Resumo
Contexto
O sono é um biomarcador fundamental da saúde física e mental; a duração insuficiente do sono e a sua fragmentação estão associadas a um risco aumentado de hipertensão e de distúrbios cardiometabólicos, a um desempenho cognitivo reduzido e a um bem-estar emocional comprometido.[1] Nas populações clínicas, a perturbação do sono é particularmente prevalente na dor crónica, com estimativas que variam entre 67% e 88%.[2]
Métodos
Esta revisão sintetiza evidências clinicamente substanciais que abrangem os principais agrupamentos de perturbações do sono alinhados com a ICSD e representados nas fontes fornecidas: perturbação de insónia, perturbações respiratórias relacionadas com o sono (com ênfase na OSA/OSAS), perturbações centrais de hipersonolência (com ênfase na narcolepsia), perturbações do ciclo vigília-sono relacionadas com o ritmo circadiano (com ênfase na DSWPD/DSPS e na SWSD), parassónias (com ênfase na RBD) e perturbações do movimento relacionadas com o sono (com ênfase na RLS/PLMS).[3–8] As ferramentas de diagnóstico e a terapêutica são resumidas com atenção aos limiares objetivos (por exemplo, critérios MSLT, regras de pontuação do AHI, limiares de alteração clinicamente significativos) e a questões emergentes de implementação e de biomarcadores (por exemplo, HSAT/dispositivos wearables e limitações de validação).[1, 9–12]
Principais conclusões
A perturbação de insónia é a perturbação do sono mais prevalente, sendo que a insónia de curto prazo afeta aproximadamente 30% a 50% dos adultos e até 10% cumprem os critérios para insónia crónica, a qual requer sintomas pelo menos três vezes por semana durante pelo menos três meses.[3, 13] A OSA é comum e tem consequências graves, com uma carga global estimada que afeta centenas de milhões a mil milhões de pessoas e associações com a sonolência diurna e um aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular; a OSAS não tratada está associada a um risco duas a três vezes superior de AVC e de mortalidade por todas as causas.[4, 12] A narcolepsia é rara, mas incapacitante, ocorrendo tipicamente na adolescência ou no início da idade adulta e apresentando um atraso diagnóstico de 8–12 anos; a confirmação diagnóstica baseia-se na PSG seguida de MSLT, sendo a NT1 caracterizada por cataplexia e hipocretina-1 no LCR <110 pg/mL.[5, 9, 14, 15] A DSWPD afeta uma estimativa de 7% a 16% dos adolescentes e jovens adultos e distingue-se por uma fase circadiana atrasada, para a qual a DLMO atrasada é altamente sensível e específica.[16, 17] A RBD é uma parassónia relacionada com o sono REM, com uma prevalência na população geral de aproximadamente 0,5% a 1% e forte significado prognóstico: as coortes longitudinais indicam que 80% a 90% desenvolvem uma sinucleinopatia manifesta no espaço de 10–15 anos e as taxas de conversão de meta-análises atingem 97% aos 14 anos em alguns conjuntos de dados.[18, 19] No que diz respeito à RLS, a prevalência varia consoante o método e a região, mas os estudos populacionais referem cerca de 10% com sintomas e aproximadamente 2% a 3% com doença clinicamente significativa; a fisiopatologia centra-se na deficiência de ferro no cérebro e na disfunção dopaminérgica, e as orientações recentes enfatizam a reposição de ferro e os ligandos $\alpha_2\delta$, desvalorizando os agonistas da dopamina devido ao risco de aumento da gravidade (augmentation).[8, 20, 21]
Conclusões
Em todas as categorias, a prática contemporânea baseia-se cada vez mais num diagnóstico sensível aos fenótipos (por exemplo, modelos de OSA informados por endotipos; medidas de fase circadiana ancoradas em biomarcadores; hipocretina-1 no LCR para a NT1; índices de ferro e marcadores emergentes de ferro no LCR na RLS) e numa terapêutica orientada por mecanismos (por exemplo, DORAs na insónia; terapêutica de perda de peso baseada em incretinas para a OSA associada à obesidade; agonismo do recetor de orexina-2 em pipelines de desenvolvimento para a narcolepsia).[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]
1. Introdução e enquadramento da classificação
As perturbações do sono são clinicamente heterogéneas, mas partilham uma assinatura comum de saúde pública: a duração insuficiente do sono e a sua fragmentação estão associadas a um risco aumentado de hipertensão e de distúrbios cardiometabólicos, bem como a uma cognição e a um bem-estar emocional comprometidos, o que posiciona o sono como um biomarcador mensurável, bem como um alvo terapêutico.[1] Clinicamente, as perturbações do sono são frequentes em populações definidas por sintomas, como a dor crónica, onde as estimativas de prevalência variam entre 67% e 88%, sublinhando a necessidade de estratégias de avaliação escaláveis e precisas em todos os contextos de cuidados de rotina.[2]
A Classificação Internacional das Perturbações do Sono fornece uma taxonomia pragmática que é utilizada nas fontes que fundamentam esta revisão, incluindo os critérios da ICSD-3 para a classificação da insónia crónica e da narcolepsia, e o enquadramento diagnóstico da ICSD-3-TR para a RBD.[13, 15, 18] Para a tomada de decisão clínica, a presente síntese está organizada em redor de seis agrupamentos alinhados com a ICSD e representados pelas evidências disponíveis: perturbação de insónia; perturbações respiratórias relacionadas com o sono; perturbações centrais de hipersonolência; perturbações do ciclo vigília-sono relacionadas com o ritmo circadiano; parassónias; e perturbações do movimento relacionadas com o sono.[3–8]
2. Perturbação de insónia
Definição e epidemiologia
A insónia é definida como a dificuldade em iniciar ou manter o sono, acompanhada de manifestações diurnas, e o diagnóstico de insónia crónica requer sintomas pelo menos três vezes por semana, com persistência durante pelo menos três meses.[3, 13] Os sintomas de insónia de curto prazo ocorrem em aproximadamente 30% a 50% dos adultos, enquanto até 10% cumprem os critérios para insónia crónica, registando-se uma maior prevalência em indivíduos mais velhos.[3] Através de estudos globais, a insónia afeta aproximadamente 10% a 30% da população geral, e outras estimativas indicam que 6% a 15% dos adultos a nível global cumprem os critérios de diagnóstico para perturbação de insónia crónica, o que sustenta uma carga transcultural substancial, apesar da variabilidade na determinação.[24, 25]
Nos cuidados de saúde primários, a insónia é descrita como altamente prevalente, mas subdiagnosticada e subtratada, tendo um inquérito da National Sleep Foundation (N=1.506 adultos norte-americanos) relatado que 70% dos inquiridos afirmaram que os clínicos nunca questionaram sobre o sono, o que evidencia uma oportunidade sistemática perdida para a deteção de casos e gestão de uma condição comum e incapacitante.[23]
Fisiopatologia
A insónia é conceptualizada como uma perturbação de hiperativação (hyperarousal), caracterizada pela hiperativação do sistema nervoso central e autónomo, com atividade cortical acentuada, aumento da taxa metabólica, frequência cardíaca elevada e aumento do tono simpático durante os estados de hiperativação.[26] A exposição ao stress crónico pode ativar o eixo HPA com aumento da secreção de CRH, ACTH e cortisol, reforçando e perpetuando os ciclos de insónia e hiperativação.[26] A progressão da insónia aguda para crónica é descrita pelo modelo dos 3P, no qual fatores predisponentes, precipitantes e perpetuantes influenciam os centros cerebrais que governam a produção e a persistência dos sintomas de insónia.[13]
O interesse mecanicista no sistema da orexina (hipocretina) reflete o seu papel na promoção da vigília e no controlo do estado de vigilância: a orexina é um neuvorpéptido com dois recetores acoplados à proteína G pós-sinápticos (OX1R e OX2R), e os neurónios de orexina hipotalâmicos coordenam as transições sono-vigília e processam sinais metabólicos, emocionais e circadianos.[3, 26] A rutura ou hiperatividade do sistema da orexina tem sido apontada como um forte interveniente na insónia crónica, principalmente através do aumento da ativação e da dificuldade no início do sono, fornecendo uma base lógica para terapias que atenuam o impulso para a vigília mediado pela orexina, em vez de reforçarem a sedação GABAérgica.[23, 26]
Critérios de diagnóstico e avaliação
O diagnóstico de insónia crónica requer sintomas pelo menos três vezes por semana durante pelo menos três meses, de acordo com os critérios alinhados com a ICSD-3/DSM-5, e a avaliação de rotina prioriza uma história estruturada do tipo de perturbação do sono (atraso no início do sono, dificuldade em manter o sono, despertar precoce de manhã, sono não reparador), rotinas de sono e hábitos desadaptativos, funcionamento diurno comprometido e potenciais comorbilidades contribuintes.[13, 23] Uma vez que outras perturbações podem perturbar o sono, poderão ser necessárias ferramentas de rastreio adicionais e exames laboratoriais ou do sono para excluir fatores contribuintes, tais como perturbações do humor, dor, síndrome das pernas inquietas ou apneia obstrutiva do sono.[23]
A quantificação padronizada de sintomas utiliza habitualmente o Índice de Gravidade da Insónia (Insomnia Severity Index - ISI), um questionário de autorrelato de 7 itens que avalia aspetos noturnos e diurnos ao longo do último mês, cujos resultados classificam a insónia como ausente, ligeira, moderada ou grave.[23] A polissonografia não é habitualmente necessária nem recomendada para a avaliação objetiva inicial da insónia, o que reflete a primazia do diagnóstico clínico e dos testes direcionados com base em considerações diferenciais.[23]
Tratamento baseado na evidência
As orientações clínicas das principais sociedades recomendam fortemente a CBT-I como terapia de primeira linha para a insónia, e as evidências indicam que a CBT-I isolada oferece maior eficácia a longo prazo do que os medicamentos para a insónia, com poucos efeitos adversos.[23] Nos casos em que a farmacoterapia está indicada, os antagonistas dos recetores duplos da orexina (DORAs) surgiram como uma classe fundamental direcionada para o mecanismo, que melhora a insónia ao atuar no sistema de vigília em vez do sistema GABA para aumentar a sedação, com relevância potencial para determinados contextos de comorbilidade.[23]
Os DORAs atuam bloqueando tanto o OX1R como o OX2R, reduzindo a vigília e promovendo o sono, e, ao modular um sistema específico promotor da vigília, facilitam o início e a manutenção do sono sem perturbar significativamente o equilíbrio neurofisiológico global.[26, 27] Em evidências combinadas/em rede, os DORAs foram associados a melhorias em todos os resultados de eficácia analisados, e uma síntese em rede relatou que o lemborexant 10 mg e o suvorexant 20/15 mg produziram as maiores reduções na vigília após o início do sono (WASO) no mês 1, com diferenças médias padronizadas de aproximadamente -25 (com amplos intervalos de confiança), embora a certeza para a WASO tenha sido classificada como moderada devido à inconsistência.[3] Os eventos adversos incluem habitualmente somnolência, nasofaringite e cefaleias, com taxas relatadas de até 14,8% em análises combinadas, sublinhando a necessidade de uma avaliação individualizada do rácio benefício-risco.[3]
Os ensaios com daridorexant ilustram os limiares operacionais clínicos e a resposta à dose. Nestes ensaios, os limiares de significância clínica foram especificados em 20 minutos para a WASO objetiva (PSG/actigrafia) e 30 minutos para a WASO subjetiva, enquanto a significância clínica da LPS foi de 10 minutos objetivamente e 20 minutos subjetivamente.[11] O daridorexant reduziu a WASO desde a linha de base até aos dias 1 e 2 de forma dependente da dose, em 28,4, 32,3, 37,7 e 47,1 minutos nos grupos de 5, 10, 25 e 50 mg, respetivamente (p<0,001).[11] Foi relatado pelo menos um evento adverso em 35%, 38%, 38%, 34%, 30% e 40% dos participantes que receberam daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo e zolpidem, respetivamente, situando a tolerabilidade num enquadramento comparativo explícito.[11]
A tabela abaixo resume os pontos de eficácia e dosagem de DORA selecionados e explicitamente relatados nas fontes citadas.
Últimos avanços e controvérsias
As orientações europeias caracterizam os DORAs como o desenvolvimento mais significativo recente no tratamento farmacológico da insónia, enfatizando simultaneamente que os dados ainda têm de ser validados através da experiência prática na prática quotidiana, o que reflete a lacuna translacional entre os ensaios controlados e as populações com insónia heterogéneas do mundo real.[25] Nos ensaios com DORAs, a dosagem parece influenciar a manutenção do sono, sendo que doses mais elevadas se correlacionam com um tempo total de sono mais longo para cada medicamento individual, o que apoia a individualização da dose como uma consideração prática fundamental.[3]
As limitações de evidência restringem a inferência entre medicamentos, uma vez que faltam comparações diretas entre diferentes DORA, e os estudos existentes frequentemente incluem apenas coortes de insónia em adultos, excluindo pacientes com comorbilidades importantes, o que limita a generalizabilidade para a multissemiologia complexa observada nas clínicas de sono de rotina.[3] Os resultados de sono subjetivos relatados pelos pacientes continuam vulneráveis à variabilidade e à incerteza, uma preocupação que persiste mesmo quando tais medidas são amplamente utilizadas pela comunidade científica.[3] O desenvolvimento de fases iniciais continua, incluindo o TS-142, descrito como um DORA novo e potente, concebido para uma absorção rápida e uma curta sem-vida plasmática, embora os estudos iniciais tenham apresentado elevadas taxas de insucesso de rastreio (>90%), limitando a generalizabilidade e a inferência de segurança.[28]
Comorbilidade e consequências
A insónia é frequentemente comórbida com doenças médicas e psiquiátricas e continua a ser subdiagnosticada e subtratada nos cuidados de saúde primários, reforçando a importância do rastreio sistemático e da gestão integrada em vez de uma prescrição isolada de sintomas.[23] A insónia crónica está associada a consequências para a saúde a jusante, incluindo um aumento da incidência de doenças cardíacas, diabetes, depressão, ansiedade e um sistema imunitário enfraquecido, e produz sintomas diurnos tais como cansaço, dificuldade de concentração e alterações de humor que prejudicam diretamente o funcionamento.[26] As perturbações do sono são altamente prevalentes na perturbação depressiva maior, com mais de 80% a reportarem perturbações do sono significativas, e a insónia precede frequentemente os episódios depressivos, prevendo tanto o desenvolvimento inicial como a recorrência, enquanto a perturbação persistente do sono após a remissão se correlaciona com um risco elevado de recaída e menor responsividade terapêutica.[27]
3. Perturbações respiratórias relacionadas com o sono
Definição e epidemiologia
A SAOS caracteriza-se por episódios repetitivos de colapso completo ou parcial das vias aéreas superiores durante o sono, causando hipoxia intermitente e sono fragmentado.[4] A carga global é elevada: estima-se que a SAOS afete mil milhões de pessoas, e a SAOS é descrita como afetando aproximadamente 936 milhões de adultos em todo o mundo, incluindo 425 milhões com doença moderada a grave, com subdiagnóstico frequente apesar de consequências clínicas substanciais.[4, 12] A prevalência aumenta nos homens, adultos mais velhos e indivíduos com obesidade, alinhando-se com os principais fatores demográficos impulsionadores da epidemiologia contemporânea da SAOS.[4]
A SAOS contribui substancialmente para a carga de saúde pública através de associações com sonolência diurna, défice cognitivo, risco de acidentes, disfunção metabólica e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovasculares, e os estudos de coorte de longo prazo associam a SAOS não tratada a um risco duas a três vezes superior de acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas.[12]
Fisiopatologia
A fisiopatologia da SAOS reflete a interação de fatores anatómicos e funcionais que conduzem ao colapso das vias aéreas superiores durante o sono.[4] Os fatores anatómicos contribuintes incluem anatomia de vias aéreas estreitas ou colapsáveis, amígdalas aumentadas, língua grande e anomalias craniofaciais como retrognatia e hipoplasia maxilar que reduzem a permeabilidade das vias aéreas.[4] Os fatores funcionais incluem controlo neuromuscular reduzido dos músculos das vias aéreas, limiar de despertar baixo e elevado ganho de malha (loop gain), contribuindo para a instabilidade respiratória ao longo das fases do sono.[4]
Os modelos conceituais contemporâneos enfatizam quatro traços modificáveis — colapsibilidade faríngea, compensação neuromuscular, ganho de malha e limiar de despertar — que explicam a heterogeneidade na apresentação e preveem a resposta aos tratamentos, incluindo maior resposta a talas mecânicas/cirurgia/HNS quando está presente um colapso anatómico dominante e potencial benefício de estratégias de estabilização respiratória quando o ganho de malha é elevado.[12] A obstrução repetitiva produz ciclos de hipoxia-reoxigenação que contribuem para o stress oxidativo e inflamação sistémica, e a fragmentação do sono resultante e a hipoxia intermitente afetam múltiplos sistemas orgânicos e aumentam os riscos de compromisso cardiovascular, metabólico e neurocognitivo.[4]
A obesidade amplifica o risco de SAOS através da acumulação de gordura em redor das vias aéreas superiores, estreitando o lúmen faríngeo e aumentando a propensão ao colapso, e através de um tono muscular reduzido que ajuda a manter as vias aéreas abertas, particularmente durante o sono REM, altura em que o tono muscular se encontra fisiologicamente reduzido.[29] A inflamação sistémica crónica de baixo grau associada à obesidade pode influenciar adicionalmente os tecidos das vias aéreas superiores e contribuir para o colapso, apoiando uma ponte mecanicista entre a doença metabólica e a gravidade da perturbação respiratória do sono.[29]
Critérios de diagnóstico e investigação
A identificação de casos clínicos utiliza habitualmente instrumentos de rastreio tais como o STOP-Bang, que apresenta elevada sensibilidade para detetar SAOS moderada a grave, mas especificidade limitada, exigindo testes confirmatórios, e o NoSAS, que oferece precisão diagnóstica comparável com menos itens.[12] A polissonografia noturna completa permanece o padrão de ouro diagnóstico, fornecendo uma avaliação abrangente das fases do sono, despertares, eventos respiratórios e perturbações do sono comórbidas.[12] Para melhorar o acesso, a HSAT ganhou aceitação em adultos sem complicações com suspeita de SAOS moderada a grave, e a evidência apoia um desempenho fiável em populações com alta probabilidade pré-teste; contudo, a HSAT é menos sensível na SAOS ligeira e pode subestimar a gravidade devido à ausência de estadiamento do sono por EEG.[12]
Na pontuação com grau de investigação, as hipopneias podem ser definidas utilizando a regra 1B da American Academy of Sleep Medicine, exigindo uma redução ≥30% no fluxo de ar durante ≥10 segundos com dessaturação de oxigénio ≥4%, ilustrando a operacionalização dos componentes do IAH em ensaios contemporâneos, incluindo o SURMOUNT-OSA.[10] Apesar das inovações, mantêm-se limitações na variabilidade da definição e classificação da apneia do sono entre estudos e na precisão limitada de alguns dispositivos na medição de todas as fases do sono, justificando cautela ao extrapolar métricas de dispositivos portáteis ou simplificados para a fenotipagem ou decisões de tratamento.[30]
Tratamento baseado na evidência
O CPAP permanece a pedra angular e a terapêutica de referência para a SAOS, com grandes ensaios aleatorizados e metanálises a demonstrar eficácia na normalização do IAH, melhoria da sonolência diurna e redução da pressão arterial, particularmente na hipertensão resistente.[4, 12] A proteção cardiovascular tem sido inconsistente entre ensaios, com alguns a falhar em demonstrar reduções em desfechos duros, tais como enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, e metanálises de dados de pacientes individuais indicam que o benefício cardiovascular depende fortemente da adesão, com efeitos protetores observados em pacientes que utilizam o CPAP durante mais de quatro horas por noite.[12] A adesão continua a ser uma limitação principal, uma vez que o desconforto, o ruído e a inconveniência da máscara podem comprometer a utilização sustentada, apesar da eficácia objetiva.[4]
As alternativas e os adjuvantes incluem dispositivos de avanço mandibular, terapêutica posicional, estimulação do nervo hipoglosso e cirurgia. Os dispositivos de avanço mandibular são a alternativa mais amplamente estudada ao CPAP e melhoram a sonolência diurna e a qualidade de vida na SAOS ligeira a moderada, mas tipicamente produzem reduções mais pequenas no IAH em comparação com o CPAP.[12] A SAOS posicional afeta até um terço dos pacientes, e as intervenções posicionais podem reduzir o IAH com melhorias selecionadas na sonolência e na qualidade de vida, embora a adesão a longo prazo seja desafiante, com muitos pacientes a interromper o tratamento após vários meses.[12]
A HNS emergiu como uma terapêutica promissora para pacientes intolerantes à PAP com SAOS moderada a grave que não apresentam colapso palatal concêntrico completo, com redução significativa do IAH relatada e melhoria dos sintomas, mas as limitações incluem a invasividade cirúrgica, o custo elevado e critérios de elegibilidade restritos que limitam a adoção generalizada.[12] As abordagens cirúrgicas têm eficácia variável: a uvulopalatofaringoplastia demonstra eficácia variável com recaída a longo prazo, enquanto o avanço maxilomandibular demonstra as taxas de sucesso mais elevadas, com metanálises a confirmar melhorias a longo prazo no IAH e na oxigenação, particularmente em pacientes com fatores de risco craniofaciais.[12]
A farmacoterapia é utilizada principalmente para a sonolência residual ou para a modificação da doença através da perda de peso. O solriamfetol e o pitolisant estão aprovados para a sonolência excessiva diurna residual apesar da PAP e melhoram os resultados funcionais sem reduzir o IAH, alinhando a terapêutica farmacológica com os objetivos sintomáticos em vez dos mecanismos de colapso das vias aéreas. [12] Em dados de longo prazo, o pitolisant reduziu a sonolência ao longo de um ano em adultos com SAOS, com uma diferença média agrupa da ESS desde a linha de base até um ano de -8,0 (IC 95% de -8,3 a -7,5), e sem problemas de segurança cardiovascular relatados na análise citada, enquanto as proporções globais de AETR foram de 35,1% e de eventos adversos graves de 2,0%.[31]
Um desenvolvimento recente importante é a terapêutica com incretinas direcionada para a obesidade para a modificação da doença na SAOS. No estudo SCALE Sleep Apnea, a liraglutida produziu uma redução maior no IAH médio versus placebo (-12,2/h versus -6,1/h; IC 95% de -11,0 a -1,2; p=0,015).[4] No estudo SURMOUNT-OSA, a tirzepatida reduziu o IAH à semana 52 em -25,3 eventos/h versus -5,3 com o placebo (diferença de tratamento -20,0; IC 95% de -25,8 a -14,2; p<0,001) num ensaio e -29,3 versus -5,5 (diferença de tratamento -23,8; IC 95% de -29,6 a -17,9; p<0,001) noutro, e até 50,2% cumpriram os critérios combinados de limiares de IAH e ESS ≤10 relevantes para os pontos de decisão clínica em que a PAP pode não ser recomendada.[10] A tirzepatida também reduziu a carga hipóxica, a concentração de hsCRP e a pressão arterial sistólica, além de melhorar os resultados relatados pelos pacientes relacionados com o sono no relatório do ensaio citado.[10] Os eventos adversos foram comuns tanto nos grupos de tirzepatida como de placebo, mas ocorreram mais frequentemente com a tirzepatida; os eventos relatados com maior frequência foram geralmente gastrointestinais, ocorreram eventos adversos graves em 7,5% no total, e houve dois casos confirmados por adjudicação de pancreatite aguda num grupo de ensaio de tirzepatida, sem casos de cancro medular da tiroide relatados no texto fornecido.[10]
Últimos avanços e controvérsias
Os avanços recentes nos cuidados da SAOS incluem tanto a inovação terapêutica como a reformulação da prestação de cuidados. O SURMOUNT-OSA estabelece a terapêutica baseada em incretinas como uma abordagem de alto impacto e modificadora da doença para a SAOS associada à obesidade, com reduções substanciais do IAH e taxas de resposta clinicamente significativas às 52 semanas.[10] Ao mesmo tempo, os mecanismos pelos quais o agonismo do recetor de GLP-1 influencia o controlo respiratório e o tono muscular das vias aéreas superiores permanecem pouco claros, e os dados de eficácia e segurança a longo prazo em populações com SAOS são limitados para além dos horizontes dos ensaios disponíveis.[4]
Os avanços na implementação incluem a telemonitorização da adesão ao CPAP, que fornece feedback em tempo real e melhora a utilização a longo prazo, e vias de cuidados virtuais que integram questionários de rastreio, HSAT, início remoto e suporte digital de adesão, o que pode mitigar as barreiras de acesso em contextos com recursos limitados ou rurais.[12] As controvérsias persistentes incluem evidência inconsistente de desfechos cardiovasculares para o CPAP — atribuível em parte à variabilidade da adesão — e a tendência da HSAT, oximetria e dispositivos portáteis para subestimar a gravidade da SAOS em comparação com a PSG, particularmente na SAOS ligeira ou em pacientes com comorbilidades.[12] Os limites de interpretação dos ensaios aplicam-se igualmente aos ensaios com incretinas, incluindo desenhos de menor duração que não suportam a avaliação de desfechos cardiovasculares a longo prazo e limiares incertos de alteração clinicamente importante mínima para alguns resultados relatados pelos pacientes.[10]
Comorbilidade e consequências
A AOS está associada a sonolência diurna, défice cognitivo, risco de acidentes, disfunção metabólica e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular, sendo que a AOS não tratada confere um risco duas a três vezes superior de acidente vascular cerebral e de mortalidade por todas as causas em dados de coortes a longo prazo.[12] Do ponto de vista mecanístico, os ciclos de hipoxia–reoxigenação contribuem para o stress oxidativo e a inflamação sistémica, e a fragmentação do sono e a hipoxia intermitente aumentam o risco de perturbações cardiovasculares e metabólicas e de défice neurocognitivo, fornecendo uma ponte mecanística para os resultados epidemiológicos observados.[4] A deposição de gordura nas vias respiratórias associada à obesidade e as influências inflamatórias nos tecidos das vias respiratórias superiores reforçam ainda mais a fundamentação para a gestão cardiometabólica integrada alinhada com os fenótipos da AOS.[29]
4. Perturbações centrais de hipersonolência
Definição e epidemiologia
A narcolepsia é uma perturbação neurológica rara, mas incapacitante, que envolve a perturbação do ciclo de sono-vigília e é frequentemente subdiagnosticada ou mal diagnosticada, sendo que a classificação da ICSD-3 divide a narcolepsia no tipo 1 e no tipo 2.[5, 15] O início ocorre habitualmente na adolescência ou no início da idade adulta, no entanto o diagnóstico é tipicamente atrasado em 8 a 12 anos, refletindo barreiras persistentes ao reconhecimento e ao acesso a testes confirmatórios.[14] O perfil sintomático clássico da NT1 inclui sonolência diurna excessiva, cataplexia, sono noturno perturbado, paralisia do sono e alucinações hipnagógicas/hipnopompicas.[15]
Fisiopatologia
A fisiopatologia da narcolepsia está primariamente associada à perda de neurónios produtores de hipocretina (orexina), envolvendo fatores de risco autoimunes e genéticos, particularmente para a NT1.[5] A perda de neurónios produtores de hipocretina conduz a uma atividade elétrica reduzida e inconsistente dos neurónios promotores da vigília e a transições instáveis entre a vigília e o sono, fornecendo um substrato mecanístico para a sonolência diurna excessiva.[9] A NT1 caracteriza-se por cataplexia e níveis de orexina no LCR significativamente reduzidos, com um limiar citado de hipocretina-1 no LCR <110 pg/mL.[15]
São enfatizados a suscetibilidade genética e os mecanismos autoimunes, incluindo a associação ao HLA-DQB1*06:02 e o dano neuronal mediado por células T específicas da orexina, com fatores desencadeantes ambientais como a infeção pelo vírus da gripe H1N1 ou a vacinação; a epidemiologia de suporte inclui um aumento marcado na incidência de narcolepsia entre crianças e adolescentes infetados com o H1N1 ou que receberam a vacina Pandemrix.[9, 15] A cataplexia é conceptualizada como a intrusão de circuitos de atonia do sono REM na vigília, alinhando a fenomenologia clínica com os mecanismos de dissociação do estado REM.[9]
Critérios de diagnóstico e investigação
A sonolência diurna excessiva persistente e grave com duração superior a três meses justifica uma avaliação exaustiva para narcolepsia, com a avaliação inicial a incluir medidas subjetivas como a Escala de Sonolência de Epworth e a Escala de Sonolência de Stanford.[9] A confirmação do diagnóstico envolve polissonografia noturna para avaliar a arquitetura do sono e excluir outras perturbações do sono que contribuem para a sonolência, seguida de um TMSL no dia seguinte.[9] A narcolepsia é confirmada quando a latência média do sono é inferior a oito minutos e são observados pelo menos dois períodos de sono REM com início no sono em cinco oportunidades de sesta.[9]
A sensibilidade do TMSL é de aproximadamente 85% em doentes que exibem cataplexia e, em casos inconclusivos, o teste de hipocretina-1 no LCR pode apoiar o diagnóstico: na narcolepsia com cataplexia, concentrações de hipocretina-1 no LCR ≤110 pg/mL estão associadas a uma elevada especificidade diagnóstica (99%) e sensibilidade (87%) no resumo citado.[9]
Tratamento baseado na evidência
O objetivo primário do tratamento da narcolepsia é a gestão dos sintomas, permitindo a participação em atividades diárias domésticas e profissionais, e estratégias comportamentais como sestas programadas de cerca de 20 minutos podem reduzir significativamente os episódios de sono durante as horas de vigília.[9] Abordagens combinadas que integrem a terapêutica farmacológica com duas sestas programadas de 15 minutos por dia e uma higiene de sono noturno consistente produzem resultados superiores na atenuação da sonolência diurna excessiva subjetiva e dos ataques de sono em comparação com a farmacoterapia isolada.[9]
Para a sonolência diurna excessiva, os agentes comumente utilizados incluem o modafinil, o armodafinil, o metilfenidato e, mais recentemente, o solriamfetol, estando o pitolisant também aprovado para a SDE ou cataplexia em doentes adultos com narcolepsia.[5, 9] A evidência de ensaios aleatorizados resumida para o modafinil indica reduções da ESE de 4–6 pontos (p<0,001) e prolongamento da latência do sono no MWT de 3–5 minutos (p<0,001), com a posologia para adultos descrita como começando em 100 mg/dia e aumentando para 200–400 mg/dia, se necessário.[15] Para o solriamfetol, os ensaios de fase III relataram aumentos médios do MWT de 9,8 e 12,3 minutos versus 2,1 para o placebo e reduções da ESE de 5,4 e 6,4 pontos versus 1,6 para o placebo a doses de 150 mg e 300 mg, respetivamente.[15]
A eficácia do pitolisant na cataplexia e na sonolência é apoiada pelos achados do estudo Harmony-CTP: 36 mg/dia reduziram significativamente a ESE em 5–7 pontos (p<0,001), prolongaram o MWT em 4–6 minutos (p<0,001) e diminuíram os episódios semanais de cataplexia em 75% (p<0,001).[15] O oxibato de sódio é descrito como o único agente que melhora simultaneamente a sonolência diurna excessiva, a cataplexia e o sono noturno perturbado, com uma dose inicial para adultos de 4,5 g/noite titulável até 9 g/noite e a utilização a longo prazo associada a uma carga significativa de sódio de 1100–1640 mg/noite, o que coloca potenciais riscos cardiovasculares em doentes suscetíveis.[15]
Últimos avanços e controvérsias
Uma direção de desenvolvimento farmacológico central é a substituição da orexina baseada no mecanismo através do agonismo do recetor de orexina-2, posicionada como uma potencial transição da promoção sintomática da vigília para uma terapêutica direcionada para a fisiopatologia na narcolepsia com deficiência de hipocretina, mas os estudos clínicos atuais carecem de comparações diretas com agentes comparáveis.[15] A segurança hepática continua a ser um risco de desenvolvimento marcante para esta classe, com um ensaio citado a ser terminado precocemente devido a cinco casos de elevação significativa das enzimas hepáticas e três casos que preenchiam os critérios da lei de Hy para lesão hepática induzida por medicamentos.[15]
O atraso diagnóstico continua a ser um desafio clínico e socioeconómico persistente: o subdiagnóstico e o diagnóstico tardio ou errado podem prolongar o atraso diagnóstico até 14 anos e estão associados a uma qualidade de vida reduzida, sofrimento psicológico, maior desemprego e aumento do risco de acidentes rodoviários durante o intervalo de atraso.[32]
Comorbilidade e consequências
A narcolepsia confere um risco elevado de acidentes: relata-se que os doentes têm uma probabilidade três a quatro vezes superior de estar envolvidos em acidentes de viação em comparação com a população em geral.[9] Durante o atraso diagnóstico, as consequências negativas incluem uma menor qualidade de vida e sofrimento psicológico, juntamente com um maior desemprego e um risco aumentado de acidentes rodoviários, reforçando o valor clínico de um reconhecimento mais precoce e do encaminhamento para confirmação por PSG/TMSL quando a sonolência diurna excessiva persiste.[32] A comorbilidade é comum em coortes do mundo real, com um resumo a relatar que 63,4% dos doentes apresentavam pelo menos uma comorbilidade.[32]
5. Perturbações do ritmo circadiano do sono-vigília
Definição e epidemiologia
As perturbações do ritmo circadiano do sono-vigília ocorrem quando o relógio fisiológico interno não está sincronizado com os estímulos externos, perturbando o ciclo de sono-vigília e outras atividades reguladas pelo ritmo circadiano.[33] Podem ser classificadas como endógenas (incluindo a perturbação da fase do sono-vigília atrasada e avançada, a perturbação do ritmo de sono-vigília não 24 horas e a perturbação do ritmo de sono-vigília irregular) ou exógenas (associadas ao trabalho por turnos ou ao desfasamento horário).[6]
A DSWPD caracteriza-se por um atraso no período de sono principal com dificuldade em adormecer e em acordar a horas socialmente adequadas, e os critérios da ICSD-3 especificam que o atraso é recorrente durante pelo menos três meses e não é melhor explicado por outra perturbação do sono, mental ou médica.[17] Estima-se que 7% a 16% dos adolescentes e jovens adultos sejam afetados pela DSPS/DSWPD, indicando uma elevada prevalência em janelas de desenvolvimento com fortes restrições de horários sociais.[16] A SWSD é um subtipo de perturbação do ritmo circadiano do sono causada por horários de trabalho recorrentes que entram em conflito com os padrões naturais de sono-vigília, e até um terço dos trabalhadores por turnos pode experienciar sintomas persistentes, incluindo atraso na iniciação do sono, sono fragmentado, cansaço excessivo durante os períodos de vigília e desempenho cognitivo comprometido.[34]
Fisiopatologia
O núcleo supraquiasmático serve como o relógio principal que sincroniza os processos internos com os eventos externos e recebe sinais luminosos através dos olhos, estabelecendo um mecanismo de arrastamento impulsionado pela luz que sustenta tanto a estabilidade do ritmo fisiológico quanto a vulnerabilidade ao desalinhamento.[6, 33] A secreção de melatonina está intimamente relacionada com o ciclo claro-escuro e é descrita como um regulador importante do relógio biológico humano, aumentando após o anoitecer e atingindo o pico entre as 2:00 e as 4:00 da manhã, com supressão durante a luz do dia, fornecendo uma assinatura endócrina mensurável da fase circadiana.[6]
Na DSWPD, a fase circadiana atrasada é avaliada através de marcadores fisiológicos, tais como o mínimo da temperatura corporal central ou o início da melatonina com luz ténue, e o DLMO atrasado é descrito como altamente sensível e específico para a DSWPD e útil para distingui-la de causas circadianas extrínsecas ou não circadianas que se podem apresentar de forma semelhante, tais como o desfasamento horário ou a insónia primária.[17] A DSWPD está associada a um tempo total de sono e eficiência do sono diminuídos e a uma maior latência para o início do sono, mesmo nos horários deitar preferidos, e as respostas homeostáticas do sono diferem, sendo os doentes menos propensos a ter um sono de recuperação diurno ou a avançar o período de sono após a privação de sono.[17]
Nos trabalhadores por turnos, a produção de melatonina encontra-se frequentemente desalinhada ou suprimida devido a padrões atípicos de exposição à luz, e mecanisticamente a melatonina interage com os recetores MT1 e MT2 no NSQ para modular o relógio interno e facilitar o realinhamento circadiano, alinhando a biologia dos recetores com a fundamentação terapêutica para a administração cronometrada de melatonina e a gestão da luz.[34] A biologia dos recetores é adicionalmente diferenciada no material citado: a ativação do recetor MT1 é descrita como estando principalmente envolvida na regulação do sono REM, enquanto os recetores MT2 influenciam o sono NREM, apoiando o interesse farmacológico em abordagens direcionadas a recetores para perturbações do sono específicas.[6]
Critérios de diagnóstico e investigação
A avaliação clínica da DSWPD enfatiza padrões estáveis de atraso no timing do sono e da vigília em relação às expectativas sociais, sendo a duração do sono de outra forma normal e a qualidade do sono normal após o início do sono, persistindo durante pelo menos três meses.[16] A avaliação objetiva da fase atrasada pode ser feita através do registo do sono e da atividade, por autoavaliação da preferência diurna ou através da medição de variáveis fisiológicas, mais frequentemente o CTmin ou o DLMO a partir da subida da melatonina à noite.[17] O DLMO é uma medida comummente utilizada, e o seu timing atrasado é destacado como um discriminador de alta utilidade para a DSWPD em relação a condições mimetizadoras, apoiando a fenotipagem ancorada em biomarcadores quando disponível.[16, 17]
A monitorização longitudinal pode utilizar diários de sono, e os métodos baseados em actigrafia para avaliar os padrões de sono e os ritmos circadianos na DSPS encontram-se em desenvolvimento e validação, enquanto o EEG e a PSG têm sido utilizados para examinar as transições de fases de sono e os fusos como marcadores neurofisiológicos na DSPS, apoiando a avaliação multimodal em casos selecionados.[16]
Tratamento baseado na evidência
O tratamento circadiano é orientado por fase. A exposição matinal à luz brilhante pouco após o CTmin avança a fase circadiana e o período de sono de acordo com uma curva de resposta à fase, enquanto a luz noturna pode suprimir a produção de melatonina e dificultar adormecer, estabelecendo uma base mecanística para prescrições de timing da luz.[16, 17] A administração de melatonina exógena é um tratamento recomendado para DSWPD sob diretrizes citadas, e a melatonina desloca a fase de acordo com uma curva de resposta à fase aproximadamente inversa à da luz, com a dosagem no início da noite anterior ao DLMO avançando a fase circadiana; as dosagens típicas variam de 0,5 a 5 mg tomadas 30 minutos a 2 horas antes de deitar.[16, 17]
Para a SWSD, foi consistentemente relatado que a qualidade subjetiva do sono melhora quando a melatonina é tomada aproximadamente 30 a 60 minutos antes do período de sono pretendido, com doses variando de 2 mg a 5 mg entre formulações de libertação imediata e prolongada na síntese citada, embora a heterogeneidade tenha limitado a meta-análise formal nesse corpo de evidências.[34] A terapia com luz personalizada ancorada à estimulação e confirmação do DLMO tem suporte de ensaios de prova de conceito: os participantes que receberam terapia com luz personalizada alcançaram um atraso de fase maior (Média de 7,37 horas) do que o controlo não personalizado (Média de 0,84 horas) com t(5)=2,501 e p=0,05, e os resultados preliminares sugerem que a personalização pode corrigir mais eficazmente o desinhamento circadiano ao entregar o tratamento de acordo com a fase circadiana individual.[35]
Os agentes hipnóticos podem ser utilizados para promover e manter o sono, mas existem poucas evidências que apoiem o tratamento da DSWPD utilizando hipnóticos, e a literatura nota que, mesmo que os hipnóticos possam avançar o início do sono, faltam estudos sobre os seus efeitos na fase circadiana e na homeostase do sono, reforçando a distinção entre a sedação hipnótica e o verdadeiro realinhamento circadiano.[17]
Últimos avanços e controvérsias
O DLMO é enfatizado como um biomarcador sensível e específico para a DSWPD e uma ferramenta para o diagnóstico diferencial, e a personalização ancorada em biomarcadores pode ser operacionalizada através da estimulação de DLMO derivada de dispositivos portáteis confirmada com DLMO in-lab, conforme demonstrado numa intervenção de horário de luz personalizado randomizada utilizando dados de atividade do Apple Watch e protocolos entregues por aplicação.[17, 35] Para a melatonina na perturbação da fase de sono atrasada, as revisões relataram melhoria na latência para o início do sono e, em alguns casos, avanço no tempo de início da melatonina, mas a heterogeneidade no timing e nos resultados entre os ensaios foi substancial e a necessidade de evidências mais atualizadas foi explicitamente identificada na revisão guarda-chuva citada.[36]
Comorbilidade e consequências
O DSPS/DSWPD não tratado pode ter consequências graves, incluindo função cognitiva prejudicada, perturbações do humor e risco aumentado de problemas relacionados com o sono, tais como apneia do sono e insónia, e o desinhamento circadiano está associado à insónia e/ou sonolência diurna resultando em compromisso da função diurna.[16, 17] No caso do trabalho por turnos, a disrupção circadiana crónica tem sido implicada na resistência à insulina, distúrbios cardiovasculares, desregulação gastrointestinal e defesas imunitárias enfraquecidas, e a redução do estado de alerta devido ao sono inadequado contribui para o aumento de erros e acidentes laborais em indústrias de segurança crítica.[34] Estudos epidemiológicos citados relatam que os trabalhadores por turnos têm um risco cerca de 40% superior de doença cardíaca em comparação com os trabalhadores diurnos, e a disrupção circadiana afeta o metabolismo da glicose e a expressão de citocinas, incluindo IL-6 e IL-10, com associações adicionais relatadas a nível reprodutivo, imunitário e de cancro, incluindo a classificação do IARC do trabalho por turnos/perturbação circadiana como fatores carcinogénicos em 2007.[37]
6. Parassonias
Definição e epidemiologia
As parassonias são distúrbios do sono que envolvem comportamentos motores e vocais anómalos acompanhados por perceções emocionais ou sensoriais e associados à ideação onírica, sendo a RBD uma parassonia relacionada com o REM caracterizada por episódios de sonhos encenados devido à perda de atonia fisiológica do REM.[7] A RBD é descrita adicionalmente como uma condição em que a atonia generalizada dos músculos esqueléticos do sono REM é comprometida, permitindo a atuação lesiva de sonhos, situando a síndroma num enquadramento mecanístico de desinibição motora do REM.[19]
Epidemiologicamente, a prevalência na população geral é estimada em aproximadamente 0,5% a 1%, com clara predominância masculina e pico de incidência além dos 50 anos, e a literatura agrupada descreve 87,2% de representação masculina e idade média de 63,6 anos nos relatórios incluídos.[7, 18] Estudos polissonográficos baseados na comunidade relataram taxas de prevalência de RBD idiopática de 1,06% e 1,23% na Suíça e no Japão, com estimativas adicionais de 1,34% numa coorte coreana e 0,74% numa coorte de cuidados primários espanhola de adultos com mais de 60 anos.[19] A RBD e a sua marca registada na polissonografia (perda de atonia REM) são comuns nas sinucleinopatias, ocorrendo em 30%–70% da doença de Parkinson, 70%–80% da demência com corpos de Lewy e 70%–90% da atrofia de múltiplos sistemas, e em muitos casos a RBD precede outras manifestações da doença, sendo então designada por RBD idiopática/isolada.[38]
Fisiopatologia
A fisiopatologia definidora da RBD é a perda de atonia REM, permitindo a encenação de sonhos durante o sono REM.[7, 19] A RBD está fortemente ligada ao risco de α-sinucleinopatia prodrómica: estudos longitudinais sobre iRBD descobriram que mais de 90% dos pacientes eventualmente fenoconvertem para uma α-sinucleinopatia manifesta, e outros sumários de coortes longitudinais indicam que 80% a 90% desenvolvem uma destas perturbações num período de 10 a 15 anos.[18, 19]
A síntese de neuroimagem apoia um processo neurodegenerativo multissistémico, relatando alterações nos sistemas dopaminérgico e colinérgico, perfusão sanguínea e metabolismo da glicose na RBD e na DP com RBD, com alterações estruturais e funcionais envolvendo redes nigroestriatais, límbicas e corticais; um estudo longitudinal sugeriu uma ordenação na iRBD em que a disfunção dopaminérgica sináptica estriatal ocorre primeiro, seguida pelo metabolismo anormal do ferro na substantia nigra pars compacta acoplado a alterações de neuromelanina.[39]
Critérios de diagnóstico e avaliação
Os critérios de diagnóstico alinhados com a ICSD-3-TR requerem episódios repetidos de comportamentos motores ou vocais complexos associados a sonhos vívidos ou violentos, confirmação polissonográfica de sono REM sem atonia, exclusão de outras causas potenciais e evidência de consequências clinicamente significativas, tais como lesões ou sono perturbado.[18] Os critérios de diagnóstico operacionais especificam que episódios repetidos de vocalização relacionada com o sono ou comportamentos motores complexos devem ser documentados por vídeo-polissonografia durante o sono REM (ou sono REM presumido com base na história clínica), com a PSG a demonstrar sono REM sem atonia e com distúrbios não explicados de forma mais adequada por outra perturbação do sono ou mental.[19]
Na base de evidências citada, os métodos de diagnóstico exigiram pelo menos uma noite de registo de vPSG, sendo a vPSG descrita como o padrão-ouro para o diagnóstico diferencial entre RBD e outras perturbações do sono.[7] Clinicamente, os indivíduos podem acordar rapidamente e tornar-se rapidamente alertas com recordação coerente de sonhos, mas a recolha retrospetiva de sonhos é vulnerável ao viés de recordação, refletindo uma limitação metodológica na investigação de conteúdo onírico e na caracterização de sintomas.[7, 19] O diagnóstico diferencial inclui parassonias NREM, pseudo-RBD por apneia obstrutiva do sono, pseudo-RBD por perturbação de movimento periódico dos membros relacionada com o sono, e crises epiléticas noturnas, reforçando a necessidade da vPSG na confirmação diagnóstica e na exclusão de simuladores.[19]
Tratamento baseado em evidências
A gestão começa com a prevenção de lesões: recomenda-se a manutenção de um ambiente de sono seguro para prevenir comportamentos noturnos potencialmente lesivos.[19] As recomendações de farmacoterapia para adultos com iRBD ou RBD secundária incluem clonazepam, melatonina de libertação imediata e pramipexol (para iRBD), com a AASM a caracterizar estas como recomendações condicionais e a enfatizar o julgamento clínico e os valores e preferências do paciente na seleção da terapia.[19] Estudos longitudinais no sumário citado sugerem que a melatonina e o clonazepam reduzem sonhos assustadores ou violentos e pesadelos durante o tratamento, apoiando a terapia direcionada aos sintomas em paralelo com as medidas de segurança.[7]
Últimos avanços e controvérsias
A RBD proporciona uma oportunidade para testar potenciais tratamentos nas fases mais precoces da sinucleinopatia, mas até à data todas as terapias modificadoras da doença neuroprotetoras para sinucleinopatias falharam, potencialmente porque as alterações patológicas no diagnóstico clínico já são demasiado avançadas ou não modificáveis.[40] Uma barreira central é a ausência de biomarcadores: não existem biomarcadores estabelecidos ou amplamente utilizados para detetar sinucleinopatias prodrómicas, o que motiva o desenvolvimento intensivo de biomarcadores e estratégias de estratificação de risco em coortes prodrómicas.[40]
A quantificação prognóstica é progressivamente refinada. Uma declaração de consenso da Movement Disorders Society concluiu que a iRBD comprovada por vPSG tem o maior rácio de verosimilhança para a fenoconversão da doença de Parkinson (LR = 130), e as taxas de conversão de meta-análise foram relatadas como sendo de 33%, 82% e 97% aos 5, 10,5 e 14 anos, respetivamente, apoiando a iRBD como uma população de alto rendimento para ensaios de prevenção e para aconselhamento sobre o risco neurodegenerativo.[19] A heterogeneidade fenotípica permanece por resolver, incluindo a incerteza sobre se a RBD associada a antidepressivos desmascara o mesmo processo neuropatológico que a RBD típica ou reflete uma fisiopatologia diferente, e a investigação sobre a frequência de sonhos é limitada pelo viés de recordação retrospetiva, havendo apelos a desenhos experimentais prospetivos.[7, 40]
Comorbilidade e consequências
A iRBD comporta um elevado risco neurodegenerativo: mais de 90% sofrem fenoconversão em estudos longitudinais, e a conversão meta-analítica atinge 97% aos 14 anos, apoiando a RBD como um marcador prodrómico major de α-sinucleinopatia no aconselhamento clínico e enriquecimento de investigação.[19] As consequências imediatas incluem também potenciais lesões decorrentes de comportamentos de encenação de sonhos, reforçando as intervenções de segurança como gestão de primeira linha.[19] Em coortes prodrómicas, a disfunção neurológica subtil é frequente, tendo uma coorte relatado que 84% apresentam uma anomalia em pelo menos um domínio neurológico, apoiando a avaliação neurológica sistemática na avaliação de iRBD e no seguimento longitudinal.[40]
7. Perturbações do movimento relacionadas com o sono
Definição e epidemiologia
A RLS é uma perturbação neurológica crónica na qual muitos indivíduos também experienciam movimentos periódicos dos membros durante o sono, descritos como abanões involuntários e rítmicos das pernas durante o sono que ocorrem em até 80% a 90% dos pacientes com RLS, contribuindo para a fragmentação do sono, embora as PLMS não sejam específicas da RLS.[8] Estudos populacionais na América do Norte relatam que cerca de 10% dos adultos experienciam sintomas de RLS, com cerca de 2% a 3% a apresentarem sintomas clinicamente significativos, frequentes ou graves o suficiente para exigir tratamento, enquanto as estimativas de prevalência combinada variam consoante os métodos de diagnóstico e o rigor dos critérios.[8, 20] Uma estimativa de prevalência combinada corrigida foi de 3% (IC 95% 1,4–3,8), com uma prevalência combinada mais elevada nas mulheres (4,7%) do que nos homens (2,8%), consistente com as diferenças entre sexos e o aumento da prevalência com a idade descritos em várias fontes.[20, 22] A gravidez é um forte agente precipitante, com aproximadamente um terço das mulheres a experienciar RLS no terceiro trimestre, e uma maior paridade está associada a um risco aumentado, potencialmente contribuindo para a predominância feminina.[8]
A prevalência de RLS está aumentada nas populações com doença renal crónica e em diálise: a maioria dos estudos de diálise relata uma prevalência entre 15% e 30%, e as conclusões de revisões atualizadas indicam que a RLS é duas a três vezes mais comum em pacientes com DRC do que na população geral; na ESDR, a prevalência varia entre 15% e 45%, com as taxas mais elevadas em pacientes em hemodiálise, e a RLS uremica está associada a insónia crónica que afeta até 70% dos casos.[21, 41]
Fisiopatologia
A SPI é estruturada como uma disfunção circadiana da integração sensório-motora, e os modelos atuais enfatizam dois mecanismos centrais interconectados: deficiência de ferro no cérebro e disfunção dopaminérgica.[8, 22] A deficiência de ferro no cérebro e as anomalias da neurotransmissão dopaminérgica são descritas como centrais na patogénese, e os agentes dopaminérgicos melhoram os sintomas, apoiando uma contribuição dopaminérgica mesmo quando não é exclusivamente atribuível à deficiência dopaminérgica do SNC.[22, 41]
As medidas de ferro periférico podem não captar a deficiência central de ferro: a ferritina sérica e a percentagem de saturação da transferrina não refletem com precisão as reservas de ferro cerebrais, e a deficiência de ferro sérico está presente em apenas 25% a 44% dos pacientes no resumo citado, enquanto as alterações da transferrina e da ferritina no LCR podem ser consistentes com a deficiência de ferro do SNC mesmo quando as medidas periféricas são normais.[22] A estrutura mecanística citada enfatiza o ferro sináptico como o fator crítico que se correlaciona com os sintomas, motivando o foco terapêutico na reposição de ferro mesmo quando os índices sistémicos tradicionais parecem limítrofes.[22]
A predisposição genética é substancial, com 83% de concordância relatada em gémeos monozigóticos e estudos de associação genómica ampla (GWAS) a identificar pelo menos oito loci implicados, sendo que um GWAS identifica BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD e TOX3 como contribuidores para o risco aumentado e responsáveis por uma grande proporção do risco genético populacional no relatório citado.[22] Os mecanismos adicionais propostos incluem a ativação em estado de hipóxia com fatores induzidos por hipóxia elevados e VEGF na microvasculatura, um estado hipoadenosinérgico com baixos níveis de adenosina a promover a hiperativação, e uma neurotransmissão hiperglutamatérgica refletida pelo glutamato talâmico elevado e apoiada pelos efeitos terapêuticos dos ligandos α2δ na síntese mecanística citada.[8, 22, 42] Neurofisiologicamente, os PLMS ocorrem em até 85% dos pacientes, fornecendo uma assinatura objetiva de movimento relacionada com o sono que pode ser captada por polissonografia quando clinicamente indicada para o diagnóstico diferencial de fragmentação do sono.[42]
Critérios de diagnóstico e investigação
O diagnóstico da SPI baseia-se no preenchimento de cinco critérios essenciais do IRLSSG, e a revisão de 2012 enfatizou a diferenciação da verdadeira SPI de imitações comuns, como desconforto posicional, cãibras nas pernas, artrite e ansiedade, fortalecendo a especificidade diagnóstica e influenciando as estimativas de prevalência entre estudos.[20, 22] Para um rastreio rápido, o IRLSSG recomenda uma única pergunta validada sobre sensações desagradáveis e inquietas nas pernas durante o relaxamento ao entardecer ou o sono, que são aliviadas pelo movimento, com sensibilidade relatada de 100% e especificidade de 96,8% em contextos de rastreio em larga escala.[22]
A gestão inicial inclui a medição da ferritina sérica e da percentagem de saturação da transferrina, com a reposição de ferro indicada quando as medidas estão abaixo do intervalo inferior ao normal e com recomendações para elevar a ferritina acima de 75 ng/mL, reconhecendo simultaneamente que os marcadores séricos podem não refletir com precisão as reservas de ferro cerebrais e que a ferritina e a transferrina no LCR podem servir como biomarcadores promissores para o diagnóstico e gestão.[22, 41, 42] Para a avaliação dos PLMS, a actigrafia já não é recomendada devido a preocupações com a precisão diagnóstica, e a polissonografia é a única opção recomendada para a avaliação dos PLMS, embora não faça parte do processo de diagnóstico padrão para a própria SPI.[42]
Tratamento baseado em evidências
O tratamento deve ser iniciado quando os sintomas prejudicam a qualidade de vida, o funcionamento diurno, o funcionamento social ou o sono, e a deficiência de ferro é um fator de risco forte, com estudos a demonstrar que a suplementação de ferro melhora os sintomas neurológicos característicos.[20, 42] As diretrizes clínicas recomendam a carboximaltose férrica IV para adultos com SPI moderada a grave com níveis de ferritina sérica ≤300 μg/L e TSAT abaixo de 45%, e enfatizam que tanto o ferro oral quanto o IV devem ser limitados a TSAT <45% para evitar a sobrecarga de ferro.[22] A terapia com ferro IV, particularmente a FCM, demonstrou eficácia superior no alívio dos sintomas da SPI, e o ferro IV é descrito como especialmente eficaz em pacientes com níveis de ferritina sérica superiores a 75 μg/L, enquanto o ferro oral proporciona pouco benefício; a eficácia do ferro oral pode ser limitada por má absorção e problemas de adesão, incluindo desconforto gastrointestinal.[22]
A farmacoterapia sofreu alterações devido ao risco de augmentação. Os agonistas da dopamina, anteriormente considerados terapia de primeira linha, são agora recomendados condicionalmente devido à augmentação dos sintomas ao longo do tempo, e as taxas de augmentação aumentam com a duração do estudo, com taxas a curto prazo <10% relatadas e estimativas a longo prazo a variar substancialmente; na DRT/uSPI, a augmentação desenvolve-se em 40%–70% com agonistas da dopamina e até 80% com levodopa no resumo citado.[20, 21, 42] Os ligandos α2δ exibem um risco mínimo de augmentação e, nas populações com DRT, a pregabalina mantém um perfil de segurança favorável com ajuste direto da dose para depuração renal.[21] Num ensaio clínico randomizado e controlado por placebo em uSPI com DRT, a pregabalina produziu uma redução mediana da gravidade de -5,0 pontos à semana 6 em comparação com 0,0 com o placebo (p≤0,001) e -9,0 em comparação com -2,0 à semana 12 (p≤0,001), com sedação leve relatada em 28% dos pacientes tratados com pregabalina e sem eventos adversos graves atribuíveis à pregabalina no relatório citado.[21]
As terapias de segunda linha na SPI relacionada com a DRC incluem o ferro IV em indivíduos com intolerância ao ferro oral e/ou com augmentação e sintomas graves, bem como opióides, incluindo tramadol, oxicodona e metadona, refletindo vias de escal箋 para a doença refratária.[41] Os dados a longo prazo sobre a segurança e a eficácia de tratamentos repetidos, particularmente o ferro IV repetido, são descritos como escassos, e a ausência de resposta apesar da normalização da ferritina está documentada, com quase dois terços das mulheres com SPI com deficiência de ferro a continuarem a apresentar sintomas apesar da normalização num dos relatórios, apoiando a necessidade de estratificação mecanística para além dos índices de ferro periférico.[22]
Últimos avanços e controvérsias
Os critérios revistos do IRLSSG e a diferenciação melhorada das imitações explicam em parte as estimativas de prevalência heterogéneas, com a prevalência a tender a ser mais baixa em estudos que utilizam métodos de diagnóstico mais precisos e geralmente mais baixa no Leste e Sudeste Asiático em comparação com outras regiões na síntese citada.[20] A prevalência da augmentação continua a ser controversa e varia consoante o fármaco, a dose, a duração, o tipo de estudo e os critérios utilizados para avaliar a augmentação, complicando a tomada de decisões comparativas e motivando a ênfase das diretrizes em estratégias de primeira linha não dopaminérgicas.[20, 42]
Os avanços em biomarcadores e mecanismos incluem o interesse na ferritina e transferrina no LCR como marcadores promissores para o diagnóstico e gestão da SPI, dada a discordância entre as reservas de ferro séricas e cerebrais, e o trabalho eletrofisiológico sugere que o perfil oscilatório cortical pode servir como uma ferramenta de rastreio pré-clínico racional para identificar candidatos terapêuticos promissores para a SPI antes da exposição de populações de alto risco a ensaios clínicos.[21, 22] Estudos randomizados e duplos-cegos em curso na SPI associada à DRC que avaliam o ropinirol e o pramipexol sublinham a incerteza contínua da terapia comparativa nas populações renais, onde a augmentação e a carga de comorbilidade são elevadas.[41]
Comorbilidade e consequências
Na SPI associada à uremia/DRT, a arquitetura do sono perturbada é proeminente, com a insónia crónica a afetar até 70% e a privação de sono a culminar em fadiga diurna, depressão, ansiedade e comprometimento funcional acentuado no relatório citado.[21] Estudos de coorte recentes citados indicam que a uSPI prevê de forma independente eventos cardiovasculares e aumento da mortalidade em populações em diálise, sugerindo que a uSPI inadequadamente tratada pode acelerar o risco de mortalidade já elevado na DRT.[21] Na SPI associada à DRC, os pacientes demonstram um aumento da mortalidade e uma maior incidência de acidente vascular cerebral, depressão, insónia e qualidade de vida prejudicada em comparação com a DRC sem SPI, existindo evidências de que a SPI crónica predisponha a acidentes cardíacos e cerebrovasculares, embora se reconheça a necessidade de estudos mais rigorosos.[41]
8. Avanços transversais
A medição e fenotipagem do sono são cada vez mais moldadas pela tensão entre a riqueza diagnóstica da polissonografia e os seus limites de escalabilidade. A polissonografia continua a ser o padrão-ouro, mas a sua complexidade, o custo elevado (USD 1500–2000 por noite nos Estados Unidos), a necessidade de pessoal qualificado e o ambiente clínico artificial limitam a sua ampla aplicação, motivando o desenvolvimento de soluções domiciliárias e de dispositivos vestíveis.[1] A actigrafia deduz a continuidade do sono com base em pressupostos de sono dentro de um intervalo de tempo e utiliza limiares de movimento para indicar despertares, com alta sensibilidade (>90%), mas baixa especificidade para a vigília (20%–70%), limitando a utilidade em populações com vigília frequente antes e a meio do sono, como na dor crónica.[2]
As plataformas de EEG e polissonografia vestíveis são cada vez mais especificadas na literatura de translação clínica. Os exemplos incluem a fita para a cabeça Dreem Headband com cinco elétrodos secos infundidos a carbono em F7, F8, Fpz, O1 e O2, com amostragem a 250 Hz e integração de acometria e oximetria de pulso, e o Sleep Profiler X4, que utiliza três elétrodos frontopolares (AF7, AF8, Fpz) com transmissão em nuvem e rastreio de movimentos baseado em acelerómetro.[1] Os dados de polissonografia vestível podem avaliar a continuidade do sono, os estágios do sono e o espetro de potência do EEG com precisão semelhante (>80%) à polissonografia de laboratório nos relatórios citados, no entanto, a padronização da validação é enfatizada como insuficiente, e as discrepâncias algorítmicas, como a sobrestimação sistemática do REM e a subestimativa do estágio profundo N3, podem distorcer a interpretação clínica.[1, 2]
Em todas as perturbações, as estruturas de comorbilidade bidirecional são cada vez mais utilizadas para interpretar aglomerados de sintomas e priorizar vias de cuidados integrados. A perturbação do sono e a dor crónica partilham uma relação bidirecional em que um sono deficiente exacerba a dor e a dor perturba o sono, podendo a privação de sono aumentar a sensibilidade à dor e dificultar a modulação da dor, o que sublinha a justificação para a monitorização objetiva longitudinal quando viável.[2]
9. Ferramentas de diagnóstico num relance
A polissonografia continua a ser o padrão-ouro para a avaliação abrangente do sono, mas é limitada pelo custo e por barreiras operacionais, apoiando uma implementação seletiva em detrimento da universal.[1] O HSAT melhora o acesso para adultos sem complicações com suspeita de SAOS moderada a grave e tem um desempenho fiável em pacientes com alta probabilidade pré-teste, mas é menos sensível na SAOS leve e pode subestimar a gravidade devido à ausência de estadiamento por EEG, uma limitação partilhada por muitas abordagens simplificadas e vestíveis.[12] Para a hipersonolência central, a polissonografia seguida do MSLT fornece confirmação objetiva, com os critérios de narcolepsia a exigir uma latência média do sono <8 minutos e ≥2 SOREMPs em cinco oportunidades de sesta, e a hipocretina-1 no LCR ≤110 pg/mL fornece suporte de alta especificidade na NT1 com cataplexia.[9] Para as perturbações do ritmo circadiano, os diários de sono/actigrafia e as medidas de fase de biomarcadores, como o DLMO e o CTmin, quantificam o atraso de fase e ajudam a distinguir a DSWPD das imitações; o DLMO atrasado é descrito como altamente sensível e específico para a DSWPD.[16, 17] Para as parassónias, a vPSG é o padrão-ouro para o diagnóstico e diagnóstico diferencial da TDRR, exigindo a documentação do sono REM sem atonia e a exclusão de imitações, como parassónias NREM ou pseudo-TDRR decorrentes de SAOS ou PLMS.[7, 19] Para a SPI, o diagnóstico é clínico através dos critérios do IRLSSG, com estudos do ferro como componente central da investigação e a polissonografia reservada para a caraterização dos PLMS quando clinicamente necessário.[22, 41, 42]
10. Pipeline terapêutico 2024–2025
As terapêuticas orientadas por mecanismos têm como alvo crescente sistemas neurobiológicos específicos implicados na regulação do sono-vigília e na patogénese de perturbações. Na insónia, a modulação do sistema da orexina continua a ser central: os DORAs bloqueiam os recetores OX1R e OX2R para reduzir a vigília e promover o sono, e os agentes em fase inicial de desenvolvimento, como o TS-142, são concebidos para uma absorção rápida e uma curta sem-vida plasmática, embora os estudos iniciais enfrentem limites de generalização devido a elevadas taxas de insucesso de triagem.[26, 28] Na SAOS, a modificação da doença através da terapia com incretinas direcionada para a obesidade apresenta evidências de fase 3 de reduções substanciais do IAH às 52 semanas com a tirzepatida, enquanto a incerteza mecânica e os dados limitados de segurança/resultados a longo prazo continuam a ser questões ativas.[4, 10]
Na narcolepsia, o agonismo do recetor da orexina-2 representa uma abordagem emergente baseada em mecanismos, mas os sinais de segurança hepática ditaram o encerramento de pelo menos um programa de desenvolvimento e faltam evidências comparativas diretas entre os agonistas dos recetores OX2R nos estudos clínicos atuais.[15] Na Síndroma de Pernas Inquietas (SPI), as vias em conformidade com as diretrizes enfatizam estratégias de reposição de ferro, incluindo a carboximaltose férrica intravenosa quando indicada, e o controlo de sintomas não dopaminérgicos, dados os riscos de potenciais aumentos associados aos agonistas da dopamina, com ensaios aleatorizados em curso na SPI associada à DRC que abordam questões comparativas por resolver nas populações renais.[20, 22, 41]
11. Pontos de prática e lacunas de conhecimento
A prática clínica exige um raciocínio diagnóstico de alta especificidade associado a vias de acesso pragmáticas. Os pontos seguintes sintetizam etapas acionáveis e questões não resolvidas fundamentadas na evidência citada.
A insónia crónica deve ser identificada utilizando critérios de frequência e duração alinhados com a ICSD-3/DSM-5 (≥3 vezes/semana durante ≥3 meses) e quantificada com bandas de gravidade do ISI, reconhecendo simultaneamente que a polissonografia não é recomendada para a avaliação objetiva inicial, exceto se necessária para o diagnóstico diferencial.[13, 23]
A TCC-I deve ser a primeira linha para a insónia, dada a sua superior eficácia a longo prazo e poucos efeitos adversos, sendo os DORAs uma opção farmacológica com direcionamento mecanístico que melhora os resultados de eficácia e reduz o WASO nas sínteses de ensaios, reconhecendo simultaneamente a certeza moderada para o WASO e a ausência de comparações diretas cabeça a cabeça de DORAs.[3, 23]
A triagem de casos de SAOS pode utilizar o questionário STOP-Bang ou NoSAS, mas requer exames confirmatórios; a polissonografia continua a ser o padrão de ouro, enquanto a HSAT melhora o acesso para suspeita de SAOS moderada a grave sem complicações, podendo contudo subestimar a gravidade na doença ligeira devido à ausência de estadiamento do sono por EEG.[12]
A CPAP é altamente eficaz para a normalização do IAH e melhoria dos sintomas, mas o benefício cardiovascular é inconsistente e aparenta depender da adesão, observando-se benefício com >4 horas/noite; a telemonitorização e as vias virtuais podem melhorar a utilização a longo prazo e o acesso.[12]
Para a SAOS moderada a grave associada à obesidade, a tirzepatida apresenta evidências de fase 3 de reduções acentuadas do IAH às 52 semanas e taxas de resposta clinicamente significativas, mas a duração do ensaio limita a avaliação dos resultados cardiovasculares a longo prazo e os mecanismos para além da perda de peso permanecem incompletamente definidos.[4, 10]
Para a suspeita de narcolepsia, a avaliação deve seguir-se a sonolência diurna excessiva (EDS) persistente e grave >3 meses com polissonografia, seguida de critérios do MSLT (latência média do sono <8 minutos e ≥2 SOREMPs), sendo que a hipocretina-1 no LCR ≤110 pg/mL apoia o diagnóstico de NT1 com elevada especificidade/sensibilidade nos casos de cataplexia; o atraso no diagnóstico continua a ser um importante problema de qualidade de vida e segurança.[9, 32]
O diagnóstico de DSWPD beneficia da documentação de fase através do DLMO ou CTmin, sendo o DLMO atrasado descrito como altamente sensível e específico; o tratamento deve priorizar a luz matinal temporizada e a melatonina temporizada (0,5–5 mg 30 minutos a 2 horas antes de deitar) em vez de hipnóticos, que apresentam pouca evidência para a desfasagem.[16, 17]
A RBD requer a documentação por vPSG do sono REM sem atonia e a exclusão de imitações; o aconselhamento deve abordar o elevado risco de fenoconversão para sinucleinopatia (por exemplo, conversão meta-analítica de 33%, 82%, 97% aos 5, 10,5, 14 anos) e a prevenção imediata de lesões através de um ambiente de sono seguro, com opções de farmacoterapia condicional que incluem clonazepam e melatonina de libertação imediata.[7, 19]
O diagnóstico de RLS deve utilizar os critérios do IRLSSG e a exclusão explícita de imitações, com estudos do ferro (ferritina e saturação da transferrina) na avaliação inicial; o tratamento deve enfatizar a reposição de ferro (incluindo FCM IV sob os limiares de ferritina/sat. de transferrina) e ligandos α2δ, dados os riscos de potenciais aumentos associados aos agonistas da dopamina, reconhecendo simultaneamente os dados limitados a longo prazo para o ferro IV repetido e a potencial falta de resposta apesar da normalização da ferritina.[20–22, 41]
Conclusões
Em todas as categorias de perturbações alinhadas com a ICSD, a medicina do sono contemporânea prioriza cada vez mais a especificidade mecanística, o diagnóstico consciente do fenótipo e estratégias de monitorização escaláveis. Os modelos de insónia enfatizam a hiperativação e o impulso de vigília mediado pela orexina, com a TCC-I como primeira linha e os DORAs como um importante avanço farmacológico que requer validação adicional em populações com multimorbilidade no mundo real.[23, 25, 26] A gestão da SAOS está a evoluir de uma dependência exclusiva de contenção mecânica para estruturas sensíveis aos endotipos e modificação da doença através de terapêutica metabólica, enquanto as inovações na implementação abordam as restrições de adesão e acesso, e as inovações diagnósticas exigem uma validação cautelosa em relação à polissonografia.[10, 12] Os cuidados de hipersonolência central retêm diagnósticos centrados na polissonografia e no MSLT e terapêuticas direcionadas para os sintomas, ao mesmo tempo que avançam para estratégias de substituição de orexina limitadas por lacunas de segurança e de evidência comparativa.[9, 15] A medicina circadiana está a caminhar para a personalização ancorada em biomarcadores utilizando prescrições de luz e melatonina impulsionadas pelo DLMO, e a investigação sobre a parassónia aproveita cada vez mais a iRBD como uma coorte de sinucleinopatia prodrómica de alto risco, apesar da falta de biomarcadores prodrómicos estabelecidos.[17, 19, 35, 40] Nas perturbações do movimento relacionadas com o sono, a biologia do ferro e a prescrição com consciência do potencial aumento deslocaram a prática para a reposição de ferro e ligandos α2δ, mantendo-se a necessidade contínua de dados de resultados a longo prazo e estratificação por biomarcadores para além dos índices de ferro periféricos.[20, 22]
Glossário de abreviaturas
- AHI: índice de apneia e hipopneia.[10]
- AASM: Academia Americana de Medicina do Sono.[10]
- ACTH: hormona adrenocorticotrópica.[26]
- CBT-I: terapia cognitivo-comportamental para a insónia.[23]
- CPAP: pressão positiva contínua nas vias aéreas.[12]
- CRH: hormona libertadora de corticotrofina.[26]
- CRSWD: perturbações do ritmo circadiano do sono-vigília.[6, 33]
- CTmin: momento da temperatura corporal central mínima.[17]
- DLMO: início da secreção de melatonina sob luz ténue.[16, 17]
- DORAs: antagonistas duplos dos recetores da orexina.[23, 26]
- DSWPD or DSPS: perturbação da fase de sono-vigília atrasada / síndroma de atraso da fase de sono.[16, 17]
- EDS: sonolência diurna excessiva.[15]
- ESS: Escala de Sonolência de Epworth.[9]
- FCM: carboximaltose férrica.[22]
- HNS: estimulação do nervo hipoglosso.[12]
- HSAT: teste de apneia do sono no domicílio.[12]
- HPA axis: eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal.[26]
- ICSD: Classificação Internacional das Perturbações do Sono.[7, 13, 15]
- IRLSSG: Grupo de Estudo da Síndroma de Pernas Inquietas Internacional.[22]
- ISI: Índice de Gravidade da Insónia.[23]
- LPS: latência para o sono persistente.[11]
- MAD: dispositivo de avanço mandibular.[12]
- MSLT: teste de latência múltipla do sono.[9]
- MSA: atrofia sistémica múltipla.[38]
- MT1/MT2: subtipos de recetores de melatonina 1 e 2.[6, 34]
- MWT: teste de manutenção da vigília.[15]
- NT1/NT2: narcolepsia tipo 1 / tipo 2.[15]
- OSA or OSAS: apneia obstrutiva do sono / síndroma de apneia obstrutiva do sono.[4, 12]
- OX1R/OX2R: recetor de orexina 1 / recetor de orexina 2.[3, 26]
- PD: doença de Parkinson.[38]
- PLMS: movimentos periódicos dos membros durante o sono.[8]
- PSG: polissonografia.[1, 12]
- RBD: perturbação do comportamento do sono REM.[7]
- RWA or RSWA: sono REM sem atonia.[19]
- RLS: síndroma das pernas inquietas.[22]
- SOREMP: período de sono REM com início no sono.[9]
- SWSD: perturbação do sono por turnos.[34]
- TEAE: evento adverso emergente do tratamento.[31]
- TST: tempo total de sono.[3]
- UPPP: uvulopalatofaringoplastia.[12]
- vPSG: videopolissonografia.[7]
- WASO: vigília após o início do sono.[11]
- α2δ ligands: ligandos alfa-2-delta (gabapentinóides).[21]
