicos, reconhecendo, ao mesmo tempo, a certeza moderada para o WASO e a ausência de comparações diretas head-to-head entre DORAs.[3, 23]
A busca ativa de casos de OSA pode utilizar o STOP-Bang ou o NoSAS, mas requer testes confirmatórios; a PSG continua sendo o padrão-ouro, enquanto o HSAT melhora o acesso para suspeita de OSA moderada a grave não complicada, embora possa subestimar a gravidade na doença leve devido à ausência de estadiamento do sono por EEG.[12]
O CPAP é altamente eficaz para a normalização do AHI e melhora dos sintomas, mas o benefício cardiovascular é inconsistente e parece depender da adesão, com benefício observado >4 horas/noite; o telemonitoramento e as vias virtuais podem melhorar o uso a longo prazo e o acesso.[12]
Para OSA moderada a grave associada à obesidade, a tirzepatide apresenta evidências de fase 3 de grandes reduções no AHI às 52 semanas e taxas de resposta clinicamente significativas, mas a duração dos ensaios limita a avaliação dos desfechos cardiovasculares a longo prazo e os mecanismos além da perda de peso permanecem incompletamente definidos.[4, 10]
Para suspeita de narcolepsia, a avaliação deve seguir um quadro de EDS grave persistente por >3 meses com PSG seguida pelos critérios do MSLT (latência média do sono <8 minutos e ≥2 SOREMPs), com CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL apoiando o diagnóstico de NT1 com alta especificidade/sensibilidade em casos de cataplexia; o atraso diagnóstico continua sendo um grande problema de segurança e qualidade de vida.[9, 32]
O diagnóstico de DSWPD beneficia-se da documentação da fase via DLMO ou CTmin, com o atraso no DLMO descrito como altamente sensível e específico; o tratamento deve priorizar a exposição programada à luz matinal e melatonin programada (0.5–5 mg 30 minutos a 2 horas antes de dormir) em vez de hipnóticos, que possuem pouca evidência de mudança de fase.[16, 17]
O RBD requer documentação por vPSG de sono REM sem atonia e exclusão de mimetizadores; o aconselhamento deve abordar o alto risco de fenoconversão para sinucleinopatia (ex.: conversão meta-analítica de 33%, 82%, 97% aos 5, 10.5, 14 anos) e a prevenção imediata de lesões por meio de um ambiente de sono seguro, com opções de farmacoterapia condicional incluindo clonazepam e melatonin de liberação imediata.[7, 19]
O diagnóstico de RLS deve utilizar os critérios do IRLSSG e a exclusão explícita de mimetizadores, com estudos de ferro (ferritin e TSAT) na investigação inicial; o tratamento deve enfatizar a reposição de ferro (incluindo IV FCM sob limiares de ferritin/TSAT) e ligantes α2δ, dados os riscos de augmentation dos agonistas da dopamina, reconhecendo, ao mesmo tempo, os dados limitados de longo prazo para ferro IV repetido e a potencial ausência de resposta apesar da normalização de ferritin.[20–22, 41]
Conclusões
Em todas as categorias de distúrbios alinhadas ao ICSD, a medicina do sono contemporânea prioriza cada vez mais a especificidade mecanicista, diagnósticos baseados em fenótipos e estratégias de monitoramento escaláveis. Os modelos de insônia enfatizam o hiperalerta e o estímulo de vigília mediado pela orexina, com a CBT-I como primeira linha e os DORAs como um importante avanço farmacológico que requer validação adicional em populações com multimorbidades no mundo real.[23, 25, 26] O manejo da OSA está evoluindo da dependência exclusiva de talas mecânicas para abordagens baseadas em endótipos e modificação da doença por meio de terapia metabólica, enquanto inovações de implementação abordam limitações de adesão e acesso e inovações diagnósticas exigem validação cautelosa em comparação com a PSG.[10, 12] O cuidado da hipersonolência central mantém diagnósticos centrados em PSG–MSLT e terapêuticas direcionadas aos sintomas, ao mesmo tempo em que avança em direção a estratégias de reposição de orexina, limitadas por lacunas de segurança e de evidências comparativas.[9, 15] A medicina circadiana está se movendo em direção à personalização ancorada em biomarcadores, utilizando prescrições de luz e melatonina baseadas em DLMO, e a pesquisa em parassonias utiliza cada vez mais o iRBD como uma coorte de sinucleinopatia prodômica de alto risco, apesar da falta de biomarcadores prodrômicos estabelecidos.[17, 19, 35, 40] Nos distúrbios do movimento relacionados ao sono, a biologia do ferro e a prescrição atenta à exacerbação mudaram a prática em direção à reposição de ferro e ligantes α2δ, com a necessidade contínua de dados de desfechos de longo prazo e estratificação por biomarcadores além dos índices periféricos de ferro.[20, 22]
Glossário de abreviaturas
- AHI: índice de apneia-hipopneia.[10]
- AASM: Academia Americana de Medicina do Sono.[10]
- ACTH: hormônio adrenocorticotrópico.[26]
- CBT-I: terapia cognitivo-comportamental para insônia.[23]
- CPAP: pressão positiva contínua nas vias aéreas.[12]
- CRH: hormônio liberador de corticotrofina.[26]
- CRSWD: distúrbios do ritmo circadiano de sono-vigília.[6, 33]
- CTmin: momento da temperatura corporal central mínima.[17]
- DLMO: início da secreção de melatonina sob luz fraca.[16, 17]
- DORAs: antagonistas duplos dos receptores de orexina.[23, 26]
- DSWPD or DSPS: distúrbio do atraso da fase de sono-vigília / síndrome do atraso da fase de sono.[16, 17]
- EDS: sonolência diurna excessiva.[15]
- ESS: Escala de Sonolência de Epworth.[9]
- FCM: carboximaltose férrica.[22]
- HNS: estimulação do nervo hipoglosso.[12]
- HSAT: teste domiciliar de apneia do sono.[12]
- HPA axis: eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.[26]
- ICSD: Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono.[7, 13, 15]
- IRLSSG: Grupo Internacional de Estudo da Síndrome das Pernas Inquietas.[22]
- ISI: Índice de Gravidade da Insônia.[23]
- LPS: latência para o sono persistente.[11]
- MAD: dispositivo de avanço mandibular.[12]
- MSLT: teste de latência múltipla do sono.[9]
- MSA: atrofia de múltiplos sistemas.[38]
- MT1/MT2: subtipos 1 e 2 de receptores de melatonina.[6, 34]
- MWT: teste de manutenção da vigília.[15]
- NT1/NT2: narcolepsia tipo 1 / tipo 2.[15]
- OSA or OSAS: apneia obstrutiva do sono / síndrome da apneia obstrutiva do sono.[4, 12]
- OX1R/OX2R: receptor de orexina 1 / receptor de orexina 2.[3, 26]
- PD: doença de Parkinson.[38]
- PLMS: movimentos periódicos dos membros durante o sono.[8]
- PSG: polissonografia.[1, 12]
- RBD: distúrbio do comportamento do sono REM.[7]
- RWA or RSWA: sono REM sem atonia.[19]
- RLS: síndrome das pernas inquietas.[22]
- SOREMP: período REM de início do sono.[9]
- SWSD: distúrbio do sono do trabalho em turnos.[34]
- TEAE: evento adverso emergente do tratamento.[31]
- TST: tempo total de sono.[3]
- UPPP: uvulopalatofaringoplastia.[12]
- vPSG: videopolissonografia.[7]
- WASO: tempo acordado após o início do sono.[11]
- α2δ ligands: ligantes alfa-2-delta (gabapentinoides).[21]
