Gestione contemporanea dei disturbi del sonno: approfondimenti diagnostici e terapeutici ICSD-3-TR

Astratto

Introduzione

Il sonno è un biomarcatore chiave della salute fisica e mentale, con una durata del sonno insufficiente e la frammentazione associate a un aumento dei rischi di ipertensione e disturbi cardiometabolici, a una ridotta performance cognitiva e a un compromesso benessere emotivo.[1] Nelle popolazioni cliniche, il disturbo del sonno è particolarmente prevalente nel dolore cronico, con stime che vanno dal 67% all'88%.[2]

Metodi

Questa rassegna sintetizza evidenze clinicamente rilevanti che abbracciano i principali gruppi di disturbi del sonno allineati all'ICSD e rappresentati nelle fonti fornite: disturbo insonnia, disturbi respiratori correlati al sonno (con enfasi su OSA/OSAS), disturbi centrali dell'ipersonnolenza (con enfasi sulla narcolessia), disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia (con enfasi su DSWPD/DSPS e SWSD), parasonnie (con enfasi su RBD) e disturbi del movimento correlati al sonno (con enfasi su RLS/PLMS).[3–8] Gli strumenti diagnostici e le terapie vengono riassunti ponendo attenzione alle soglie oggettive (ad es., i criteri MSLT, le regole di punteggio dell'AHI, le soglie di variazione clinicamente significative) e alle problematiche emergenti relative all'implementazione e ai biomarcatori (ad es., HSAT/dispositivi indossabili e limitazioni di validazione).[1, 9–12]

Principali risultati

Il disturbo insonnia è il disturbo del sonno più prevalente: l'insonnia a breve termine colpisce circa dal 30% al 50% degli adulti e fino al 10% soddisfa i criteri per l'insonnia cronica, la quale richiede la presenza di sintomi almeno tre volte a settimana per un periodo minimo di tre mesi.[3, 13] L'OSA è comune e gravata da conseguenze importanti, con un carico globale stimato che interessa centinaia di milioni o un miliardo di persone e associazioni con la sonnolenza diurna e l'aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare; l'OSAS non trattata è associata a un rischio da due a tre volte superiore di ictus e di mortalità per tutte le cause.[4, 12] La narcolessia è rara ma invalidante, tipicamente con esordio nell'adolescenza o nella prima età adulta e un ritardo diagnostico di 8-12 anni; la conferma diagnostica si basa sulla PSG seguita da MSLT, con la NT1 caratterizzata da cataplessia e livelli di ipocretina-1 nel liquor <110 pg/mL.[5, 9, 14, 15] La DSWPD colpisce circa dal 7% al 16% degli adolescenti e dei giovani adulti ed è contraddistinta da una fase circadiana ritardata, per la quale un DLMO ritardato mostra un'elevata sensibilità e specificità.[16, 17] La RBD è una parasonnia associata al sonno REM con una prevalenza nella popolazione generale di circa lo 0,5%-1% e una forte rilevanza prognostica: le coorti longitudinali indicano che l'80%-90% sviluppa una sinucleinopatia conclamata entro 10-15 anni e i tassi di conversione metanalitici raggiungono il 97% entro 14 anni in alcuni set di dati.[18, 19] Per quanto riguarda la RLS, la prevalenza varia in base al metodo e alla regione, ma gli studi sulla popolazione riportano circa il 10% di soggetti con sintomi e circa il 2%-3% con malattia clinicamente significativa; la fisiopatologia è incentrata sulla carenza di ferro a livello cerebrale e sulla disfunzione dopaminergica, e le linee guida recenti pongono l'accento sulla reintegrazione del ferro e sui ligandi dell'α2δ, declassando i dopamino-agonisti a causa del rischio di augmentazione.[8, 20, 21]

Conclusioni

Tra le varie categorie, la pratica contemporanea si basa sempre più su diagnosi attente al fenotipo (ad es., modelli di OSA basati sugli endotipi; misurazioni della fase circadiana ancorate a biomarcatori; ipocretina-1 nel liquor per la NT1; indici marziali e marker emergenti di ferro nel liquor nella RLS) e su terapie dirette ai meccanismi (ad es., i DORA nell'insonnia; la terapia dimagrante a base di incretina per l'OSA associata all'obesità; l'agonismo dei recettori dell'orexina-2 nei pipeline di sviluppo per la narcolessia).[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]

1. Introduzione e quadro di classificazione

I disturbi del sonno sono clinicamente eterogenei ma condividono una firma comune di sanità pubblica: la durata insufficiente e la frammentazione del sonno sono associate a un aumentato rischio di ipertensione e disturbi cardiometabolici, nonché a una compromissione della cognizione e del benessere emotivo, posizionando il sonno sia come biomarcatore misurabile sia come bersaglio terapeutico.[1] Dal punto di vista clinico, i disturbi del sonno sono frequenti in popolazioni definite da sintomi specifici, come nel caso del dolore cronico, dove le stime di prevalenza variano dal 67% all'88%, evidenziando la necessità di strategie di valutazione scalabili e accurate nei contesti di cura di routine.[2]

La Classificazione Internazionale dei Disturbi del Sonno (ICSD) fornisce una tassonomia pragmatica utilizzata nelle fonti alla base di questa rassegna, inclusi i criteri ICSD-3 per l'insonnia cronica e la classificazione della narcolessia, e l'inquadramento diagnostico ICSD-3-TR per la RBD.[13, 15, 18] Ai fini del processo decisionale clinico, la presente sintesi è organizzata attorno a sei raggruppamenti allineati all'ICSD e rappresentati dalle evidenze disponibili: disturbo insonnia; disturbi respiratori correlati al sonno; disturbi centrali dell'ipersonnolenza; disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia; parasonnie; e disturbi del movimento correlati al sonno.[3–8]

2. Disturbo insonnia

Definizione ed epidemiologia

L'insonnia è definita come la difficoltà a iniziare o mantenere il sonno, accompagnata da manifestazioni diurne, e la diagnosi di insonnia cronica richiede la presenza di sintomi almeno tre volte a settimana persistenti per almeno tre mesi.[3, 13] I sintomi di insonnia a breve termine si verificano in circa il 30%-50% degli adulti, mentre fino al 10% soddisfa i criteri per l'insonnia cronica, con una prevalenza più elevata nei soggetti anziani.[3] In tutti gli studi globali, l'insonnia colpisce circa dal 10% al 30% della popolazione generale, e altre stime indicano che dal 6% al 15% degli adulti a livello globale soddisfa i criteri diagnostici per il disturbo insonnia cronica, confermando un notevole carico transculturale nonostante la variabilità nell'accertamento.[24, 25]

Nella medicina generale, l'insonnia è descritta come altamente prevalente ma al contempo sottodiagnosticata e sottotrattata, e un'indagine della National Sleep Foundation (N=1.506 adulti statunitensi) ha riportato che il 70% degli intervistati ha dichiarato che i clinici non hanno mai chiesto informazioni sul sonno, evidenziando una mancata opportunità sistematica per l'individuazione dei casi e la gestione di una condizione comune e invalidante.[23]

Fisiopatologia

L'insonnia è concettualizzata come un disturbo da iperattivazione caratterizzato da un'iperattivazione del sistema nervoso centrale e autonomo, con attività corticale accentuata, tasso metabolico aumentato, frequenza cardiaca elevata e aumento del tono simpatico durante gli stati di iperattivazione.[26] L'esposizione allo stress cronico può attivare l'asse HPA con una maggiore secrezione di CRH, ACTH e cortisolo, rinforzando e perpetuando i cicli di insonnia e iperattivazione.[26] La progressione dall'insonnia acuta a quella cronica è descritta dal modello dei 3P, in cui i fattori predisponenti, precipitanti e perpetuanti influenzano i centri cerebrali che governano la produzione e la persistenza dei sintomi di insonnia.[13]

L'interesse meccanicistico per il sistema dell'orexina (ipocretina) riflette il suo ruolo nella promozione della veglia e nel controllo dello stato di vigilanza: l'orexina è un neuropeptide con due recettori postsinaptici accoppiati a proteine G (OX1R e OX2R), e i neuroni ipotalamici dell'orexina coordinano le transizioni sonno-veglia ed elaborano i segnali metabolici, emotivi e circadiani.[3, 26] La compromissione o l'iperattività del sistema dell'orexina è stata citata come un forte fattore contributivo all'insonnia cronica, principalmente attraverso l'aumento dell'attivazione e la difficoltà nell'addormentamento, fornendo una motivazione per terapie che attenuano la spinta alla veglia mediata dall'orexina piuttosto che potenziare la sedazione GABAergica.[23, 26]

Criteri diagnostici e iter clinico

La diagnosi di insonnia cronica richiede sintomi presenti almeno tre volte a settimana per almeno tre mesi secondo i criteri allineati a ICSD-3/DSM-5, e la valutazione routinaria dà priorità a un'anamnesi strutturata del tipo di disturbo del sonno (ritardo dell'addormentamento, difficoltà a mantenere il sonno, risveglio precoce al mattino, sonno non ristoratore), delle abitudini di sonno e dei comportamenti disadattivi, della compromissione del funzionamento diurno e delle potenziali comorbilità contribuenti.[13, 23] Poiché altri disturbi possono alterare il sonno, potrebbero essere necessari ulteriori strumenti di screening e studi di laboratorio o polisonnografici per escludere fattori contributivi quali disturbi dell'umore, dolore, sindrome delle gambe senza riposo o apnee ostruttive del sonno.[23]

La quantificazione standardizzata dei sintomi utilizza comunemente l'Insomnia Severity Index (ISI), un questionario autosomministrato di 7 elementi che valuta gli aspetti notturni e diurni nel corso dell'ultimo mese, i cui risultati classificano l'insonnia come assente, lieve, moderata o grave.[23] La polisonnografia non è solitamente necessaria e non è raccomandata per la valutazione oggettiva iniziale dell'insonnia, riflettendo la centralità della diagnosi clinica e dei test mirati basati su considerazioni differenziali.[23]

Trattamento basato sulle evidenze

Le linee guida cliniche delle principali società raccomandano fortemente la CBT-I come terapia di prima linea per l'insonnia, e le evidenze indicano che la sola CBT-I offre una maggiore efficacia a lungo termine rispetto ai farmaci per l'insonnia, con pochi effetti avversi.[23] Laddove sia indicata la farmacoterapia, i antagonisti dei recettori dell'orexina (DORA) sono emersi come una classe chiave mirata dal punto di vista meccanicistico che migliora l'insonnia agendo sul sistema di veglia anziché sul sistema GABA per aumentare la sedazione, con una potenziale rilevanza per contesti di comorbilità selezionati.[23]

I DORA agiscono bloccando sia OX1R che OX2R, riducendo la veglia e promuovendo il sonno, e modulando uno specifico sistema promotore della veglia facilitano l'inizio e il mantenimento del sonno senza alterare in modo significativo l'equilibrio neurofisiologico complessivo.[26, 27] Nelle evidenze aggregate/di rete, i DORA sono stati associati a un miglioramento di tutti gli esiti di efficacia analizzati, e una sintesi di rete ha riportato che lemborexant 10 mg e suvorexant 20/15 mg hanno prodotto le maggiori riduzioni della veglia dopo l'addormentamento (WASO) al 1° mese, con differenze medie standardizzate di circa -25 (con ampi intervalli di confidenza), sebbene la certezza per la WASO sia stata valutata come moderata a causa dell'incoerenza.[3] Gli eventi avversi includono comunemente sonnolenza, nasofaringite e cefalea, con tassi riportati fino al 14,8% nelle analisi aggregate, sottolineando la necessità di una valutazione individualizzata del rapporto rischio-beneficio.[3]

Gli studi clinici sul daridorexant illustrano soglie operativamente cliniche e la risposta alla dose. In questi studi, le soglie di significatività clinica sono state specificate in 20 minuti per la WASO oggettiva (PSG/attigrafia) e 30 minuti per la WASO soggettiva, mentre la significatività clinica per la LPS era di 10 minuti in termini oggettivi e 20 minuti in termini soggettivi.[11] Il daridorexant ha ridotto la WASO dal valore basale ai giorni 1 e 2 in modo dose-dipendente di 28,4, 32,3, 37,7 e 47,1 minuti nei gruppi trattati rispettivamente con 5, 10, 25 e 50 mg (p<0,001).[11] Almeno un evento avverso è stato riportato nel 35%, 38%, 38%, 34%, 30% e 40% dei partecipanti che ricevevano rispettivamente daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo e zolpidem, inserendo la tollerabilità in un quadro comparativo esplicito.[11]

La tabella seguente riassume i punti selezionati relativi all'efficacia e al dosaggio dei DORA riportati esplicitamente nelle fonti citate.

Ultimi progressi e controversie

Le linee guida europee descrivono i DORA come il progresso recente più significativo nel trattamento farmacologico dell'insonnia, pur sottolineando che i dati devono ancora essere validati attraverso l'esperienza pratica nella routine clinica, riflettendo il divario transazionale tra gli studi controllati e le popolazioni con insonnia eterogenee del mondo reale.[25] In tutti gli studi sui DORA, il dosaggio sembra influenzare il mantenimento del sonno, laddove dosi più elevate si correlano a un tempo totale di sonno maggiore per ciascun farmaco specifico, supportando l'individualizzazione della dose come fondamentale considerazione pratica.[3]

I limiti delle evidenze limitano le inferenze tra farmaci a causa dell'assenza di confronti diretti tra diversi DORA, e gli studi esistenti includono spesso coorti di insonnia di soli adulti escludendo pazienti con comorbilità importanti, limitando la generalizzabilità alla complessa multimorbilità osservata nelle cliniche del sonno di routine.[3] Gli esiti del sonno soggettivi riferiti dai pazienti rimangono vulnerabili alla variabilità e all'incertezza, una preoccupazione che persiste anche quando tali misure sono ampiamente utilizzate dalla comunità scientifica.[3] Lo sviluppo della pipeline in fase precoce continua, inclusi TS-142, descritto come un nuovo e potente DORA progettato per un rapido assorbimento e una breve emivita plasmatica, sebbene i primi studi abbiano registrato tassi elevati di fallimento dello screening (>90%), limitando la generalizzabilità e l'inferenza sulla sicurezza.[28]

Comorbilità e conseguenze

L'insonnia è frequentemente in comorbilità con malattie mediche e psichiatriche e rimane sottodiagnosticata e sottotrattata nelle cure primarie, rafforzando l'importanza di uno screening sistematico e di una gestione integrata piuttosto che di una prescrizione isolata per i sintomi.[23] L'insonnia cronica è associata a conseguenze sanitarie a valle, tra cui un'incidenza aumentata di malattie cardiache, diabete, depressione, ansia e un sistema immunitario indebolito, e produce sintomi diurni come stanchezza, difficoltà di concentrazione e alterazioni dell'umore che compromettono direttamente il funzionamento.[26] I disturbi del sonno sono altamente prevalenti nel disturbo depressivo maggiore, con oltre l'80% che riporta significativi disturbi del sonno, e l'insonnia precede frequentemente gli episodi depressivi, predicendo sia lo sviluppo iniziale che la ricorrenza, mentre il disturbo del sonno persistente dopo la remissione è correlato a un elevato rischio di recidiva e a una ridotta responsività terapeutica.[27]

3. Disturbi respiratori correlati al sonno

Definizione ed epidemiologia

L'OSA è caratterizzata da episodi ripetitivi di collasso completo o parziale delle vie aeree superiori durante il sonno, che causano ipossia intermittente e sonno frammentato.[4] Il carico globale è elevato: si stima che l'OSA colpisca un miliardo di persone e l'OSAS viene descritta come in grado di colpire circa 936 milioni di adulti in tutto il mondo, inclusi 425 milioni con malattia da moderata a grave, con una frequente sottodiagnosi nonostante le sostanziali conseguenze cliniche.[4, 12] La prevalenza aumenta negli uomini, negli adulti più anziani e negli individui con obesità, in linea con i principali fattori demografici trainanti dell'epidemiologia contemporanea dell'OSA.[4]

L'OSAS contribuisce in modo sostanziale al carico sulla salute pubblica attraverso associazioni con sonnolenza diurna, deterioramento cognitivo, rischio di incidenti, disfunzione metabolica e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare, e gli studi di coorte a lungo termine collegano l'OSAS non trattata a un rischio da due a tre volte superiore di ictus e mortalità per tutte le cause.[12]

Fisiopatologia

La fisiopatologia dell'OSA riflette l'interazione di fattori anatomici e funzionali che portano al collasso delle vie aeree superiori durante il sonno.[4] I fattori anatomici contribuenti includono un'anatomia delle vie aeree stretta o collabibile, tonsille ingrossate, una lingua di grandi dimensioni e anomalie craniofacciali come la retrognazia e l'ipoplasia mascellare che riducono la pervietà delle vie aeree.[4] I fattori funzionali includono un ridotto controllo neuromuscolare dei muscoli delle vie aeree, una bassa soglia di risveglio e un elevato guadagno d'anello (loop gain), che contribuiscono all'instabilità respiratoria nelle diverse fasi del sonno.[4]

I modelli concettuali contemporanei enfatizzano quattro tratti modificabili — collabilità faringea, compensazione neuromuscolare, guadagno d'anello e soglia di risveglio — che spiegano l'eterogeneità della presentazione e predicono la risposta ai trattamenti, inclusa una maggiore risposta a docce meccaniche/chirurgia/HNS quando è presente un collasso anatomico dominante e un potenziale beneficio di strategie di stabilizzazione respiratoria quando il guadagno d'anello è elevato.[12] L'ostruzione ripetitiva produce cicli di ipossia-riossigenazione che contribuiscono allo stress ossidativo e all'infiammazione sistemica, e la conseguente frammentazione del sonno e l'ipossia intermittente influenzano molteplici sistemi d'organo e aumentano i rischi di compromissione cardiovascolare, metabolica e neurocognitiva.[4]

L'obesità amplifica il rischio di OSA attraverso l'accumulo di grasso intorno alle vie aeree superiori, restringendo il lume faringeo e aumentando la propensione al collasso, e attraverso una ridotta tono muscolare che aiuta a mantenere aperte le vie aeree, in particolare durante il sonno REM in cui il tono muscolare è fisiologicamente ridotto.[29] L'infiammazione sistemica cronica di basso grado associata all'obesità può influenzare ulteriormente i tessuti delle vie aeree superiori e contribuire al collasso, supportando un ponte meccanicistico tra malattia metabolica e gravità dei disturbi respiratori nel sonno.[29]

Criteri diagnostici e iter clinico

L'individuazione clinica dei casi utilizza comunemente strumenti di screening come lo STOP-Bang, che ha un'elevata sensibilità per il rilevamento dell'OSA da moderata a grave ma una specificità limitata, rendendo necessari test di conferma, e il NoSAS, che offre un'accuratezza diagnostica comparabile con un minor numero di elementi.[12] La polisonnografia notturna completa rimane il gold standard diagnostico, fornendo una valutazione completa delle fasi del sonno, dei risvegli, degli eventi respiratori e dei disturbi del sonno in comorbilità.[12] Per migliorare l'accesso, l'HSAT ha ottenuto accettazione per adulti non complessi con sospetta OSA da moderata a grave, e le evidenze supportano prestazioni affidabili in popolazioni ad alta probabilità pre-test; tuttavia, l'HSAT è meno sensibile nell'OSA lieve e può sottostimare la gravità a causa dell'assenza della stadiazione del sonno EEG.[12]

Nell'ambito del punteggio di livello di ricerca, le ipopnee possono essere definite utilizzando la regola 1B dell'American Academy of Sleep Medicine, che richiede una riduzione ≥30% del flusso d'aria per ≥10 secondi con desaturazione di ossigeno ≥4%, illustrando l'operazionalizzazione dei componenti dell'AHI negli studi clinici contemporanei, incluso SURMOUNT-OSA.[10] Nonostante le innovazioni, permangono limiti nella variabilità della definizione e della classificazione delle apnee notturne tra i diversi studi e nella limitata accuratezza di alcuni dispositivi nel misurare tutte le fasi del sonno, giustificando cautela quando si estrapolano metriche indossabili o semplificate alla fenotipizzazione o alle decisioni di trattamento.[30]

Trattamento basato sulle evidenze

La CPAP rimane la pietra miliare e la terapia gold standard per l'OSA, con ampi studi randomizzati e metanalisi che dimostrano l'efficacia nel normalizzare l'AHI, migliorare la sonnolenza diurna e ridurre la pressione sanguigna, in particolare nell'ipertensione resistente.[4, 12] La protezione cardiovascolare è stata incoerente tra i vari studi, con alcuni che non sono riusciti a mostrare riduzioni negli endpoint duri come l'infarto miocardico o l'ictus, e le metanalisi dei dati dei singoli pazienti indicano che il beneficio cardiovascolare dipende fortemente dall'aderenza, con effetti protettivi osservati nei pazienti che utilizzano la CPAP per più di quattro ore per notte.[12] L'aderenza rimane una limitazione principale poiché disagio, rumore e inconvenienti della maschera possono compromettere l'uso sostenuto nonostante l'efficacia obiettiva.[4]

Alternative e trattamenti adiuvanti includono dispositivi di avanzamento mandibolare, terapia posizionale, stimolazione del nervo ipoglosso e chirurgia. I dispositivi di avanzamento mandibolare sono l'alternativa più ampiamente studiata alla CPAP e migliorano la sonnolenza diurna e la qualità della vita nell'OSA da lieve a moderata, ma tipicamente producono riduzioni inferiori dell'AHI rispetto alla CPAP.[12] L'OSA posizionale colpisce fino a un terzo dei pazienti e gli interventi posizionali possono ridurre l'AHI con miglioramenti selezionati della sonnolenza e della qualità della vita, sebbene l'aderenza a lungo termine sia impegnativa e molti pazienti interrompano il trattamento dopo diversi mesi.[12]

L'HNS è emersa come una terapia promettente per i pazienti intolleranti alla PAP con OSA da moderata a grave che non presentano un collasso palatale concentrico completo, con una significativa riduzione dell'AHI e un miglioramento dei sintomi riportati, ma i limiti includono l'invasività chirurgica, il costo elevato e criteri di idoneità ristretti che limitano l'adozione diffusa.[12] Gli approcci chirurgici hanno un'efficacia variabile: l'uvulopalatofaringoplastica dimostra un'efficacia variabile con recidiva a lungo termine, mentre l'avanzamento mascellomandibolare dimostra i tassi di successo più elevati con metanalisi che confermano miglioramenti a lungo termine dell'AHI e dell'ossigenazione, in particolare nei pazienti con fattori di rischio craniofacciali.[12]

La farmacoterapia viene utilizzata principalmente per la sonnolenza residua o per la modifica della malattia attraverso la perdita di peso. Solriamfetol e pitolisant sono approvati per l'eccessiva sonnolenza diurna residua nonostante la PAP e migliorano gli esiti funzionali senza ridurre l'AHI, allineando la terapia farmacologica agli obiettivi sintomatici piuttosto che ai meccanismi di collasso delle vie aeree.[12] Nei dati a lungo termine, il pitolisant ha ridotto la sonnolenza nel corso di un anno negli adulti con OSA, con una differenza media aggregata nell'ESS dal basale a un anno di -8,0 (IC al 95% da -8,3 a -7,5) e nessun problema di sicurezza cardiovascolare riportato nell'analisi citata, mentre le proporzioni complessive di TEAE sono state del 35,1% e gli eventi avversi gravi del 2,0%.[31]

Un importante sviluppo recente è la terapia con incretine mirata all'obesità per la modifica della malattia nell'OSA. In SCALE Sleep Apnea, il liraglutide ha prodotto una maggiore riduzione dell'AHI medio rispetto al placebo (-12,2/h rispetto a -6,1/h; IC al 95% da -11,0 a -1,2; p=0,015).[4] In SURMOUNT-OSA, il tirzepatide ha ridotto l'AHI alla settimana 52 di -25,3 eventi/h rispetto a -5,3 con il placebo (differenza di trattamento -20,0; IC al 95% da -25,8 a -14,2; p<0,001) in uno studio e di -29,3 rispetto a -5,5 (differenza di trattamento -23,8; IC al 95% da -29,6 a -17,9; p<0,001) in un altro, e fino al 50,2% ha soddisfatto i criteri combinati di soglie di AHI ed ESS ≤10 rilevanti per i punti di decisione clinica in cui la PAP potrebbe non essere raccomandata.[10] Il tirzepatide ha anche ridotto il carico ipossico, la concentrazione di hsCRP e la pressione sanguigna sistolica e ha migliorato gli esiti correlati al sonno riferiti dai pazienti nel rapporto di studio citato.[10] Gli eventi avversi sono stati comuni sia nel gruppo tirzepatide sia nel gruppo placebo, ma si sono verificati più frequentemente con il tirzepatide; gli eventi riportati più frequentemente sono stati generalmente gastrointestinali, eventi avversi gravi si sono verificati nel 7,5% in totale e ci sono stati due casi giudicati confermati di pancreatite acuta in un gruppo di studio con tirzepatide senza casi di cancro midollare della tiroide riportati nel testo fornito.[10]

Ultimi progressi e controversie

I recenti progressi nella cura dell'OSA includono sia l'innovazione terapeutica sia la riprogettazione dell'erogazione delle cure. SURMOUNT-OSA stabilisce la terapia basata sulle incretine come un approccio ad alto impatto e modificatore della malattia per l'OSA associata all'obesità, con riduzioni sostanziali dell'AHI e tassi di risposta clinicamente significativi a 52 settimane.[10] Allo stesso tempo, i meccanismi con cui l'agonismo del recettore del GLP-1 influenza il controllo respiratorio e il tono muscolare delle vie aeree superiori rimangono non chiari, e i dati di efficacia e sicurezza a lungo termine nelle popolazioni con OSA sono limitati oltre gli orizzonti di studio disponibili.[4]

I progressi nell'implementazione includono il telemonitoraggio dell'aderenza alla CPAP, che fornisce feedback in tempo reale e migliora l'uso a lungo termine, e percorsi di cura virtuali che integrano questionari di screening, HSAT, avvio remoto e supporto digitale per l'aderenza, che possono mitigare le barriere di accesso in contesti con risorse limitate o rurali.[12] Le controversie persistenti includono prove incoerenti sugli endpoint cardiovascolari per la CPAP — in parte attribuibili alla variabilità dell'aderenza — e la tendenza di HSAT, ossimetria e dispositivi indossabili a sottostimare la gravità dell'OSA rispetto alla PSG, in particolare nell'OSA lieve o nei pazienti con comorbilità.[12] I limiti di interpretazione degli studi si applicano anche agli studi sulle incretine, inclusi disegni di durata inferiore che non supportano la valutazione degli esiti cardiovascolari a lungo termine e soglie di cambiamento minimo clinicamente importante incerte per alcuni esiti riferiti dai pazienti.[10]

Comorbilità e conseguenze

L'OSAS è associata a sonnolenza diurna, deterioramento cognitivo, rischio di incidenti, disfunzione metabolica e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare; inoltre, l'OSAS non trattata conferisce un rischio da due a tre volte superiore di ictus e di mortalità per tutte le cause nei dati di coorte a lungo termine.[12] A livello meccanicistico, i cicli di ipossia-riossigenazione contribuiscono allo stress ossidativo e all'infiammazione sistemica, mentre la frammentazione del sonno e l'ipossia intermittente aumentano il rischio di disturbi cardiovascolari e metabolici e di deterioramento neurocognitivo, fornendo un ponte meccanicistico verso gli esiti epidemiologici osservati.[4] Il deposito di grasso nelle vie aeree associato all'obesità e le influenze infiammatorie sui tessuti delle vie aeree superiori rafforzano ulteriormente la razionalità di una gestione cardiometabolica integrata allineata ai fenotipi dell'apnea notturna.[29]

4. Disturbi centrali di ipersonnolenza

Definizione ed epidemiologia

La narcolessia è un disturbo neurologico raro ma invalidante che comporta l'alterazione del ciclo sonno-veglia ed è spesso sottodiagnosticata o diagnosticata erroneamente; la classificazione ICSD-3 divide la narcolessia in tipo 1 e tipo 2.[5, 15] L'insorgenza si verifica comunemente nell'adolescenza o nella prima età adulta, tuttavia la diagnosi è tipicamente ritardata di 8-12 anni, riflettendo le barriere persistenti al riconoscimento e all'accesso ai test di conferma.[14] Il profilo sintomatologico classico dell' NT1 comprende eccessiva sonnolenza diurna, cataplessia, sonno notturno disturbato, paralisi del sonno e allucinazioni ipnagogiche/ipnopompiche.[15]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della narcolessia è principalmente associata alla perdita di neuroni a ipocretina (orexina), con il coinvolgimento di fattori di rischio autoimmuni e genetici, in particolare per l'NT1.[5] La perdita di neuroni a ipocretina porta a una scarica ridotta e incostante dei neuroni che promuovono la veglia e a transizioni instabili tra veglia e sonno, fornendo un substrato meccanicistico per l'eccessiva sonnolenza diurna.[9] L'NT1 è caratterizzata da cataplessia e livelli di orexina nel liquor significativamente ridotti, con una soglia citata di ipocretina-1 nel liquor <110 pg/mL.[15]

Vengono enfatizzate la suscettibilità genetica e i meccanismi autoimmuni, tra cui l'associazione con HLA-DQB1*06:02 e il danno neuronale mediato da cellule T specifiche per l'orexina, con fattori trigger ambientali come l'infezione o la vaccinazione antinfluenzale H1N1; l'epidemiologia a supporto include un marcato aumento dell'incidenza della narcolessia tra i bambini e gli adolescenti infettati da H1N1 o che hanno ricevuto il vaccino Pandemrix.[9, 15] La cataplessia è concettualizzata come l'intrusione della circuiteria dell'atonia REM nella veglia, allineando la fenomenologia clinica con i meccanismi di dissociazione dello stato REM.[9]

Criteri diagnostici e iter diagnostico

Un'eccessiva sonnolenza diurna persistente e grave della durata superiore a tre mesi richiede una valutazione approfondita per la narcolessia, con una valutazione iniziale che comprende misure soggettive come la Epworth Sleepiness Scale e la Stanford Sleepiness Scale.[9] La conferma diagnostica prevede una polisonnografia notturna per valutare l'architettura del sonno ed escludere altri disturbi del sonno che contribuiscono alla sonnolenza, seguita da un MSLT il giorno successivo.[9] La narcolessia viene confermata quando la latenza media del sonno è inferiore a otto minuti e vengono osservati almeno due periodi di sonno con esordio REM in cinque opportunità di sonnellino.[9]

La sensibilità dell'MSLT è di circa l'85% nei pazienti che presentano cataplessia e, nei casi non conclusivi, il test dell'ipocretina-1 nel liquor può supportare la diagnosi: nella narcolessia con cataplessia, concentrazioni di ipocretina-1 nel liquor ≤110 pg/mL sono associate a un'elevata specificità diagnostica (99%) e sensibilità (87%) nel sommario citato.[9]

Trattamento basato sull'evidenza

L'obiettivo primario del trattamento della narcolessia è la gestione dei sintomi che consenta la partecipazione alle attività quotidiane domestiche e lavorative, e le strategie comportamentali come sonnellini programmati di circa 20 minuti possono ridurre significativamente gli episodi di sonno durante le ore di veglia.[9] Approcci combinati che integrano la terapia farmacologica con due sonnellini programmati di 15 minuti al giorno e una coerente igiene del sonno notturno producono esiti superiori nel mitigare l'eccessiva sonnolenza diurna soggettiva e gli attacchi di sonno rispetto alla sola farmacoterapia.[9]

Per l'eccessiva sonnolenza diurna, gli agenti comunemente usati includono modafinil, armodafinil, metilfenidato e, più recentemente, solriamfetol, con pitolisant approvato anche per l'EDS o la cataplessia in pazienti adulti con narcolessia.[5, 9] Le evidenze degli studi clinici randomizzati riassunte per il modafinil indicano riduzioni dell'ESS di 4-6 punti (p<0,001) e un prolungamento della latenza del sonno al MWT di 3-5 minuti (p<0,001), con un dosaggio per gli adulti descritto come a partire da 100 mg/giorno e in aumento a 200-400 mg/giorno se necessario.[15] Per il solriamfetol, gli studi di fase III hanno riportato aumenti medi del MWT di 9,8 e 12,3 minuti rispetto a 2,1 per il placebo e riduzioni dell'ESS di 5,4 e 6,4 punti rispetto a 1,6 per il placebo rispettivamente alle dosi di 150 mg e 300 mg.[15]

L'efficacia del pitolisant nella cataplessia e nella sonnolenza è supportata dai risultati dello studio Harmony-CTP: 36 mg/giorno hanno ridotto significativamente l'ESS di 5-7 punti (p<0,001), prolungato il MWT di 4-6 minuti (p<0,001) e diminuito gli episodi settimanali di cataplessia del 75% (p<0,001).[15] Il sodio ossibato è descritto come l'unico agente che migliora simultaneamente l'eccessiva sonnolenza diurna, la cataplessia e il sonno notturno disturbato, con una dose iniziale per gli adulti di 4,5 g/notte titolabile a 9 g/notte e un uso a lungo termine associato a un carico di sodio significativo di 1100-1640 mg/notte, che pone potenziali rischi cardiovascolari nei pazienti suscettibili.[15]

Ultimi progressi e controversie

Una direzione centrale dello sviluppo farmacologico è la sostituzione dell'orexina basata sul meccanismo tramite l'agonismo del recettore dell'orexina-2, posizionata come un potenziale passaggio dalla promozione della veglia sintomatica alla terapia mirata alla fisiopatologia nella narcolessia con deficit di ipocretina, ma gli attuali studi clinici mancano di confronti diretti con agenti comparabili.[15] La sicurezza epatica rimane un rischio di sviluppo rilevante per questa classe, con uno studio citato interrotto precocemente a causa di cinque casi di significativo innalzamento degli enzimi epatici e tre casi che soddisfacevano i criteri della legge di Hy per il danno epatico indotto da farmaci.[15]

Il ritardo diagnostico rimane una sfida clinica e socioeconomica persistente: la sottodiagnosi e la diagnosi tardiva o errata possono estendere il ritardo diagnostico fino a 14 anni e sono associate a una ridotta qualità della vita, disagio psicologico, maggiore disoccupazione e aumento del rischio di incidenti stradali durante l'intervallo di ritardo.[32]

Comorbilità e conseguenze

La narcolessia conferisce un rischio elevato di incidenti: viene riportato che i pazienti hanno una probabilità da tre a quattro volte maggiore di essere coinvolti in incidenti stradali rispetto alla popolazione generale.[9] Durante il ritardo diagnostico, le conseguenze negative includono una minore qualità della vita e disagio psicologico insieme a una maggiore disoccupazione e a un aumento del rischio di incidenti stradali, rafforzando il valore clinico di un riconoscimento precoce e dell'invio per la conferma tramite PSG/MSLT quando l'eccessiva sonnolenza diurna persiste.[32] La comorbilità è comune nelle coorti del mondo reale, con un sommario che riporta che il 63,4% dei pazienti presentava almeno una comorbilità.[32]

5. Disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia

Definizione ed epidemiologia

I disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia insorgono quando l'orologio fisiologico interno non è sincronizzato con gli stimoli esterni, alterando il ciclo sonno-veglia e altre attività regolate dal ritmo circadiano.[33] Possono essere classificati come endogeni (inclusi il disturbo della fase del sonno ritardata e avanzata, il disturbo del ritmo sonno-veglia non a 24 ore e il disturbo del ritmo sonno-veglia irregolare) o esogeni (associati al lavoro a turni o al jet lag).[6]

La DSWPD è caratterizzata da un ritardo nel principale periodo di sonno con difficoltà ad addormentarsi e a svegliarsi a orari socialmente appropriati, e i criteri ICSD-3 specificano che il ritardo è ricorrente per almeno tre mesi e non è spiegato meglio da un altro disturbo del sonno, mentale o medico.[17] Si stima che dal 7% al 16% degli adolescenti e dei giovani adulti sia affetto da DSPS/DSWPD, indicando un'alta prevalenza in finestre di sviluppo con forti vincoli di tempistica sociale.[16] La SWSD è un sottotipo di disturbo del ritmo circadiano del sonno causato da orari di lavoro ricorrenti che sono in conflitto con i naturali modelli sonno-veglia, e fino a un terzo dei lavoratori a turni può sperimentare sintomi persistenti tra cui ritardo nell'inizio del sonno, sonno frammentato, stanchezza eccessiva durante i periodi di veglia e compromissione delle prestazioni cognitive.[34]

Fisiopatologia

Il nucleo soprachiasmatico funge da orologio principale che sincronizza i processi interni con gli eventi esterni e riceve i segnali luminosi attraverso gli occhi, stabilendo un meccanismo di trascinamento guidato dalla luce che è alla base sia della stabilità del ritmo fisiologico che della vulnerabilità al disallineamento.[6, 33] La secrezione di melatonina è strettamente correlata al ciclo buio-luce ed è descritta come un importante regolatore dell'orologio biologico umano, che aumenta dopo il tramonto e raggiunge il picco tra le 2:00 e le 4:00 del mattino con soppressione durante la luce diurna, fornendo una firma endocrina misurabile della fase circadiana.[6]

Nella DSWPD, la fase circadiana ritardata viene valutata tramite marcatori fisiologici come il minimo della temperatura corporea centrale o l'inizio della secrezione di melatonina in luce dimessa (DLMO), e il DLMO ritardato è descritto come altamente sensibile e specifico per la DSWPD e utile per distinguerla da cause estrinseche circadiane o non circadiane che possono presentarsi in modo simile, come il jet lag o l'insonnia primaria.[17] La DSWPD è associata a una diminuzione del tempo di sonno totale e dell'efficienza del sonno e a una maggiore latenza di insorgenza del sonno anche agli orari di coricamento preferiti, e le risposte omeostatiche del sonno differiscono, con i pazienti che hanno meno probabilità di avere un sonno di recupero diurno o di anticipare il periodo di sonno in seguito a privazione di sonno.[17]

Nei lavoratori a turni, la produzione di melatonina è spesso disallineata o soppressa a causa di modelli di esposizione alla luce atipici e, a livello meccanicistico, la melatonina interagisce con i recettori MT1 e MT2 nel NSC per modulare l'orologio interno e facilitare il riallineamento circadiano, allineando la biologia dei recettori con la razionalità terapeutica per la somministrazione temporizzata di melatonina e la gestione della luce.[34] La biologia dei recettori è ulteriormente differenziata nel materiale citato: l'attivazione del recettore MT1 è descritta come principalmente coinvolta nella regolazione del sonno REM, mentre i recettori MT2 influenzano il sonno NREM, supportando l'interesse farmacologico per gli approcci mirati ai recettori in specifici disturbi del sonno.[6]

Criteri diagnostici e iter diagnostico

La valutazione clinica della DSWPD enfatizza modelli stabili di tempistica di sonno e veglia ritardata rispetto alle aspettative sociali, con una durata del sonno altrimenti normale e una qualità del sonno normale dopo l'insorgenza del sonno, persistenti per almeno tre mesi.[16] La valutazione oggettiva della fase ritardata può essere effettuata registrando il sonno e l'attività, mediante autovalutazione della preferenza diurna o misurando variabili fisiologiche, il più delle veces CTmin o DLMO dall'aumento serale di melatonina.[17] Il DLMO è una misura comunemente usata, e la sua tempistica ritardata è evidenziata come un discriminatore ad alta utilità per la DSWPD rispetto a quadri simili, supportando la fenotipizzazione ancorata a biomarcatori quando disponibile.[16, 17]

Il monitoraggio longitudinale può utilizzare diari del sonno e i metodi basati sull'attigrafia per la valutazione dei modelli di sonno e dei ritmi circadiani nella DSPS sono in fase di sviluppo e validazione, mentre l'EEG e la PSG sono stati utilizzati per esaminare le transizioni degli stadi del sonno e i fusi come marcatori neurofisiologici nella DSPS, supportando la valutazione multimodale in casi selezionati.[16]

Trattamento basato sull'evidenza

Il trattamento circadiano è diretto in base alla fase. L'esposizione mattutina alla luce brillante poco dopo il CTmin fa avanzare la fase circadiana e il periodo di sonno secondo una curva di risposta di fase, mentre la luce serale può sopprimere la produzione di melatonina e rendere più difficile addormentarsi, stabilendo una base meccanicistica per le prescrizioni sui tempi di esposizione alla luce.[16, 17] La somministrazione di melatonina esogena è un trattamento raccomandato per la DSWPD secondo le linee guida citate, e la melatonina sposta la fase secondo una curva di risposta di fase grossomodo inversa rispetto alla luce, con una somministrazione in prima serata prima del DLMO che fa avanzare la fase circadiana; i dosaggi tipici variano da 0,5 a 5 mg assunti da 30 minuti a 2 ore prima di coricarsi.[16, 17]

Per la SWSD, è stato costantemente riportato un miglioramento della qualità soggettiva del sonno quando la melatonina è stata assunta circa 30-60 minuti prima del periodo di sonno previsto, con dosaggi compresi tra 2 mg e 5 mg tra formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato nella sintesi citata, sebbene l'eterogeneità abbia limitato la metanalisi formale in quel corpo di evidenze.[34] La terapia della luce personalizzata ancorata alla stima e alla conferma del DLMO ha il supporto di studi di proof-of-concept: i partecipanti che hanno ricevuto una terapia della luce personalizzata hanno ottenuto un ritardo di fase maggiore (media 7,37 ore) rispetto al controllo non personalizzato (media 0,84 ore) con t(5)=2,501 e p=0,05, e i risultati preliminari suggeriscono che la personalizzazione possa correggere in modo più efficace il disallineamento circadiano erogando il trattamento in base alla fase circadiana individuale.[35]

Gli agenti ipnotici possono essere utilizzati per favorire e mantenere il sonno, ma vi sono poche prove a sostegno del trattamento della DSWPD mediante ipnotici, e la letteratura rileva che, anche se gli ipnotici possono anticipare l'insorgenza del sonno, mancano studi sui loro effetti sulla fase circadiana e sull'omeostasi del sonno, rafforzando la distinzione tra sedazione ipnotica e reale riallineamento circadiano.[17]

Ultimi progressi e controversie

Il DLMO è enfatizzato come biomarcatore sensibile e specifico per la DSWPD e come strumento per la diagnosi differenziale, e la personalizzazione basata su biomarcatori può essere resa operativa attraverso la stima del DLMO ricavata da dispositivi indossabili confermata con il DLMO in laboratorio, come dimostrato in uno intervento randomizzato con programma di luce personalizzato che utilizza dati di attività di Apple Watch e protocolli erogati tramite app.[17, 35] Per quanto riguarda la melatonina nel disturbo della fase di sonno ritardata, le revisioni hanno riportato un miglioramento della latenza di addormentamento e, in alcuni casi, un anticipo dell'orario di insorgenza della melatonina, ma l'eterogeneità nei tempi e nei risultati tra i diversi studi è stata sostanziale ed è stata esplicitamente identificata la necessità di prove più aggiornate nella revisione a ombrello citata.[36]

Comorbilità e conseguenze

La DSPS/DSWPD non trattata può avere gravi conseguenze, tra cui compromissione della funzione cognitiva, alterazioni dell'umore e aumento del rischio di problemi legati al sonno come apnee notturne e insonnia, e il disallineamento circadiano è associato a insonnia e/o sonnolenza diurna con conseguente compromissione della funzione diurna.[16, 17] Per quanto riguarda il lavoro a turni, la diromzione circadiana cronica è stata implicata nella resistenza all'insulina, nei disturbi cardiovascolari, nella disregolazione gastrointestinale e nell'indebolimento delle difese immunitarie, e la ridotta vigilanza dovuta a un sonno inadeguato contribuisce all'aumento di errori e incidenti sul lavoro nei settori critici per la sicurezza.[34] Gli studi epidemiologici citati riportano che i turnisti presentano un rischio di cardiopatia superiore di circa il 40% rispetto ai lavoratori diurni, e la diromzione circadiana influisce sul metabolismo del glucosio e sull'espressione delle citochine, tra cui IL-6 e IL-10, con ulteriori associazioni riportate a livello riproduttivo, immunitario e oncologico, inclusa la classificazione IARC del lavoro a turni/disturbo circadiano come fattori cancerogeni nel 2007.[37]

6. Parasonnie

Definizione ed epidemiologia

Le parasonnie sono disturbi del sonno che comportano comportamenti motori e vocali insoliti accompagnati da percezioni emotive o sensoriali e associate all'attività onirica, e il RBD è una parasonnia correlata al REM caratterizzata da episodi onirici messi in atto a causa della perdita dell'atonia fisiologica del sonno REM.[7] Il RBD è inoltre descritto come una condizione in cui l'atonia generalizzata dei muscoli scheletrici del sonno REM è compromessa, consentendo una drammatizzazione lesiva dei sogni, collocando la sindrome in un quadro meccanicistico di disinibizione motoria REM.[19]

Dal punto di vista epidemiologico, la prevalenza nella popolazione generale è stimata approssimativamente tra lo 0,5% e l'1%, con una chiara prevalenza maschile e un'incidenza di picco oltre i 50 anni, e la letteratura aggregata descrive una rappresentazione maschile dell'87,2% e un'età media di 63,6 anni tra i report inclusi.[7, 18] Studi polisonnografici basati sulla comunità hanno riportato tassi di prevalenza di RBD idiopatico dell'1,06% e dell'1,23% in Svizzera e in Giappone, con ulteriori stime dell'1,34% in una coorte coreana e dello 0,74% in una coorte di cure primarie spagnola di adulti di età superiore a 60 anni.[19] Il RBD e il suo segno distintivo alla polisonnografia (perdita dell'atonia REM) sono comuni nelle sinucleinopatie, verificandosi nel 30%–70% della malattia di Parkinson, nel 70%–80% della demenza con corpi di Lewy e nel 70%–90% dell'atrofia multisistemica, e in molti casi il RBD precede altre manifestazioni della malattia ed è quindi definito RBD idiopatico/isolato.[38]

Fisiopatologia

La fisiopatologia definitorio del RBD è la perdita dell'atonia REM, che consente la messa in atto dei sogni durante il sonno REM.[7, 19] Il RBD è strettamente legato al rischio di prodromica $\alpha$-sinucleinopatia: studi longitudinali sull'iRBD hanno riscontrato che oltre il 90% dei pazienti alla fine si converte fenotipicamente in una $\alpha$-sinucleinopatia conclamata, e altri riassunti di coorte longitudinali indicano che dall'80% al 90% sviluppa uno di questi disturbi entro 10-15 anni.[18, 19]

La sintesi di neuroimaging supporta un processo neurodegenerativo multisistemico, riportando alterazioni nei sistemi dopaminergici e colinergici, nella perfusione sanguigna e nel metabolismo del glucosio nel RBD e nel PD con RBD, con cambiamenti strutturali e funzionali che coinvolgono le reti nigrostriatali, limbiche e corticali; uno studio longitudinale ha suggerito un'ordinamento nell'iRBD in cui la disfunzione dopaminergica sinaptica striatale si verifica per prima, seguita da un metabolismo anomalo del ferro nella substantia nigra pars compacta associato a cambiamenti della neuromelanina.[39]

Criteri diagnostici e iter clinico

I criteri diagnostici allineati all'ICSD-3-TR richiedono episodi ripetuti di comportamenti motori o vocali complessi associati a sogni vividi o violenti, conferma polisonnografica del sonno REM senza atonia, esclusione di altre potenziali cause e prove di conseguenze clinicamente significative come lesioni o sonno disturbato.[18] I criteri diagnostici operativi specificano che episodi ripetuti di vocalizzazione correlata al sonno o comportamenti motori complessi devono essere documentati mediante video-polisonnografia durante il sonno REM (o sonno REM presunto basato sulla storia clinica), con PSG che dimostra sonno REM senza atonia e con disturbi non meglio spiegati da un altro disturbo del sonno o mentale.[19]

Nella base di prove citata, i metodi diagnostici richiedevano almeno una notte di registrazione vPSG, e la vPSG è descritta come il gold standard per la diagnosi differenziale tra RBD e altri disturbi del sonno.[7] Clinicamente, gli individui possono svegliarsi rapidamente e diventare rapidamente vigili con un ricordo coerente dei sogni, ma la raccolta retrospettiva dei sogni è vulnerabile al bias di ricordo, riflettendo una limitazione metodologica nella ricerca sul contenuto onirico e nella caratterizzazione dei sintomi.[7, 19] La diagnosi differenziale comprende le parasonnie NREM, la pseudo-RBD da apnee ostruttive del sonno, la pseudo-RBD da disturbo da movimenti periodici degli arti correlati al sonno e le crisi notturne, rafforzando la necessità della vPSG nella conferma diagnostica e nell'esclusione di quadri di mimetismo.[19]

Trattamento basato sulle evidenze

La gestione inizia con la prevenzione delle lesioni: il mantenimento di un ambiente di sonno sicuro è raccomandato per prevenire comportamenti notturni potenzialmente lesivi.[19] Le raccomandazioni di farmacoterapia per gli adulti con iRBD o RBD secondario comprendono clonazepam, melatonina a rilascio immediato e pramipexole (per l'iRBD), con l'AASM che le caratterizza come raccomandazioni condizionate ed enfatizza il giudizio del medico e i valori e le preferenze del paziente nella selezione della terapia.[19] Studi longitudinali nel sommario citato suggeriscono che la melatonina e il clonazepam riducono i sogni spaventosi o violenti e gli incubi durante il trattamento, supportando la terapia mirata ai sintomi in parallelo alle misure di sicurezza.[7]

Ultimi progressi e controversie

Il RBD offre l'opportunità di testare potenziali trattamenti nelle fasi più precoci della sinucleinopatia, ma ad oggi tutte le terapie neuroprotettive e disease-modifying per le sinucleinopatie hanno fallito, potenzialmente perché i cambiamenti patologici al momento della diagnosi clinica sono già troppo avanzati o non modificabili.[40] Una barriera centrale è l'assenza di biomarcatori: non vi sono biomarcatori stabiliti o ampiamente utilizzati per il rilevamento di sinucleinopatie prodromiche, il che motiva un intenso sviluppo di biomarcatori e strategie di stratificazione del rischio nelle coorti prodromiche.[40]

La quantificazione prognostica è sempre più perfezionata. Una dichiarazione di consenso della Movement Disorders Society ha concluso che l'iRBD provato mediante vPSG ha il più alto rapporto di verosimiglianza per la conversione fenotipica nella malattia di Parkinson (LR = 130), e i tassi di conversione della metanalisi sono stati riportati al 33%, 82% e 97% rispettivamente a 5, 10,5 e 14 anni, supportando l'iRBD come popolazione ad alto rendimento per gli studi di prevenzione e per la consulenza sul rischio neurodegenerativo.[19] L'eterogeneità fenotipica rimane irrisolta, inclusa l'incertezza sul fatto che il RBD associato ad antidepressivi smascheri lo stesso processo neuropatologico del RBD tipico o rifletta una fisiopatologia differente, e la ricerca sulla frequenza dei sogni è limitata dal bias di ricordo retrospettivo, con richieste di disegni sperimentali prospettici.[7, 40]

Comorbilità e conseguenze

L'iRBD comporta un elevato rischio neurodegenerativo: oltre il 90% si converte fenotipicamente negli studi longitudinali e la conversione metanalitica raggiunge il 97% a 14 anni, supportando il RBD come importante marker prodromico di $\alpha$-sinucleinopatia nella consulenza clinica e nell'arricchimento della ricerca.[19] Le conseguenze immediate comprendono anche potenziali lesioni derivanti dai comportamenti di messa in atto dei sogni, rafforzando gli interventi di sicurezza come gestione di prima linea.[19] Nelle coorti prodromiche, la disfunzione neurologica sottile è frequente, con una coorte che riporta l'84% dei soggetti con un'anomalia in almeno un dominio neurologico, supportando una valutazione neurologica sistematica nella valutazione dell'iRBD e nel follow-up longitudinale.[40]

7. Disturbi del movimento correlati al sonno

Definizione ed epidemiologia

La RLS è un disturbo neurologico cronico in cui molti individui manifestano anche movimenti periodici degli arti nel sonno, descritti come scatti involontari e ritmici delle gambe durante il sonno che si verificano fino all'80%-90% dei pazienti con RLS, contribuendo alla frammentazione del sonno sebbene i PLMS non siano specifici per la RLS.[8] Gli studi sulla popolazione in Nord America riportano che circa il 10% degli adulti sperimenta sintomi di RLS, con circa il 2%-3% che presenta sintomi clinicamente significativi sufficientemente frequenti o gravi da richiedere un trattamento, mentre le stime di prevalenza aggregate variano in base ai metodi diagnostici e alla severità dei criteri.[8, 20] Una stima della prevalenza aggregata corretta è stata del 3% (IC al 95% 1,4–3,8), con una prevalenza aggregata più elevata nelle femmine (4,7%) rispetto ai maschi (2,8%), coerentemente con le differenze di sesso e la maggiore prevalenza con l'età descritte tra le fonti.[20, 22] La gravidanza è un forte fattore precipitante, con circa un terzo delle donne che sperimenta la RLS nel terzo trimestre, e una maggiore parità è associata a un rischio aumentato, contribuendo potenzialmente alla prevalenza femminile.[8]

La prevalenza della RLS è aumentata nelle popolazioni con malattia renale cronica e in dialisi: la maggior parte degli studi sulla dialisi riporta una prevalenza compresa tra il 15% e il 30%, e le conclusioni delle revisioni aggiornate indicano che la RLS è da due a tre volte più comune nei pazienti con CKD rispetto alla popolazione generale; nell'ESRD, la prevalenza varia dal 15% al 45% con i tassi più alti nei pazienti in emodialisi, e la RLS uremica è associata a insonnia cronica che interessa fino al 70% dei casi.[21, 41]

Fisiopatologia

La RLS è inquadrata come una disfunzione circadiana dell'integrazione sensomotoria e i modelli attuali enfatizzano due meccanismi centrali interconnessi: la carenza di ferro cerebrale e la disfunzione dopaminergica.[8, 22] La carenza di ferro cerebrale e le anomalie della neurotrasmissione dopaminergica sono descritte come centrali nella patogenesi e gli agenti dopaminergici migliorano i sintomi, a supporto di un contributo dopaminergico anche quando non è attribuibile esclusivamente a una carenza dopaminergica del SNC.[22, 41]

Le misurazioni del ferro periferico potrebbero non cogliere la carenza di ferro centrale: la ferritina sierica e la percentuale di saturazione della transferrina non riflettono accuratamente i depositi di ferro cerebrale e la carenza di ferro sierico è presente solo nel 25% - 44% dei pazienti nel sommario citato, mentre le alterazioni della transferrina e della ferritina nel liquor possono essere coerenti con la carenza di ferro del SNC anche quando le misurazioni periferiche sono normali.[22] L'inquadramento meccanicistico citato enfatizza il ferro sinaptico come il fattore critico correlato ai sintomi, motivando il focus terapeutico sul ripristino del ferro anche quando gli indici sistemici tradizionali appaiono limite.[22]

La predisposizione genetica è sostanziale, con l'83% di concordanza riportata nei gemelli monozigoti e studi di associazione genome-wide che identificano almeno otto loci implicati, con un GWAS che identifica BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD e TOX3 come contributori all'aumento del rischio e responsabili di un'ampia proporzione del rischio genetico di popolazione nel rapporto citato.[22] Ulteriori meccanismi proposti includono l'attivazione dello stato ipossico con fattori inducibili dall'ipossia elevati e VEGF nella microvascolatura, uno stato ipoadenosinergico con bassa adenosina che promuove l'iperarousal e la neurotrasmissione iperglutamatergica riflessa da un glutammato talamico elevato e supportata dagli effetti terapeutici dei ligandi α2δ nella sintesi meccanicistica citata.[8, 22, 42] Neurofisiologicamente, i PLMS si verificano fino all'85% dei pazienti, fornendo una firma di movimento oggettiva correlata al sonno che può essere catturata dalla PSG quando clinicamente indicata per la diagnosi differenziale della frammentazione del sonno.[42]

Criteri diagnostici e valutazione

La diagnosi di RLS si basa sul soddisfacimento di cinque criteri IRLSSG essenziali e la revisione del 2012 ha enfatizzato la differenziazione della vera RLS da comuni imitatori come il disagio posizionale, i crampi alle gambe, l'artrite e l'ansia, rafforzando la specificità diagnostica e influenzando le stime di prevalenza tra gli studi.[20, 22] Per uno screening rapido, l'IRLSSG raccomanda una singola domanda convalidata su sensazioni spiacevoli e di irrequietezza alle gambe durante il rilassamento serale o il sonno che vengono alleviate dal movimento, con una sensibilità riportata del 100% e una specificità del 96,8% in contesti di screening su larga scala.[22]

La gestione iniziale comprende la misurazione della ferritina sierica e della percentuale di saturazione della transferrina, con la terapia sostitutiva del ferro indicata quando le misurazioni sono al di sotto del range da basso a normale e con raccomandazioni per aumentare la ferritina al di sopra di 75 ng/mL, pur riconoscendo che i marcatori sierici potrebbero non riflettere accuratamente i depositi di ferro cerebrale e che la ferritina e la transferrina nel liquor possono fungere da promettenti biomarcatori per la diagnosi e la gestione.[22, 41, 42] Per la valutazione dei PLMS, l'actigrafia non è più raccomandata a causa di problemi di accuratezza diagnostica e la polisonnografia è l'unica opzione raccomandata per la valutazione dei PLMS, sebbene non faccia parte del processo diagnostico standard per la RLS stessa.[42]

Trattamento basato sulle evidenze

Il trattamento deve essere avviato quando i sintomi compromettono la qualità della vita, il funzionamento diurno, il funzionamento sociale o il sonno, e la carenza di ferro è un forte fattore di rischio con studi che dimostrano che l'integrazione di ferro migliora i sintomi neurologici caratteristici.[20, 42] Le linee guida cliniche raccomandano la solfato ferrico carbossimaltosio EV per gli adulti con RLS da moderata a severa con livelli di ferritina sierica ≤300 μg/L e TSAT inferiore al 45% ed enfatizzano che sia il ferro orale che EV dovrebbero essere limitati a una TSAT <45% per evitare il sovraccarico di ferro.[22] La terapia con ferro EV, in particolare FCM, ha dimostrato un'efficacia superiore nell'alleviare i sintomi della RLS e il ferro EV è descritto come particolarmente efficace nei pazienti con livelli di ferritina sierica superiori a 75 μg/L, mentre il ferro orale offre scarsi benefici; l'efficacia del ferro orale può essere limitata da uno scarso assorbimento e da problemi di aderenza tra cui il disagio gastrointestinale.[22]

La farmacoterapia è cambiata a causa del rischio di potenziamento (augmentation). I dopamino-agonisti, precedentemente considerati terapia di prima linea, sono ora raccomandati in via condizionata a causa dell'aumento dei sintomi nel tempo e i tassi di potenziamento aumentano con la durata dello studio, con tassi a breve termine <10% riportati e stime a lungo termine che variano sostanzialmente; nella ESRD/uRLS, il potenziamento si sviluppa nel 40%–70% con i dopamino-agonisti e fino all'80% con la levodopa nel sommario citato.[20, 21, 42] I ligandi α2δ mostrano un rischio di potenziamento minimo e nelle popolazioni con ESRD il pregabalin mantiene un profilo di sicurezza favorevole con una semplice aggiustamento della dose per la clearance renale.[21] In uno studio randomizzato controllato con placebo su uRLS in ESRD, il pregabalin ha prodotto una riduzione mediana della gravità di -5,0 punti alla settimana 6 rispetto a 0,0 con il placebo (p≤0,001) e -9,0 rispetto a -2,0 alla settimana 12 (p≤0,001), con sedazione lieve riportata nel 28% dei pazienti trattati con pregabalin e nessun evento avverso grave attribuibile al pregabalin nel rapporto citato.[21]

Le terapie di seconda linea nella RLS correlata a CKD includono il ferro EV in coloro che non tollerano il ferro orale e/o in quelli con potenziamento e sintomi gravi e oppioidi tra cui tramadolo, ossicodone e metadone, riflettendo i percorsi di escalation per la malattia refrattaria.[41] I dati a lungo termine sulla sicurezza e sull'efficacia dei trattamenti ripetuti, in particolare del ferro EV ripetuto, sono descritti come scarsi ed è documentata la mancata risposta nonostante la normalizzazione della ferritina, con quasi due terzi delle donne con RLS carente di ferro che continuano a manifestare sintomi nonostante la normalizzazione in un rapporto, a supporto della necessità di stratificazione meccanicistica oltre gli indici di ferro periferico.[22]

Ultime novità e controversie

I criteri IRLSSG rivisti e la migliore differenziazione dai simulatori spiegano in parte le stime di prevalenza eterogenee, con una prevalenza che tende a essere inferiore negli studi che utilizzano metodi diagnostici più accurati e generalmente inferiore nell'Asia orientale e sudorientale rispetto ad altre regioni nella sintesi citata.[20] La prevalenza del potenziamento rimane controversa e varia a seconda del farmaco, della dose, della durata, del tipo di studio e dei criteri utilizzati per valutare il potenziamento, complicando il processo decisionale comparativo e motivando l'enfasi delle linee guida sulle strategie non dopaminergiche di prima linea.[20, 42]

I progressi dei biomarcatori e meccanicistici includono l'interesse per la ferritina e la transferrina nel liquor come marcatori promettenti per la diagnosi e la gestione della RLS data la discordanza tra i depositi di ferro sierici e cerebrali, e il lavoro elettrofisiologico suggerisce che la profilazione oscillatoria corticale possa servire da razionale strumento di screening preclinico per identificare promettenti candidati terapeutici per la RLS prima dell'esposizione delle popolazioni ad alto rischio agli studi clinici.[21, 22] Studi randomizzati in doppio cieco in corso nella RLS associata a CKD che valutano ropinirolo e pramipexolo sottolineano la continua incertezza della terapia comparativa nelle popolazioni renali in cui il carico di potenziamento e comorbilità è elevato.[41]

Comorbilità e conseguenze

Nella RLS associata a uremia/ESRD, l'architettura del sonno alterata è prominente, con insonnia cronica che colpisce fino al 70% e privazione del sonno che si traduce in affaticamento diurno, depressione, ansia e marcata compromissione funzionale nel rapporto citato.[21] Recenti studi di coorte citati indicano che la uRLS predice indipendentemente eventi cardiovascolari e aumento della mortalità nelle popolazioni in dialisi, suggerendo che una uRLS trattata in modo inadeguato possa accelerare il rischio di mortalità già elevato nella ESRD.[21] Nella RLS associata a CKD, i pazienti dimostrano una maggiore mortalità e una maggiore incidenza di incidenti cardiovascolari, depressione, insonnia e qualità della vita compromessa rispetto alla CKD senza RLS, e vi sono prove che la RLS cronica predispone ad incidenti cardiaci e cerebrovascolari pur riconoscendo la necessità di studi più accurati.[41]

8. Progressi trasversali

La misurazione del sonno e la fenotipizzazione sono sempre più plasmate dalla tensione tra la ricchezza diagnostica della PSG e i suoi limiti di scalabilità. La PSG rimane il gold standard ma la sua complessità, l'alto costo (1500-2000 USD per notte negli Stati Uniti), la necessità di personale qualificato e l'ambiente clinico artificiale ne limitano l'ampia applicazione, motivando lo sviluppo di soluzioni domiciliari e indossabili.[1] L'actigrafia deduce la continuità del sonno sulla base di ipotesi di sonno entro un intervallo di tempo e utilizza soglie di movimento per indicare i risvegli, con elevata sensibilità (>90%) ma bassa specificità per la veglia (20%-70%), limitando l'utilità in popolazioni con frequente veglia pre- e medio-sonno come il dolore cronico.[2]

L'EEG indossabile e le piattaforme di PSG indossabile sono sempre più specificate nella letteratura sulla traslazione clinica. Esempi includono la fascia Dreem Headband con cinque elettrodi a secco infusi di carbonio a F7, F8, Fpz, O1 e O2 con campionamento a 250 Hz e integrazione di accelerometria e pulsossimetria, e lo Sleep Profiler X4 che utilizza tre elettrodi frontopolari (AF7, AF8, Fpz) con trasmissione cloud e tracciamento del movimento basato su accelerometro.[1] I dati di PSG indossabile possono valutare la continuità del sonno, gli stadi del sonno e lo spettro di potenza EEG con precisione simile (>80%) alla PSG basata su laboratorio nei rapporti citati, tuttavia la standardizzazione della validazione è enfatizzata come insufficiente e le discrepanze algoritmiche come la sovrastima sistematica del REM e la sottostima dello stadio profondo N3 possono distorcere l'interpretazione clinica.[1, 2]

Tra i diversi disturbi, i quadri di comorbilità bidirezionale sono sempre più utilizzati per interpretare i cluster di sintomi e per dare priorità a percorsi di cura integrati. I disturbi del sonno e il dolore cronico condividono una relazione bidirezionale in cui un sonno scarso esacerba il dolore e il dolore disturba il sonno, e la privazione del sonno può aumentare la sensibilità al dolore e ostacolare la modulazione del dolore, sottolineando una logica per il monitoraggio longitudinale oggettivo quando possibile.[2]

9. Strumenti diagnostici in sintesi

La PSG rimane il gold standard per la valutazione completa del sonno ma è limitata da barriere di costo e operative, supportando un impiego selettivo piuttosto che universale.[1] L'HSAT migliora l'accesso per gli adulti non complessi con sospetta OSA da moderata a severa e si comporta in modo affidabile nei pazienti con alta probabilità pre-test ma è meno sensibile nella OSA lieve e può sottostimare la gravità a causa dell'assenza di stazionamento EEG, una limitazione condivisa da molti approcci semplificati e indossabili.[12] Per l'ipersonnolenza centrale, la PSG seguita da MSLT fornisce una conferma oggettiva, con i criteri per la narcolessia che richiedono una latenza media del sonno <8 minuti e ≥2 SOREMP in cinque opportunità di pisolino, e l'ipocretina-1 nel liquor ≤110 pg/mL fornisce un supporto ad alta specificità nella NT1 con cataplessia.[9] Per i disturbi del ritmo circadiano, i diari del sonno/actigrafia e le misurazioni della fase dei biomarcatori come DLMO e CTmin quantificano il ritardo di fase e aiutano a distinguere il DSWPD dai simulatori; il DLMO ritardato è descritto come altamente sensibile e specifico per il DSWPD.[16, 17] Per le parasonnie, la vPSG è il gold standard per la diagnosi di RBD e la diagnosi differenziale, richiedendo la documentazione del sonno REM senza atonia e l'esclusione di simulatori come parasonnie NREM o pseudo-RBD da OSA o PLMS.[7, 19] Per la RLS, la diagnosi è clinica tramite i criteri IRLSSG con gli studi sul ferro come componente di valutazione principale e la PSG riservata alla caratterizzazione dei PLMS quando clinicamente necessario.[22, 41, 42]

10. Pipeline terapeutica 2024-2025

Le terapie orientate al meccanismo d'azione mirano sempre più a specifici sistemi neurobiologici implicati nella regolazione del ciclo sonno-veglia e nella patogenesi dei disturbi. Nell'insonnia, la modulazione del sistema dell'orexina rimane centrale: i DORA bloccano OX1R e OX2R per ridurre la veglia e promuovere il sonno, e i farmaci in fase di sviluppo precoce come il TS-142 sono progettati per un rapido assorbimento e una breve emivita plasmatica, sebbene i primi studi affrontino limiti di generalizzabilità dovuti a tassi elevati di fallimento dello screening.[26, 28] Nell'OSA, la modifica della malattia attraverso la terapia a base di incretine mirata all'obesità mostra evidenze di fase 3 di riduzioni sostanziali dell'AHI a 52 settimane con tirzepatide, mentre l'incertezza meccanicistica e i dati limitati a lungo termine su sicurezza ed esiti rimangono questioni aperte.[4, 10]

Nella narcolessia, l'agonismo del recettore dell'orexina-2 rappresenta un approccio emergente basato sui meccanismi d'azione, ma i segnali di sicurezza epatica hanno interrotto almeno un programma di sviluppo e mancano prove comparative dirette tra agonisti di OX2R negli studi clinici attuali.[15] Nella RLS, i percorsi conformi alle linee guida enfatizzano le strategie di reintegro del ferro, tra cui la carbossimaltosio ferrica endovenosa ove indicata, e il controllo dei sintomi non dopaminergico dati i rischi di augmentations associati ai dopamino-agonisti, con studi randomizzati in corso nella RLS associata a IRC che affrontano questioni comparative irrisolte nelle popolazioni renali.[20, 22, 41]

11. Punti pratici e lacune conoscitive

La pratica clinica richiede un ragionamento diagnostico ad alta specificità abbinato a percorsi di accesso pragmatici. I seguenti punti sintetizzano passaggi attuabili e questioni irrisolte basate sulle prove citate.

L'insonnia cronica deve essere identificata utilizzando criteri di frequenza e durata allineati a ICSD-3/DSM-5 (≥3 volte/settimana per ≥3 mesi) e quantificata con le fasce di gravità dell'ISI, riconoscendo al contempo che la PSG non è raccomandata per la valutazione obiettiva iniziale se non necessaria per la diagnosi differenziale.[13, 23]

La CBT-I dovrebbe rappresentare il trattamento di prima linea per l'insonnia data la superiore efficacia a lungo termine e i pochi effetti avversi, con i DORA come opzione farmacologica mirata dal punto di vista meccanicistico che migliora gli esiti di efficacia e riduce il WASO nelle sintesi degli studi, pur riconoscendo una certezza moderata per il WASO e l'assenza di confronti diretti testa a testa tra DORA.[3, 23]

L'individuazione dei casi di OSA può utilizzare i questionari STOP-Bang o NoSAS ma richiede test di conferma; la PSG rimane il gold standard mentre l'HSAT migliora l'accesso per i casi sospetti di OSA da moderata a grave non complicati, sebbene possa sottostimare la gravità nella malattia lieve a causa dell'assenza della stadiazione del sonno EEG.[12]

La CPAP è altamente efficace per la normalizzazione dell'AHI e il miglioramento dei sintomi, ma il beneficio cardiovascolare è incostante e appare dipendente dall'aderenza, con benefici osservati per >4 ore/notte; il telemonitoraggio e i percorsi virtuali possono migliorare l'uso a lungo termine e l'accesso.[12]

Per l'OSA da moderata a grave associata a obesità, la tirzepatide presenta evidenze di fase 3 relative a ampie riduzioni dell'AHI a 52 settimane e tassi di risposta clinicamente significativi, ma la durata dello studio limita la valutazione degli esiti cardiovascolari a lungo termine e i meccanismi che vanno oltre la perdita di peso rimangono non completamente definiti.[4, 10]

Per la narcolessia sospetta, la valutazione dovrebbe seguire una grave EDS persistente >3 mesi con PSG seguita dai criteri MSLT (latenza media del sonno <8 minuti e ≥2 SOREMP), con ipocretina-1 nel liquor ≤110 pg/mL a supporto della diagnosi di NT1 con elevata specificità/sensibilità nei casi di cataplessia; il ritardo diagnostico rimane un importante problema per la qualità della vita e la sicurezza.[9, 32]

La diagnosi di DSWPD beneficia della documentazione della fase tramite DLMO o CTmin, con un DLMO ritardato descritto come altamente sensibile e specifico; il trattamento dovrebbe dare priorità alla luce mattutina temporizzata e alla melatonina temporizzata (0,5–5 mg da 30 minuti a 2 ore prima di coricarsi) piuttosto che agli ipnotici, che presentano scarse evidenze per lo sfasamento di fase.[16, 17]

La RBD richiede la documentazione vPSG del sonno REM senza atonia e l'esclusione di condizioni simili; la consulenza dovrebbe affrontare l'elevato rischio di fenoconversione in sinucleinopatia (ad es., conversione metaanalitica del 33%, 82%, 97% a 5, 10,5, 14 anni) e la prevenzione immediata delle lesioni tramite un ambiente di sonno sicuro, con opzioni di farmacoterapia condizionale tra cui clonazepam e melatonina a rilascio immediato.[7, 19]

La diagnosi di RLS dovrebbe utilizzare i criteri IRLSSG e l'esclusione esplicita di condizioni simili, con esami del ferro (ferritina e TSAT) nella valutazione iniziale; il trattamento dovrebbe enfatizzare il reintegro del ferro (inclusa la FCM endovenosa sotto le soglie di ferritina/TSAT) e i ligandi α2δ dati i rischi di augmentation dei dopamino-agonisti, pur riconoscendo dati limitati a lungo termine per il ferro endovenoso ripetuto e la potenziale mancata risposta nonostante la normalizzazione della ferritina.[20–22, 41]

Conclusioni

Attraverso le categorie di disturbi allineate all'ICSD, la medicina del sonno contemporanea dà sempre più priorità alla specificità meccanicistica, alla diagnostica consapevole del fenotipo e a strategie di monitoraggio scalabili. I modelli di insonnia enfatizzano l'iperattivazione e la spinta alla veglia mediata dall'orexina con la CBT-I come prima linea e i DORA come importante progresso farmacologico che richiede un'ulteriore validazione nelle popolazioni con multimorbilità nel mondo reale.[23, 25, 26] La gestione dell'OSA si sta evolvendo dall'esclusivo affidamento su dispositivi meccanici di sostegno verso quadri endotipici e la modifica della malattia attraverso la terapia metabolica, mentre le innovazioni implementative affrontano i vincoli di aderenza e accesso e le innovazioni diagnostiche richiedono un'attenta validazione rispetto alla PSG.[10, 12] La cura dell'ipersonnolenza centrale mantiene una diagnostica incentrata su PSG-MSLT e terapie mirate ai sintomi, avanzando nel contempo verso strategie di sostituzione dell'orexina limitate da problemi di sicurezza e lacune nelle prove comparative.[9, 15] La medicina circadiana si sta orientando verso la personalizzazione ancorata ai biomarcatori utilizzando prescrizioni di luce e melatonina guidate dal DLMO, e la ricerca sulle parasonnie sfrutta sempre più l'iRBD come coorte di sinucleinopatia prodromica ad alto rischio nonostante la mancanza di biomarcatori prodromici stabiliti.[17, 19, 35, 40] Nei disturbi del movimento correlati al sonno, la biologia del ferro e la prescrizione consapevole dell'augmentation hanno spostato la pratica verso il reintegro del ferro e i ligandi α2δ, con una continua necessità di dati sugli esiti a lungo termine e di stratificazione dei biomarcatori al di là degli indici di ferro periferico.[20, 22]

Glossario delle abbreviazioni

• AHI: indice di apnea-ipopnea.[10]
• AASM: American Academy of Sleep Medicine.[10]
• ACTH: ormone adrenocorticotropo.[26]
• CBT-I: terapia cognitivo-comportamentale per l'insonnia.[23]
• CPAP: pressione positiva continua delle vie aeree.[12]
• CRH: ormone di rilascio della corticotropina.[26]
• CRSWD: disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia.[6, 33]
• CTmin: tempistica della temperatura corporea centrale minima.[17]
• DLMO: insorgenza della melatonina in luce soffusa.[16, 17]
• DORA: antagonisti doppi dei recettori dell'orexina.[23, 26]
• DSWPD o DSPS: disturbo della fase di sonno-veglia ritardata / sindrome della fase di sonno ritardata.[16, 17]
• EDS: eccessiva sonnolenza diurna.[15]
• ESS: Epworth Sleepiness Scale.[9]
• FCM: carbossimaltosio ferrica.[22]
• HNS: stimolazione del nervo ipoglosso.[12]
• HSAT: monitoraggio domiciliare delle apnee notturne.[12]
• Asse HPA: asse ipotalamo-ipofisi-surrene.[26]
• ICSD: Classificazione internazionale dei disturbi del sonno.[7, 13, 15]
• IRLSSG: International Restless Legs Syndrome Study Group.[22]
• ISI: Insomnia Severity Index.[23]
• LPS: latenza al sonno persistente.[11]
• MAD: dispositivo di avanzamento mandibolare.[12]
• MSLT: test delle latenze multiple di sonno.[9]
• MSA: atrofia multisistemica.[38]
• MT1/MT2: sottotipi di recettori della melatonina 1 e 2.[6, 34]
• MWT: test di mantenimento della veglia.[15]
• NT1/NT2: narcolessia di tipo 1 / tipo 2.[15]
• OSA o OSAS: apnee ostruttive nel sonno / sindrome delle apnee ostruttive nel sonno.[4, 12]
• OX1R/OX2R: recettore dell'orexina 1 / recettore dell'orexina 2.[3, 26]
• PD: malattia di Parkinson.[38]
• PLMS: movimenti periodici degli arti nel sonno.[8]
• PSG: polisonnografia.[1, 12]
• RBD: disturbo comportamentale del sonno REM.[7]
• RWA o RSWA: sonno REM senza atonia.[19]
• RLS: sindrome delle gambe senza riposo.[22]
• SOREMP: periodo di sonno REM con esordio nel sonno.[9]
• SWSD: disturbo del sonno legato ai turni di lavoro.[34]
• TEAE: evento avverso insorto durante il trattamento.[31]
• TST: tempo di sonno totale.[3]
• UPPP: uvulopalatofaringoplastica.[12]
• vPSG: videopolisonnografia.[7]
• WASO: veglia dopo l'esordio del sonno.[11]
• Ligandi α2δ: ligandi alfa-2-delta (gabapentinoidi).[21]