บทคัดย่อ
ความเป็นมา
การนอนหลับเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญของสุขภาพกายและสุขภาพจิต โดยระยะเวลาการนอนที่ไม่เพียงพอและการสะดุดของการนอนหลับ (sleep fragmentation) มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคความดันโลหิตสูงและกลุ่มอาการผิดปกติทางระบบเมตาบอลิซึมและหัวใจร่วมหลอดเลือด (cardiometabolic disorders) สมรรถภาพการรับรู้ที่ลดลง และสุขภาวะทางอารมณ์ที่บกพร่อง [1] ในกลุ่มประชากรทางคลินิก ความผิดปกติของการนอนหลับพบได้บ่อยเป็นพิเศษในผู้ที่มีอาการปวดเรื้อรัง โดยมีอัตราความชุกโดยประมาณตั้งแต่ 67% ถึง 88% [2]
วิธีการศึกษา
การทบทวนวรรณกรรมนี้เป็นการสังเคราะห์หลักฐานที่มีนัยสำคัญทางคลินิก ครอบคลุมกลุ่มโรคความผิดปกติของการนอนหลับหลักๆ ที่สอดคล้องกับเกณฑ์ ICSD ที่ปรากฏในแหล่งข้อมูลที่จัดเตรียมไว้: โรคนอนไม่หลับ (insomnia disorder), โรคการหายใจผิดปกติขณะหลับ (โดยเน้นที่ OSA/OSAS), โรคความผิดปกติของการนอนหลับมากเกินไปที่มีสาเหตุมาจากระบบประสาทส่วนกลาง (โดยเน้นที่ narcolepsy), โรคการนอนหลับและตื่นผิดเวลาจากนาฬิกาชีวภาพ (โดยเน้นที่ DSWPD/DSPS และ SWSD), พฤติกรรมผิดปกติขณะหลับ (parasomnias) (โดยเน้นที่ RBD) และโรคการเคลื่อนไหวผิดปกติขณะหลับ (โดยเน้นที่ RLS/PLMS) [3–8] เครื่องมือวินิจฉัยและวิธีการรักษาได้รับการสรุปโดยมุ่งเน้นที่เกณฑ์การตัดสินเชิงปริมาณที่เป็นรูปธรรม (เช่น เกณฑ์ MSLT, กฎการให้คะแนน AHI, เกณฑ์การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญทางคลินิก) รวมถึงประเด็นที่เกิดขึ้นใหม่ในการนำไปใช้จริงและประเด็นด้านตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (เช่น ข้อจำกัดในการตรวจสอบความถูกต้องของ HSAT/อุปกรณ์สวมใส่) [1, 9–12]
ผลลัพธ์สำคัญ
โรคนอนไม่หลับ (insomnia disorder) เป็นโรคความผิดปกติของการนอนหลับที่พบได้บ่อยที่สุด โดยโรคนอนไม่หลับระยะสั้นส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ประมาณ 30% ถึง 50% และมีมากถึง 10% ที่ตรงตามเกณฑ์โรคนอนไม่หลับเรื้อรัง ซึ่งต้องมีอาการอย่างน้อย 3 ครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน [3, 13] OSA เป็นโรคที่พบได้บ่อยและส่งผลกระทบที่รุนแรง โดยภาระโรคทั่วโลกโดยประมาณส่งผลกระทบต่อประชากรหลายร้อยล้านคนถึง 1 พันล้านคน และมีความเชื่อมโยงกับอาการง่วงนอนตอนกลางวัน รวมถึงอัตราการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น โดย OSAS ที่ไม่ได้รับการรักษาจะเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่สูงขึ้น 2 ถึง 3 เท่าต่อโรคหลอดเลือดสมองและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ [4, 12] Narcolepsy เป็นโรคที่พบได้น้อยแต่ก่อให้เกิดความทุพพลภาพ โดยปกติจะเริ่มมีอาการในช่วงวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น และมีความล่าช้าในการวินิจฉัย 8–12 ปี การยืนยันการวินิจฉัยอาศัยการตรวจ PSG ตามด้วย MSLT โดย NT1 จะมีลักษณะเฉพาะคือมีอาการผลอยหลับฉับพลัน (cataplexy) และมีระดับ hypocretin-1 ใน CSF <110 pg/mL [5, 9, 14, 15] DSWPD ส่งผลกระทบต่อวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ตอนต้นประมาณ 7% ถึง 16% และมีความแตกต่างอย่างชัดเจนด้วยช่วงเวลาวงจรนาฬิกาชีวภาพที่ล่าช้า (delayed circadian phase) ซึ่งความล่าช้าของ DLMO มีความไวและความจำเพาะสูงในการตรวจพบภาวะนี้ [16, 17] RBD เป็นโรคพฤติกรรมผิดปกติขณะหลับที่เกี่ยวข้องกับช่วง REM โดยมีความชุกในประชากรทั่วไปประมาณ 0.5% ถึง 1% และมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการพยากรณ์โรค: ข้อมูลจากการศึกษาติดตามกลุ่มตัวอย่างระยะยาวระบุว่า 80% ถึง 90% พัฒนาไปสู่ภาวะ synucleinopathy ที่ชัดเจนภายใน 10–15 ปี และอัตราการเปลี่ยนผ่านจากการวิเคราะห์อภิมานสูงถึง 97% ภายใน 14 ปีในชุดข้อมูลบางชุด [18, 19] สำหรับ RLS ความชุกจะแตกต่างกันไปตามวิธีการและภูมิภาค แต่การศึกษาทางประชากรศาสตร์รายงานว่ามีผู้มีอาการประมาณ 10% และมีผู้ที่เป็นโรคที่มีความสำคัญทางคลินิกประมาณ 2% ถึง 3% พยาธิสรีรวิทยาของโรคจะมุ่งเน้นไปที่การขาดธาตุเหล็กในสมองและความผิดปกติของระบบโดปามีน และแนวทางเวชปฏิบัติล่าสุดเน้นย้ำถึงการทดแทนธาตุเหล็ก (iron repletion) และการใช้ยาในกลุ่ม α2δ ligands ในขณะที่ลดความสำคัญของยากลุ่ม dopamine agonists ลงเนื่องจากความเสี่ยงในการเกิดอาการที่รุนแรงขึ้น [8, 20, 21]
บทสรุป
ในทุกกลุ่มโรค การปฏิบัติงานในยุคปัจจุบันขึ้นอยู่กับการวินิจฉัยที่คำนึงถึงฟีโนไทป์ (phenotype-aware diagnostics) มากขึ้นเรื่อยๆ (เช่น แบบจำลอง OSA ที่อ้างอิงข้อมูลเอนโดไทป์ [endotype-informed OSA models], การวัดระยะเวลาวงจรนาฬิกาชีวภาพที่ยึดโยงกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ [biomarker-anchored circadian phase measures], การตรวจระดับ hypocretin-1 ใน CSF สำหรับ NT1, ดัชนีระดับธาตุเหล็กและตัวบ่งชี้ระดับธาตุเหล็กใน CSF ที่เกิดขึ้นใหม่ใน RLS) และการรักษาที่มุ่งเป้าไปยังกลไกการเกิดโรค (mechanism-directed therapeutics) (เช่น การใช้ DORAs ในโรคนอนไม่หลับ, การรักษาเพื่อลดน้ำหนักโดยใช้สารกลุ่ม incretin สำหรับภาวะ OSA ที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน, สารกระตุ้นตัวรับ orexin-2 ในขั้นตอนการพัฒนาผลิตภัณฑ์สำหรับรักษา narcolepsy) [9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]
1. บทนำและกรอบแนวคิดในการจำแนกประเภท
ความผิดปกติของการนอนหลับมีความหลากหลายทางคลินิก ทว่ามีลักษณะร่วมที่สำคัญด้านสาธารณสุขประการหนึ่ง คือ ระยะเวลาการนอนหลับที่ไม่เพียงพอและการนอนหลับแบบขาดตอนมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคความดันโลหิตสูงและกลุ่มอาการผิดปกติทางระบบหัวใจและเมตาบอลิซึม ตลอดจนความบกพร่องทางพุทธิปัญญาและสุขภาวะทางอารมณ์ ซึ่งส่งผลให้การนอนหลับกลายเป็นทั้งตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สามารถตรวจวัดได้และเป้าหมายในการรักษาโรค [1] ในทางคลินิก การรบกวนการนอนหลับพบได้บ่อยในประชากรที่จำแนกตามอาการ เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะปวดเรื้อรัง ซึ่งมีอัตราความชุกโดยประมาณตั้งแต่ 67% ถึง 88% สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการใช้กลยุทธ์การประเมินที่แม่นยำและสามารถนำไปปรับขยายผลได้ในสถานพยาบาลทั่วไป [2]
เกณฑ์การจำแนกประเภทความผิดปกติของการนอนหลับสากล (International Classification of Sleep Disorders) นำเสนออนุกรมวิธานที่สามารถนำไปใช้ได้จริงในเวชปฏิบัติ ซึ่งถูกนำมาใช้ในแหล่งข้อมูลที่เป็นฐานรองรับบทปริทัศน์นี้ รวมถึงเกณฑ์ ICSD-3 สำหรับการจำแนกภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังและโรคลมหลับ และกรอบการวินิจฉัยโรคตามเกณฑ์ ICSD-3-TR สำหรับ RBD [13, 15, 18] เพื่อประโยชน์ในการตัดสินใจทางคลินิก การประมวลข้อมูลในปัจจุบันนี้จึงได้รับการจัดระเบียบตามกลุ่มโรค 6 กลุ่มที่สอดคล้องกับเกณฑ์ ICSD ตามที่ปรากฏหลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีอยู่ ได้แก่ โรคนอนไม่หลับ กลุ่มอาการภาวะหายใจผิดปกติขณะหลับ โรคง่วงนอนมากผิดปกติที่มีสาเหตุจากระบบประสาทส่วนกลาง ความผิดปกติของจังหวะรอบวันในการนอนหลับและการตื่น พฤติกรรมผิดปกติขณะหลับ และกลุ่มอาการเคลื่อนไหวผิดปกติขณะหลับ [3–8]
2. โรคนอนไม่หลับ
คำจำกัดความและระบาดวิทยา
โรคนอนไม่หลับนิยามถึงความยากลำบากในการเริ่มนอนหลับหรือการคงสภาพการนอนหลับ ร่วมกับมีอาการแสดงในช่วงเวลากลางวัน โดยการวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรังต้องการอาการที่เกิดขึ้นอย่างน้อย 3 ครั้งต่อสัปดาห์และคงอยู่เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน [3, 13] อาการนอนไม่หลับระยะสั้นเกิดขึ้นในผู้ใหญ่ประมาณ 30% ถึง 50% ในขณะที่สูงถึง 10% ตรงตามเกณฑ์สำหรับโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง โดยมีความชุกสูงกว่าในผู้สูงอายุ [3] จากการศึกษาทั่วโลก โรคนอนไม่หลับส่งผลกระทบต่อประชากรทั่วไปประมาณ 10% ถึง 30% และการประมาณการอื่นๆ ระบุว่า 6% ถึง 15% ของผู้ใหญ่ทั่วโลกตรงตามเกณฑ์การวินิจฉัยโรคภาวะนอนไม่หลับเรื้อรัง ซึ่งสนับสนุนภาระโรคข้ามวัฒนธรรมที่สำคัญ แม้ว่าจะมีความแปรปรวนในการตรวจหาโรคก็ตาม [24, 25]
ในเวชปฏิบัติปฐมภูมิ โรคนอนไม่หลับได้รับการอธิบายว่ามีความชุกสูง ทว่ายังคงได้รับการวินิจฉัยและการรักษาต่ำกว่าความเป็นจริง และการสำรวจของ National Sleep Foundation (N=1,506 ของผู้ใหญ่ในสหรัฐอเมริกา) รายงานว่า 70% ของผู้ตอบแบบสอบถามระบุว่าแพทย์ไม่เคยถามเกี่ยวกับการนอนหลับเลย ซึ่งเน้นย้ำถึงโอกาสที่สูญเสียไปอย่างเป็นระบบในการค้นหาผู้ป่วยและการจัดการภาวะที่พบบ่อยและก่อให้เกิดความทุพพลภาพนี้ [23]
พยาธิสรีรวิทยา
โรคนอนไม่หลับได้รับการกำหนดกรอบแนวคิดว่าเป็นความผิดปกติของการตื่นตัวมากเกินไป (hyperarousal disorder) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเปิดใช้งานระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทอัตโนมัติมากเกินไป โดยมีกิจกรรมของเปลือกสมอง (cortical activity) ที่เพิ่มขึ้น อัตราการเผาผลาญที่เพิ่มขึ้น อัตราการเต้นของหัวใจที่สูงขึ้น และ sympathetic tone ที่เพิ่มขึ้นในช่วงภาวะตื่นตัวมากเกินไป [26] การเผชิญกับความเครียดเรื้อรังสามารถกระตุ้น HPA axis ส่งผลให้มีการหลั่ง CRH, ACTH และ cortisol เพิ่มขึ้น ซึ่งจะช่วยตอกย้ำและทำให้วงจรของโรคนอนไม่หลับและการตื่นตัวมากเกินไปดำเนินต่อไปอย่างต่อเนื่อง [26] การดำเนินโรคจากนอนไม่หลับเฉียบพลันไปสู่นอนไม่หลับเรื้อรังอธิบายโดยแบบจำลอง 3P model ซึ่งปัจจัยโน้มเอียง (predisposing), ปัจจัยกระตุ้น (precipitating) และปัจจัยที่ทำให้คงอยู่ (perpetuating) มีอิทธิพลต่อศูนย์สมองที่ควบคุมการเกิดและการคงอยู่ของอาการนอนไม่หลับ [13]
ความสนใจเชิงกลไกต่อระบบ orexin (hypocretin) สะท้อนถึงบทบาทของระบบนี้ในการส่งเสริมการตื่นและการควบคุมสภาวะความตื่นตัว: orexin เป็นนีโอเปปไทด์ที่มีตัวรับคู่โปรตีนจีบนไซแนปส์ส่วนปลายสองตัว (OX1R และ OX2R) และเซลล์ประสาท orexin ของไฮโปทาลามัสจะประสานการเปลี่ยนผ่านระหว่างการหลับและการตื่น และประมวลผลสัญญาณเมตาบอลิซึม อารมณ์ และจังหวะรอบวัน (circadian signals) [3, 26] การหยุดชะงักหรือการทำงานหนักเกินไปของระบบ orexin ได้รับการอ้างว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่มีส่วนทำให้เกิดโรคนอนไม่หลับเรื้อรัง โดยหลักๆ ผ่านการตื่นตัวที่เพิ่มขึ้นและความยากลำบากในการเริ่มนอนหลับ ซึ่งเป็นเหตุผลสนับสนุนสำหรับการรักษาที่ลดแรงขับเคลื่อนการตื่นที่เหนี่ยวนำโดย orexin แทนที่จะเป็นการเพิ่มการระงับประสาทผ่านทาง GABAergic [23, 26]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจวินิจฉัย
การวินิจฉัยโรคนอนไม่หลับเรื้อรังต้องการอาการอย่างน้อย 3 ครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือนตามเกณฑ์ที่สอดคล้องกับ ICSD-3/DSM-5 และการประเมินตามปกติจะให้ความสำคัญกับประวัติที่มีโครงสร้างของประเภทความผิดปกติของการนอนหลับ (การเริ่มนอนหลับล่าช้า, ปัญหาในการคงสภาพการนอนหลับ, การตื่นเช้าเกินไป, การนอนหลับที่ไม่มีคุณภาพส่งผลให้ร่างกายไม่ฟื้นตัว), กิจวัตรการนอนหลับและนิสัยที่ไม่เหมาะสม, การทำงานบกพร่องในช่วงเวลากลางวัน และโรคร่วมที่อาจมีส่วนเกี่ยวข้อง [13, 23] เนื่องจากความผิดปกติอื่นๆ สามารถรบกวนการนอนหลับได้ อาจจำเป็นต้องใช้เครื่องมือคัดกรองเพิ่มเติมและการตรวจทางห้องปฏิบัติการหรือการศึกษาการนอนหลับเพื่อแยกปัจจัยที่มีส่วนเกี่ยวข้อง เช่น ความผิดปกติทางอารมณ์, อาการปวด, กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (restless legs syndrome) หรือภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea) [23]
การประเมินปริมาณอาการตามมาตรฐานมักจะใช้ดัชนีความรุนแรงของโรคนอนไม่หลับ (ISI) ซึ่งเป็นแบบสอบถามรายงานตนเองแบบ 7 ข้อเพื่อประเมินแง่มุมต่างๆ ในช่วงกลางคืนและกลางวันในรอบเดือนที่ผ่านมา โดยผลลัพธ์จะจำแนกโรคนอนไม่หลับออกเป็น ไม่มีอาการ, อาการเล็กน้อย, อาการปานกลาง หรืออาการรุนแรง [23] การตรวจการนอนหลับ (Polysomnography) มักไม่มีความจำเป็นและไม่แนะนำสำหรับการประเมินโรคนอนไม่หลับเชิงวัตถุประสงค์ในเบื้องต้น สะท้อนถึงความสำคัญอันดับแรกของการวินิจฉัยทางคลินิกและการทดสอบแบบกำหนดเป้าหมายตามการวินิจฉัยแยกโรค [23]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
แนวทางเวชปฏิบัติจากสมาคมสำคัญๆ แนะนำอย่างยิ่งให้ใช้ CBT-I เป็นการรักษาอันดับแรกสำหรับโรคนอนไม่หลับ และหลักฐานบ่งชี้ว่าการใช้ CBT-I เพียงอย่างเดียวให้ประสิทธิภาพระยะยาวที่เหนือกว่ายารักษาโรคนอนไม่หลับโดยมีอาการไม่พึงประสงค์เพียงเล็กน้อย [23] ในกรณีที่มีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาด้วยยา ยากลุ่ม dual orexin receptor antagonists (DORAs) ได้ก้าวเข้ามาเป็นยากลุ่มสำคัญที่มุ่งเป้าตามกลไก ซึ่งช่วยปรับปรุงอาการนอนไม่หลับโดยมุ่งเป้าไปที่ระบบการตื่นแทนที่จะเป็นระบบ GABA เพื่อเพิ่มการระงับประสาท โดยมีความเกี่ยวข้องที่อาจเป็นประโยชน์ในบริบทของโรคร่วมบางชนิด [23]
DORAs ออกฤทธิ์โดยการปิดกั้นทั้ง OX1R และ OX2R ช่วยลดความตื่นตัวและส่งเสริมการนอนหลับ และการปรับระบบส่งเสริมการตื่นที่เฉพาะเจาะจงนี้จะช่วยให้เริ่มนอนหลับและคงสภาพการนอนหลับได้ง่ายขึ้น โดยไม่รบกวนสมดุลทางสรีรวิทยาของระบบประสาทโดยรวมอย่างมีนัยสำคัญ [26, 27] จากหลักฐานการวิเคราะห์ข้อมูลรวม/เครือข่าย ยากลุ่ม DORAs มีความเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพที่วิเคราะห์ทั้งหมด และการสังเคราะห์เครือข่ายรายงานว่า lemborexant 10 mg และ suvorexant 20/15 mg ทำให้เกิดการลดลงของช่วงเวลาตื่นหลังจากเริ่มหลับ (WASO) มากที่สุด ณ เดือนที่ 1 โดยมีความแตกต่างของค่าเฉลี่ยมาตรฐาน (standardized mean differences) ประมาณ -25 (โดยมีช่วงความเชื่อมั่นที่กว้าง) แม้ว่าความน่าเชื่อถือสำหรับ WASO จะถูกจัดอยู่ในระดับปานกลางเนื่องจากความไม่สอดคล้องกัน [3] เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ อาการง่วงซึม (somnolence), คออักเสบและโพรงจมูกอักเสบ (nasopharyngitis) และอาการปวดศีรษะ โดยมีอัตราการรายงานสูงถึง 14.8% ในการวิเคราะห์ข้อมูลรวม ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการประเมินผลประโยชน์และความเสี่ยงแบบรายบุคคล [3]
การทดลองทางคลินิกของ daridorexant แสดงให้เห็นถึงเกณฑ์ที่นำมาปฏิบัติได้จริงทางคลินิกและการตอบสนองต่อขนาดยา ในการทดลองเหล่านี้ เกณฑ์ความสำคัญทางคลินิกถูกกำหนดไว้ที่ 20 minutes สำหรับ WASO เชิงวัตถุประสงค์ (PSG/actigraphy) และ 30 minutes สำหรับ WASO เชิงอัตวิสัย ในขณะที่ความสำคัญทางคลินิกของ LPS คือ 10 minutes ในเชิงวัตถุประสงค์ และ 20 minutes ในเชิงอัตวิสัย [11] daridorexant ลด WASO จากค่าเริ่มต้นในวันที่ 1 และ 2 ตามขนาดของยา (dose-dependent) ลง 28.4, 32.3, 37.7 และ 47.1 minutes ในกลุ่มที่ได้รับยาขนาด 5, 10, 25 และ 50 mg ตามลำดับ (p<0.001) [11] มีการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อย่างน้อยหนึ่งอย่างในผู้เข้าร่วม 35%, 38%, 38%, 34%, 30% และ 40% ที่ได้รับ daridorexant ขนาด 5, 10, 25, 50 mg, ยาหลอก (placebo) และ zolpidem ตามลำดับ ซึ่งแสดงความสามารถในการทนต่อยาในกรอบเปรียบเทียบที่ชัดเจน [11]
ตารางด้านล่างนี้สรุปข้อมูลประสิทธิภาพของยากลุ่ม DORA และจุดการให้ยาที่ได้รับการคัดเลือกตามที่มีรายงานไว้อย่างชัดเจนในแหล่งอ้างอิงที่ระบุ
ความก้าวหน้าและการถกเถียงล่าสุด
แนวทางของยุโรปกำหนดให้ DORAs เป็นการพัฒนาล่าสุดที่สำคัญที่สุดในการรักษาโรคนอนไม่หลับด้วยยา ในขณะเดียวกันก็เน้นย้ำว่าข้อมูลยังคงต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องผ่านประสบการณ์เชิงปฏิบัติในเวชปฏิบัติในชีวิตประจำวัน สะท้อนให้เห็นถึงช่องว่างในการแปลผล (translational gap) ระหว่างการทดลองแบบควบคุมกับประชากรผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับในโลกแห่งความเป็นจริงที่มีความหลากหลาย [25] จากการทดลองยากลุ่ม DORA ทั้งหมด การกำหนดขนาดยาดูเหมือนจะมีอิทธิพลต่อการคงสภาพการนอนหลับ โดยขนาดยาที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับระยะเวลาการนอนหลับทั้งหมด (total sleep time) ที่นานขึ้นสำหรับยาแต่ละตัว ซึ่งสนับสนุนให้การปรับขนาดยาเฉพาะบุคคลเป็นข้อพิจารณาเชิงปฏิบัติที่สำคัญ [3]
ข้อจำกัดของหลักฐานเชิงประจักษ์ทำให้เกิดความยากลำบากในการสรุปผลเปรียบเทียบระหว่างยา เนื่องจากขาดการศึกษาเปรียบเทียบโดยตรงระหว่างยากลุ่ม DORAs ที่ต่างชนิดกัน และการศึกษาที่มีอยู่มักจะรวมเฉพาะกลุ่มตัวอย่างโรคนอนไม่หลับที่เป็นผู้ใหญ่ในขณะที่คัดแยกผู้ป่วยที่มีโรคร่วมที่สำคัญออกไป ซึ่งเป็นการจำกัดความสามารถในการสรุปผลไปยังภาวะโรคร่วมที่ซับซ้อน (multimorbidity) ที่พบได้บ่อยในคลินิกการนอนหลับทั่วไป [3] ผลลัพธ์การนอนหลับที่รายงานโดยผู้ป่วยเชิงอัตวิสัยยังคงมีความอ่อนไหวต่อความแปรปรวนและความไม่แน่นอน ซึ่งเป็นข้อกังวลที่ยังคงอยู่แม้ว่ามาตรวัดดังกล่าวจะถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในแวดวงวิทยาศาสตร์ก็ตาม [3] การพัฒนาตัวยาในระยะเริ่มต้น (early-phase pipeline) ยังคงดำเนินต่อไป รวมถึง TS-142 ซึ่งได้รับการอธิบายว่าเป็นยากลุ่ม DORA ชนิดใหม่ที่มีประสิทธิภาพสูง ได้รับการออกแบบมาเพื่อให้ดูดซึมเร็วและมีครึ่งชีวิตในพลาสมาสั้น (short plasma half-life) แม้ว่าการศึกษาในระยะแรกๆ จะประสบปัญหาอัตราการตรวจคัดกรองไม่ผ่าน (screen-failure rates) ที่สูง (>90%) ซึ่งจำกัดการสรุปผลเชิงทั่วไปและการอนุมานด้านความปลอดภัย [28]
โรคร่วมและผลกระทบที่ตามมา
โรคนอนไม่หลับมักเป็นโรคร่วมกับโรคทางกายและโรคทางจิตเวช และยังคงได้รับการวินิจฉัยและการรักษาต่ำกว่าความเป็นจริงในเวชปฏิบัติปฐมภูมิ ซึ่งเป็นการเน้นย้ำถึงความสำคัญของการคัดกรองอย่างเป็นระบบและการจัดการแบบบูรณาการ มากกว่าการสั่งจ่ายยาโดยมุ่งเน้นเฉพาะอาการเดี่ยวๆ [23] โรคนอนไม่หลับเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับผลกระทบต่อสุขภาพที่ตามมา ซึ่งรวมถึงอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นของโรคหัวใจ, โรกเบาหวาน, โรคซึมเศร้า, โรควิตกกังวล และระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง และยังก่อให้เกิดอาการในเวลากลางวัน เช่น ความเหนื่อยล้า, ความยากลำบากในการมีสมาธิ และการเปลี่ยนแปลงของอารมณ์ ซึ่งส่งผลเสียต่อการดำเนินชีวิตประจำวันโดยตรง [26] ความผิดปกติของการนอนหลับมีความชุกสูงมากในโรคซึมเศร้า (major depressive disorder) โดยมีผู้ป่วยมากกว่า 80% รายงานว่ามีความผิดปกติของการนอนหลับอย่างมีนัยสำคัญ และโรคนอนไม่หลับมักเกิดก่อนตอนของโรคซึมเศร้า (depressive episodes) ซึ่งเป็นการทำนายทั้งการเกิดโรคในครั้งแรกและการกลับเป็นซ้ำ ในขณะที่ความผิดปกติของการนอนหลับที่ยังคงอยู่หลังจากการทุเลาของโรคมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการกลับเป็นซ้ำและการตอบสนองต่อการรักษาที่ลดลง [27]
3. ภาวะผิดปกติของการหายใจขณะหลับ
คำจำกัดความและระบาดวิทยา
OSA มีลักษณะเฉพาะคือการยุบตัวของทางเดินหายใจส่วนบนทั้งหมดหรือบางส่วนอย่างซ้ำๆ ในระหว่างการนอนหลับ ส่งผลให้เกิดภาวะ intermittent hypoxia และ fragmented sleep [4] ภาระโรคทั่วโลกนั้นมีขนาดใหญ่มาก โดยคาดว่า OSA จะส่งผลกระทบต่อประชากรหนึ่งพันล้านคน และมีการระบุว่า OSAS ส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ประมาณ 936 ล้านคนทั่วโลก ซึ่งรวมถึง 425 ล้านคนที่มีอาการระดับปานกลางถึงรุนแรง โดยมักเกิดการ underdiagnosis แม้จะมีผลกระทบทางคลินิกที่สำคัญก็ตาม [4, 12] ความชุกเพิ่มขึ้นในเพศชาย ผู้สูงอายุ และบุคคลที่มีภาวะ obesity ซึ่งสอดคล้องกับปัจจัยขับเคลื่อนทางประชากรศาสตร์ที่สำคัญของระบาดวิทยาของ OSA ในปัจจุบัน [4]
OSAS ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อภาระด้านสาธารณสุข ผ่านความเชื่อมโยงกับอาการง่วงนอนตอนกลางวัน, ความบกพร่องทางพุทธิปัญญา, ความเสี่ยงในการเกิดอุบัติเหตุ, metabolic dysfunction รวมถึงอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น และการศึกษา long-term cohort studies เชื่อมโยง OSAS ที่ไม่ได้รับการรักษาเข้ากับความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ (all-cause mortality) ที่สูงขึ้น 2 ถึง 3 เท่า [12]
พยาธิสรีรวิทยา
พยาธิสรีรวิทยาของ OSA สะท้อนถึงปฏิกิริยาระหว่างปัจจัยทางกายวิภาคและปัจจัยทางหน้าที่การทำงานที่นำไปสู่การยุบตัวของทางเดินหายใจส่วนบนในระหว่างการนอนหลับ [4] ปัจจัยทางกายวิภาคที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ โครงสร้างทางเดินหายใจที่แคบหรือยุบตัวได้ง่าย, ต่อมทอนซิลโต, ลิ้นโต และ craniofacial abnormalities เช่น retrognathia และ maxillary hypoplasia ที่ลดความโล่งของทางเดินหายใจ [4] ปัจจัยทางหน้าที่การทำงาน ได้แก่ การควบคุมของระบบประสาทและกล้ามเนื้อของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจที่ลดลง, low arousal threshold และ high loop gain ซึ่งส่งผลให้เกิดความไม่มั่นคงของการหายใจในทุกระยะของการนอนหลับ [4]
แบบจำลองแนวคิดในปัจจุบันให้ความสำคัญกับลักษณะที่ปรับปรุงแก้ไขได้ 4 ประการ (modifiable traits) ได้แก่ pharyngeal collapsibility, neuromuscular compensation, loop gain และ arousal threshold ซึ่งช่วยอธิบายความหลากหลายของอาการแสดง (heterogeneity in presentation) และคาดการณ์การตอบสนองต่อการรักษา รวมถึงการตอบสนองที่ดียิ่งขึ้นต่ออุปกรณ์ค้ำจุนเชิงกล/การผ่าตัด/HNS เมื่อมีการยุบตัวทางกายวิภาคเป็นปัจจัยหลัก และประโยชน์ที่อาจได้รับจากกลยุทธ์การปรับการหายใจให้คงที่เมื่อมี high loop gain [12] การอุดกั้นทางเดินหายใจที่เกิดขึ้นซ้ำๆ จะทำให้เกิดวงจร hypoxia–reoxygenation ซึ่งส่งผลให้เกิด oxidative stress และ systemic inflammation และ sleep fragmentation และ intermittent hypoxia ที่เกิดขึ้นตามมาจะส่งผลกระทบต่อระบบอวัยวะต่างๆ และเพิ่มความเสี่ยงของความบกพร่องทางหัวใจและหลอดเลือด ระบบเผาผลาญ และ neurocognitive impairment [4]
ภาวะ obesity ช่วยเพิ่มความเสี่ยงของ OSA ผ่านการสะสมของไขมันรอบทางเดินหายใจส่วนบน ส่งผลให้ช่องคอหอย (pharyngeal lumen) แคบลงและเพิ่มแนวโน้มที่จะยุบตัว และผ่านความตึงตัวของกล้ามเนื้อ (muscle tone) ที่ช่วยเปิดทางเดินหายใจที่ลดลง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระหว่างการนอนหลับระยะ REM (REM sleep) ซึ่งเป็นระยะที่ความตึงตัวของกล้ามเนื้อลดลงตามสรีรวิทยา [29] การอักเสบในระบบร่างกายแบบเรื้อรังระดับต่ำที่เกี่ยวข้องกับภาวะ obesity (obesity-associated chronic low-grade systemic inflammation) อาจส่งผลกระทบเพิ่มเติมต่อเนื้อเยื่อทางเดินหายใจส่วนบนและมีส่วนทำให้เกิดการยุบตัว ซึ่งสนับสนุนสะพานเชื่อมโยงทางกลไกระหว่างโรคทางระบบเผาผลาญและความรุนแรงของภาวะ sleep-disordered breathing [29]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
การค้นหาผู้ป่วยทางคลินิก (clinical case-finding) มักใช้เครื่องมือคัดกรอง เช่น STOP-Bang ซึ่งมีความไว (sensitivity) สูงในการตรวจหา OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง แต่มีความจำเพาะ (specificity) ที่จำกัด จึงจำเป็นต้องได้รับการทดสอบเพื่อยืนยันผล และ NoSAS ซึ่งให้ความแม่นยำในการวินิจฉัยที่เทียบเท่ากันโดยใช้ข้อคำถามที่น้อยกว่า [12] การตรวจการนอนหลับแบบเต็มคืน (polysomnography) ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำ (gold standard) ในการวินิจฉัย โดยช่วยประเมินระยะการนอนหลับ, การตื่นตัว (arousals), เหตุการณ์ผิดปกติเกี่ยวกับการหายใจ (respiratory events) และโรคความผิดปกติของการนอนหลับร่วม (comorbid sleep disorders) ได้อย่างครอบคลุม [12] เพื่อปรับปรุงการเข้าถึงการตรวจประเมิน HSAT จึงได้รับการยอมรับสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่มีอาการซับซ้อนที่สงสัยว่าเป็น OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง และมีหลักฐานสนับสนุนประสิทธิภาพที่เชื่อถือได้ในประชากรที่มี high-pretest probability อย่างไรก็ตาม HSAT มีความไวน้อยกว่าใน OSA ระดับเล็กน้อย และอาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากไม่มี EEG sleep staging [12]
ในการประเมินคะแนนระดับการวิจัย (research-grade scoring) ภาวะ hypopneas อาจให้คำจำกัดความโดยใช้กฎ 1B ของ American Academy of Sleep Medicine ซึ่งกำหนดให้ต้องมีการลดลงของการไหลเวียนของอากาศ ≥30% เป็นเวลา ≥10 วินาที ร่วมกับ oxygen desaturation ≥4% ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการนำองค์ประกอบของ AHI ไปปฏิบัติจริงในการทดลองทางคลินิกยุคปัจจุบัน รวมถึง SURMOUNT-OSA [10] แม้จะมีนวัตกรรมใหม่ๆ แต่ยังคงมีข้อจำกัดในเรื่องความผันแปรของคำจำกัดความและการจัดประเภทภาวะหยุดหายใจขณะหลับในการศึกษาต่างๆ รวมถึงความแม่นยำที่จำกัดของอุปกรณ์บางประเภทในการวัดทุกระยะของการนอนหลับ ซึ่งเป็นเหตุให้ต้องระมัดระวังเมื่อส่งต่อข้อมูลตัววัดจากอุปกรณ์สวมใส่ (wearable) หรือตัววัดที่เรียบง่ายเพื่อนำมาใช้กำหนดฟีโนไทป์ (phenotyping) หรือตัดสินใจเลือกแนวทางการรักษา [30]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
CPAP ยังคงเป็นแกนหลักและมาตรฐานทองคำในการรักษา OSA โดยมีการทดลองแบบสุ่ม (randomized trials) ขนาดใหญ่และการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analyses) ที่แสดงถึงประสิทธิภาพในการทำให้ AHI กลับสู่ระดับปกติ, ปรับปรุงอาการง่วงนอนตอนกลางวัน และลดความดันโลหิต โดยเฉพาะในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงชนิดดื้อยา (resistant hypertension) [4, 12] สำหรับการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดนั้นยังคงไม่มีความสอดคล้องกันในแต่ละการทดลอง โดยบางการทดลองไม่สามารถแสดงให้เห็นถึงการลดลงของ hard outcomes เช่น myocardial infarction หรือโรคหลอดเลือดสมอง (stroke) และการวิเคราะห์อภิมานข้อมูลผู้ป่วยรายบุคคลระบุว่าประโยชน์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดนั้นขึ้นอยู่กับการปฏิบัติตามการรักษาอย่างเคร่งครัด (adherence-dependent) เป็นอย่างมาก โดยพบผลการปกป้องในผู้ป่วยที่ใช้ CPAP มากกว่า 4 ชั่วโมงต่อคืน [12] ทั้งนี้ adherence ยังคงเป็นข้อจำกัดหลัก เนื่องจากความไม่สบายตัว, เสียงรบกวน และความไม่สะดวกในการสวมหน้ากาก อาจบั่นทอนการใช้งานอย่างต่อเนื่องแม้ว่าจะมีประสิทธิภาพที่เป็นรูปธรรมก็ตาม [4]
ทางเลือกอื่นและการรักษาเสริม ได้แก่ อุปกรณ์จัดตำแหน่งขากรรไกรล่าง (mandibular advancement devices), การบำบัดด้วยการปรับท่านอน (positional therapy), การกระตุ้นประสาทสมองคู่ที่ 12 (hypoglossal nerve stimulation) และการผ่าตัด ทั้งนี้ mandibular advancement devices เป็นทางเลือกแทน CPAP ที่ได้รับการศึกษาอย่างแพร่หลายที่สุด และช่วยปรับปรุงอาการง่วงนอนตอนกลางวันรวมถึงคุณภาพชีวิตในผู้ป่วย OSA ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง แต่โดยทั่วไปแล้วจะลด AHI ได้น้อยกว่าเมื่อเทียบกับ CPAP [12] ภาวะ positional OSA ส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยถึงหนึ่งในสาม และการปรับเปลี่ยนท่านอนสามารถลด AHI พร้อมกับช่วยปรับปรุงอาการง่วงนอนและคุณภาพชีวิตได้เป็นบางส่วน แม้ว่าการรักษาอย่างต่อเนื่องในระยะยาว (long-term adherence) จะเป็นเรื่องที่ท้าทาย เนื่องจากผู้ป่วยจำนวนมากหยุดใช้หลังจากผ่านไปหลายเดือน [12]
HNS ได้ก้าวขึ้นมาเป็นทางเลือกการรักษาที่มีแนวโน้มดีสำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อการรักษาด้วย PAP (PAP-intolerant patients) ที่มีอาการ OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง และไม่มีภาวะ complete concentric palatal collapse โดยมีรายงานการลดลงของ AHI และการปรับปรุงอาการอย่างมีนัยสำคัญ แต่ข้อจำกัดรวมถึงความรุกล้ำจากการผ่าตัด (surgical invasiveness), ค่าใช้จ่ายที่สูง และเกณฑ์คุณสมบัติที่เข้มงวดซึ่งส่งผลจำกัดต่อการนำไปใช้อย่างแพร่หลาย [12] วิธีการผ่าตัดมีประสิทธิภาพที่แตกต่างกันออกไป: uvulopalatopharyngoplasty แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ไม่คงที่และมีการกลับมาเป็นซ้ำในระยะยาว (long-term relapse) ในขณะที่ maxillomandibular advancement แสดงให้เห็นถึงอัตราความสำเร็จสูงสุด โดยมีการวิเคราะห์อภิมานที่ยืนยันถึงการปรับปรุงของ AHI และการแลกเปลี่ยนออกซิเจนในระยะยาว โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มี craniofacial risk factors [12]
การรักษาด้วยยา (pharmacotherapy) ถูกนำมาใช้เป็นหลักสำหรับอาการง่วงนอนที่หลงเหลืออยู่หรือเพื่อปรับเปลี่ยนการดำเนินโรค (disease modification) ผ่านการลดน้ำหนัก ยา solriamfetol และ pitolisant ได้รับการอนุมัติสำหรับอาการง่วงนอนตอนกลางวันมากผิดปกติที่หลงเหลืออยู่แม้จะใช้ PAP แล้วก็ตาม และช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ทางหน้าที่การทำงาน (functional outcomes) โดยไม่ลด AHI ซึ่งถือเป็นการกำหนดเป้าหมายของเภสัชบำบัดไปที่ตัวอาการมากกว่ากลไกการยุบตัวของทางเดินหายใจ [12] ในข้อมูลระยะยาว pitolisant สามารถลดอาการง่วงนอนตลอดระยะเวลา 1 ปีในผู้ใหญ่ที่มี OSA โดยมีผลต่างเฉลี่ยรวม (pooled mean difference) ของคะแนน ESS จากค่าเริ่มต้นถึง 1 ปี อยู่ที่ -8.0 (95% CI -8.3 ถึง -7.5) และไม่มีรายงานความกังวลด้านความปลอดภัยทางหัวใจและหลอดเลือดในการวิเคราะห์ที่อ้างถึง ขณะที่สัดส่วนโดยรวมของ TEAE อยู่ที่ 35.1% และอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง (serious adverse events) อยู่ที่ 2.0% [31]
พัฒนาการล่าสุดที่สำคัญคือการรักษาด้วยยาในกลุ่มอินครีตินที่มุ่งเป้าไปที่ภาวะ obesity (obesity-targeted incretin therapy) เพื่อปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคใน OSA ในการศึกษา SCALE Sleep Apnea ยา liraglutide ช่วยลดค่าเฉลี่ยของ AHI ได้มากกว่าเมื่อเทียบกับยาหลอก (-12.2/h เทียบกับ -6.1/h; 95% CI -11.0 ถึง -1.2; p=0.015) [4] ในการศึกษา SURMOUNT-OSA ยา tirzepatide ช่วยลด AHI ณ สัปดาห์ที่ 52 ลง -25.3 ครั้ง/ชั่วโมง เทียบกับ -5.3 ครั้ง/ชั่วโมง ในกลุ่มยาหลอก (ผลต่างของการรักษา -20.0; 95% CI -25.8 ถึง -14.2; p<0.001) ในการทดลองหนึ่ง และ -29.3 เทียบกับ -5.5 (ผลต่างของการรักษา -23.8; 95% CI -29.6 ถึง -17.9; p<0.001) ในการทดลองอีกแห่งหนึ่ง และมีผู้ป่วยสูงถึง 50.2% ที่บรรลุเกณฑ์ร่วมของระดับ AHI และคะแนน ESS ≤10 ซึ่งเกี่ยวข้องกับจุดตัดสินใจทางคลินิกที่อาจไม่มีการแนะนำให้ใช้ PAP [10] นอกจากนี้ tirzepatide ยังช่วยลด hypoxic burden, ความเข้มข้นของ hsCRP และความดันโลหิตซิสโตลิก ตลอดจนช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ที่รายงานโดยผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับในการรายงานผลการทดลองที่อ้างถึง [10] อาการไม่พึงประสงค์ (adverse events) พบได้บ่อยทั้งในกลุ่ม tirzepatide และกลุ่มยาหลอก แต่เกิดขึ้นบ่อยกว่าในกลุ่ม tirzepatide โดยอาการที่มีรายงานบ่อยที่สุดส่วนใหญ่เป็นระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal), มีอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงเกิดขึ้น 7.5% โดยรวม และมีกรณีที่ได้รับการพิจารณาและยืนยันแล้วว่าเป็นตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน (acute pancreatitis) 2 รายในกลุ่มการทดลอง tirzepatide กลุ่มหนึ่ง โดยไม่มีรายงานกรณีมะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดเมดัลลารี (medullary thyroid cancer) ในข้อความที่ระบุนี้ [10]
ความก้าวหน้าและประเด็นขัดแย้งล่าสุด
ความก้าวหน้าล่าสุดในการดูแลรักษาภาวะ OSA ครอบคลุมทั้งนวัตกรรมการรักษาและการปรับเปลี่ยนรูปแบบการให้บริการดูแลรักษา โดยการศึกษา SURMOUNT-OSA แสดงให้เห็นว่าการบำบัดด้วยสารกลุ่ม incretin เป็นแนวทางการรักษาที่ส่งผลกระทบสูงและสามารถปรับเปลี่ยนพยาธิสภาพของโรคสำหรับภาวะ OSA ที่สัมพันธ์กับโรคอ้วน ซึ่งช่วยลดดัชนี AHI ลงอย่างมีนัยสำคัญ และมีอัตราการตอบสนองต่อการรักษาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกที่ 52 สัปดาห์[10] ในขณะเดียวกัน กลไกที่การออกฤทธิ์กระตุ้นตัวรับ GLP-1 ส่งผลต่อการควบคุมการหายใจและความตึงตัวของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบนนั้นยังคงไม่แน่ชัด และข้อมูลประสิทธิภาพและความปลอดภัยในระยะยาวในกลุ่มประชากรผู้ป่วย OSA ยังคงมีจำกัดนอกเหนือจากขอบเขตของการทดลองทางคลินิกที่มีอยู่ในปัจจุบัน[4]
ความก้าวหน้าด้านการประยุกต์ใช้ประกอบด้วยการติดตามผลการใช้ CPAP ทางไกล ซึ่งให้ข้อมูลป้อนกลับแบบเรียลไทม์และช่วยเพิ่มอัตราการใช้งานในระยะยาว รวมถึงเส้นทางการดูแลรักษาแบบเสมือนจริงที่บูรณาการแบบสอบถามคัดกรอง, HSAT, การเริ่มต้นรักษาจากระยะไกล และการสนับสนุนการปฏิบัติตามการรักษาผ่านระบบดิจิทัล ซึ่งอาจช่วยลดอุปสรรคในการเข้าถึงบริการในพื้นที่ที่มีทรัพยากรจำกัดหรือในพื้นที่ชนบท[12] ส่วนประเด็นขัดแย้งที่ยังคงอยู่ ได้แก่ หลักฐานเกี่ยวกับผลลัพธ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือดที่ไม่สอดคล้องกันของการรักษาด้วย CPAP — ซึ่งส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากความผันแปรในการปฏิบัติตัวตามการรักษา — และแนวโน้มของ HSAT, การวัดระดับออกซิเจนในเลือด และอุปกรณ์สวมใส่ที่มักประเมินความรุนแรงของ OSA ต่ำกว่าความเป็นจริงเมื่อเปรียบเทียบกับ PSG โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วย OSA ระดับไม่รุนแรง หรือในผู้ป่วยที่มีโรคประจำตัวร่วมด้วย[12] นอกจากนี้ ข้อจำกัดในการตีความผลการทดลองทางคลินิกยังครอบคลุมถึงการทดลองของยาในกลุ่ม incretin เช่นกัน ซึ่งรวมถึงการออกแบบการศึกษาที่มีระยะเวลาระยะสั้นซึ่งไม่เอื้อต่อการประเมินผลลัพธ์ทางระบบหัวใจและหลอดเลือดในระยะยาว และความไม่แน่นอนของเกณฑ์การเปลี่ยนแปลงขั้นต่ำที่มีความสำคัญทางคลินิกสำหรับผลลัพธ์บางประการที่รายงานโดยผู้ป่วย[10]
ภาวะโรคร่วมและผลกระทบ
OSAS มีความสัมพันธ์กับอาการง่วงนอนในตอนกลางวัน ความบกพร่องทางพุทธิปัญญา ความเสี่ยงในการเกิดอุบัติเหตุ ความผิดปกติของระบบเมแทบอลิซึม รวมถึงอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตจากโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้น และ OSAS ที่ไม่ได้รับการรักษาจะส่งผลให้มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองและอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุสูงขึ้น 2 ถึง 3 เท่า จากข้อมูลการศึกษาติดตามกลุ่มประชากรระยะยาว[12] ในเชิงกลไก วัฏจักรภาวะขาดออกซิเจนและการได้รับออกซิเจนกลับคืน (hypoxia–reoxygenation cycles) มีส่วนทำให้เกิดภาวะเครียดออกซิเดชัน (oxidative stress) และการอักเสบทั่วระบบร่างกาย อีกทั้งการนอนหลับแบบขาดตอนและภาวะขาดออกซิเจนเป็นระยะยังเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบเมแทบอลิซึม และความบกพร่องทางประสาทและพุทธิปัญญา ซึ่งเป็นกลไกที่เชื่อมโยงไปสู่ผลลัพธ์ทางระบาดวิทยาที่สังเกตพบ[4] นอกจากนี้ การสะสมของไขมันในทางเดินหายใจที่สัมพันธ์กับโรคอ้วนและผลกระทบของการอักเสบต่อเนื้อเยื่อทางเดินหายใจส่วนบน ยิ่งช่วยสนับสนุนเหตุผลในการจัดการระบบหัวใจหลอดเลือดและเมแทบอลิซึมแบบบูรณาการที่สอดคล้องกับฟีโนไทป์ของ OSA[29]
4. Central disorders of hypersomnolence
Definition and epidemiology
โรคลมหลับ (Narcolepsy) เป็นโรคทางระบบประสาทที่พบได้น้อยแต่ส่งผลกระทบต่อการใช้ชีวิตอย่างรุนแรง โดยเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของวงจรการหลับและการตื่น และมักไม่ได้รับการวินิจฉัยหรือวินิจฉัยผิดพลาด ทั้งนี้ การจำแนกประเภทตามระบบ ICSD-3 ได้แบ่งโรคลมหลับออกเป็นชนิดที่ 1 (type 1) และชนิดที่ 2 (type 2)[5, 15] อาการมักเริ่มปรากฏในช่วงวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ทว่าการวินิจฉัยมักล่าช้าออกไปถึง 8–12 ปี ซึ่งสะท้อนถึงอุปสรรคที่ยังคงมีอยู่ในการตระหนักรู้และการเข้าถึงการตรวจเพื่อยืนยันผล[14] ลักษณะอาการคลาสสิกของ NT1 ประกอบด้วย ภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวัน (excessive daytime sleepiness), อาการ cataplexy, การนอนหลับตอนกลางคืนที่ถูกรบกวน (disrupted nocturnal sleep), ภาวะอัมพาตขณะหลับ (sleep paralysis) และอาการประสาทหลอนขณะเริ่มหลับหรือขณะตื่น (hypnagogic/hypnopompic hallucinations)[15]
Pathophysiology
พยาธิสรีรวิทยาของโรคลมหลับมีความเกี่ยวข้องโดยตรงกับการสูญเสียเซลล์ประสาทที่สร้าง hypocretin (orexin) โดยมีปัจจัยเสี่ยงด้านภูมิคุ้มกันทำลายตนเองและพันธุกรรมเข้ามาเกี่ยวข้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ NT1[5] การสูญเสียเซลล์ประสาท hypocretin นำไปสู่การส่งสัญญาณที่ลดลงและไม่สม่ำเสมอของเซลล์ประสาทที่ส่งเสริมการตื่น และทำให้การเปลี่ยนผ่านระหว่างการตื่นและการหลับขาดความเสถียร ซึ่งเป็นกลไกพื้นฐานที่ก่อให้เกิดภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวัน[9] NT1 มีลักษณะเฉพาะคือมีอาการ cataplexy และระดับ orexin ใน CSF ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีเกณฑ์อ้างอิงของ hypocretin-1 ใน CSF <110 pg/mL[15]
มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความไวทางพันธุกรรมและกลไกภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ซึ่งรวมถึงความเกี่ยวข้องกับ HLA-DQB1*06:02 และความเสียหายของเซลล์ประสาทที่สื่อผ่าน T cell ที่จำเพาะต่อ orexin โดยมีสิ่งกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม เช่น การติดเชื้อไข้หวัดใหญ่ H1N1 หรือการฉีดวัคซีน ข้อมูลระบาดวิทยาที่สนับสนุนรวมถึงการเพิ่มขึ้นอย่างเด่นชัดของอุบัติการณ์โรคลมหลับในเด็กและวัยรุ่นที่ติดเชื้อ H1N1 หรือได้รับวัคซีน Pandemrix[9, 15] อาการ cataplexy ถูกเข้าใจว่าเป็นผลมาจากการแทรกแซงของวงจร REM atonia เข้าสู่วาระการตื่น ซึ่งเชื่อมโยงอาการทางคลินิกเข้ากับกลไกการแยกสถานะ REM (REM state-dissociation)[9]
Diagnostic criteria and workup
ภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวันอย่างรุนแรงและต่อเนื่องเป็นเวลานานกว่าสามเดือนเป็นข้อบ่งชี้ว่าควรทำการประเมินโรคลมหลับอย่างละเอียด โดยการประเมินเบื้องต้นประกอบด้วยมาตรวัดเชิงอัตวิสัย เช่น Epworth Sleepiness Scale และ Stanford Sleepiness Scale[9] การยืนยันการวินิจฉัยต้องอาศัยการตรวจการนอนหลับตลอดคืน (polysomnography) เพื่อประเมินโครงสร้างการนอนหลับและคัดแยกโรคความผิดปกติของการนอนหลับอื่นๆ ที่มีส่วนทำให้เกิดอาการง่วงนอน จากนั้นจึงทำการตรวจ MSLT ในวันรุ่งขึ้น[9] โรคลมหลับจะได้รับการยืนยันเมื่อค่าเฉลี่ยระยะเวลาเริ่มหลับ (mean sleep latency) น้อยกว่าแปดนาที และตรวจพบช่วงหลับฝัน (REM) ตั้งแต่เริ่มหลับ (sleep-onset REM periods) อย่างน้อยสองครั้งจากการตรวจด้วยโอกาสงีบห้าครั้ง[9]
ความไว (sensitivity) ของการตรวจ MSLT อยู่ที่ประมาณ 85% ในผู้ป่วยที่มีอาการ cataplexy และในรายที่ผลตรวจไม่ชัดเจน การตรวจระดับ hypocretin-1 ใน CSF อาจช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยได้ โดยในกรณีของโรคลมหลับร่วมกับภาวะ cataplexy ความเข้มข้นของ hypocretin-1 ใน CSF ที่ ≤110 pg/mL มีความเกี่ยวข้องกับความจำเพาะในการวินิจฉัย (specificity) สูงถึง 99% และมีความไว (sensitivity) 87% ตามสรุปผลงานวิจัยที่อ้างอิง[9]
Evidence-based treatment
เป้าหมายหลักของการรักษาโรคลมหลับคือการจัดการอาการเพื่อช่วยให้ผู้ป่วยสามารถเข้าร่วมกิจกรรมในชีวิตประจำวันและอาชีพการงานได้ และกลยุทธ์การปรับพฤติกรรม เช่น การจัดเวลางีบหลับประมาณ 20 นาทีอย่างเป็นเวลา สามารถลดการผลอยหลับระหว่างชั่วโมงที่ตื่นได้อย่างมีนัยสำคัญ[9] แนวทางการรักษาร่วมที่ผสานการรักษาด้วยยากับการงีบหลับที่กำหนดเวลาไว้ 15 นาทีวันละสองครั้ง และการรักษาสุขอนามัยการนอนหลับตอนกลางคืนอย่างสม่ำเสมอ ให้ผลลัพธ์ที่เหนือกว่าในการบรรเทาภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวันเชิงอัตวิสัยและอาการง่วงหลับเฉียบพลัน (sleep attacks) เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยยาเพียงอย่างเดียว[9]
สำหรับภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวัน ยาที่ใช้บ่อยได้แก่ modafinil, armodafinil, methylphenidate และล่าสุดคือ solriamfetol โดย pitolisant ก็ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษา EDS หรือ cataplexy ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นโรคลมหลับเช่นกัน[5, 9] หลักฐานจากการทดลองแบบสุ่มสำหรับ modafinil ระบุว่าสามารถลดคะแนน ESS ลงได้ 4–6 คะแนน (p<0.001) และยืดระยะเวลาเริ่มหลับในการทดสอบ MWT ออกไป 3–5 นาที (p<0.001) โดยปริมาณยาสำหรับผู้ใหญ่ระบุว่าเริ่มต้นที่ 100 mg/วัน และเพิ่มขึ้นเป็น 200–400 mg/วัน หากจำเป็น[15] สำหรับ solriamfetol การทดลองทางคลินิกระยะที่ III รายงานว่ามีค่าเฉลี่ย MWT เพิ่มขึ้น 9.8 และ 12.3 นาที เทียบกับ 2.1 นาทีสำหรับกลุ่มยาหลอก และคะแนน ESS ลดลง 5.4 และ 6.4 คะแนน เทียบกับ 1.6 คะแนนสำหรับกลุ่มยาหลอก ที่ขนาดยา 150 mg และ 300 mg ตามลำดับ[15]
ประสิทธิผลของ pitolisant ในการรักษาอาการ cataplexy และอาการง่วงนอนได้รับการสนับสนุนจากผลการศึกษา Harmony-CTP โดยขนาด 36 mg/วัน สามารถลดคะแนน ESS ลงได้อย่างมีนัยสำคัญ 5–7 คะแนน (p<0.001), ยืดระยะเวลา MWT ออกไป 4–6 นาที (p<0.001) และลดความถี่ของอาการ cataplexy รายสัปดาห์ลง 75% (p<0.001)[15] sodium oxybate ได้รับการอธิบายว่าเป็นยาเพียงชนิดเดียวที่สามารถปรับปรุงภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวัน, อาการ cataplexy และการนอนหลับตอนกลางคืนที่ถูกรบกวนได้พร้อมกัน โดยขนาดเริ่มต้นสำหรับผู้ใหญ่คือ 4.5 g/คืน และสามารถปรับขนาดยาขึ้นได้ถึง 9 g/คืน และการใช้ในระยะยาวมีความเกี่ยวข้องกับปริมาณโซเดียมที่สูงถึง 1100–1640 mg/คืน ซึ่งอาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีความไว[15]
Latest advances and controversies
ทิศทางหลักของการพัฒนาทางเภสัชวิทยาคือการทดแทนสาร orexin ตามกลไกทางชีวภาพผ่านทาง orexin-2 receptor agonism ซึ่งถูกวางตำแหน่งว่าเป็นการเปลี่ยนผ่านจากการรักษาตามอาการเพื่อส่งเสริมการตื่น ไปสู่การรักษาที่มุ่งเป้าทางพยาธิสรีรวิทยาในโรคลมหลับชนิดพร่อง hypocretin อย่างไรก็ตาม การศึกษาทางคลินิกในปัจจุบันยังขาดการเปรียบเทียบแบบเผชิญหน้า (head-to-head) กับยาอื่นที่ใกล้เคียงกัน[15] ความปลอดภัยต่อตับยังคงเป็นความเสี่ยงในการพัฒนาที่สำคัญของยากลุ่มนี้ โดยมีการอ้างอิงถึงการทดลองทางคลินิกที่ต้องยุติลงก่อนกำหนดเนื่องจากพบผู้ป่วย 5 รายที่มีระดับเอนไซม์ตับเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และ 3 รายที่มีอาการเข้าเกณฑ์ตามหลักกฎของ Hy (Hy’s law) สำหรับการบาดเจ็บของตับจากการใช้ยา[15]
ความล่าช้าในการวินิจฉัยยังคงเป็นความท้าทายทางคลินิกและเศรษฐกิจสังคมอย่างต่อเนื่อง โดยการวินิจฉัยที่ไม่ทั่วถึง การวินิจฉัยที่ล่าช้า หรือการวินิจฉัยผิดพลาดอาจส่งผลให้ความล่าช้าในการวินิจฉัยยาวนานถึง 14 ปี และมีความสัมพันธ์กับคุณภาพชีวิตที่ลดลง, ความทุกข์ทรมานทางจิตใจ, อัตราการว่างงานที่สูงขึ้น และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิดอุบัติเหตุทางถนนในช่วงระหว่างที่รอการวินิจฉัย[32]
Comorbidity and consequences
โรคลมหลับเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุ โดยมีรายงานว่าผู้ป่วยมีโอกาสประสบอุบัติเหตุทางรถยนต์มากกว่าประชากรทั่วไปถึงสามถึงสี่เท่า[9] ในระหว่างช่วงเวลาที่รอการวินิจฉัย ผลกระทบเชิงลบรวมถึงคุณภาพชีวิตที่ต่ำลงและความทุกข์ทรมานทางจิตใจ ควบคู่ไปกับอัตราการว่างงานที่สูงขึ้นและความเสี่ยงจากอุบัติเหตุทางถนนที่เพิ่มขึ้น ซึ่งตอกย้ำถึงคุณค่าทางคลินิกของการตระหนักรู้และการส่งต่อผู้ป่วยอย่างรวดเร็วเพื่อยืนยันผลด้วยการตรวจ PSG/MSLT เมื่อมีภาวะง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวันอย่างต่อเนื่อง[32] โรคอุบัติร่วมเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยในกลุ่มประชากรผู้ป่วยจริง โดยรายงานสรุปฉบับหนึ่งระบุว่า 63.4% ของผู้ป่วยมีโรคอุบัติร่วมอย่างน้อยหนึ่งโรค[32]
5. ความผิดปกติของจังหวะรอบวันในการนอนหลับและการตื่น
คำจำกัดความและระบาดวิทยา
ความผิดปกติของจังหวะรอบวันในการนอนหลับและการตื่นเกิดขึ้นเมื่อนาฬิกาชีวภาพภายในร่างกายไม่สอดประสานกับสิ่งกระตุ้นภายนอก ซึ่งส่งผลกระทบต่อวงจรการนอนและการตื่นรวมถึงกิจกรรมอื่น ๆ ที่ถูกควบคุมโดยระบบจังหวะรอบวัน [33] โดยสามารถจำแนกออกเป็นแบบปัจจัยภายใน (รวมถึงความผิดปกติของระยะการนอนหลับและการตื่นแบบล่าช้าและแบบเร็วขึ้น, ความผิดปกติของจังหวะการนอนหลับและการตื่นที่ไม่สัมพันธ์กับรอบ 24 ชั่วโมง และความผิดปกติของจังหวะการนอนหลับและการตื่นที่ไม่สม่ำเสมอ) หรือแบบปัจจัยภายนอก (ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานเป็นกะหรือ jet lag) [6]
DSWPD มีลักษณะเด่นคือการเลื่อนออกไปของช่วงเวลาการนอนหลัก โดยมีปัญหาในการนอนหลับและการตื่นในเวลาที่เหมาะสมทางสังคม และเกณฑ์การวินิจฉัยของ ICSD-3 ระบุว่าการเลื่อนออกไปนี้ต้องเกิดขึ้นซ้ำต่อเนื่องกันอย่างน้อย 3 เดือน และไม่สามารถอธิบายได้ด้วยโรคการนอนหลับ โรคทางจิตเวช หรือโรคทางกายอื่น ๆ ที่ดีกว่า [17] คาดว่ามีวัยรุ่นและผู้ใหญ่ตอนต้นประมาณ 7% ถึง 16% ที่ได้รับผลกระทบจาก DSPS/DSWPD ซึ่งบ่งชี้ถึงความชุกที่สูงในกลุ่มวัยที่มีข้อจำกัดด้านเวลาทางสังคมที่เข้มงวด [16] SWSD เป็นชนิดย่อยของความผิดปกติของจังหวะรอบวันในการนอนหลับที่เกิดจากตารางการทำงานที่เกิดขึ้นซ้ำซึ่งขัดแย้งกับรูปแบบการนอนหลับและการตื่นตามธรรมชาติ และผู้ทำงานเป็นกะมากถึงหนึ่งในสามอาจประสบกับอาการเรื้อรัง รวมถึงการเริ่มนอนหลับได้ช้า การนอนหลับแบบขาดตอน ความเหนื่อยล้าอย่างมากในช่วงเวลาตื่น และประสิทธิภาพการรู้คิดที่ลดลง [34]
พยาธิสรีรวิทยา
suprachiasmatic nucleus ทำหน้าที่เป็นนาฬิกาชีวภาพหลักในการประสานกระบวนการทำงานภายในร่างกายให้เข้ากับเหตุการณ์ภายนอก และรับสัญญาณแสงผ่านทางดวงตา ทำให้เกิดกลไกการปรับเวลาโดยมีแสงเป็นตัวนำ (light-driven entrainment) ซึ่งเป็นรากฐานของทั้งความเสถียรของจังหวะทางสรีรวิทยาและความเปราะบางต่อการคลาดเคลื่อนของเวลา [6, 33] การหลั่งเมลาโทนินมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับวงจรกลางวัน-กลางคืน และได้รับการอธิบายว่าเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของนาฬิกาชีวภาพของมนุษย์ โดยจะเพิ่มระดับขึ้นหลังพลบค่ำและขึ้นสูงสุดระหว่างเวลา 2:00 ถึง 4:00 น. ก่อนจะถูกยับยั้งในช่วงกลางวัน ซึ่งเป็นการแสดงสัญญาณทางระบบต่อมไร้ท่อที่สามารถตรวจวัดได้ของระยะของจังหวะรอบวัน [6]
ใน DSWPD ระยะของจังหวะรอบวันที่ล่าช้าจะได้รับการประเมินผ่านตัวชี้วัดทางสรีรวิทยา เช่น อุณหภูมิกายแกนกลางต่ำสุด (core body temperature minimum) หรือ dim light melatonin onset และ DLMO ที่ล่าช้าได้รับการอธิบายว่ามีความไวและความจำเพาะสูงสำหรับ DSWPD และมีประโยชน์ในการแยกแยะโรคนี้จากสาเหตุภายนอกหรือสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่จังหวะรอบวันซึ่งอาจมีอาการแสดงคล้ายคลึงกัน เช่น jet lag หรือโรคนอนไม่หลับปฐมภูมิ [17] DSWPD มีความเกี่ยวข้องกับเวลานอนหลับรวมที่ลดลง ประสิทธิภาพการนอนหลับที่ลดลง และระยะเวลาการเริ่มหลับที่ยาวนานขึ้น แม้ในเวลาเข้านอนที่ผู้ป่วยต้องการ และการตอบสนองเพื่อรักษาสมดุลการนอนหลับจะแตกต่างออกไป โดยผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะนอนหลับชดเชยในช่วงกลางวันน้อยกว่า หรือไม่สามารถเลื่อนเวลาการนอนหลับให้เร็วขึ้นได้หลังจากการอดนอน [17]
ในผู้ทำงานเป็นกะ การผลิตเมลาโทนินมักจะเกิดการคลาดเคลื่อนหรือถูกยับยั้งเนื่องจากรูปแบบการรับแสงที่ผิดปกติ และในแง่ของกลไกการออกฤทธิ์ เมลาโทนินจะทำปฏิกิริยากับตัวรับ MT1 และ MT2 ใน SCN เพื่อควบคุมนาฬิกาชีวิตภายในร่างกายและช่วยในการปรับจังหวะรอบวันใหม่ (circadian realignment) ซึ่งเชื่อมโยงชีววิทยาของตัวรับเข้ากับหลักการรักษาด้วยการบริหารเมลาโทนินตามเวลาและการจัดการแสงสว่าง [34] ชีววิทยาของตัวรับได้รับการจำแนกรายละเอียดเพิ่มเติมในเอกสารที่อ้างอิง: การกระตุ้นตัวรับ MT1 ได้รับการอธิบายว่ามีส่วนเกี่ยวข้องหลักในการควบคุมการนอนหลับช่วง REM ขณะที่ตัวรับ MT2 ส่งผลต่อการนอนหลับช่วง NREM ซึ่งสนับสนุนความสนใจทางเภสัชวิทยาในแนวทางการรักษาที่มุ่งเป้าไปยังตัวรับเพื่อรักษาความผิดปกติของการนอนหลับเฉพาะโรค [6]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจประเมิน
การประเมินทางคลินิกของ DSWPD จะเน้นที่รูปแบบที่คงที่ของเวลานอนหลับและเวลาตื่นที่ล่าช้าเมื่อเทียบกับความคาดหวังทางสังคม โดยที่ระยะเวลาการนอนหลับและคุณภาพการนอนหลับหลังจากหลับแล้วยังคงเป็นปกติ และมีอาการต่อเนื่องยาวนานอย่างน้อย 3 เดือน [16] การประเมินเชิงวัตถุประสงค์ของระยะเวลาที่ล่าช้าอาจทำได้โดยการบันทึกการนอนหลับและกิจกรรม การประเมินตนเองเกี่ยวกับช่วงเวลาที่ชอบในแต่ละวัน (diurnal preference) หรือการวัดค่าตัวแปรทางสรีรวิทยา ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็น CTmin หรือ DLMO จากระดับเมลาโทนินที่พุ่งสูงขึ้นในช่วงเย็น [17] DLMO เป็นวิธีการตรวจวัดที่ใช้กันทั่วไป และเวลาที่ล่าช้าของ DLMO ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นตัวแยกแยะที่มีประโยชน์สูงสำหรับ DSWPD เมื่อเทียบกับภาวะที่มีอาการคล้ายคลึงกัน ซึ่งช่วยสนับสนุนการจำแนกประเภทฟีโนไทป์โดยใช้ตัวชี้วัดทางชีวภาพเป็นเกณฑ์ (biomarker-anchored phenotyping) เมื่อสามารถทำได้ [16, 17]
การติดตามผลระยะยาวสามารถใช้สมุดบันทึกการนอนหลับ และวิธีการตรวจวัดโดยใช้เครื่องวัดการเคลื่อนไหว (actigraphy) เพื่อประเมินรูปแบบการนอนหลับและจังหวะรอบวันใน DSPS กำลังอยู่ในช่วงพัฒนาและพิสูจน์ความถูกต้อง ในขณะที่ EEG และ PSG ได้ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจวิเคราะห์การเปลี่ยนผ่านระยะของการนอนหลับและ sleep spindles ในฐานะตัวชี้วัดทางสรีรวิทยาของระบบประสาทใน DSPS ซึ่งสนับสนุนการประเมินร่วมกันหลายรูปแบบในผู้ป่วยเฉพาะราย [16]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
การรักษาตามจังหวะรอบวันจะเป็นการรักษาที่กำหนดตามระยะของวงจร (phase-directed) การรับแสงจ้าในตอนเช้าไม่นานหลังจาก CTmin จะช่วยเลื่อนระยะของจังหวะรอบวันและช่วงเวลาการนอนหลับให้เร็วขึ้นตามกราฟการตอบสนองเชิงระยะ (phase response curve) ในขณะที่แสงในตอนเย็นสามารถยับยั้งการสร้างเมลาโทนินและทำให้หลับยากขึ้น ซึ่งถือเป็นกลไกพื้นฐานสำหรับการกำหนดช่วงเวลาในการรับแสง [16, 17] การบริหารเมลาโทนินจากภายนอกร่างกายเป็นการรักษาที่แนะนำสำหรับ DSWPD ภายใต้แนวทางเวชปฏิบัติที่อ้างอิง และเมลาโทนินจะปรับเปลี่ยนระยะตามกราฟการตอบสนองเชิงระยะที่แปรผกผันกับแสง โดยการให้ยาในเวลาหัวค่ำก่อนช่วง DLMO จะช่วยเลื่อนระยะของจังหวะรอบวันให้เร็วขึ้น ขนาดการใช้ยาทั่วไปจะอยู่ในช่วง 0.5 ถึง 5 mg โดยรับประทาน 30 นาทีถึง 2 ชั่วโมงก่อนนอน [16, 17]
สำหรับ SWSD มีรายงานอย่างต่อเนื่องว่าคุณภาพการนอนหลับเชิงอัตวิสัยดีขึ้นเมื่อรับประทานเมลาโทนินประมาณ 30 ถึง 60 นาที ก่อนช่วงเวลาที่ตั้งใจจะนอนหลับ โดยมีขนาดยาตั้งแต่ 2 mg ถึง 5 mg ทั้งในรูปแบบสูตรออกฤทธิ์ทันที (immediate-release) และสูตรออกฤทธิ์เนิ่น (extended-release) ในผลงานวิจัยเชิงสังเคราะห์ที่อ้างอิง แม้ว่าความหลากหลายของข้อมูล (heterogeneity) จะทำให้ไม่สามารถวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) อย่างเป็นทางการในฐานข้อมูลเชิงประจักษ์ชุดนั้นได้ [34] การรักษาด้วยแสงแบบเฉพาะบุคคล (personalized light therapy) ที่อิงตามการประมาณค่าและการยืนยันด้วย DLMO ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาทางคลินิกเพื่อพิสูจน์แนวคิด (proof-of-concept trial): ผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ได้รับการรักษาด้วยแสงแบบเฉพาะบุคคลสามารถเลื่อนระยะของวงจรให้ช้าออกไปได้มากกว่า (ค่าเฉลี่ย 7.37 ชั่วโมง) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษาเฉพาะบุคคล (ค่าเฉลี่ย 0.84 ชั่วโมง) โดยมีค่า t(5)=2.501 และ p=0.05 และผลลัพธ์ในขั้นต้นบ่งชี้ว่า การปรับการรักษาให้เหมาะสมกับแต่ละบุคคลอาจช่วยแก้ไขความคลาดเคลื่อนของจังหวะรอบวันได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่า โดยการให้การรักษาตามระยะจังหวะรอบวันของแต่ละบุคคล [35]
ยานอนหลับอาจนำมาใช้เพื่อส่งเสริมและคงสภาพการนอนหลับ แต่มีหลักฐานเพียงเล็กน้อยที่สนับสนุนการรักษา DSWPD ด้วยยานอนหลับ และเอกสารทางวิชาการระบุว่า แม้ว่ายานอนหลับจะสามารถช่วยให้เริ่มหลับได้เร็วขึ้น แต่ยังขาดการศึกษาเกี่ยวกับผลกระทบของยาต่อระยะของจังหวะรอบวันและการรักษาสมดุลการนอนหลับ ซึ่งเป็นการตอกย้ำถึงความแตกต่างระหว่างการเหนี่ยวนำให้หลับจากฤทธิ์ของยานอนหลับ (hypnotic sedation) กับการปรับสมดุลจังหวะรอบวันอย่างแท้จริง (true circadian realignment) [17]
ความก้าวหน้าล่าสุดและข้อโต้แย้ง
DLMO ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพที่มีความไวและความจำเพาะสูงสำหรับ DSWPD และเป็นเครื่องมือสำหรับการวินิจฉัยแยกโรค และการปรับการรักษาเฉพาะบุคคลโดยอิงตามตัวชี้วัดทางชีวภาพสามารถนำมาใช้ได้จริงผ่านการประเมินค่า DLMO ที่ได้จากอุปกรณ์สวมใส่ร่วมกับการยืนยันด้วยผล DLMO ในห้องปฏิบัติการ ดังที่แสดงให้เห็นในการศึกษาวิจัยแบบสุ่มของการปรับตารางเวลาการรับแสงเฉพาะบุคคลโดยใช้ข้อมูลกิจกรรมจาก Apple Watch และแนวทางการปฏิบัติผ่านแอปพลิเคชัน [17, 35] สำหรับการใช้เมลาโทนินในกลุ่มอาการนอนหลับผิดเวลาชนิดนอนดึก รายงานการทบทวนวรรณกรรมระบุว่าช่วยปรับปรุงระยะเวลาการเริ่มหลับให้ดีขึ้น และในบางรายช่วยเลื่อนเวลาการเริ่มหลั่งเมลาโทนินให้เร็วขึ้น อย่างไรก็ตาม ความหลากหลายในเรื่องของเวลาและผลลัพธ์ระหว่างการทดลองต่าง ๆ นั้นมีอยู่มาก และมีความจำเป็นต้องมีหลักฐานทางวิชาการที่เป็นปัจจุบันมากกว่านี้ตามที่ระบุไว้อย่างชัดเจนในการทบทวนวรรณกรรมแบบครอบคลุม (umbrella review) ที่อ้างอิง [36]
ภาวะโรคร่วมและผลกระทบ
DSPS/DSWPD ที่ไม่ได้รับการรักษาอาจส่งผลกระทบรุนแรง รวมถึงสมรรถภาพการรู้คิดบกพร่อง ความแปรปรวนของอารมณ์ และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับ เช่น ภาวะหยุดหายใจขณะหลับและโรคนอนไม่หลับ และความคลาดเคลื่อนของจังหวะรอบวันมีความเชื่อมโยงกับโรคนอนไม่หลับ และ/หรือ อาการง่วงนอนในตอนกลางวัน ส่งผลให้ประสิทธิภาพการทำงานในตอนกลางวันลดลง [16, 17] สำหรับการทำงานเป็นกะ การรบกวนจังหวะรอบวันเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับภาวะดื้อต่ออินซูลิน ความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด ความแปรปรวนของระบบทางเดินอาหาร และระบบภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง อีกทั้งความตื่นตัวที่ลดลงเนื่องจากการนอนหลับไม่เพียงพอยังส่งผลให้เกิดความผิดพลาดในสถานที่ทำงานและอุบัติเหตุเพิ่มขึ้นในอุตสาหกรรมที่เน้นความปลอดภัยเป็นสำคัญ [34] การศึกษาทางระบาดวิทยาที่อ้างอิงระบุว่าผู้ทำงานเป็นกะมีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจสูงกว่าผู้ทำงานกลางวันประมาณ 40% และการรบกวนจังหวะรอบวันส่งผลกระทบต่อเมแทบอลิซึมของกลูโคสและการแสดงออกของไซโตไคน์รวมถึง IL-6 และ IL-10 นอกจากนี้ยังมีรายงานความเชื่อมโยงกับระบบสืบพันธุ์ ระบบภูมิคุ้มกัน และโรคมะเร็ง รวมถึงการที่ IARC จัดประเภทให้การทำงานเป็นกะ/การรบกวนจังหวะรอบวันเป็นปัจจัยก่อมะเร็งในปี 2007 [37]
6. Parasomnias
คำจำกัดความและระบาดวิทยา
Parasomnias คือความผิดปกติของการนอนหลับที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมทางกายภาพและการออกเสียงที่ผิดปกติ ร่วมกับการรับรู้ทางอารมณ์หรือประสาทสัมผัส และมีความสัมพันธ์กับกระบวนการคิดในความฝัน (dream mentation) โดย RBD เป็นภาวะละเมอที่เกี่ยวเนื่องกับช่วง REM (REM-related parasomnia) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการแสดงพฤติกรรมตามความฝันอันเนื่องมาจากการสูญเสียสภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงตามธรรมชาติในขณะนอนหลับช่วง REM (physiological REM atonia)[7] นอกจากนี้ยังมีการอธิบายว่า RBD เป็นสภาวะที่กลไกการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อลายทั่วร่างกายในระหว่างการนอนหลับช่วง REM ถูกรบกวน ส่งผลให้เกิดการแสดงพฤติกรรมตามฝันที่อาจก่อให้เกิดอันตราย ซึ่งจัดกลุ่มอาการนี้ให้อยู่ในกรอบโครงสร้างทางกลไกของการสูญเสียการยับยั้งการสั่งการในระบบสั่งการขณะหลับช่วง REM (REM motor disinhibition)[19]
ในทางระบาดวิทยา อัตราความชุกในประชากรทั่วไปคาดว่าจะอยู่ที่ประมาณ 0.5% ถึง 1% โดยพบในเพศชายอย่างชัดเจน และมีอุบัติการณ์สูงสุดในช่วงอายุเกิน 50 ปี นอกจากนี้ วรรณกรรมที่รวบรวมข้อมูลรายงานว่ามีสัดส่วนเพศชายสูงถึง 87.2% และมีอายุเฉลี่ยเท่ากับ 63.6 ปี จากรายงานที่ได้รับการคัดเลือกทั้งหมด[7, 18] การศึกษาทางคลินิกโดยใช้การตรวจการนอนหลับ (polysomnography) ในระดับชุมชนรายงานอัตราความชุกของ idiopathic RBD อยู่ที่ 1.06% และ 1.23% ในประเทศสวิตเซอร์แลนด์และญี่ปุ่น ตามลำดับ ร่วมกับรายงานการประมาณการอื่น ๆ ที่ 1.34% ในกลุ่มตัวอย่างของเกาหลี และ 0.74% ในกลุ่มตัวอย่างการดูแลปฐมภูมิของสเปนในกลุ่มผู้ใหญ่อายุมากกว่า 60 ปี[19] ทั้งนี้ RBD และลักษณะเฉพาะของการตรวจด้วยเครื่อง polysomnography (การสูญเสียสภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงในช่วง REM หรือ loss of REM atonia) มักพบร่วมกับกลุ่มโรค synucleinopathies โดยเกิดขึ้นประมาณ 30%–70% ในโรค Parkinson disease, 70%–80% ในภาวะ dementia with Lewy bodies และ 70%–90% ในโรค multiple system atrophy และในหลายกรณี อาการ RBD มักจะเกิดขึ้นก่อนอาการแสดงอื่น ๆ ของโรค ซึ่งในกรณีนี้จะเรียกว่า idiopathic/isolated RBD[38]
พยาธิสรีรวิทยา
พยาธิสรีรวิทยาที่เป็นตัวกำหนดลักษณะของ RBD คือการสูญเสียสภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงในขณะนอนหลับช่วง REM (loss of REM atonia) ซึ่งเปิดโอกาสให้มีการแสดงพฤติกรรมตามความฝันในระหว่างการนอนหลับช่วง REM[7, 19] นอกจากนี้ RBD ยังมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับความเสี่ยงในระยะเริ่มแรกของโรคกลุ่ม α-synucleinopathy (prodromal α-synucleinopathy) โดยการศึกษาเชิงติดตามระยะยาวใน iRBD พบว่าผู้ป่วยมากกว่า 90% จะพัฒนาการแสดงออกทางคลินิก (phenoconvert) ไปเป็นโรคกลุ่ม α-synucleinopathy ที่ชัดเจนในที่สุด และข้อสรุปจากการติดตามกลุ่มตัวอย่างระยะยาวอื่น ๆ ระบุว่า 80% ถึง 90% ของผู้ป่วยจะพัฒนาไปเป็นหนึ่งในโรคกลุ่มดังกล่าวภายในระยะเวลา 10 ถึง 15 ปี[18, 19]
การประมวลภาพถ่ายทางระบบประสาทสนับสนุนว่ามีกระบวนการเสื่อมของระบบประสาทแบบหลายระบบ (multi-system neurodegenerative process) โดยรายงานพบการเปลี่ยนแปลงในระบบ dopaminergic และ cholinergic, การไหลเวียนของเลือด (blood perfusion) และเมแทบอลิซึมของกลูโคสใน RBD และ PD ร่วมกับ RBD พร้อมด้วยการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกับโครงข่ายประสาท nigrostriatal, limbic และ cortical ทั้งนี้ การศึกษาเชิงติดตามระยะยาวชี้ให้เห็นถึงการเรียงลำดับอาการใน iRBD โดยเริ่มจากการสูญเสียหน้าที่ของระบบ dopaminergic บริเวณ striatal synaptic เป็นอันดับแรก ตามด้วยความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของธาตุเหล็กใน substantia nigra pars compacta ควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงของ neuromelanin[39]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจวินิจฉัย
เกณฑ์การวินิจฉัยที่สอดคล้องกับมาตรฐาน ICSD-3-TR กำหนดให้ต้องมีอาการแสดงพฤติกรรมทางกายภาพหรือการออกเสียงที่ซับซ้อนซ้ำ ๆ ซึ่งสัมพันธ์กับความฝันที่แจ่มชัดหรือมีความรุนแรง มีการยืนยันด้วยผลการตรวจ polysomnography ว่าเป็นการนอนหลับช่วง REM sleep without atonia ร่วมกับการคัดแยกสาเหตุอื่น ๆ ที่อาจเป็นไปได้ออกไป และต้องมีหลักฐานแสดงถึงผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิก เช่น การบาดเจ็บ หรือการรบกวนการนอนหลับ[18]
เกณฑ์การวินิจฉัยเชิงปฏิบัติการระบุว่า อาการของการเปล่งเสียงขณะนอนหลับหรือพฤติกรรมทางกายภาพที่ซับซ้อนซึ่งเกิดขึ้นซ้ำ ๆ จะต้องได้รับการบันทึกยืนยันด้วยการตรวจ video-polysomnography (vPSG) ระหว่างการนอนหลับช่วง REM (หรือคาดว่าเป็นการนอนหลับช่วง REM โดยอิงตามประวัติทางคลินิก) โดยที่ผลการตรวจ PSG จะต้องแสดงภาวะ REM sleep without atonia และความผิดปกตินั้นจะต้องไม่อธิบายได้ดีกว่าด้วยความผิดปกติของการนอนหลับหรือโรคทางจิตเวชอื่น ๆ[19]
ในฐานข้อมูลหลักฐานเชิงประจักษ์ที่นำมาอ้างอิง วิธีการวินิจฉัยต้องการการตรวจบันทึกด้วย vPSG อย่างน้อยหนึ่งคืน และ vPSG ได้รับการระบุว่าเป็นเกณฑ์มาตรฐานสูงสุด (gold standard) สำหรับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง RBD และความผิดปกติของการนอนหลับประเภทอื่น[7]
ในทางคลินิก ผู้ป่วยอาจตื่นขึ้นมาอย่างรวดเร็วและมีสติรู้ตัวในทันทีพร้อมกับจดจำความฝันได้อย่างเชื่อมโยงเป็นเรื่องราว ทว่าการเก็บข้อมูลความฝันแบบย้อนหลังนั้นมีความเสี่ยงต่อการเกิดอคติจากการจดจำ (recall bias) ซึ่งสะท้อนถึงข้อจำกัดเชิงระเบียบวิธีวิจัยในการศึกษาเนื้อหาของความฝัน (oneiric-content) และการจำแนกประเภทของอาการ[7, 19]
การวินิจฉัยแยกโรคครอบคลุมถึง NREM parasomnias, ภาวะ pseudo-RBD จาก obstructive sleep apnea, ภาวะ pseudo-RBD จาก sleep-related periodic limb movement disorder และอาการชักขณะหลับ (nocturnal seizures) ซึ่งช่วยตอกย้ำถึงความจำเป็นของการใช้ vPSG เพื่อยืนยันการวินิจฉัยและเพื่อคัดแยกโรคเลียนแบบต่าง ๆ ออกไป[19]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
การดูแลรักษาเริ่มต้นด้วยการป้องกันการบาดเจ็บ: แนะนำให้จัดสภาพแวดล้อมการนอนหลับให้ปลอดภัยเพื่อป้องกันพฤติกรรมในเวลากลางคืนที่อาจก่อให้เกิดอันตรายได้[19]
คำแนะนำการรักษาด้วยยาสำหรับผู้ใหญ่ที่เป็น iRBD หรือ secondary RBD ได้แก่ clonazepam, immediate-release melatonin และ pramipexole (สำหรับ iRBD) โดย AASM กำหนดให้แนวทางเหล่านี้เป็นคำแนะนำแบบมีเงื่อนไข (conditional recommendations) และเน้นย้ำถึงดุลยพินิจของแพทย์ควบคู่ไปกับค่านิยมและความชอบของผู้ป่วยในการเลือกวิธีการรักษา[19]
การศึกษาเชิงติดตามระยะยาวในบทสรุปหลักฐานที่อ้างอิงชี้ให้เห็นว่า melatonin และ clonazepam สามารถลดความฝันที่น่ากลัวหรือรุนแรงรวมถึงฝันร้ายในระหว่างการรักษาได้ ซึ่งสนับสนุนการเลือกใช้การรักษาตามอาการควบคู่ไปกับมาตรการด้านความปลอดภัย[7]
ความก้าวหน้าล่าสุดและประเด็นข้อขัดแย้ง
RBD ช่วยให้มีโอกาสในการทดสอบวิธีการรักษาที่มีศักยภาพตั้งแต่ระยะแรกเริ่มที่สุดของกลุ่มโรค synucleinopathy ทว่าจนถึงปัจจุบัน วิธีการรักษาด้วยยาที่ปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคเพื่อปกป้องระบบประสาท (neuroprotective disease-modifying therapies) สำหรับโรคกลุ่ม synucleinopathies ทั้งหมดล้วนล้มเหลว ซึ่งอาจเป็นเพราะการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ณ เวลาที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกนั้นรุดหน้าไปมากเกินไป หรือไม่สามารถแก้ไขได้แล้ว[40]
อุปสรรคสำคัญคือการขาดแคลนสารบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarker): โดยในปัจจุบันยังไม่มีสารบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นมาตรฐานหรือได้รับการยอมรับอย่างแพร่หลายสำหรับการตรวจหาโรคกลุ่ม synucleinopathies ในระยะเริ่มต้น ซึ่งผลักดันให้มีการเร่งพัฒนาสารบ่งชี้ทางชีวภาพตลอดจนกลยุทธ์การคัดกรองเพื่อแบ่งระดับความเสี่ยง (risk stratification) ในกลุ่มผู้ป่วยระยะก่อนแสดงอาการ (prodromal cohorts)[40]
การประเมินพยากรณ์โรคในเชิงปริมาณมีความแม่นยำและละเอียดขึ้นเรื่อย ๆ โดยแถลงการณ์ฉันทามติจาก Movement Disorders Society ได้ข้อสรุปว่า iRBD ที่ผ่านการพิสูจน์ด้วย vPSG มีอัตราส่วนความน่าจะเป็น (likelihood ratio) สูงที่สุดสำหรับการเปลี่ยนสภาพไปเป็นโรค Parkinson disease (LR = 130) นอกจากนี้ อัตราการเปลี่ยนสภาพจากการวิเคราะห์อภิมาน (meta-analysis) รายงานอยู่ที่ 33%, 82% และ 97% ณ ปีที่ 5, 10.5 และ 14 ตามลำดับ ซึ่งสนับสนุนให้ iRBD เป็นกลุ่มประชากรเป้าหมายที่มีคุณค่าสูง (high-yield population) สำหรับการศึกษาวิจัยเชิงป้องกัน ตลอดจนการให้คำแนะนำเกี่ยวกับความเสี่ยงของโรคระบบประสาทเสื่อม[19]
ความแตกต่างหลากหลายทางฟีโนไทป์ (phenotypic heterogeneity) ยังคงเป็นเรื่องที่ต้องหาข้อสรุปต่อไป รวมถึงความไม่แน่นอนที่ว่าภาวะ antidepressant-associated RBD นั้นเป็นการเปิดเผยกระบวนการทางพยาธิสภาพระบบประสาทแบบเดียวกับ RBD ทั่วไป หรือสะท้อนถึงพยาธิสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน และในส่วนของงานวิจัยเกี่ยวกับความถี่ของการฝันก็ยังมีข้อจำกัดเรื่องอคติจากการจดจำย้อนหลัง (retrospective recall bias) ทำให้เกิดการเรียกร้องให้มีการออกแบบการวิจัยเชิงทดลองแบบไปข้างหน้า (prospective experimental designs)[7, 40]
ภาวะโรคร่วมและผลที่ตามมา
iRBD มาพร้อมความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคระบบประสาทเสื่อม โดยพบว่ามีผู้ป่วยมากกว่า 90% ที่พัฒนาอาการชัดเจน (phenoconvert) ในการศึกษาเชิงติดตามระยะยาว และมีอัตราการเปลี่ยนสภาพจากการวิเคราะห์อภิมานสูงถึง 97% ณ ปีที่ 14 ซึ่งช่วยสนับสนุนว่า RBD เป็นตัวบ่งชี้ระยะเริ่มต้น (major prodromal marker) ที่สำคัญของโรคกลุ่ม α-synucleinopathy ในการให้คำปรึกษาทางคลินิกและการเพิ่มประสิทธิภาพการคัดเลือกกลุ่มเป้าหมายในงานวิจัย[19]
นอกจากนี้ ผลกระทบในทันทีที่ตามมายังรวมถึงความเสี่ยงที่จะได้รับบาดเจ็บจากพฤติกรรมการแสดงออกตามความฝัน (dream-enactment behaviors) ซึ่งตอกย้ำถึงความจำเป็นในการใช้มาตรการด้านความปลอดภัยเป็นแนวทางการดูแลรักษาในขั้นแรก[19]
ในกลุ่มตัวอย่างระยะเริ่มต้น (prodromal cohorts) มักพบความผิดปกติทางระบบประสาทระยะเริ่มแรกที่ไม่รุนแรง (subtle neurological dysfunction) ได้บ่อย โดยกลุ่มตัวอย่างหนึ่งรายงานว่า 84% ของผู้ป่วยมีความผิดปกติในระบบประสาทอย่างน้อยหนึ่งด้าน (neurological domain) ซึ่งสนับสนุนให้มีกระบวนการประเมินระบบประสาทอย่างเป็นระบบในการวินิจฉัย iRBD ตลอดจนการติดตามระยะยาว[40]
7. โรคความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวเนื่องกับการนอนหลับ
นิยามและระบาดวิทยา
RLS เป็นโรคทางระบบประสาทเรื้อรังซึ่งผู้ป่วยจำนวนมากมักมีอาการเคลื่อนไหวของระยางค์เป็นระยะขณะนอนหลับ (PLMS) ร่วมด้วย โดยมีลักษณะเป็นการกระตุกของขาเป็นจังหวะโดยไม่ได้ตั้งใจขณะนอนหลับ ซึ่งพบได้สูงถึง 80% ถึง 90% ในผู้ป่วย RLS และส่งผลให้เกิดภาวะการนอนหลับขาดตอน (sleep fragmentation) แม้ว่า PLMS จะไม่ได้มีความจำเพาะต่อ RLS ก็ตาม[8] การศึกษาประชากรในอเมริกาเหนือรายงานว่าประมาณ 10% ของผู้ใหญ่มีอาการ RLS โดยมีประมาณ 2% ถึง 3% ที่มีอาการที่มีนัยสำคัญทางคลินิก ซึ่งมีความถี่หรือความรุนแรงมากพอที่จะต้องได้รับการรักษา ขณะที่การประมาณการความชุกโดยรวมแบบรวมข้อมูล (pooled prevalence) จะแตกต่างกันไปตามวิธีการวินิจฉัยและความเข้มงวดของเกณฑ์ที่ใช้[8, 20] การประมาณการความชุกโดยรวมแบบปรับแก้ครั้งหนึ่งอยู่ที่ 3% (95% CI 1.4–3.8) โดยมีความชุกโดยรวมในเพศหญิง (4.7%) สูงกว่าเพศชาย (2.8%) ซึ่งสอดคล้องกับความแตกต่างทางเพศและความชุกที่เพิ่มขึ้นตามอายุตามที่อธิบายไว้ในแหล่งข้อมูลต่าง ๆ[20, 22] การตั้งครรภ์เป็นปัจจัยกระตุ้นที่สำคัญ โดยประมาณหนึ่งในสามของสตรีมีครรภ์จะมีอาการ RLS ในช่วงไตรมาสที่สาม และจำนวนครั้งของการตั้งครรภ์ที่สูงขึ้นก็มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเป็นปัจจัยที่ทำให้พบในเพศหญิงมากกว่า[8]
ความชุกของ RLS เพิ่มขึ้นในประชากรโรคไตเรื้อรังและประชากรที่ได้รับการฟอกไต โดยการศึกษาเกี่ยวกับการฟอกไตส่วนใหญ่รายงานความชุกระหว่าง 15% ถึง 30% และข้อสรุปจากการทบทวนวรรณกรรมฉบับปรับปรุงระบุว่า RLS พบได้บ่อยในผู้ป่วย CKD มากกว่าประชากรทั่วไปถึงสองถึงสามเท่า ส่วนใน ESRD ความชุกมีตั้งแต่ 15% ถึง 45% โดยมีอัตราสูงสุดในผู้ป่วยที่ได้รับการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม (hemodialysis) และ uremic RLS มีความสัมพันธ์กับภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังซึ่งส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยสูงถึง 70% ของกรณีทั้งหมด[21, 41]
พยาธิสรีรวิทยา
RLS ถูกกำหนดกรอบว่าเป็นความผิดปกติของการทำงานตามจังหวะเซอร์คาเดียนของการบูรณาการประสาทรับความรู้สึกและการสั่งการ (sensorimotor integration) และแบบจำลองในปัจจุบันเน้นย้ำถึงกลไกส่วนกลางที่เชื่อมโยงกันสองประการ ได้แก่ ภาวะพร่องธาตุเหล็กในสมอง (brain iron deficiency) และความผิดปกติของระบบโดปามีน (dopaminergic dysfunction)[8, 22] ภาวะพร่องธาตุเหล็กในสมองและความผิดปกติของการส่งผ่านประสาทโดปามีนได้รับการอธิบายว่าเป็นศูนย์กลางในการเกิดโรค และยากลุ่มกระตุ้นโดปามีน (dopaminergic agents) สามารถบรรเทาอาการได้ ซึ่งสนับสนุนบทบาทของระบบโดปามีน แม้ว่าจะไม่ได้เกิดจากภาวะพร่องโดปามีนใน CNS เพียงอย่างเดียวก็ตาม[22, 41]
การวัดระดับธาตุเหล็กในกระแสเลือดส่วนปลายอาจไม่สามารถตรวจจับภาวะพร่องธาตุเหล็กในส่วนกลางได้ โดยระดับ serum ferritin และเปอร์เซ็นต์ transferrin saturation ไม่สะท้อนถึงปริมาณธาตุเหล็กที่สะสมในสมองได้อย่างถูกต้อง และพบภาวะพร่องธาตุเหล็กในซีรัมเพียง 25% ถึง 44% ของผู้ป่วยในบทสรุปที่อ้างถึง ขณะที่การเปลี่ยนแปลงของ CSF transferrin และ ferritin อาจสอดคล้องกับภาวะพร่องธาตุเหล็กใน CNS แม้ว่าค่าการวัดในกระแสเลือดส่วนปลายจะปกติก็ตาม[22] กรอบแนวคิดเชิงกลไกที่อ้างถึงเน้นย้ำว่าธาตุเหล็กในไซแนปส์ (synaptic iron) เป็นปัจจัยสำคัญที่สัมพันธ์กับอาการ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการมุ่งเน้นการรักษาไปที่การเติมเต็มธาตุเหล็ก แม้ว่าดัชนีชี้วัดในระบบร่างกายแบบดั้งเดิมจะอยู่ในระดับคาบเส้นก็ตาม[22]
ปัจจัยทางพันธุกรรมมีส่วนอย่างมาก โดยมีรายงานความสอดคล้องของโรคสูงถึง 83% ในฝาแฝดไข่ใบเดียวกัน (monozygotic twins) และการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) ได้ระบุตำแหน่งโลคัสที่เกี่ยวข้องอย่างน้อยแปดตำแหน่ง โดยมี GWAS หนึ่งที่ระบุว่า BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD และ TOX3 มีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น และคิดเป็นสัดส่วนขนาดใหญ่ของความเสี่ยงทางพันธุกรรมในประชากรในรายงานที่อ้างถึง[22] กลไกอื่น ๆ ที่เสนอเพิ่มเติม ได้แก่ การถูกกระตุ้นด้วยภาวะพร่องออกซิเจนที่มีสาร hypoxia-inducible factors และ VEGF สูงขึ้นในหลอดเลือดฝอย, ภาวะอะดีโนซีนต่ำ (hypo-adenosinergic state) ซึ่งมีระดับอะดีโนซีนต่ำกระตุ้นให้เกิดภาวะตื่นตัวมากเกินไป (hyperarousal) และการส่งผ่านประสาทที่มีกลูตาเมตสูงเกินไป (hyperglutamatergic neurotransmission) ซึ่งสะท้อนจากระดับกลูตาเมตในทาลามัสที่สูงขึ้น และได้รับการสนับสนุนโดยผลการรักษาของ α2δ ligands ในการสังเคราะห์เชิงกลไกที่อ้างถึง[8, 22, 42] ในทางสรีรวิทยาของระบบประสาท PLMS เกิดขึ้นในผู้ป่วยสูงถึง 85% ซึ่งช่วยให้ได้คุณลักษณะเฉพาะของการเคลื่อนไหวที่เกี่ยวเนื่องกับการนอนหลับเชิงปรนัย (objective sleep-related movement signature) ที่สามารถตรวจจับได้โดย PSG เมื่อมีข้อบ่งชี้ทางคลินิกเพื่อการวินิจฉัยแยกโรคของภาวะนอนหลับขาดตอน[42]
เกณฑ์การวินิจฉัยและการตรวจสืบค้น
การวินิจฉัย RLS ขึ้นอยู่กับการผ่านเกณฑ์สำคัญห้าประการของ IRLSSG และการปรับปรุงเกณฑ์ในปี 2012 ได้เน้นย้ำถึงการแยกแยะ RLS แท้ ออกจากภาวะเลียนแบบที่พบบ่อย เช่น ความไม่สบายตัวจากท่าทาง, ตะคริวที่ขา, ข้ออักเสบ และความวิตกกังวล ซึ่งช่วยเพิ่มความจำเพาะในการวินิจฉัยและส่งผลต่อการประมาณการความชุกในการศึกษาต่าง ๆ[20, 22] สำหรับการคัดกรองอย่างรวดเร็ว IRLSSG แนะนำให้ใช้คำถามเดียวที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องแล้วเกี่ยวกับความรู้สึกไม่สบายและอยู่ไม่สุขที่ขาในระหว่างการพักผ่อนช่วงเย็นหรือช่วงนอนหลับซึ่งบรรเทาลงได้ด้วยการเคลื่อนไหว โดยมีความไวที่รายงาน 100% และความจำเพาะ 96.8% ในบริบทการคัดกรองขนาดใหญ่[22]
การดูแลรักษาเบื้องต้นรวมถึงการวัดระดับ serum ferritin และ transferrin-percent saturation โดยมีข้อบ่งชี้ในการทดแทนธาตุเหล็กเมื่อค่าที่วัดได้ต่ำกว่าช่วงต่ำถึงปกติ และมีคำแนะนำในการเพิ่มระดับ ferritin ให้สูงกว่า 75 ng/mL ทั้งนี้ต้องตระหนักว่าตัวบ่งชี้ในซีรัมอาจไม่ได้สะท้อนถึงปริมาณธาตุเหล็กที่สะสมในสมองอย่างถูกต้อง และ CSF ferritin และ transferrin อาจทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ชีวภาพที่มีแนวโน้มดีสำหรับการวินิจฉัยและการดูแลรักษา[22, 41, 42] สำหรับการประเมิน PLMS ไม่แนะนำให้ใช้ actigraphy อีกต่อไปเนื่องจากความกังวลด้านความถูกต้องของการวินิจฉัย และ polysomnography เป็นทางเลือกเดียวที่แนะนำสำหรับการประเมิน PLMS แม้ว่าจะไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการวินิจฉัยมาตรฐานสำหรับตัว RLS เองก็ตาม[42]
การรักษาตามหลักฐานเชิงประจักษ์
ควรเริ่มการรักษาเมื่ออาการส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิต, การทำงานในเวลากลางวัน, การเข้าสังคม หรือการนอนหลับ และภาวะพร่องธาตุเหล็กเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ โดยมีการศึกษาต่าง ๆ แสดงให้เห็นว่าการเสริมธาตุเหล็กช่วยบรรเทาอาการทางระบบประสาทที่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคได้[20, 42] แนวทางปฏิบัติทางคลินิกแนะนำให้ใช้ IV ferric carboxymaltose ในผู้ใหญ่ที่มีอาการ RLS ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่มีระดับ serum ferritin ≤300 μg/L และ TSAT ต่ำกว่า 45% และเน้นย้ำว่าการให้ธาตุเหล็กทั้งในรูปแบบรับประทานและ IV ควรจำกัดเฉพาะในผู้ที่มี TSAT <45% เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะธาตุเหล็กเกิน (iron overload)[22] การรักษาด้วยธาตุเหล็กทาง IV โดยเฉพาะอย่างยิ่ง FCM ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เหนือกว่าในการบรรเทาอาการ RLS และพบว่าการให้ธาตุเหล็กทาง IV มีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีระดับ serum ferritin เกิน 75 μg/L ในขณะที่ธาตุเหล็กในรูปแบบรับประทานให้ประโยชน์เพียงเล็กน้อย โดยประสิทธิภาพของธาตุเหล็กรูปแบบรับประทานอาจถูกจำกัดเนื่องจากการดูดซึมที่ไม่ดีและปัญหาความร่วมมือในการรักษาของผู้ป่วย (compliance) ซึ่งรวมถึงอาการไม่สบายในทางเดินอาหาร[22]
การรักษาด้วยยาได้เปลี่ยนไปเนื่องจากความเสี่ยงในการเกิดภาวะอาการรุนแรงขึ้นเมื่อได้รับการรักษาเป็นเวลานาน (augmentation risk) ยากลุ่ม dopamine agonists ซึ่งก่อนหน้านี้ถือเป็นการรักษาทางเลือกแรก ในปัจจุบันได้รับคำแนะนำแบบมีเงื่อนไขเนื่องจากอาการรุนแรงขึ้น (augmentation) เมื่อเวลาผ่านไป และอัตราการเกิด augmentation จะเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาของการศึกษา โดยมีรายงานอัตราในระยะสั้น <10% และการประมาณการในระยะยาวมีความผันแปรอย่างมาก ส่วนใน ESRD/uRLS มีการเกิด augmentation อยู่ที่ 40%–70% ในกลุ่มที่ใช้ dopamine agonists และสูงถึง 80% ในกลุ่มที่ใช้ levodopa ในบทสรุปที่อ้างถึง[20, 21, 42] ยากลุ่ม α2δ ligands แสดงความเสี่ยงต่อการเกิด augmentation ที่น้อยมาก และในประชากร ESRD ยา pregabalin ยังคงมีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดีร่วมกับการปรับขนาดยาที่ตรงไปตรงมาตามค่าการกำจัดสารของไต (renal clearance)[21] ในการศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วย ESRD ที่มีภาวะ uRLS ยา pregabalin ส่งผลให้ค่ามัธยฐานของความรุนแรงลดลง -5.0 คะแนน ณ week 6 เทียบกับ 0.0 ในกลุ่มยาหลอก (p≤0.001) และ -9.0 เทียบกับ -2.0 ณ week 12 (p≤0.001) โดยมีรายงานภาวะง่วงซึมเล็กน้อย (mild sedation) ใน 28% ของผู้ป่วยที่รักษาด้วย pregabalin และไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงซึ่งมีสาเหตุมาจาก pregabalin ในรายงานที่อ้างถึง[21]
การรักษาทางเลือกที่สองใน RLS ที่เกี่ยวข้องกับ CKD ได้แก่ การให้ธาตุเหล็กทาง IV ในผู้ที่ไม่สามารถทนต่อธาตุเหล็กชนิดรับประทานได้ และ/หรือผู้ที่มีภาวะ augmentation และมีอาการรุนแรง และยากลุ่มโอปิออยด์รวมถึง tramadol, oxycodone และ methadone ซึ่งสะท้อนถึงแนวทางการเพิ่มระดับการรักษาในโรคที่ดื้อต่อยา[41] ข้อมูลระยะยาวเกี่ยวกับความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษาซ้ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการให้ธาตุเหล็กทาง IV ซ้ำ มีคำอธิบายว่ายังมีอยู่น้อยมาก และมีการบันทึกถึงภาวะที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาแม้ว่าระดับ ferritin จะกลับสู่ระดับปกติแล้ว โดยในรายงานฉบับหนึ่งพบว่าสตรีที่มีภาวะ RLS จากการขาดธาตุเหล็กเกือบสองในสามยังคงมีอาการอยู่อย่างต่อเนื่องแม้ว่าระดับดังกล่าวจะกลับสู่ปกติแล้ว ซึ่งสนับสนุนความจำเป็นในการจัดกลุ่มผู้ป่วยตามกลไกการเกิดโรค (mechanistic stratification) นอกเหนือจากการพิจารณาดัชนีระดับธาตุเหล็กในกระแสเลือดส่วนปลายเพียงอย่างเดียว[22]
ความก้าวหน้าล่าสุดและประเด็นโต้แย้ง
เกณฑ์ IRLSSG ที่ได้รับการปรับปรุงและการแยกแยะจากภาวะเลียนแบบที่ดีขึ้น สามารถอธิบายบางส่วนของความผันแปรในการประมาณการความชุก โดยความชุกมีแนวโน้มต่ำกว่าในการศึกษาที่ใช้วิธีการวินิจฉัยที่แม่นยำกว่า และโดยทั่วไปต่ำกว่าในภูมิภาคเอเชียตะวันออกและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้เมื่อเปรียบเทียบกับภูมิภาคอื่น ๆ ในการสังเคราะห์ข้อมูลที่อ้างถึง[20] ความชุกของการเกิด augmentation ยังคงเป็นที่ถกเถียงและแปรผันตามชนิดของยา, ขนาดยา, ระยะเวลา, ประเภทการศึกษา และเกณฑ์ที่ใช้ในการประเมินภาวะ augmentation ซึ่งทำให้การตัดสินใจเปรียบเทียบรักษามีความซับซ้อน และกระตุ้นให้แนวทางปฏิบัติหันมาเน้นย้ำถึงกลยุทธ์ทางเลือกแรกที่ไม่ใช่ยากลุ่มโดปามีน (non-dopaminergic first-line strategies)[20, 42]
ความก้าวหน้าด้านตัวบ่งชี้ชีวภาพและกลไกการเกิดโรค รวมถึงความสนใจใน CSF ferritin และ transferrin ในฐานะเครื่องหมายที่มีแนวโน้มสำหรับวินิจฉัยและดูแลรักษา RLS เนื่องจากความไม่สอดคล้องกันระหว่างปริมาณธาตุเหล็กที่สะสมในซีรัมและในสมอง และผลงานวิจัยทางสรีรวิทยาไฟฟ้าบ่งชี้ว่า การประเมินลักษณะการแกว่งกวัดของคลื่นไฟฟ้าสมองส่วนคอร์เทกซ์ (cortical oscillatory profiling) อาจทำหน้าที่เป็นเครื่องมือคัดกรองระยะก่อนคลินิกที่สมเหตุสมผลในการระบุสารที่มีศักยภาพสำหรับรักษา RLS ก่อนที่จะนำประชากรกลุ่มเสี่ยงสูงเข้าสู่การทดลองทางคลินิก[21, 22] การศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มและปิดข้อมูลทั้งสองทาง (randomized double-blind studies) ที่กำลังดำเนินอยู่ในผู้ป่วย RLS ที่เกี่ยวข้องกับ CKD เพื่อประเมินยา ropinirole และ pramipexole เน้นย้ำถึงความไม่แน่นอนอย่างต่อเนื่องในการเปรียบเทียบประสิทธิภาพการรักษาในประชากรผู้ป่วยโรคไต ซึ่งเป็นกลุ่มที่มีภาระการเกิด augmentation และโรคร่วมในระดับสูง[41]
โรคร่วมและผลกระทบ
ใน RLS ที่เกี่ยวข้องกับ uremic/ESRD ความผิดปกติของโครงสร้างการนอนหลับ (sleep architecture) นั้นปรากฏชัดเจน โดยมีภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังส่งผลกระทบสูงถึง 70% และการอดนอนส่งผลต่อเนื่องอย่างรุนแรงเป็นความอ่อนล้าในเวลากลางวัน, โรคซึมเศร้า, ความวิตกกังวล และความบกพร่องในการทำกิจกรรมต่าง ๆ อย่างชัดเจนในรายงานที่อ้างถึง[21] การศึกษาตามรุ่น (cohort studies) ล่าสุดที่อ้างถึงระบุว่า uRLS เป็นปัจจัยทำนายที่เป็นอิสระต่อการเกิดเหตุการณ์โรคหัวใจและหลอดเลือดและการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นในประชากรที่ได้รับการฟอกไต ซึ่งบ่งชี้ว่า uRLS ที่ได้รับการรักษาอย่างไม่เพียงไม่อาจเร่งความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่สูงอยู่แล้วใน ESRD ให้เร็วยิ่งขึ้น[21] ใน RLS ที่เกี่ยวข้องกับ CKD ผู้ป่วยมีอัตราการเสียชีวิตและอุบัติการณ์ของอุบัติเหตุทางหลอดเลือดหัวใจ, โรคซึมเศร้า, นอนไม่หลับ และคุณภาพชีวิตที่ลดลงเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับผู้ป่วย CKD ที่ไม่มี RLS และมีหลักฐานว่า RLS เรื้อรังเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือดสมอง ในขณะเดียวกันก็ยอมรับว่ายังจำเป็นต้องมีการศึกษาที่ละเอียดรอบคอบเพิ่มเติม[41]
8. ความก้าวหน้าแบบคาบเกี่ยว
การตรวจวัดและการระบุฟีโนไทป์ของการนอนหลับได้รับอิทธิพลเพิ่มมากขึ้นจากความตึงเครียดระหว่างความละเอียดในการวินิจฉัยของ PSG กับข้อจำกัดในการใช้งานในวงกว้าง แม้ว่า PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำ แต่ความซับซ้อน ค่าใช้จ่ายที่สูง (USD 1500–2000 ต่อคืนในสหรัฐอเมริกา) ความจำเป็นต้องใช้บุคลากรผู้เชี่ยวชาญ และสภาพแวดล้อมทางคลินิกที่จำลองขึ้น ล้วนเป็นปัจจัยจำกัดการใช้งานในวงกว้าง ซึ่งเป็นแรงผลักดันให้เกิดการพัฒนาโซลูชันสำหรับการใช้งานที่บ้านและอุปกรณ์สวมใส่[1] Actigraphy คาดคะเนความต่อเนื่องของการนอนหลับโดยอิงจากสมมติฐานของการนอนหลับภายในกรอบเวลา และใช้เกณฑ์การเคลื่อนไหวเพื่อระบุการตื่น โดยมีความไวสูง (>90%) แต่มีความจำเพาะต่ำสำหรับการตื่น (20%–70%) ซึ่งจำกัดประโยชน์ในการนำไปใช้ในกลุ่มประชากรที่มีการตื่นบ่อยครั้งก่อนนอนและระหว่างการนอนหลับ เช่น ผู้ป่วยที่มีอาการปวดเรื้อรัง[2]
แพลตฟอร์ม EEG แบบสวมใส่และ PSG แบบสวมใส่ได้รับการระบุถึงเพิ่มมากขึ้นในวรรณกรรมทางการแพทย์เชิงแปลผลทางคลินิก ตัวอย่างเช่น Dreem Headband ซึ่งใช้อิเล็กโทรดชนิดแห้งผสมคาร์บอน 5 ตำแหน่งที่ F7, F8, Fpz, O1 และ O2 โดยมีอัตราการสุ่มตัวอย่างสัญญาณที่ 250 Hz และผสานรวมระบบตรวจวัดความเร่งและการวัดออกซิเจนในชีพจร และ Sleep Profiler X4 ที่ใช้อิเล็กโทรดบริเวณส่วนหน้าของศีรษะ 3 ตำแหน่ง (AF7, AF8, Fpz) พร้อมการส่งผ่านข้อมูลผ่านระบบคลาวด์และการติดตามการเคลื่อนไหวโดยใช้เซ็นเซอร์ตรวจวัดความเร่ง[1] ข้อมูลจาก PSG แบบสวมใส่สามารถประเมินความต่อเนื่องของการนอนหลับ ระยะการนอนหลับ และ EEG power spectrum ได้โดยมีความแม่นยำใกล้เคียงกัน (>80%) กับการตรวจ PSG ในห้องปฏิบัติการตามที่มีรายงานอ้างอิง ทว่าการกำหนดมาตรฐานการตรวจสอบความถูกต้องยังคงถูกเน้นย้ำว่าไม่เพียงพอ และความคลาดเคลื่อนของอัลกอริทึม เช่น การประเมินระยะ REM สูงเกินจริงอย่างเป็นระบบ และการประเมินระยะหลับลึก N3 ต่ำเกินจริง อาจส่งผลให้การแปลผลทางคลินิกผิดเพี้ยนไปได้[1, 2]
ในกลุ่มโรคต่างๆ กรอบแนวคิดภาวะโรคร่วมแบบสองทิศทางกำลังถูกนำมาใช้เพิ่มมากขึ้นเพื่อตีความกลุ่มอาการ และจัดลำดับความสำคัญของแนวทางการดูแลรักษาแบบบูรณาการ การรบกวนการนอนหลับและอาการปวดเรื้อรังมีความสัมพันธ์แบบสองทิศทางต่อกัน โดยการนอนหลับที่มีคุณภาพต่ำจะส่งผลให้อาการปวดรุนแรงขึ้น และอาการปวดจะรบกวนการนอนหลับ ขณะเดียวกันการอดนอนสามารถเพิ่มความไวต่อความเจ็บปวดและขัดขวางการปรับเปลี่ยนความเจ็บปวด ซึ่งตอกย้ำถึงเหตุผลความจำเป็นในการติดตามผลเชิงวัตถุวิสัยระยะยาวเมื่อสามารถทำได้[2]
9. สรุปเครื่องมือตรวจวินิจฉัยโดยสังเขป
PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการประเมินการนอนหลับอย่างครอบคลุม แต่มีข้อจำกัดด้านค่าใช้จ่ายและอุปสรรคในการปฏิบัติงาน ซึ่งสนับสนุนการใช้งานแบบเลือกเฉพาะรายมากกว่าการใช้งานแบบทั่วไป[1] HSAT ช่วยเพิ่มการเข้าถึงการตรวจสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนและสงสัยว่ามีภาวะ OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรง และให้ผลลัพธ์ที่น่าเชื่อถือในผู้ป่วยที่มีความน่าจะเป็นก่อนการตรวจสูง (high-pretest probability) ทว่ามีความไวต่ำกว่าในกลุ่มที่มีภาวะ OSA ระดับเล็กน้อย และอาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากไม่มีการระบุระยะของการนอนหลับด้วย EEG ซึ่งข้อจำกัดนี้พบได้ในแนวทางการตรวจแบบง่ายและอุปกรณ์สวมใส่ (wearable) หลายประเภท[12] สำหรับภาวะง่วงนอนมากผิดปกติที่มีสาเหตุจากระบบประสาทส่วนกลาง (central hypersomnolence) การตรวจ PSG ตามด้วย MSLT จะช่วยยืนยันผลเชิงวัตถุประสงค์ โดยเกณฑ์การวินิจฉัยโรคลมหลับ (narcolepsy) กำหนดให้มีระยะเวลาเฉลี่ยก่อนเริ่มหลับ (mean sleep latency) <8 minutes และพบ SOREMPs ≥2 ครั้งจากการงีบหลับห้าครั้ง และระดับ CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL จะช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยที่มีความจำเพาะสูงในผู้ป่วย NT1 ที่มีอาการลมพับ (cataplexy)[9] สำหรับความผิดปกติของจังหวะรอบวัน (circadian rhythm disorders) การบันทึกอนุทินการนอนหลับ/actigraphy และการวัดระยะทางชีวภาพ (biomarker-phase measures) เช่น DLMO และ CTmin สามารถวัดระดับการเลื่อนของระยะเวลา (phase delay) และช่วยแยกแยะภาวะ DSWPD ออกจากกลุ่มอาการที่คล้ายคลึงกัน โดยการพบ DLMO ที่ล่าช้าได้รับการอธิบายว่ามีความไวและความจำเพาะสูงสำหรับ DSWPD[16, 17] สำหรับภาวะพฤติกรรมผิดปกติขณะนอนหลับ (parasomnias) การตรวจ vPSG เป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการวินิจฉัยและการวินิจฉัยแยกโรคของ RBD โดยจำเป็นต้องมีหลักฐานแสดงภาวะ REM sleep without atonia และการคัดแยกภาวะเลียนแบบออก เช่น NREM parasomnias หรือ pseudo-RBD ที่เกิดจาก OSA หรือ PLMS[7, 19] สำหรับภาวะ RLS การวินิจฉัยจะอาศัยอาการทางคลินิกผ่านเกณฑ์ IRLSSG โดยมีการตรวจวัดระดับธาตุเหล็ก (iron studies) เป็นส่วนประกอบหลักในการตรวจหาสาเหตุ และสงวนการตรวจ PSG ไว้สำหรับวิเคราะห์ลักษณะของ PLMS เมื่อมีความจำเป็นทางคลินิก[22, 41, 42]
10. แนวทางการพัฒนาการบำบัดรักษาปี 2024–2025
การบำบัดรักษาที่มุ่งเน้นกลไก (mechanism-directed therapeutics) มีแนวโน้มมุ่งเป้าไปที่ระบบประสาทชีววิทยาเฉพาะที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมการตื่นและการนอนหลับ ตลอดจนพยาธิกำเนิดของโรคเพิ่มมากขึ้น สำหรับภาวะนอนไม่หลับ (insomnia) การปรับระบบ orexin ยังคงเป็นกลไกหลัก: DORAs ทำหน้าที่บล็อก OX1R และ OX2R เพื่อลดการตื่นและส่งเสริมการนอนหลับ และสารในท่อส่งยาระยะเริ่มต้นอย่าง TS-142 ได้รับการออกแบบมาเพื่อให้ดูดซึมได้อย่างรวดเร็วและมีค่าครึ่งชีวิตในพลาสมาสั้น (short plasma half-life) แม้ว่าการศึกษาระยะเริ่มต้นจะยังคงเผชิญข้อจำกัดในการประยุกต์ใช้ผลการศึกษาในวงกว้างเนื่องจากมีอัตราการคัดกรองไม่ผ่านเกณฑ์ที่สูงก็ตาม[26, 28] ในภาวะ OSA การปรับเปลี่ยนการดำเนินโรค (disease modification) ผ่านการบำบัดด้วย incretin ที่มุ่งเป้าการรักษาไปที่โรคอ้วน มีหลักฐานทางคลินิก phase 3 ที่แสดงให้เห็นว่าสามารถลด AHI ลงได้อย่างมีนัยสำคัญ ณ สัปดาห์ที่ 52 ด้วยการใช้ tirzepatide ในขณะที่ความไม่แน่นอนทางกลไกและข้อมูลความปลอดภัยรวมถึงผลลัพธ์ในระยะยาวที่มีอยู่อย่างจำกัดยังคงเป็นประเด็นที่ต้องศึกษากันต่อไป[4, 10]
ในโรคลมหลับ (narcolepsy) การกระตุ้นตัวรับ orexin-2 receptor agonism ถือเป็นแนวทางการรักษาตามกลไกที่กำลังมีบทบาทขึ้นมา ทว่าสัญญาณเตือนด้านความปลอดภัยต่อตับ (hepatic safety signals) ได้ส่งผลให้ต้องยุติโครงการพัฒนาไปแล้วอย่างน้อยหนึ่งโครงการ และยังคงขาดแคลนหลักฐานเชิงเปรียบเทียบแบบ head-to-head ระหว่างสารกระตุ้น OX2R agonists ในการศึกษาทางคลินิกในปัจจุบัน[15] ในกลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (RLS) แนวทางการพัฒนาการรักษาที่สอดคล้องกับแนวทางเวชปฏิบัติ (guideline-concordant pipelines) มุ่งเน้นไปที่กลยุทธ์การเพิ่มระดับธาตุเหล็กในร่างกาย (iron repletion) ซึ่งรวมถึงการให้ IV ferric carboxymaltose เมื่อมีข้อบ่งชี้ และการควบคุมอาการด้วยยาที่ไม่ใช่กลุ่มโดปามีน (non-dopaminergic symptom control) เนื่องจากความเสี่ยงในการเกิดภาวะอาการรุนแรงขึ้นจากการใช้ยา (augmentation risks) ที่สัมพันธ์กับกลุ่มยา dopamine agonists โดยในปัจจุบันมีการทดลองแบบสุ่ม (randomized trials) ที่กำลังดำเนินอยู่ในผู้ป่วย RLS ที่สัมพันธ์กับภาวะ CKD เพื่อตอบคำถามเชิงเปรียบเทียบที่ยังไม่ได้ข้อยุติในกลุ่มประชากรผู้ป่วยโรคไต[20, 22, 41]
11. ประเด็นการปฏิบัติและช่องว่างทางความรู้
การปฏิบัติทางคลินิกจำเป็นต้องอาศัยการคิดวิเคราะห์เพื่อการวินิจฉัยที่มีความจำเพาะสูง ควบคู่ไปกับช่องทางการเข้าถึงบริการที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริง ประเด็นต่อไปนี้เป็นการสรุปขั้นตอนที่สามารถนำไปปฏิบัติได้และคำถามที่ยังคงไม่ได้รับการคลี่คลาย โดยอิงจากหลักฐานเชิงประจักษ์ที่ระบุไว้
ควรระบุภาวะนอนไม่หลับเรื้อรังโดยใช้เกณฑ์ความถี่และระยะเวลาที่สอดคล้องกับ ICSD-3/DSM-5 (≥3 times/week เป็นเวลา ≥3 months) และประเมินเชิงปริมาณด้วยระดับความรุนแรงของ ISI ทั้งนี้ ควรตระหนักว่าไม่แนะนำให้ใช้ PSG สำหรับการประเมินเชิงวัตถุประสงค์ในขั้นต้น เว้นแต่จะมีความจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยแยกโรค[13, 23]
ควรใช้ CBT-I เป็นทางเลือกแรกสำหรับการรักษาภาวะนอนไม่หลับ เนื่องจากมีประสิทธิผลระยะยาวที่เหนือกว่าและมีอาการไม่พึงประสงค์น้อย โดยมี DORAs เป็นทางเลือกในการรักษาด้วยยาที่มุ่งเป้าตามกลไกการออกฤทธิ์ ซึ่งช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ด้านประสิทธิผลและลด WASO ในการวิเคราะห์สังเคราะห์ผลการทดลองทางคลินิก ทั้งนี้ ควรตระหนักถึงความแน่นอนระดับปานกลางสำหรับผลต่อ WASO และการขาดการเปรียบเทียบแบบเผชิญหน้าโดยตรงระหว่าง DORA แต่ละตัว[3, 23]
การค้นหาผู้ป่วย OSA สามารถใช้ STOP-Bang หรือ NoSAS ได้ แต่จำเป็นต้องได้รับการตรวจยืนยัน โดย PSG ยังคงเป็นมาตรฐานทองคำในขณะที่ HSAT ช่วยเพิ่มโอกาสการเข้าถึงบริการสำหรับผู้ป่วยที่สงสัยว่าเป็น OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อน อย่างไรก็ตาม HSAT อาจประเมินความรุนแรงต่ำกว่าความเป็นจริงในโรคระดับรุนแรงน้อย เนื่องจากไม่มีการตรวจจัดระยะการนอนหลับด้วย EEG[12]
CPAP มีประสิทธิผลสูงในการปรับค่า AHI ให้เป็นปกติและปรับปรุงอาการของโรค แต่คุณประโยชน์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดยังคงไม่มีความสม่ำเสมอ และดูเหมือนว่าจะขึ้นอยู่กับความร่วมมือในการรักษาของผู้ป่วย โดยจะสังเกตเห็นคุณประโยชน์ได้เมื่อใช้ >4 hours/night ทั้งนี้ การติดตามทางไกลและช่องทางเสมือนจริงสามารถช่วยเพิ่มการใช้งานระยะยาวและการเข้าถึงการรักษาได้[12]
สำหรับผู้ป่วย OSA ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน tirzepatide มีหลักฐานจากการศึกษาเฟส 3 ว่าสามารถลด AHI ได้อย่างมีนัยสำคัญที่ 52 weeks และมีอัตราการตอบสนองต่อการรักษาที่มีความหมายทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ระยะเวลาของการทดลองทางคลินิกยังคงจำกัดการประเมินผลลัพธ์ระยะยาวต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด และกลไกอื่น ๆ นอกเหนือจากการลดน้ำหนักยังคงไม่มีการกำหนดไว้อย่างครบถ้วน[4, 10]
สำหรับผู้ที่สงสัยว่าเป็นโรคลมหลับ การประเมินควรทำหลังจากมีอาการ EDS ที่รุนแรงและต่อเนื่องกัน >3 months โดยใช้การตรวจ PSG ตามด้วยเกณฑ์ MSLT (mean sleep latency <8 minutes และ ≥2 SOREMPs) โดยระดับ CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL จะช่วยสนับสนุนการวินิจฉัย NT1 ด้วยความจำเพาะและความไวสูงในผู้ป่วยที่มีอาการ cataplexy ทั้งนี้ ความล่าช้าในการวินิจฉัยยังคงเป็นปัญหาสำคัญต่อคุณภาพชีวิตและความปลอดภัย[9, 32]
การวินิจฉัย DSWPD จะได้รับประโยชน์จากการบันทึกระยะเวลาการนอนหลับผ่าน DLMO หรือ CTmin โดยมีการระบุว่าภาวะ DLMO ที่ล่าช้ามีความไวและความจำเพาะสูง การรักษาควรให้ความสำคัญกับการสัมผัสแสงยามเช้าตามเวลาที่กำหนดและการรับประทาน melatonin ตามเวลาที่กำหนด (0.5–5 mg เป็นเวลา 30 minutes ถึง 2 hours ก่อนนอน) มากกว่าการใช้ยานอนหลับ ซึ่งมีหลักฐานเชิงประจักษ์น้อยมากในการช่วยปรับเลื่อนระยะเวลาการนอนหลับ[16, 17]
RBD จำเป็นต้องได้รับการบันทึกด้วย vPSG เพื่อแสดงภาวะ REM sleep without atonia และการแยกโรคที่มีอาการคล้ายคลึงกันออกไป การให้คำปรึกษาควรครอบคลุมถึงความเสี่ยงสูงในการเปลี่ยนผ่านทางฟีโนไทป์ไปเป็นโรคกลุ่ม synucleinopathy (เช่น อัตราการเปลี่ยนผ่านจากการวิเคราะห์อภิมานที่ 33%, 82%, 97% ที่ 5, 10.5, 14 years) และการป้องกันการบาดเจ็บทันทีโดยการจัดสภาพแวดล้อมการนอนหลับให้ปลอดภัย โดยมีทางเลือกการรักษาด้วยยาตามเงื่อนไข ได้แก่ clonazepam และ immediate-release melatonin[7, 19]
การวินิจฉัย RLS ควรใช้เกณฑ์ IRLSSG และการแยกโรคที่มีอาการคล้ายคลึงกันออกไปอย่างชัดเจน โดยมีการตรวจวิเคราะห์ระดับธาตุเหล็ก (ferritin และ TSAT) ในการประเมินเบื้องต้น การรักษาควรเน้นการชดเชยธาตุเหล็ก (รวมถึงการให้ FCM ทาง IV ภายใต้เกณฑ์ระดับ ferritin/TSAT) และการใช้ α2δ ligands เนื่องจากความเสี่ยงในการเกิดอาการกำเริบรุนแรงขึ้นจากยากลุ่ม dopamine agonists ทั้งนี้ ควรตระหนักถึงข้อมูลระยะยาวที่ยังมีจำกัดสำหรับการให้ธาตุเหล็กทาง IV ซ้ำ และโอกาสที่จะไม่ตอบสนองต่อการรักษาแม้ว่าระดับ ferritin จะกลับสู่ค่าปกติแล้วก็ตาม[20–22, 41]
บทสรุป
ในบรรดากลุ่มความผิดปกติที่สอดคล้องตามเกณฑ์ ICSD เวชศาสตร์การนอนหลับร่วมสมัยให้ความสำคัญเพิ่มมากขึ้นอย่างต่อเนื่องกับความจำเพาะเจาะจงทางกลไก การวินิจฉัยที่คำนึงถึงฟีโนไทป์ และกลยุทธ์การติดตามผลที่สามารถปรับขนาดได้ แบบจำลองภาวะนอนไม่หลับเน้นย้ำถึงภาวะ hyperarousal และแรงขับเคลื่อนการตื่นที่เหนี่ยวนำด้วย orexin โดยมี CBT-I เป็นการรักษาด่านแรก และ DORAs เป็นความก้าวหน้าทางเภสัชวิทยาที่สำคัญซึ่งยังคงต้องการการพิสูจน์ความถูกต้องเพิ่มเติมในกลุ่มประชากรในโลกแห่งความเป็นจริงที่มีโรคร่วมหลายโรค[23, 25, 26] การจัดการภาวะ OSA กำลังพัฒนาจากการพึ่งพาอุปกรณ์พยุงทางกลไกเพียงอย่างเดียว ไปสู่กรอบการทำงานที่คำนึงถึงเอนโดไทป์และการปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคผ่านการบำบัดทางเมตาบอลิซึม ในขณะที่นวัตกรรมด้านการนำไปปฏิบัติช่วยแก้ปัญหาข้อจำกัดด้านความร่วมมือในการรักษาและการเข้าถึงบริการ และนวัตกรรมด้านการวินิจฉัยยังคงต้องการการพิสูจน์ความถูกต้องอย่างระมัดระวังเมื่อเปรียบเทียบกับ PSG[10, 12] การดูแลรักษาภาวะง่วงนอนมากผิดปกติที่มีสาเหตุจากส่วนกลางยังคงยึดการวินิจฉัยที่มี PSG–MSLT เป็นศูนย์กลางและการรักษาที่มุ่งเป้าตามอาการ ในขณะเดียวกันก็กำลังก้าวไปสู่กลยุทธ์การทดแทน orexin ซึ่งยังมีข้อจำกัดจากช่องว่างด้านความปลอดภัยและหลักฐานเชิงเปรียบเทียบ[9, 15] เวชศาสตร์จังหวะรอบวันกำลังขับเคลื่อนไปสู่การรักษาเฉพาะบุคคลที่ยึดโยงกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพโดยใช้การสั่งปรับแสงและการใช้ melatonin ที่ขับเคลื่อนด้วย DLMO และการวิจัยด้านพาราซอมเนียมีการใช้ประโยชน์จาก iRBD เพิ่มมากขึ้นในฐานะกลุ่มประชากรระยะเริ่มต้นที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคกลุ่ม synucleinopathy แม้ว่าจะยังขาดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในระยะเริ่มต้นที่เป็นที่ยอมรับอย่างเป็นทางการก็ตาม[17, 19, 35, 40] ในกลุ่มอาการความผิดปกติของการเคลื่อนไหวขณะนอนหลับ ชีววิทยาของธาตุเหล็กและการสั่งจ่ายยาที่คำนึงถึงภาวะอาการรุนแรงขึ้น (augmentation) ได้เปลี่ยนแนวทางการปฏิบัติไปสู่การทดแทนธาตุเหล็กและการใช้ α2δ ligands โดยยังคงมีความจำเป็นต้องใช้ข้อมูลผลลัพธ์ในระยะยาวและการแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่นอกเหนือไปจากดัชนีธาตุเหล็กในกระแสเลือดส่วนปลาย[20, 22]
อภิธานศัพท์อักษรย่อ
- AHI: ดัชนีการหยุดหายใจและลดการหายใจขณะหลับ.[10]
- AASM: สถาบันเวชศาสตร์การนอนหลับแห่งสหรัฐอเมริกา.[10]
- ACTH: adrenocorticotropic hormone.[26]
- CBT-I: การบำบัดความคิดและพฤติกรรมสำหรับอาการนอนไม่หลับ.[23]
- CPAP: เครื่องอัดอากาศแรงดันบวกอย่างต่อเนื่อง.[12]
- CRH: corticotropin-releasing hormone.[26]
- CRSWD: โรคความผิดปกติของการนอนหลับและการตื่นจากจังหวะรอบวัน.[6, 33]
- CTmin: ช่วงเวลาที่อุณหภูมิแกนกลางร่างกายต่ำที่สุด.[17]
- DLMO: การเริ่มหลั่งเมลาโทนินในแสงสลัว.[16, 17]
- DORAs: dual orexin receptor antagonists.[23, 26]
- DSWPD or DSPS: โรคภาวะนอนหลับล่าช้ากว่าปกติ / กลุ่มอาการนอนหลับผิดเวลา.[16, 17]
- EDS: อาการง่วงนอนมากเกินไปในตอนกลางวัน.[15]
- ESS: แบบประเมินความง่วงนอนเอ็ปเวิร์ธ.[9]
- FCM: ferric carboxymaltose.[22]
- HNS: การกระตุ้นเส้นประสาทใต้ลิ้น.[12]
- HSAT: การตรวจภาวะหยุดหายใจขณะหลับที่บ้าน.[12]
- HPA axis: แกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต.[26]
- ICSD: การจัดจำแนกโรคความผิดปกติของการนอนหลับระหว่างประเทศ.[7, 13, 15]
- IRLSSG: กลุ่มศึกษากลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุขนานาชาติ.[22]
- ISI: ดัชนีความรุนแรงของอาการนอนไม่หลับ.[23]
- LPS: ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มนอนจนหลับสนิท.[11]
- MAD: อุปกรณ์จัดตำแหน่งขากรรไกรล่างยื่นไปข้างหน้า.[12]
- MSLT: การทดสอบความง่วงนอนในตอนกลางวัน.[9]
- MSA: โรคฝ่อของระบบประสาทหลายระบบ.[38]
- MT1/MT2: melatonin receptor subtypes 1 and 2.[6, 34]
- MWT: การทดสอบความสามารถในการคงความตื่นตัว.[15]
- NT1/NT2: โรคลมหลับ ชนิดที่ 1 / ชนิดที่ 2.[15]
- OSA or OSAS: ภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น / กลุ่มอาการหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น.[4, 12]
- OX1R/OX2R: orexin receptor 1 / orexin receptor 2.[3, 26]
- PD: โรคพาร์กินสัน.[38]
- PLMS: ภาวะการเคลื่อนไหวของแขนขาเป็นระยะขณะหลับ.[8]
- PSG: การตรวจการนอนหลับ.[1, 12]
- RBD: ภาวะพฤติกรรมผิดปกติขณะหลับช่วงฝัน.[7]
- RWA or RSWA: ภาวะหลับช่วงฝันที่ไม่มีอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรง.[19]
- RLS: กลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข.[22]
- SOREMP: การเข้าสู่ช่วงหลับฝันอย่างรวดเร็วหลังเริ่มนอน.[9]
- SWSD: โรคความผิดปกติของการนอนหลับจากการทำงานเป็นกะ.[34]
- TEAE: เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นระหว่างการรักษา.[31]
- TST: เวลานอนหลับทั้งหมด.[3]
- UPPP: การผ่าตัดตกแต่งลิ้นไก่และเพดานอ่อน.[12]
- vPSG: การตรวจการนอนหลับด้วยวิดีโอ.[7]
- WASO: ระยะเวลาการตื่นหลังเริ่มหลับ.[11]
- α2δ ligands: alpha-2-delta ligands (gabapentinoids).[21]
