Resumen
Antecedentes
El sueño es un biomarcador clave de la salud física y mental, estando la duración insuficiente y la fragmentación del sueño asociadas con un mayor riesgo de hipertensión y trastornos cardiometabólicos, una disminución del rendimiento cognitivo y una alteración del bienestar emocional.[1] En diversas poblaciones clínicas, las alteraciones del sueño son particularmente prevalentes en el dolor crónico, con estimaciones que oscilan entre el 67% y el 88%.[2]
Métodos
Esta revisión sintetiza evidencia clínicamente sustancial que abarca los principales grupos de trastornos del sueño alineados con la ICSD representados en las fuentes proporcionadas: trastorno de insomnio, trastornos respiratorios relacionados con el sueño (con énfasis en OSA/OSAS), trastornos centrales de hipersomnolencia (con énfasis en la narcolepsia), trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia (con énfasis en DSWPD/DSPS y SWSD), parasomnias (con énfasis en RBD) y trastornos del movimiento relacionados con el sueño (con énfasis en RLS/PLMS).[3–8] Las herramientas diagnósticas y las terapias se resumen prestando atención a los umbrales objetivos (p. ej., criterios de MSLT, reglas de puntuación del AHI, umbrales de cambio clínicamente significativos) y a los problemas emergentes de implementación y biomarcadores (p. ej., HSAT/wearables y limitaciones de validación).[1, 9–12]
Principales hallazgos
El trastorno de insomnio es el trastorno del sueño más prevalente; el insomnio a corto plazo afecta aproximadamente al 30% - 50% de los adultos y hasta el 10% cumple con los criterios de insomnio crónico, el cual requiere síntomas al menos tres veces por semana durante al menos tres meses.[3, 13] La OSA es común y de gran impacto, con una carga global estimada que afecta a entre cientos de millones y mil millones de personas, y presenta asociaciones con somnolencia diurna y un aumento de la morbimortalidad cardiovascular; el OSAS no tratado se asocia con un riesgo de dos a tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas.[4, 12] La narcolepsia es rara pero discapacitante, con un inicio típicamente en la adolescencia o en la edad adulta temprana y un retraso diagnóstico de 8–12 años; la confirmación diagnóstica se basa en la PSG seguida de la MSLT, caracterizándose la NT1 por cataplejía e hipocretina-1 en el CSF <110 pg/mL.[5, 9, 14, 15] El DSWPD afecta a un estimado del 7% al 16% de los adolescentes y adultos jóvenes, y se distingue por una fase circadiana retrasada, para la cual el DLMO retrasado es altamente sensible y específico.[16, 17] El RBD es una parasomnia relacionada con el REM con una prevalencia en la población general de aproximadamente el 0.5% al 1% y un fuerte significado pronóstico: las cohortes longitudinales indican que del 80% al 90% desarrolla una sinucleinopatía manifiesta en un plazo de 10–15 años, y las tasas de conversión meta-analíticas alcanzan el 97% a los 14 años en algunos conjuntos de datos.[18, 19] Para el RLS, la prevalencia varía según el método y la región, pero los estudios poblacionales reportan aproximadamente un 10% con síntomas y alrededor del 2% al 3% con enfermedad clínicamente significativa; la fisiopatología se centra en la deficiencia de hierro cerebral y la disfunción dopaminérgica, y las directrices recientes enfatizan la reposición de hierro y los ligandos α2δ, mientras que restan prioridad a los agonistas de la dopamina debido al riesgo de aumento.[8, 20, 21]
Conclusiones
En todas las categorías, la práctica contemporánea depende cada vez más de diagnósticos basados en el fenotipo (p. ej., modelos de OSA basados en endotipos; medidas de fase circadiana ancladas a biomarcadores; hipocretina-1 en el CSF para NT1; índices de hierro y biomarcadores de hierro emergentes en el CSF en el RLS) y en terapias dirigidas al mecanismo (p. ej., DORA en el insomnio; terapia de pérdida de peso basada en incretinas para la OSA asociada a la obesidad; agonismo del receptor de orexina-2 en las líneas de desarrollo para la narcolepsia).[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]
1. Introducción y marco de clasificación
Los trastornos del sueño son clínicamente heterogéneos; sin embargo, comparten una impronta común en salud pública: la duración insuficiente y la fragmentación del sueño se asocian con un mayor riesgo de hipertensión y trastornos cardiometabólicos, así como con la alteración de la cognición y del bienestar emocional, posicionando al sueño tanto como un biomarcador mensurable como un objetivo terapéutico.[1] Clínicamente, las alteraciones del sueño son frecuentes en poblaciones definidas por síntomas, como el dolor crónico, donde las estimaciones de prevalencia oscilan entre el 67% y el 88%, lo que subraya la necesidad de estrategias de evaluación escalables y precisas en los entornos de atención de rutina.[2]
La Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño proporciona una taxonomía pragmática que se utiliza en las fuentes que sustentan esta revisión, incluidos los criterios de la ICSD-3 para el insomnio crónico y la clasificación de la narcolepsia, y el marco diagnóstico de la ICSD-3-TR para el RBD.[13, 15, 18] Para la toma de decisiones clínicas, la presente síntesis se organiza en torno a seis grupos alineados con la ICSD representados por la evidencia disponible: trastorno de insomnio; trastornos respiratorios relacionados con el sueño; trastornos centrales de hipersomnolencia; trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia; parasomnias; y trastornos del movimiento relacionados con el sueño.[3–8]
2. Trastorno de insomnio
Definición y epidemiología
El insomnio se define como la dificultad para iniciar o mantener el sueño acompañada de manifestaciones diurnas, y el diagnóstico de insomnio crónico requiere síntomas al menos tres veces por semana que persistan durante al menos tres meses.[3, 13] Los síntomas de insomnio a corto plazo ocurren en aproximadamente el 30% al 50% de los adultos, mientras que hasta el 10% cumple con los criterios de insomnio crónico, con una mayor prevalencia en personas de edad avanzada.[3] En todos los estudios globales, el insomnio afecta a aproximadamente del 10% al 30% de la población general, y otras estimaciones indican que del 6% al 15% de los adultos a nivel mundial cumplen con los criterios diagnósticos para el trastorno de insomnio crónico, lo que respalda una carga transcultural sustancial a pesar de la variabilidad en la determinación.[24, 25]
En atención primaria, el insomnio se describe como altamente prevalente pero subdiagnosticado y subtratado, y una encuesta de la National Sleep Foundation (N=1,506 adultos de EE. UU.) informó que el 70% de los encuestados afirmaron que los médicos nunca les preguntaron sobre el sueño, lo que destaca una oportunidad perdida sistemática para la detección de casos y el manejo de una afección común y discapacitante.[23]
Fisiopatología
El insomnio se conceptualiza como un trastorno de hiperactivación caracterizado por la hiperactivación del sistema nervioso central y autónomo, con una mayor actividad cortical, un aumento de la tasa metabólica, una frecuencia cardíaca elevada y un incremento del tono simpático durante los estados de hiperactivación.[26] La exposición al estrés crónico puede activar el eje HPA con una mayor secreción de CRH, ACTH y cortisol, reforzando y perpetuando los ciclos de insomnio e hiperactivación.[26] La progresión del insomnio agudo al crónico se describe mediante el modelo de las 3P, en el cual los factores predisponentes, precipitantes y perpetuantes influyen en los centros cerebrales que gobiernan la producción y la persistencia de los síntomas del insomnio.[13]
El interés mecanístico en el sistema de las orexinas (hipocretinas) refleja su papel en la promoción de la vigilia y el control del estado de alerta: la orexina es un neuropéptido con dos receptores postsinápticos acoplados a proteínas G (OX1R y OX2R), y las neuronas hipotalámicas de orexina coordinan las transiciones de sueño-vigilia y procesan señales metabólicas, emocionales y circadianas.[3, 26] Se ha citado la alteración o la hiperactividad del sistema de las orexinas como un importante contribuyente al insomnio crónico, principalmente a través de un aumento de la activación y la dificultad para iniciar el sueño, lo que proporciona una justificación para terapias que atenúan el impulso de vigilia mediado por orexinas en lugar de potenciar la sedación GABAérgica.[23, 26]
Criterios diagnósticos y evaluación
El diagnóstico del insomnio crónico requiere síntomas al menos tres veces por semana durante al menos tres meses según los criterios alineados con ICSD-3/DSM-5, y la evaluación de rutina prioriza una historia clínica estructurada del tipo de alteración del sueño (inicio del sueño retrasado, dificultad para mantener el sueño, despertar temprano por la mañana, sueño no reparador), rutinas de sueño y hábitos desadaptativos, alteración del funcionamiento diurno y comorbilidades potencialmente contribuyentes.[13, 23] Debido a que otros trastornos pueden alterar el sueño, pueden ser necesarias herramientas de cribado adicionales y estudios de laboratorio o del sueño para descartar factores contribuyentes como trastornos del estado de ánimo, dolor, síndrome de piernas inquietas o apnea obstructiva del sueño.[23]
La cuantificación estandarizada de los síntomas utiliza comúnmente el Insomnia Severity Index (ISI), un cuestionario de autoinforme de 7 ítems que evalúa los aspectos nocturnos y diurnos durante el último mes, cuyos resultados clasifican el insomnio como no presente, leve, moderado o grave.[23] La polisomnografía no suele ser necesaria y no se recomienda para la evaluación objetiva inicial del insomnio, lo que refleja la primacía del diagnóstico clínico y las pruebas dirigidas basadas en consideraciones diferenciales.[23]
Tratamiento basado en la evidencia
Las guías clínicas de las principales sociedades recomiendan encarecidamente la CBT-I como terapia de primera línea para el insomnio, y la evidencia indica que la CBT-I por sí sola ofrece una mayor eficacia a largo plazo que los medicamentos para el insomnio, con pocos efectos adversos.[23] Cuando se indica farmacoterapia, los antagonistas de doble receptor de orexina (DORAs) han surgido como una clase clave dirigida mecanísticamente que mejora el insomnio al dirigirse al sistema de vigilia en lugar de al sistema GABA para aumentar la sedación, con relevancia potencial en contextos de comorbilidad seleccionados.[23]
Los DORAs actúan bloqueando tanto OX1R como OX2R, reduciendo la vigilia y promoviendo el sueño, y al modular un sistema específico de promoción de la vigilia, facilitan el inicio y el mantenimiento del sueño sin alterar significativamente el equilibrio neurofisiológico general.[26, 27] En la evidencia agrupada/en red, los DORAs se asociaron con una mejora en todos los resultados de eficacia analizados, y una síntesis en red informó que lemborexant 10 mg y suvorexant 20/15 mg produjeron las mayores reducciones en el tiempo despierto después del inicio del sueño (WASO) en el mes 1, con diferencias de medias estandarizadas de aproximadamente -25 (con intervalos de confianza amplios), aunque la certeza para WASO se calificó como moderada debido a la inconsistencia.[3] Los eventos adversos comúnmente incluyen somnolencia, nasofaringitis y cefalea, con tasas informadas de hasta el 14.8% en análisis agrupados, lo que enfatiza la necesidad de una evaluación individualizada de riesgo-beneficio.[3]
Los ensayos con daridorexant ilustran los umbrales clínicamente operativos y la respuesta a la dosis. En estos ensayos, los umbrales de significación clínica se especificaron en 20 minutos para el WASO objetivo (PSG/actigrafía) y 30 minutos para el WASO subjetivo, mientras que la significación clínica de la LPS fue de 10 minutos objetivamente y 20 minutos subjetivamente.[11] El daridorexant redujo el WASO desde el valor inicial hasta los días 1 y 2 de manera dependiente de la dosis en 28.4, 32.3, 37.7 y 47.1 minutos en los grupos de 5, 10, 25 y 50 mg (p<0.001).[11] Se informó al menos un evento adverso en el 35%, 38%, 38%, 34%, 30% y 40% de los participantes que recibieron daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo y zolpidem, respectivamente, situando la tolerabilidad en un marco comparativo explícito.[11]
La tabla abajo resume los puntos de dosificación y eficacia seleccionados de los DORA informados explícitamente en las fuentes citadas.
Últimos avances y controversias
Las directrices europeas caracterizan a los DORAs como el avance reciente más significativo en el tratamiento farmacológico del insomnio, al tiempo que enfatizan que los datos aún deben ser validados a través de la experiencia práctica en la práctica diaria, lo que refleja la brecha traslacional entre los ensayos controlados y las poblaciones heterogéneas de insomnio del mundo real.[25] En todos los ensayos de DORAs, la dosificación parece influir en el mantenimiento del sueño, correlacionándose las dosis más altas con un tiempo total de sueño más prolongado para cada fármaco individual, lo que respalda la individualización de la dosis como una consideración práctica fundamental.[3]
Las limitaciones de la evidencia restringen la inferencia entre fármacos debido a que no existen comparaciones directas entre diferentes DORAs, y los estudios existentes a menudo incluyen cohortes de insomnio compuestas únicamente por adultos mientras excluyen a pacientes con comorbilidades importantes, lo que limita la generalizabilidad a la compleja multimorbilidad observada en las clínicas de sueño habituales.[3] Los resultados subjetivos del sueño informados por el paciente siguen siendo vulnerables a la variabilidad y la incertidumbre, una preocupación que persiste incluso cuando dichas medidas son ampliamente utilizadas por la comunidad científica.[3] El desarrollo del pipeline en fase temprana continúa, incluyendo el TS-142, descrito como un DORA nuevo y potente diseñado para una absorción rápida y una vida media plasmática corta, aunque los estudios iniciales sufrieron altas tasas de fallos de cribado (>90%), lo que limita la generalizabilidad y la inferencia de seguridad.[28]
Comorbilidad y consecuencias
El insomnio es frecuentemente comórbido con enfermedades médicas y psiquiátricas y sigue estando subdiagnosticado y subtratado en atención primaria, lo que refuerza la importancia de un cribado sistemático y un manejo integrado en lugar de la prescripción aislada de síntomas.[23] El insomnio crónico se asocia con consecuencias de salud derivadas, incluyendo una mayor incidencia de enfermedades cardíacas, diabetes, depresión, ansiedad y un sistema inmunológico debilitado, y produce síntomas diurnos como cansancio, dificultad para concentrarse y cambios de humor que afectan directamente el funcionamiento.[26] Las alteraciones del sueño son altamente prevalentes en el trastorno depresivo mayor, con más del 80% que informa una alteración significativa del sueño, y el insomnio con frecuencia precede a los episodios depresivos, prediciendo tanto el desarrollo inicial como la recurrencia, mientras que la alteración persistente del sueño después de la remisión se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y una menor respuesta terapéutica.[27]
3. Trastornos respiratorios relacionados con el sueño
Definición y epidemiología
La OSA se caracteriza por episodios repetitivos de colapso completo o parcial de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que provoca hipoxia intermitente y sueño fragmentado.[4] La carga global es elevada: se estima que la OSA afecta a mil millones de personas, y el OSAS se describe como una afección que afecta a aproximadamente 936 millones de adultos en todo el mundo, incluidos 425 millones con enfermedad de moderada a grave, con un infradiagnóstico frecuente a pesar de las consecuencias clínicas sustanciales.[4, 12] La prevalencia aumenta en hombres, adultos mayores y personas con obesidad, lo que se alinea con los principales factores demográficos de la epidemiología contemporánea de la OSA.[4]
El OSAS contribuye sustancialmente a la carga de salud pública debido a sus asociaciones con la somnolencia diurna, el deterioro cognitivo, el riesgo de accidentes, la disfunción metabólica y el aumento de la morbimortalidad cardiovascular; asimismo, estudios de cohorte a largo plazo vinculan el OSAS no tratado con un riesgo de dos a tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas.[12]
Fisiopatología
La fisiopatología de la OSA refleja la interacción de factores anatómicos y funcionales que conducen al colapso de las vías respiratorias superiores durante el sueño.[4] Entre los factores anatómicos contribuyentes se incluyen una anatomía de las vías respiratorias estrecha o colapsable, amígdalas hipertróficas, macroglosia y anomalías craneofaciales como la retrognatia y la hipoplasia maxilar que reducen la permeabilidad de las vías respiratorias.[4] Los factores funcionales incluyen un control neuromuscular reducido de los músculos de las vías respiratorias, un bajo umbral de alertamiento y una alta ganancia de bucle, lo que contribuye a la inestabilidad respiratoria a lo largo de las fases del sueño.[4]
Los modelos conceptuales contemporáneos enfatizan cuatro rasgos modificables (colapsabilidad faríngea, compensación neuromuscular, ganancia de bucle y umbral de alertamiento) que explican la heterogeneidad en la presentación y predicen la respuesta a los tratamientos, lo que incluye una mayor respuesta a férulas mecánicas/cirugía/HNS cuando existe un colapso anatómico dominante y un beneficio potencial de las estrategias de estabilización respiratoria cuando la ganancia de bucle es elevada.[12] La obstrucción repetitiva produce ciclos de hipoxia-reoxigenación que contribuyen al estrés oxidativo y a la inflamación sistémica, y la consiguiente fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente afectan a múltiples sistemas orgánicos e incrementan el riesgo de deterioro cardiovascular, metabólico y neurocognitivo.[4]
La obesidad amplifica el riesgo de OSA mediante la acumulación de grasa alrededor de las vías respiratorias superiores, lo que estrecha la luz faríngea e incrementa la propensión al colapso, así como mediante la reducción del tono muscular que ayuda a mantener abierta la vía aérea, particularmente durante el sueño REM, cuando el tono muscular disminuye fisiológicamente.[29] La inflamación sistémica crónica de bajo grado asociada a la obesidad puede influir aún más en los tejidos de las vías respiratorias superiores y contribuir al colapso, respaldando un nexo mecanicista entre la enfermedad metabólica y la gravedad de los trastornos respiratorios del sueño.[29]
Criterios diagnósticos y evaluación
La detección de casos clínicos utiliza habitualmente instrumentos de cribado como STOP-Bang, que presenta una alta sensibilidad para detectar la OSA de moderada a grave pero una especificidad limitada, lo que requiere pruebas de confirmación, y NoSAS, que ofrece una precisión diagnóstica comparable con menos ítems.[12] La polisomnografía nocturna completa sigue siendo el patrón de referencia diagnóstico, proporcionando una evaluación integral de las fases del sueño, los alertamientos, los eventos respiratorios y los trastornos comórbidos del sueño.[12] Para mejorar el acceso, la HSAT ha ganado aceptación en adultos sin complicaciones con sospecha de OSA de moderada a grave, y la evidencia respalda un rendimiento fiable en poblaciones con alta probabilidad previa a la prueba; de igual manera, la HSAT es menos sensible en la OSA leve y puede subestimar la gravedad debido a la ausencia de estadificación del sueño mediante EEG.[12]
En la puntuación de calidad de investigación, las hipopneas pueden definirse utilizando la regla 1B de la American Academy of Sleep Medicine, que requiere una reducción de ≥30% en el flujo de aire durante ≥10 segundos con una desaturación de oxígeno de ≥4%, lo que ilustra la operacionalización de los componentes del AHI en ensayos contemporáneos, incluido SURMOUNT-OSA.[10] A pesar de las innovaciones, persisten limitaciones en la variabilidad de la definición y clasificación de la apnea del sueño entre los estudios, así como en la precisión limitada de algunos dispositivos para medir todas las fases del sueño, lo que justifica la precaución al extrapolar métricas de dispositivos portátiles o simplificadas a la caracterización fenotípica o a las decisiones terapéuticas.[30]
Tratamiento basado en la evidencia
La CPAP sigue siendo la piedra angular y el patrón de referencia terapéutico para la OSA, con grandes ensayos aleatorizados y metanálisis que demuestran su eficacia para normalizar el AHI, mejorar la somnolencia diurna y reducir la presión arterial, especialmente en la hipertensión resistente.[4, 12] La protección cardiovascular ha sido inconsistente entre los ensayos, y algunos no lograron mostrar reducciones en desenlaces duros como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular, y los metanálisis de datos de pacientes individuales indican que el beneficio cardiovascular depende en gran medida de la adherencia, observándose efectos protectores en pacientes que utilizan CPAP durante más de cuatro horas por noche.[12] La adherencia sigue siendo una limitación principal debido a que la incomodidad, el ruido y los inconvenientes de la mascarilla pueden menoscabar el uso continuo a pesar de la eficacia objetiva.[4]
Las alternativas y tratamientos complementarios incluyen dispositivos de avance mandibular, terapia posicional, estimulación del nervio hipogloso y cirugía. Los dispositivos de avance mandibular son la alternativa más estudiada a la CPAP y mejoran la somnolencia diurna y la calidad de vida en la OSA de leve a moderada, pero normalmente producen reducciones menores en el AHI en comparación con la CPAP.[12] La OSA posicional afecta hasta a un tercio de los pacientes, y las intervenciones posicionales pueden reducir el AHI con mejoras selectivas en la somnolencia y la calidad de vida, aunque la adherencia a largo plazo es un desafío y muchos pacientes abandonan el tratamiento después de varios meses.[12]
La HNS ha surgido como una terapia prometedora para pacientes intolerantes a la PAP con OSA de moderada a grave que no presentan colapso palatino concéntrico completo, con reducciones significativas notificadas del AHI y mejoría de los síntomas; sin embargo, las limitaciones incluyen la invasividad quirúrgica, el alto coste y criterios de elegibilidad restrictivos que limitan su adopción generalizada.[12] Los enfoques quirúrgicos presentan una eficacia variable: la uvulopalatofaringoplastia muestra una eficacia variable con recaídas a largo plazo, mientras que el avance maxilomandibular demuestra las tasas de éxito más elevadas, con metanálisis que confirman mejoras a largo plazo en el AHI y la oxigenación, particularmente en pacientes con factores de riesgo craneofaciales.[12]
La farmacoterapia se utiliza principalmente para la somnolencia residual o para la modificación de la enfermedad mediante la pérdida de peso. Solriamfetol y pitolisant están aprobados para la somnolencia diurna excesiva residual a pesar de la PAP y mejoran los resultados funcionales sin reducir el AHI, alineando la terapia farmacológica con los objetivos sintomáticos en lugar de los mecanismos de colapso de las vías respiratorias.[12] En datos a largo plazo, pitolisant redujo la somnolencia durante un año en adultos con OSA, con una diferencia media combinada en la ESS desde el inicio hasta el año de -8.0 (IC del 95%: -8.3 a -7.5), y sin problemas de seguridad cardiovascular notificados en el análisis citado, mientras que las proporciones globales de TEAE fueron del 35.1% y los acontecimientos adversos graves del 2.0%.[31]
Un avance reciente importante es la terapia con incretinas dirigida a la obesidad para la modificación de la enfermedad en la OSA. En SCALE Sleep Apnea, liraglutide produjo una mayor reducción en el AHI medio en comparación con el placebo (-12.2/h frente a -6.1/h; IC del 95%: -11.0 a -1.2; p=0.015).[4] En SURMOUNT-OSA, tirzepatide redujo el AHI en la semana 52 en -25.3 eventos/h frente a -5.3 con placebo (diferencia de tratamiento -20.0; IC del 95%: -25.8 a -14.2; p<0.001) en un ensayo y en -29.3 frente a -5.5 (diferencia de tratamiento -23.8; IC del 95%: -29.6 a -17.9; p<0.001) en otro, y hasta el 50.2% cumplió con los criterios combinados de umbrales de AHI y ESS ≤10 pertinentes para los puntos de decisión clínica en los que puede no recomendarse la PAP.[10] Tirzepatide también redujo la carga hipóxica, la concentración de hsCRP y la presión arterial sistólica, y mejoró los resultados comunicados por los pacientes relacionados con el sueño en el informe del ensayo citado.[10] Los acontecimientos adversos fueron frecuentes tanto en el grupo de tirzepatide como en el de placebo, pero ocurrieron con mayor frecuencia con tirzepatide; los acontecimientos notificados con mayor frecuencia fueron generalmente gastrointestinales, los acontecimientos adversos graves ocurrieron en el 7.5% del total, y hubo dos casos confirmados adjudicados de pancreatitis aguda en un grupo de ensayo de tirzepatide, sin casos notificados de cáncer medular de tiroide en el texto facilitado.[10]
Últimos avances y controversias
Los avances recientes en la atención de la OSA incluyen tanto la innovación terapéutica como el rediseño de la prestación de la atención. SURMOUNT-OSA establece la terapia basada en incretinas como un enfoque de alto impacto y modificador de la enfermedad para la OSA asociada a la obesidad, con reducciones sustanciales del AHI y tasas de respuesta clínicamente significativas a las 52 semanas.[10] Al mismo tiempo, los mecanismos mediante los cuales el agonismo del receptor de GLP-1 influye en el control respiratorio y en el tono muscular de las vías aéreas superiores siguen sin estar claros, y los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en poblaciones con OSA son limitados más allá de los horizontes de los ensayos disponibles.[4]
Los avances en la implementación incluyen el telemonitoreo de la adherencia a la CPAP, que proporciona retroalimentación en tiempo real y mejora el uso a largo plazo, y vías de atención virtual que integran cuestionarios de cribado, HSAT, inicio remoto y soporte digital de adherencia, lo que puede mitigar las barreras de acceso en entornos rurales o con recursos limitados.[12] Las controversias persistentes incluyen la evidencia inconsistente sobre los desenlaces cardiovasculares de la CPAP —atribuible en parte a la variabilidad de la adherencia— y la tendencia de la HSAT, la oximetría y los wearables a subestimar la gravedad de la OSA en comparación con la PSG, particularmente en la OSA leve o en pacientes con comorbilidades.[12] Las limitaciones en la interpretación de los ensayos también se aplican a los ensayos de incretinas, incluidos diseños de menor duración que no permiten evaluar los desenlaces cardiovasculares a largo plazo y umbrales inciertos para el cambio mínimo clínicamente importante en algunos resultados informados por los pacientes.[10]
Comorbilidad y consecuencias
El OSAS se asocia con somnolencia diurna, deterioro cognitivo, riesgo de accidentes, disfunción metabólica y un aumento de la morbimortalidad cardiovascular, y el OSAS no tratado confiere un riesgo de dos a tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas en datos de cohortes a largo plazo.[12] Mecanísticamente, los ciclos de hipoxia-reoxigenación contribuyen al estrés oxidativo y a la inflamación sistémica, mientras que la fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente aumentan el riesgo de trastornos cardiovasculares y metabólicos, así como de deterioro neurocognitivo, proporcionando un nexo mecanístico con los resultados epidemiológicos observados.[4] El depósito de grasa en las vías aéreas asociado a la obesidad y las influencias inflamatorias en los tejidos de las vías aéreas superiores refuerzan aún más la justificación de un manejo cardiometabólico integrado alineado con los fenotipos de OSA.[29]
4. Trastornos centrales de hipersomnolencia
Definición y epidemiología
La narcolepsia es un trastorno neurológico raro pero incapacitante que implica la alteración del ciclo de sueño-vigilia y que a menudo está infradiagnosticado o mal diagnosticado; la clasificación ICSD-3 divide la narcolepsia en tipo 1 y tipo 2.[5, 15] El inicio suele ocurrir en la adolescencia o en la edad adulta temprana, aunque el diagnóstico suele retrasarse de 8–12 años, lo que refleja barreras persistentes para el reconocimiento y el acceso a pruebas confirmatorias.[14] El perfil clásico de síntomas de la NT1 incluye somnolencia diurna excesiva, cataplejía, sueño nocturno fragmentado, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas/hipnopómpicas.[15]
Fisiopatología
La fisiopatología de la narcolepsia se asocia principalmente con la pérdida de neuronas de hipocretina (orexina), lo que implica factores de riesgo autoinmunes y genéticos, particularmente para la NT1.[5] La pérdida de neuronas de hipocretina conduce a una activación reducida e inconsistente de las neuronas promotoras de la vigilia y a transiciones inestables entre la vigilia y el sueño, lo que proporciona un sustrato mecanicista para la somnolencia diurna excesiva.[9] La NT1 se caracteriza por cataplejía y niveles significativamente reducidos de orexina en el CSF, con un umbral citado de hipocretina-1 en el CSF <110 pg/mL.[15]
Se destacan la susceptibilidad genética y los mecanismos autoinmunes, incluida la asociación con HLA-DQB1*06:02 y el daño neuronal mediado por células T específicas de orexina, con desencadenantes ambientales como la infección por influenza H1N1 o la vacunación; la epidemiología de respaldo incluye un aumento marcado en la incidencia de narcolepsia entre niños y adolescentes infectados con H1N1 o que recibieron la vacuna Pandemrix.[9, 15] La cataplejía se conceptualiza como la intrusión de los circuitos de atonía REM en la vigilia, lo que alinea la fenomenología clínica con los mecanismos de disociación del estado REM.[9]
Criterios diagnósticos y evaluación
La somnolencia diurna excesiva, persistente y grave, que dura más de tres meses, justifica una evaluación exhaustiva para detectar narcolepsia, con una valoración inicial que incluye medidas subjetivas como la Epworth Sleepiness Scale y la Stanford Sleepiness Scale.[9] La confirmación diagnóstica implica polisomnografía nocturna para evaluar la arquitectura del sueño y excluir otros trastornos del sueño que contribuyan a la somnolencia, seguida de la MSLT al día siguiente.[9] La narcolepsia se confirma cuando la latencia media del sueño es inferior a ocho minutos y se observan al menos dos períodos REM de inicio de sueño en cinco oportunidades de siesta.[9]
La sensibilidad de la MSLT es de aproximadamente el 85% en pacientes que presentan cataplejía, y en casos no concluyentes la determinación de hipocretina-1 en el CSF puede respaldar el diagnóstico: en la narcolepsia con cataplejía, las concentraciones de hipocretina-1 en el CSF ≤110 pg/mL se asocian con una alta especificidad diagnóstica (99%) y sensibilidad (87%) en el resumen citado.[9]
Tratamiento basado en la evidencia
El objetivo principal del tratamiento de la narcolepsia es el manejo de los síntomas para permitir la participación en las actividades diarias del hogar y laborales, y las estrategias conductuales, como las siestas programadas de aproximadamente 20 minutos, pueden reducir significativamente los episodios de sueño durante las horas de vigilia.[9] Los enfoques combinados que integran la terapia farmacológica con dos siestas programadas de 15 minutos al día y una higiene del sueño nocturno constante producen resultados superiores en la mitigación de la somnolencia diurna excesiva subjetiva y los ataques de sueño en comparación con la farmacoterapia sola.[9]
Para la somnolencia diurna excesiva, los agentes utilizados habitualmente incluyen modafinilo, armodafinilo, metilfenidato y, más recientemente, solriamfetol, estando también aprobado el pitolisant para la EDS o la cataplejía en pacientes adultos con narcolepsia.[5, 9] La evidencia de ensayos aleatorizados resumida para el modafinilo indica reducciones en la ESS de 4–6 puntos (p<0.001) y una prolongación de la latencia del sueño en el MWT de 3–5 minutos (p<0.001), describiéndose la dosificación en adultos con un inicio de 100 mg/día y un aumento a 200–400 mg/día si es necesario.[15] Para el solriamfetol, los ensayos de fase III informaron aumentos medios en el MWT de 9.8 y 12.3 minutos frente a 2.1 para el placebo y reducciones en la ESS de 5.4 y 6.4 puntos frente a 1.6 para el placebo en dosis de 150 mg y 300 mg, respectivamente.[15]
La eficacia del pitolisant en la cataplejía y la somnolencia está respaldada por los hallazgos del estudio Harmony-CTP: 36 mg/día redujeron significativamente la ESS en 5–7 puntos (p<0.001) y prolongaron el MWT en 4–6 minutos (p<0.001), y disminuyeron los episodios semanales de cataplejía en un 75% (p<0.001).[15] El oxibato de sodio se describe como el único agente que mejora simultáneamente la somnolencia diurna excesiva, la cataplejía y el sueño nocturno fragmentado, con una dosis inicial en adultos de 4.5 g/noche, ajustable hasta 9 g/noche, y un uso a largo plazo asociado con una carga de sodio significativa de 1100–1640 mg/noche, lo que plantea riesgos cardiovasculares potenciales en pacientes susceptibles.[15]
Últimos avances y controversias
Una dirección central del desarrollo farmacológico es el reemplazo de orexina basado en el mecanismo mediante el agonismo del receptor de orexina-2, posicionado como un cambio potencial desde la promoción sintomática de la vigilia hacia una terapia dirigida a la fisiopatología en la narcolepsia por deficiencia de hipocretina; sin embargo, los estudios clínicos actuales carecen de comparaciones directas con agentes comparables.[15] La seguridad hepática sigue siendo un riesgo de desarrollo destacado para esta clase, con un ensayo citado que se terminó anticipadamente debido a cinco casos de elevación significativa de las enzimas hepáticas y tres casos que cumplían con los criterios de la ley de Hy para la lesión hepática inducida por fármacos.[15]
El retraso diagnóstico sigue siendo un desafío clínico y socioeconómico persistente: el infradiagnóstico, el diagnóstico tardío o el diagnóstico erróneo pueden prolongar el retraso diagnóstico hasta 14 años y se asocian con una menor calidad de vida, malestar psicológico, mayor desempleo y un mayor riesgo de accidentes de tráfico durante el intervalo de retraso.[32]
Comorbilidad y consecuencias
La narcolepsia confiere un elevado riesgo de accidentes: se informa que los pacientes tienen de tres a cuatro veces más probabilidades de verse involucrados en accidentes de vehículos de motor en comparación con la población general.[9] Durante el retraso diagnóstico, las consecuencias negativas incluyen una menor calidad de vida y malestar psicológico, junto con un mayor desempleo y un mayor riesgo de accidentes de tráfico, lo que refuerza el valor clínico de un reconocimiento y derivación tempranos para la confirmación por PSG/MSLT cuando persiste la somnolencia diurna excesiva.[32] La comorbilidad es común en cohortes del mundo real, y un resumen informa que el 63.4% de los pacientes presentaron al menos una comorbilidad.[32]
5. Trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia
Definición y epidemiología
Los trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia surgen cuando el reloj fisiológico interno no está sincronizado con los estímulos externos, lo que altera el ciclo de sueño-vigilia y otras actividades reguladas por el ritmo circadiano.[33] Pueden clasificarse como endógenos (que incluyen el trastorno de la fase de sueño-vigilia retrasada y adelantada, el trastorno del ritmo de sueño-vigilia diferente de 24 horas y el trastorno del ritmo de sueño-vigilia irregular) o exógenos (asociados al trabajo por turnos o al jet lag).[6]
El DSWPD se caracteriza por un retraso en el período principal de sueño con dificultad para conciliar el sueño y despertarse a horas socialmente aceptables, y los criterios de la ICSD-3 especifican que el retraso es recurrente durante al menos tres meses y no se explica mejor por otro trastorno del sueño, mental o médico.[17] Se estima que entre el 7% y el 16% de los adolescentes y adultos jóvenes se ven afectados por el DSPS/DSWPD, lo que indica una alta prevalencia en ventanas de desarrollo con fuertes limitaciones de sincronización social.[16] El SWSD es un subtipo de trastorno del ritmo circadiano del sueño causado por horarios de trabajo recurrentes que entran en conflicto con los patrones naturales de sueño-vigilia, y hasta un tercio de los trabajadores por turnos pueden experimentar síntomas persistentes que incluyen el inicio retrasado del sueño, sueño fragmentado, cansancio excesivo durante los períodos de vigilia y un rendimiento cognitivo comprometido.[34]
Fisiopatología
El núcleo supraquiasmático actúa como el reloj maestro que sincroniza los procesos internos con los eventos externos y recibe señales de luz a través de los ojos, estableciendo un mecanismo de sincronización impulsado por la luz que sustenta tanto la estabilidad del ritmo fisiológico como la vulnerabilidad a la desalineación.[6, 33] La secreción de melatonina está estrechamente relacionada con el ciclo de luz-oscuridad y se describe como un regulador importante del reloj biológico humano, aumentando después del anochecer y alcanzando su punto máximo entre las 2:00 y las 4:00 a.m. con supresión durante el día, lo que proporciona una firma endocrina medible de la fase circadiana.[6]
En el DSWPD, el retraso de la fase circadiana se evalúa mediante marcadores fisiológicos como el mínimo de la temperatura corporal central o el inicio de la secreción de melatonina con luz tenue, y el DLMO retrasado se describe como altamente sensible y específico para el DSWPD y útil para distinguirlo de causas circadianas extrínsecas o no circadianas que pueden presentarse de manera similar, como el jet lag o el insomnio primario.[17] El DSWPD se asocia con una disminución del tiempo total de sueño y de la eficiencia del sueño y una mayor latencia de inicio del sueño incluso a las horas de acostarse preferidas, y las respuestas homeostáticas del sueño difieren, siendo los pacientes menos propensos a tener un sueño de recuperación diurno o a adelantar el período de sueño después de la privación de sueño.[17]
En los trabajadores por turnos, la producción de melatonina suele estar desalineada o suprimida debido a patrones atípicos de exposición a la luz, y mecanísticamente la melatonina interactúa con los receptores MT1 y MT2 en el SCN para modular el reloj interno y facilitar la realineación circadiana, alineando la biología de los receptores con la lógica terapéutica para la administración programada de melatonina y el manejo de la luz.[34] La biología de los receptores se diferencia aún más en el material citado: la activación del receptor MT1 se describe como implicada principalmente en la regulación del sueño REM, mientras que los receptores MT2 influyen en el sueño NREM, lo que respalda el interés farmacológico en los enfoques dirigidos a receptores para trastornos específicos del sueño.[6]
Criterios diagnósticos y evaluación
La evaluación clínica del DSWPD enfatiza patrones estables de horarios retrasados de sueño y vigilia en relación con las expectativas sociales, con una duración del sueño por lo demás normal y una calidad del sueño normal después del inicio del sueño, que persisten durante al menos tres meses.[16] La evaluación objetiva de la fase retrasada puede realizarse registrando el sueño y la actividad, mediante la autoevaluación de la preferencia diurna o midiendo variables fisiológicas, con mayor frecuencia el CTmin o el DLMO a partir del pico vespertino de melatonina.[17] El DLMO es una medida de uso común, y su sincronización retrasada se destaca como un discriminador de alta utilidad para el DSWPD en relación con imitadores, lo que respalda el fenotipado anclado a biomarcadores cuando está disponible.[16, 17]
El monitoreo longitudinal puede utilizar diarios de sueño, y los métodos basados en actigrafía para evaluar los patrones de sueño y los ritmos circadianos en el DSPS están en desarrollo y validación, mientras que el EEG y la PSG se han utilizado para examinar las transiciones de las fases del sueño y los husos de sueño como marcadores neurofisiológicos en el DSPS, lo que respalda la evaluación multimodal en casos seleccionados.[16]
Tratamiento basado en la evidencia
El tratamiento circadiano está dirigido a la fase. La exposición matutina a la luz brillante poco después del CTmin adelanta la fase circadiana y el período de sueño según una curva de respuesta de fase, mientras que la luz vespertina puede suprimir la producción de melatonina y dificultar la conciliación del sueño, estableciendo una base mecanística para las prescripciones de sincronización de la luz.[16, 17]
La administración de melatonina exógena es un tratamiento recomendado para el DSWPD según las directrices citadas, y la melatonina desplaza la fase según una curva de respuesta de fase aproximadamente inversa a la de la luz, con una dosificación a primeras horas de la tarde antes del DLMO que adelanta la fase circadiana; las dosis típicas varían entre 0.5 y 5 mg tomados de 30 minutos a 2 horas antes de acostarse.[16, 17]
Para el SWSD, se informó de manera consistente que la calidad subjetiva del sueño mejoraba cuando se tomaba melatonina aproximadamente de 30 a 60 minutos antes del período de sueño previsto, con dosis que oscilaban entre 2 mg y 5 mg en formulaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada en la síntesis citada, aunque la heterogeneidad limitó el metaanálisis formal en ese conjunto de evidencia.[34]
La terapia de luz personalizada anclada a la estimulación y confirmación del DLMO cuenta con el respaldo de ensayos de prueba de concepto: los participantes que recibieron terapia de luz personalizada lograron un mayor retraso de fase (Media 7.37 horas) en comparación con el control no personalizado (Media 0.84 horas) con t(5)=2.501 y p=0.05, y los resultados preliminares sugieren que la personalización puede corregir de manera más efectiva la desalineación circadiana al administrar el tratamiento de acuerdo con la fase circadiana individual.[35]
Los agentes hipnóticos pueden utilizarse para promover y mantener el sueño, pero existe poca evidencia que respalde el tratamiento del DSWPD con hipnóticos, y la literatura señala que incluso si los hipnóticos pueden adelantar el inicio del sueño, faltan estudios sobre sus efectos en la fase circadiana y la homeostasis del sueño, lo que refuerza la distinción entre la sedación hipnótica y la verdadera realineación circadiana.[17]
Últimos avances y controversias
El DLMO se destaca como un biomarcador sensible y específico para el DSWPD y una herramienta para el diagnóstico diferencial, y la personalización anclada a biomarcadores puede ponerse en práctica mediante la estimación del DLMO derivada de dispositivos usables (wearables) confirmada con el DLMO en laboratorio, como se demostró en una intervención aleatorizada de horarios de luz personalizados utilizando datos de actividad del Apple Watch y protocolos entregados por aplicaciones.[17, 35]
Para la melatonina en el trastorno de la fase de sueño retrasada, las revisiones informaron una mejora en la latencia de inicio del sueño y, en algunos casos, un adelanto en el momento de inicio de la melatonina, pero la heterogeneidad en la sincronización y los resultados entre los ensayos fue sustancial y se identificó explícitamente la necesidad de evidencia más actualizada en la revisión paraguas citada.[36]
Comorbilidad y consecuencias
El DSPS/DSWPD no tratado puede tener consecuencias graves, que incluyen deterioro de la función cognitiva, alteraciones del estado de ánimo y un mayor riesgo de problemas relacionados con el sueño, como la apnea del sueño y el insomnio, y la desalineación circadiana se asocia con el insomnio y/o la somnolencia diurna, lo que resulta en un deterioro de la función diurna.[16, 17]
En el caso del trabajo por turnos, la alteración circadiana crónica se ha implicado en la resistencia a la insulina, trastornos cardiovasculares, desregulación gastrointestinal y defensas inmunitarias debilitadas, y la reducción de la alerta debido a un sueño inadecuado contribuye al aumento de errores y accidentes laborales en industrias críticas para la seguridad.[34]
Los estudios epidemiológicos citados informan que los trabajadores por turnos tienen un riesgo aproximadamente un 40% mayor de sufrir enfermedades cardíacas en comparación con los trabajadores diurnos, y la alteración circadiana afecta el metabolismo de la glucosa y la expresión de citocinas, incluidas la IL-6 y la IL-10, con asociaciones adicionales reportadas de carácter reproductivo, inmunitario y relacionadas con el cáncer, incluida la clasificación de la IARC del trabajo por turnos/alteración circadiana como factores carcinógenos en 2007.[37]
6. Parasomnias
Definición y epidemiología
Las parasomnias son trastornos del sueño que implican conductas motoras y vocales inusuales acompañadas de percepciones emocionales o sensoriales y asociadas con la actividad mental onírica, y el RBD es una parasomnia relacionada con el REM caracterizada por episodios de escenificación de ensueños debido a la pérdida de la atonía fisiológica del REM.[7] El RBD se describe además como una afección en la que la atonía generalizada del músculo esquelético del sueño REM está comprometida, lo que permite la representación lesiva de los ensueños, situando al síndrome en un marco mecanicista de desinhibición motora del REM.[19]
Epidemiológicamente, la prevalencia en la población general se estima en aproximadamente 0.5% a 1%, con un claro predominio masculino y un pico de incidencia más allá de los 50 años, y la literatura agrupada describe una representación masculina del 87.2% y una edad media de 63.6 años en los informes incluidos.[7, 18] Los estudios polisomnográficos de base comunitaria informaron tasas de prevalencia de RBD idiopático del 1.06% y 1.23% en Suiza y Japón, con estimaciones adicionales de 1.34% en una cohorte coreana y 0.74% en una cohorte española de atención primaria de adultos mayores de 60 años.[19] El RBD y su sello distintivo en la polisomnografía (pérdida de la atonía REM) son comunes en las sinucleinopatías, presentándose en el 30%–70% de la enfermedad de Parkinson, el 70%–80% de la demencia con cuerpos de Lewy y el 70%–90% de la atrofia multisistémica, y en muchos casos el RBD precede a otras manifestaciones de la enfermedad y se denomina entonces RBD idiopático/aislado.[38]
Fisiopatología
La fisiopatología definitoria del RBD es la pérdida de la atonía REM, lo que permite la escenificación de ensueños durante el sueño REM.[7, 19] El RBD está estrechamente vinculado al riesgo de α-sinucleinopatía prodrómica: estudios longitudinales en iRBD han encontrado que más del 90% de los pacientes eventualmente fenoconvierten a una α-sinucleinopatía manifiesta, y otros resúmenes de cohortes longitudinales indican que del 80% al 90% desarrollan uno de estos trastornos en un plazo de 10 a 15 años.[18, 19]
La síntesis de neuroimagen respalda un proceso neurodegenerativo multisistémico, notificando alteraciones en los sistemas dopaminérgico y colinérgico, la perfusión sanguínea y el metabolismo de la glucosa en el RBD y la PD con RBD, con cambios estructurales y funcionales que involucran las redes nigroestriada, límbica y cortical; un estudio longitudinal sugirió un ordenamiento en el iRBD donde la disfunción dopaminérgica sináptica estriatal ocurre primero, seguida de un metabolismo anormal del hierro en la sustancia negra pars compacta junto con cambios en la neuromelanina.[39]
Criterios diagnósticos y evaluación
Los criterios diagnósticos alineados con la ICSD-3-TR requieren episodios repetidos de conductas motoras o vocales complejas asociadas con ensueños vívidos o violentos, confirmación polisomnográfica de sueño REM sin atonía, exclusión de otras causas potenciales y evidencia de consecuencias clínicamente significativas como lesiones o alteración del sueño.[18] Los criterios diagnósticos operativos especifican que los episodios repetidos de vocalización relacionada con el sueño o conductas motoras complejas deben documentarse mediante videopolisomnografía durante el sueño REM (o presunto sueño REM basado en la historia clínica), con la PSG que demuestre sueño REM sin atonía y con alteraciones que no se expliquen mejor por otro trastorno del sueño o mental.[19]
En la base de evidencia citada, los métodos diagnósticos requirieron al menos una noche de registro de vPSG, y la vPSG se describe como el patrón de oro para el diagnóstico diferencial entre el RBD y otros trastornos del sueño.[7] Clínicamente, los individuos pueden despertarse rápidamente y ponerse en alerta de forma rápida con un recuerdo onírico coherente, pero la recopilación retrospectiva de ensueños es vulnerable al sesgo de recuerdo, lo que refleja una limitación metodológica en la investigación del contenido onírico y la caracterización de los síntomas.[7, 19] El diagnóstico diferencial incluye parasomnias NREM, pseudo-RBD por apnea obstructiva del sueño, pseudo-RBD por trastorno de movimientos periódicos de las extremidades relacionado con el sueño y crisis epilépticas nocturnas, lo que refuerza la necesidad de la vPSG en la confirmación diagnóstica y la exclusión de simuladores.[19]
Tratamiento basado en la evidencia
El manejo comienza con la prevención de lesiones: se recomienda mantener un entorno de sueño seguro para prevenir conductas nocturnas potencialmente lesivas.[19] Las recomendaciones de farmacoterapia para adultos con iRBD o RBD secundario incluyen clonazepam, melatonina de liberación inmediata y pramipexol (para iRBD), con la AASM caracterizando estas como recomendaciones condicionales y enfatizando el juicio del clínico y los valores y preferencias del paciente en la selección de la terapia.[19] Los estudios longitudinales en el resumen citado sugieren que la melatonina y el clonazepam reducen los ensueños aterradores o violentos y las pesadillas durante el tratamiento, respaldando la terapia dirigida a los síntomas en paralelo con las medidas de seguridad.[7]
Últimos avances y controversias
El RBD ofrece la oportunidad de probar tratamientos potenciales en las etapas más tempranas de la sinucleinopatía, pero hasta la fecha todas las terapias modificadoras de la enfermedad neuroprotectoras para las sinucleinopatías han fracasado, potencialmente porque los cambios patológicos en el momento del diagnóstico clínico ya están demasiado avanzados o no son modificables.[40]
Una barrera central es la ausencia de biomarcadores: no existen biomarcadores establecidos o ampliamente utilizados para detectar sinucleinopatías prodrómicas, lo que motiva el desarrollo intensivo de biomarcadores y estrategias de estratificación del riesgo en cohortes prodrómicas.[40]
La cuantificación pronóstica está cada vez más refinada. Una declaración de consenso de la Movement Disorders Society concluyó que el iRBD comprobado por vPSG tiene la razón de verosimilitud más alta para la fenoconversión a la enfermedad de Parkinson (LR = 130), y las tasas de conversión de los metanálisis se notificaron como 33%, 82% y 97% a los 5, 10.5 y 14 años, respectivamente, lo que respalda al iRBD como una población de alto rendimiento para ensayos de prevención y para el asesoramiento sobre el riesgo neurodegenerativo.[19] La heterogeneidad fenotípica sigue sin resolverse, incluida la incertidumbre de si el RBD asociado a antidepresivos desenmascara el mismo proceso neuropatológico que el RBD típico o refleja una fisiopatología diferente, y la investigación de la frecuencia de los ensueños está limitada por el sesgo de recuerdo retrospectivo, con llamados a diseños experimentales prospectivos.[7, 40]
Comorbilidad y consecuencias
El iRBD conlleva un alto riesgo neurodegenerativo: más del 90% fenoconvierten en estudios longitudinales, y la conversión metanalítica alcanza el 97% a los 14 años, lo que respalda al RBD como un marcador prodrómico principal de α-sinucleinopatía en el asesoramiento clínico y el enriquecimiento de la investigación.[19] Las consecuencias inmediatas también incluyen lesiones potenciales por conductas de escenificación de ensueños, lo que refuerza las intervenciones de seguridad como manejo de primera línea.[19] En las cohortes prodrómicas, la disfunción neurológica sutil es frecuente; una cohorte notificó que el 84% presentaba una anomalía en al menos un dominio neurológico, lo que respalda la evaluación neurológica sistemática en la valoración del iRBD y el seguimiento longitudinal.[40]
7. Trastornos del movimiento relacionados con el sueño
Definición y epidemiología
El RLS es un trastorno neurológico crónico en el que muchas personas también experimentan movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, descritos como sacudidas involuntarias y rítmicas de las piernas durante el sueño que ocurren en hasta el 80% al 90% de los pacientes con RLS, lo que contribuye a la fragmentación del sueño, aunque los PLMS no son específicos del RLS.[8] Los estudios poblacionales en América del Norte informan que aproximadamente el 10% de los adultos experimentan síntomas de RLS, y alrededor del 2% al 3% presentan síntomas clínicamente significativos, lo suficientemente frecuentes o graves como para requerir tratamiento, mientras que las estimaciones de prevalencia combinada varían según los métodos diagnósticos y el rigor de los criterios.[8, 20] Una estimación corregida de la prevalencia combinada fue del 3% (95% CI 1.4–3.8), con una mayor prevalencia combinada en mujeres (4.7%) que en hombres (2.8%), en consonancia con las diferencias de sexo y el aumento de la prevalencia con la edad descritos en diversas fuentes.[20, 22] El embarazo es un factor desencadenante importante, ya que aproximadamente un tercio de las mujeres experimentan RLS en el tercer trimestre, y una mayor paridad se asocia con un mayor riesgo, lo que potencialmente contribuye al predominio femenino.[8]
La prevalencia del RLS aumenta en las poblaciones con enfermedad renal crónica y en diálisis: la mayoría de los estudios en diálisis informan una prevalencia de entre el 15% y el 30%, y las conclusiones de revisiones actualizadas indican que el RLS es de dos a tres veces más común en pacientes con CKD que en la población general; en la ESRD, la prevalencia oscila entre el 15% y el 45%, con las tasas más altas en pacientes en hemodiálisis, y el RLS urémico se asocia con insomnio crónico que afecta hasta al 70% de los casos.[21, 41]
Fisiopatología
El RLS se encuadra como una disfunción circadiana de la integración sensoriomotora, y los modelos actuales enfatizan dos mecanismos centrales interconectados: la deficiencia de hierro cerebral y la disfunción dopaminérgica.[8, 22] La deficiencia de hierro cerebral y las anomalías en la neurotransmisión dopaminérgica se describen como elementos centrales en la patogénesis, y los agentes dopaminérgicos mejoran los síntomas, lo que respalda una contribución dopaminérgica incluso cuando no es atribuible únicamente a una deficiencia dopaminérgica del CNS.[22, 41]
Es posible que las mediciones de hierro periférico no capturen la deficiencia de hierro central: la ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrina no reflejan con precisión las reservas de hierro cerebral, y la deficiencia de hierro sérico está presente en solo el 25% al 44% de los pacientes en el resumen citado, mientras que las alteraciones de la transferrina y la ferritina en el CSF pueden ser consistentes con la deficiencia de hierro en el CNS, incluso cuando las mediciones periféricas son normales.[22] El marco mecanicista citado enfatiza el hierro sináptico como el factor crítico que se correlaciona con los síntomas, lo que motiva el enfoque terapéutico en la reposición de hierro incluso cuando los índices sistémicos tradicionales parecen limítrofes.[22]
La predisposición genética es sustancial, con una concordancia del 83% reportada en gemelos monocigóticos y estudios de asociación de genoma completo que identifican al menos ocho loci implicados, con un GWAS que identifica BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD y TOX3 como contribuyentes al aumento del riesgo y responsables de una gran proporción del riesgo genético poblacional en el informe citado.[22] Otros mecanismos propuestos incluyen la activación del estado hipóxico con factores inducibles por hipoxia elevados y VEGF en la microvasculatura, un estado hipoadenosinérgico con niveles bajos de adenosina que promueve la hiperalerta, y una neurotransmisión hiperglutamatérgica reflejada por un aumento del glutamato talámico y respaldada por los efectos terapéuticos de los ligandos α2δ en la síntesis mecanicista citada.[8, 22, 42] Neurofisiológicamente, los PLMS ocurren en hasta el 85% de los pacientes, proporcionando una firma objetiva del movimiento relacionado con el sueño que puede ser capturada por PSG cuando esté clínicamente indicada para el diagnóstico diferencial de la fragmentación del sueño.[42]
Criterios diagnósticos y evaluación
El diagnóstico del RLS se basa en el cumplimiento de cinco criterios esenciales del IRLSSG, y la revisión de 2012 enfatizó la diferenciación del RLS verdadero de imitadores comunes como la molestia posicional, los calambres en las piernas, la artritis y la ansiedad, lo que fortaleció la especificidad diagnóstica e influyó en las estimaciones de prevalencia en todos los estudios.[20, 22] Para un cribado rápido, el IRLSSG recomienda una única pregunta validada sobre sensaciones desagradables e inquietas en las piernas durante la relajación vespertina o el sueño que se alivian con el movimiento, con una sensibilidad reportada del 100% y una especificidad del 96.8% en contextos de cribado a gran escala.[22]
El manejo inicial incluye la medición de la ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrina, con la reposición de hierro indicada cuando las mediciones están por debajo del rango de bajo a normal y con recomendaciones de elevar la ferritina por encima de 75 ng/mL, reconociendo al mismo tiempo que los marcadores séricos pueden no reflejar con precisión las reservas de hierro cerebral y que la ferritina y la transferrina en el CSF pueden servir como biomarcadores prometedores para el diagnóstico y el manejo.[22, 41, 42] Para la evaluación de los PLMS, la actigrafía ya no se recomienda debido a preocupaciones sobre la precisión diagnóstica, y la polisomnografía es la única opción recomendada para la evaluación de los PLMS, aunque no forma parte del proceso diagnóstico estándar para el propio RLS.[42]
Tratamiento basado en la evidencia
El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas afecten la calidad de vida, el funcionamiento diurno, el funcionamiento social o el sueño, y la deficiencia de hierro es un factor de riesgo importante, con estudios que demuestran que la suplementación con hierro mejora los síntomas neurológicos característicos.[20, 42] Las guías clínicas recomiendan IV ferric carboxymaltose para adultos con RLS de moderado a grave con niveles de ferritina sérica ≤300 μg/L y TSAT inferior al 45%, y enfatizan que tanto el hierro oral como el IV deben limitarse a una TSAT <45% para evitar la sobrecarga de hierro.[22] La terapia con hierro IV, particularmente FCM, ha demostrado una eficacia superior para aliviar los síntomas de RLS, y el hierro IV se describe como especialmente efectivo en pacientes con niveles de ferritina sérica superiores a 75 μg/L, mientras que el hierro oral proporciona pocos beneficios; la efectividad del hierro oral puede verse limitada por una absorción deficiente y problemas de cumplimiento, incluido el malestar gastrointestinal.[22]
La farmacoterapia ha cambiado debido al riesgo de aumento. Los agonistas de la dopamina, considerados anteriormente terapia de primera línea, ahora se recomiendan condicionalmente debido al aumento de los síntomas con el tiempo, y las tasas de aumento se incrementan con la duración del estudio, reportándose tasas a corto plazo <10% y estimaciones a más largo plazo que varían sustancialmente; en ESRD/uRLS, el aumento se desarrolla en el 40%–70% con agonistas de la dopamina y hasta en el 80% con levodopa en el resumen citado.[20, 21, 42] Los ligandos α2δ presentan un riesgo mínimo de aumento, y en poblaciones con ESRD la pregabalin mantiene un perfil de seguridad favorable con un ajuste de dosis sencillo para el aclaramiento renal.[21] En un ensayo aleatorizado controlado con placebo en uRLS con ESRD, la pregabalin produjo una reducción mediana de la gravedad de -5.0 puntos en la semana 6 frente a 0.0 con placebo (p≤0.001) y de -9.0 frente a -2.0 en la semana 12 (p≤0.001), reportándose sedación leve en el 28% de los pacientes tratados con pregabalin y ningún evento adverso grave atribuible a la pregabalin en el informe citado.[21]
Las terapias de segunda línea en el RLS relacionado con CKD incluyen el hierro IV en aquellos intolerantes al hierro oral y/o aquellos con aumento y síntomas graves, y opioides que incluyen tramadol, oxycodone y methadone, lo que refleja las vías de escalada para la enfermedad refractaria.[41] Los datos a largo plazo sobre la seguridad y eficacia de los tratamientos repetidos, en particular el hierro IV repetido, se describen como escasos, y se documenta la falta de respuesta a pesar de la normalización de la ferritina, continuando casi dos tercios de las mujeres con RLS por deficiencia de hierro experimentando síntomas a pesar de la normalización en un informe, lo que respalda la necesidad de una estratificación mecanicista más allá de los índices de hierro periférico.[22]
Últimos avances y controversias
Los criterios revisados del IRLSSG y la mejor diferenciación de los imitadores explican en parte las estimaciones heterogéneas de prevalencia, tendiendo esta a ser menor en estudios que utilizan métodos diagnósticos más precisos y generalmente más baja en el este y sudeste de Asia en comparación con otras regiones en la síntesis citada.[20] La prevalencia del aumento sigue siendo controvertida y varía según el fármaco, la dosis, la duración, el tipo de estudio y los criterios utilizados para evaluar el aumento, lo que complica la toma de decisiones comparativas y motiva el énfasis de las guías en estrategias de primera línea no dopaminérgicas.[20, 42]
Los avances en biomarcadores y mecanismos incluyen el interés en la ferritina y la transferrina en el CSF como marcadores prometedores para el diagnóstico y el manejo del RLS dada la discordancia entre las reservas de hierro sérico y cerebral, y el trabajo electrofisiológico sugiere que el perfil oscilatorio cortical puede servir como una herramienta racional de cribado preclínico para identificar candidatos terapéuticos prometedores para el RLS antes de exponer a poblaciones de alto riesgo a ensayos clínicos.[21, 22] Los estudios aleatorizados de doble ciego en curso sobre el RLS asociado a CKD que evalúan ropinirole y pramipexole subrayan la continua incertidumbre de la terapia comparativa en poblaciones renales donde el aumento y la carga de comorbilidad son elevados.[41]
Comorbilidad y consecuencias
En el RLS asociado a uremia/ESRD, la alteración de la arquitectura del sueño es prominente, con insomnio crónico que afecta hasta al 70% y privación del sueño que desencadena fatiga diurna, depresión, ansiedad y un marcado deterioro funcional en el informe citado.[21] Los estudios de cohorte recientes citados indican que el uRLS predice de forma independiente los eventos cardiovasculares y el aumento de la mortalidad en poblaciones en diálisis, lo que sugiere que un uRLS tratado inadecuadamente puede acelerar el riesgo de mortalidad ya elevado en la ESRD.[21] En el RLS asociado a CKD, los pacientes demuestran una mayor mortalidad y una mayor incidencia de accidente cardiovascular, depresión, insomnio y deterioro de la calidad de vida en comparación con aquellos con CKD sin RLS, y existe evidencia de que el RLS crónico predispone a accidentes cardíacos y cerebrovasculares, al tiempo que se reconoce la necesidad de realizar estudios más detallados.[41]
8. Avances transversales
La medición y el fenotipado del sueño se ven cada vez más influenciados por la tensión entre la riqueza diagnóstica de la PSG y sus límites de escalabilidad. La PSG sigue siendo el patrón de referencia, pero su complejidad, alto costo (USD 1500–2000 por noche en los Estados Unidos), la necesidad de personal cualificado y el entorno clínico artificial limitan su aplicación generalizada, lo que motiva el desarrollo de soluciones domiciliarias y dispositivos ponibles (wearables).[1] La actigrafía infiere la continuidad del sueño basándose en supuestos de sueño dentro de un marco temporal y utiliza umbrales de movimiento para indicar despertares, con una alta sensibilidad (>90%) pero una baja especificidad para la vigilia (20%–70%), lo que limita su utilidad en poblaciones con despertares frecuentes antes y a mitad del sueño, como aquellas con dolor crónico.[2]
Las plataformas ponibles de EEG y PSG se especifican cada vez más en la literatura de traducción clínica. Los ejemplos incluyen el Dreem Headband con cinco electrodos secos infundidos con carbono en F7, F8, Fpz, O1 y O2 con un muestreo a 250 Hz que integra acelerometría y pulsioximetría, y el Sleep Profiler X4 que utiliza tres electrodos frontopolares (AF7, AF8, Fpz) con transmisión a la nube y seguimiento del movimiento basado en acelerómetro.[1] Los datos de PSG ponibles pueden evaluar la continuidad del sueño, las fases del sueño y el espectro de potencia de la EEG con una precisión similar (>80%) a la de la PSG de laboratorio en los informes citados; sin embargo, se enfatiza que la estandarización de la validación es insuficiente, y las discrepancias algorítmicas, como la sobreestimación sistemática de REM y la subestimación de la fase profunda N3, pueden distorsionar la interpretación clínica.[1, 2]
A través de los diferentes trastornos, se utilizan cada vez más marcos de comorbilidad bidireccional para interpretar grupos de síntomas y priorizar vías de atención integrada. Las alteraciones del sueño y el dolor crónico comparten una relación bidireccional en la que el sueño deficiente exacerba el dolor y el dolor interrumpe el sueño, y la privación del sueño puede aumentar la sensibilidad al dolor y dificultar la modulación del dolor, lo que subraya la justificación de un monitoreo objetivo longitudinal cuando sea viable.[2]
9. Herramientas diagnósticas de un vistazo
La PSG sigue siendo el estándar de oro para la evaluación integral del sueño, pero está limitada por barreras de costo y operativas, lo que respalda una implementación selectiva en lugar de universal.[1] La HSAT mejora el acceso para adultos sin complicaciones con sospecha de OSA de moderada a grave y funciona de manera confiable en pacientes con alta probabilidad preprueba, pero es menos sensible en la OSA leve y puede subestimar la gravedad debido a la ausencia de estadificación por EEG, una limitación compartida por muchos enfoques simplificados y wearables.[12] Para la hipersomnolencia central, la PSG seguida de la MSLT proporciona confirmación objetiva; los criterios para la narcolepsia requieren una latencia media del sueño <8 minutes y ≥2 SOREMPs en cinco oportunidades de siesta, y la hipocretina-1 en CSF ≤110 pg/mL proporciona un respaldo de alta especificidad en la NT1 con cataplejía.[9] Para los trastornos del ritmo circadiano, los diarios de sueño/actigrafía y las mediciones de fase de biomarcadores como el DLMO y la CTmin cuantifican el retraso de fase y ayudan a distinguir el DSWPD de cuadros imitadores; el DLMO retrasado se describe como altamente sensible y específico para el DSWPD.[16, 17] Para las parasomnias, la vPSG es el estándar de oro para el diagnóstico y el diagnóstico diferencial del RBD, requiriendo la documentación de sueño REM sin atonía y la exclusión de imitadores como las parasomnias NREM o el pseudo-RBD derivado de OSA o PLMS.[7, 19] Para el RLS, el diagnóstico es clínico mediante los criterios del IRLSSG, con los estudios de hierro como componente de evaluación central, y la PSG reservada para la caracterización del PLMS cuando sea clínicamente necesario.[22, 41, 42]
10. Pipeline terapéutico 2024–2025
Las terapias dirigidas al mecanismo se orientan cada vez más a sistemas neurobiológicos específicos implicados en la regulación del sueño-vigilia y en la patogénesis de los trastornos. En el insomnio, la modulación del sistema de orexinas sigue siendo fundamental: los DORAs bloquean OX1R y OX2R para reducir la vigilia y promover el sueño, y los agentes en fases iniciales del pipeline, como TS-142, están diseñados para una absorción rápida y una semivida plasmática corta, aunque los estudios tempranos se enfrentan a límites de generalizabilidad debido a las altas tasas de fallos de cribado.[26, 28] En la OSA, la modificación de la enfermedad mediante terapia de incretinas dirigida a la obesidad cuenta con evidencia de fase 3 de reducciones sustanciales del AHI a las 52 semanas con tirzepatida, mientras que la incertidumbre mecanística y los datos limitados de seguridad/resultados a largo plazo siguen siendo interrogantes activos.[4, 10]
En la narcolepsia, el agonismo del receptor de orexina-2 representa un enfoque emergente basado en el mecanismo, pero las señales de seguridad hepática han puesto fin a al menos un programa de desarrollo y se carece de evidencia comparativa directa entre los agonistas de OX2R en los estudios clínicos actuales.[15] En el RLS, los pipelines concordantes con las guías enfatizan las estrategias de repleción de hierro, incluida la carboximaltosa férrica IV cuando esté indicada, y el control de síntomas no dopaminérgico dados los riesgos de aumento asociados con los agonistas dopaminérgicos, con ensayos aleatorizados en curso en RLS asociado a CKD que abordan preguntas comparativas aún no resueltas en poblaciones renales.[20, 22, 41]
11. Puntos de práctica y lagunas de conocimiento
La práctica clínica requiere un razonamiento diagnóstico de alta especificidad combinado con vías de acceso pragmáticas. Los siguientes puntos sintetizan pasos prácticos y preguntas no resueltas fundamentadas en la evidencia citada.
El insomnio crónico debe identificarse utilizando criterios de frecuencia y duración alineados con ICSD-3/DSM-5 (≥3 veces por semana durante ≥3 meses) y cuantificarse con las bandas de gravedad del ISI, reconociendo al mismo tiempo que la PSG no se recomienda para la evaluación objetiva inicial a menos que sea necesaria para el diagnóstico diferencial.[13, 23]
La CBT-I debe ser la primera línea para el insomnio debido a su superior eficacia a largo plazo y pocos efectos adversos, con los DORAs como una opción farmacológica dirigida de forma mecanística que mejora los resultados de eficacia y reduce el WASO en las síntesis de ensayos, reconociendo al mismo tiempo una certeza moderada para el WASO y la ausencia de comparaciones directas cabeza a cabeza de DORAs.[3, 23]
La detección de casos de OSA puede utilizar STOP-Bang o NoSAS pero requiere pruebas de confirmación; la PSG sigue siendo el estándar de oro, mientras que la HSAT mejora el acceso para la sospecha de OSA moderada a grave no complicada, aunque puede subestimar la gravedad en la enfermedad leve debido a la ausencia de estadificación del sueño por EEG.[12]
El CPAP es altamente eficaz para la normalización del AHI y la mejoría de los síntomas, pero el beneficio cardiovascular es inconsistente y parece depender de la adherencia, observándose beneficio con >4 horas/noche; la telemonitorización y las vías virtuales pueden mejorar el uso y el acceso a largo plazo.[12]
Para la OSA moderada a grave asociada a la obesidad, tirzepatide cuenta con evidencia de fase 3 de reducciones significativas del AHI a las 52 semanas y tasas de respuesta clínicamente significativas, pero la duración de los ensayos limita la evaluación de los resultados cardiovasculares a largo plazo y los mecanismos más allá de la pérdida de peso siguen sin definirse por completo.[4, 10]
Para la sospecha de narcolepsia, la evaluación debe realizarse tras un EDS grave y persistente >3 meses con PSG seguida de los criterios de la MSLT (latencia media del sueño <8 minutos y ≥2 SOREMPs), con CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL que respalda el diagnóstico de NT1 con alta especificidad/sensibilidad en casos de cataplejía; el retraso diagnóstico sigue siendo un problema importante para la calidad de vida y la seguridad.[9, 32]
El diagnóstico del DSWPD se beneficia de la documentación de la fase a través de DLMO o CTmin, describiéndose el DLMO retrasado como altamente sensible y específico; el tratamiento debe priorizar la luz matutina programada y la melatonina programada (0.5–5 mg 30 minutos a 2 horas antes de acostarse) en lugar de hipnóticos, que tienen poca evidencia para el cambio de fase.[16, 17]
El RBD requiere documentación por vPSG de sueño REM sin atonía y exclusión de simuladores; el asesoramiento debe abordar el alto riesgo de fenoconversión a sinucleinopatía (p. ej., conversión meta-analítica de 33%, 82%, 97% a los 5, 10.5, 14 años) y la prevención inmediata de lesiones mediante un entorno de sueño seguro, con opciones de farmacoterapia condicional que incluyen clonazepam y melatonina de liberación inmediata.[7, 19]
El diagnóstico de RLS debe utilizar los criterios IRLSSG y la exclusión explícita de simuladores, con estudios de hierro (ferritina y TSAT) en la evaluación inicial; el tratamiento debe enfatizar la repleción de hierro (incluyendo IV FCM bajo los umbrales de ferritina/TSAT) y ligandos α2δ dados los riesgos de aumento de los agonistas de la dopamina, reconociendo al mismo tiempo los datos limitados a largo plazo para el hierro IV repetido y la posible falta de respuesta a pesar de la normalización de la ferritina.[20–22, 41]
Conclusiones
A lo largo de las categorías de trastornos alineadas con la ICSD, la medicina del sueño contemporánea prioriza cada vez más la especificidad mecanística, los diagnósticos orientados al fenotipo y las estrategias de monitorización escalables. Los modelos de insomnio enfatizan la hiperactivación y el impulso de vigilia mediado por orexinas, con la CBT-I como primera línea y los DORAs como un avance farmacológico importante que requiere una mayor validación en poblaciones del mundo real con multimorbilidad.[23, 25, 26] El manejo de la OSA está evolucionando desde la dependencia exclusiva de la ferulización mecánica hacia marcos orientados al endotipo y la modificación de la enfermedad mediante terapia metabólica, mientras que las innovaciones en la implementación abordan las limitaciones de adherencia y acceso, y las innovaciones diagnósticas requieren una validación cautelosa frente a la PSG.[10, 12] La atención de la hipersomnia central conserva los diagnósticos centrados en PSG–MSLT y las terapias dirigidas a los síntomas, al tiempo que avanza hacia estrategias de reemplazo de orexina limitadas por brechas de seguridad y de evidencia comparativa.[9, 15] La medicina circadiana se está moviendo hacia la personalización anclada a biomarcadores utilizando prescripciones de luz y melatonina guiadas por DLMO, y la investigación de las parasomnias aprovecha cada vez más el iRBD como una cohorte prodrómica de sinucleinopatía de alto riesgo, a pesar de la falta de biomarcadores prodrómicos establecidos.[17, 19, 35, 40] En los trastornos del movimiento relacionados con el sueño, la biología del hierro y la prescripción consciente del aumento han cambiado la práctica hacia la reposición de hierro y los ligandos α2δ, con una necesidad continua de datos de resultados a largo plazo y estratificación por biomarcadores más allá de los índices de hierro periférico.[20, 22]
Glosario de abreviaturas
- AHI: índice de apnea-hipopnea.[10]
- AASM: Academia Estadounidense de Medicina del Sueño.[10]
- ACTH: hormona adrenocorticotropa.[26]
- CBT-I: terapia cognitivo-conductual para el insomnio.[23]
- CPAP: presión positiva continua en las vías respiratorias.[12]
- CRH: hormona liberadora de corticotropina.[26]
- CRSWD: trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia.[6, 33]
- CTmin: momento de la temperatura corporal central mínima.[17]
- DLMO: inicio de la secreción de melatonina con luz tenue.[16, 17]
- DORAs: antagonistas duales de los receptores de orexina.[23, 26]
- DSWPD or DSPS: trastorno de la fase de sueño-vigilia retrasada / síndrome de la fase de sueño retrasada.[16, 17]
- EDS: somnolencia diurna excesiva.[15]
- ESS: Escala de Somnolencia de Epworth.[9]
- FCM: carboximaltosa férrica.[22]
- HNS: estimulación del nervio hipogloso.[12]
- HSAT: prueba de apnea del sueño en el domicilio.[12]
- HPA axis: eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.[26]
- ICSD: Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño.[7, 13, 15]
- IRLSSG: Grupo Internacional de Estudio del Síndrome de Piernas Inquietas.[22]
- ISI: Índice de Gravedad del Insomnio.[23]
- LPS: latencia para el sueño persistente.[11]
- MAD: dispositivo de avance mandibular.[12]
- MSLT: prueba de latencia múltiple del sueño.[9]
- MSA: atrofia multisistémica.[38]
- MT1/MT2: subtipos 1 y 2 de receptores de melatonina.[6, 34]
- MWT: prueba de mantenimiento de la vigilia.[15]
- NT1/NT2: narcolepsia tipo 1 / tipo 2.[15]
- OSA or OSAS: apnea obstructiva del sueño / síndrome de apnea obstructiva del sueño.[4, 12]
- OX1R/OX2R: receptor de orexina 1 / receptor de orexina 2.[3, 26]
- PD: enfermedad de Parkinson.[38]
- PLMS: movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño.[8]
- PSG: polisomnografía.[1, 12]
- RBD: trastorno de conducta del sueño REM.[7]
- RWA or RSWA: sueño REM sin atonía.[19]
- RLS: síndrome de piernas inquietas.[22]
- SOREMP: período REM al inicio del sueño.[9]
- SWSD: trastorno del sueño asociado al trabajo por turnos.[34]
- TEAE: acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento.[31]
- TST: tiempo total de sueño.[3]
- UPPP: uvulopalatofaringoplastia.[12]
- vPSG: videopolisomnografía.[7]
- WASO: vigilia tras el inicio del sueño.[11]
- α2δ ligands: ligandos alfa-2-delta (gabapentinoides).[21]
