Manejo contemporáneo de los trastornos del sueño: Perspectivas diagnósticas y terapéuticas de la ICSD-3-TR

Resumen

Antecedentes

El sueño es un biomarcador clave de la salud física y mental; la duración insuficiente del sueño y su fragmentación se asocian con un mayor riesgo de hipertensión y trastornos cardiometabólicos, un rendimiento cognitivo reducido y un bienestar emocional alterado.[1] En las poblaciones clínicas, la alteración del sueño es especialmente prevalente en el dolor crónico, con estimaciones que oscilan entre el 67 % y el 88 %.[2]

Métodos

Esta revisión sintetiza evidencia clínicamente sustantiva que abarca los principales grupos de trastornos del sueño alineados con la ICSD representados en las fuentes proporcionadas: trastorno de insomnio, trastornos respiratorios relacionados con el sueño (con énfasis en la OSA/OSAS), trastornos centrales de hipersomnolencia (con énfasis en la narcolepsia), trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia (con énfasis en DSWPD/DSPS y SWSD), parasomnias (con énfasis en RBD) y trastornos del movimiento relacionados con el sueño (con énfasis en RLS/PLMS).[3–8] Se resumen las herramientas diagnósticas y las terapias prestando atención a los umbrales objetivos (p. ej., criterios de la MSLT, reglas de puntuación del AHI, umbrales de cambio clínicamente significativos) y a las cuestiones emergentes de implementación y biomarcadores (p. ej., HSAT/dispositivos ponibles y limitaciones de validación).[1, 9–12]

Hallazgos clave

El trastorno de insomnio es el trastorno del sueño más prevalente; el insomnio a corto plazo afecta aproximadamente al 30 % al 50 % de los adultos y hasta un 10 % cumple con los criterios de insomnio crónico, el cual requiere síntomas al menos tres veces por semana durante un mínimo de tres meses.[3, 13] La OSA es común y tiene repercusiones importantes, con una carga global estimada que afecta a cientos de millones o mil millones de personas y asociaciones con somnolencia diurna y un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular; la OSAS no tratada está vinculada a un riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas de dos a tres veces mayor.[4, 12] La narcolepsia es rara pero discapacitante, típicamente con inicio en la adolescencia o adultez temprana y un retraso diagnóstico de 8–12 años; la confirmación diagnóstica se basa en la PSG seguida de la MSLT, caracterizándose la NT1 por cataplejía y una concentración de hipocretina-1 en LCR <110 pg/mL.[5, 9, 14, 15] El DSWPD afecta a un estimado de 7 % a 16 % de los adolescentes y adultos jóvenes y se distingue por una fase circadiana retrasada, para la cual el DLMO retrasado es altamente sensible y específico.[16, 17] El RBD es una parasomnia relacionada con el REM con una prevalencia en la población general de aproximadamente 0,5 % a 1 % y un fuerte significado pronóstico: las cohortes longitudinales indican que del 80 % al 90 % desarrollan una sinucleinopatía manifiesta en un plazo de 10–15 años y las tasas de conversión meta-analíticas alcanzan el 97 % a los 14 años en algunos conjuntos de datos.[18, 19] En cuanto al RLS, la prevalencia varía según el método y la región, pero los estudios poblacionales informan aproximadamente un 10 % con síntomas y alrededor de un 2 % a 3 % con enfermedad clínicamente significativa; la fisiopatología se centra en la deficiencia de hierro cerebral y la disfunción dopaminérgica, y las guías recientes enfatizan la reposición de hierro y los ligandos α2δ, mientras que restan prioridad a los agonistas de la dopamina debido al riesgo de potenciación.[8, 20, 21]

Conclusiones

En todas las categorías, la práctica contemporánea depende cada vez más de diagnósticos conscientes del fenotipo (p. ej., modelos de OSA informados por endotipos; medidas de fase circadiana ancladas en biomarcadores; hipocretina-1 en LCR para la NT1; índices de hierro y marcadores de hierro en LCR emergentes en el RLS) y de terapias dirigidas a mecanismos (p. ej., DORAs en el insomnio; terapia de pérdida de peso basada en incretinas para la OSA asociada a la obesidad; agonismo del receptor de orexina-2 en desarrollo clínico para la narcolepsia).[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]

1. Introducción y marco de clasificación

Los trastornos del sueño son clínicamente heterogéneos pero comparten una firma común de salud pública: la duración insuficiente del sueño y su fragmentación se asocian con un mayor riesgo de hipertensión y trastornos cardiometabólicos, así como con una alteración de la cognición y del bienestar emocional, lo que posiciona al sueño como un biomarcador medible y como un objetivo terapéutico.[1] Clínicamente, las alteraciones del sueño son frecuentes en poblaciones definidas por síntomas como el dolor crónico, donde las estimaciones de prevalencia oscilan entre el 67 % y el 88 %, lo que subraya la necesidad de estrategias de evaluación escalables y precisas en entornos de atención habitual.[2]

La Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño proporciona una taxonomía pragmática que se utiliza en las fuentes que sustentan esta revisión, incluidos los criterios de la ICSD-3 para la clasificación del insomnio crónico y la narcolepsia, y el marco diagnóstico de la ICSD-3-TR para el RBD.[13, 15, 18] Para la toma de decisiones clínicas, la presente síntesis se organiza en torno a seis grupos alineados con la ICSD representados por la evidencia disponible: trastorno de insomnio; trastornos respiratorios relacionados con el sueño; trastornos centrales de hipersomnolencia; trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia; parasomnias; y trastornos del movimiento relacionados con el sueño.[3–8]

2. Trastorno de insomnio

Definición y epidemiología

El insomnio se define como la dificultad para iniciar o mantener el sueño, acompañada de manifestaciones diurnas; el diagnóstico de insomnio crónico requiere síntomas al menos tres veces por semana que persistan durante un mínimo de tres meses.[3, 13] Los síntomas de insomnio a corto plazo ocurren en aproximadamente el 30 % al 50 % de los adultos, mientras que hasta un 10 % cumple con los criterios de insomnio crónico, con una mayor prevalencia en personas de edad avanzada.[3] En estudios globales, el insomnio afecta aproximadamente al 10 % al 30 % de la población general, y otras estimaciones indican que del 6 % al 15 % de los adultos a nivel mundial cumplen con los criterios diagnósticos de trastorno de insomnio crónico, lo que respalda una carga transcultural sustancial a pesar de la variabilidad en la determinación.[24, 25]

En la atención primaria, el insomnio se describe como altamente prevalente pero infradiagnosticado e intratatado; una encuesta de la National Sleep Foundation (N=1.506 adultos estadounidenses) informó que el 70 % de los encuestados afirmó que los médicos nunca preguntaron sobre el sueño, lo que pone de relieve una oportunidad perdida sistemática para la detección de casos y el manejo de una afección común y discapacitante.[23]

Fisiopatología

El insomnio se conceptualiza como un trastorno de hiperactivación caracterizado por una hiperactivación del sistema nervioso central y autónomo, con una actividad cortical elevada, un aumento de la tasa metabólica, una frecuencia cardíaca elevada y un incremento del tono simpático durante los estados de hiperactivación.[26] La exposición al estrés crónico puede activar el eje HPA con un aumento en la secreción de CRH, ACTH y cortisol, lo que refuerza y perpetúa los ciclos de insomnio y hiperactivación.[26] La progresión del insomnio agudo al crónico se describe mediante el modelo de los 3 factores P (por sus siglas en inglés), en el que los factores predisponentes, precipitantes y perpetuantes influyen en los centros cerebrales que gobiernan la producción y persistencia de los síntomas de insomnio.[13]

El interés mecanicista en el sistema de la orexina (hipocretina) refleja su papel en la promoción de la vigilia y el control del estado de vigilancia: la orexina es un neuropéptido con dos receptores acoplados a proteína G postsinápticos (OX1R y OX2R), y las neuronas orexinérgicas hipotalámicas coordinan las transiciones entre el sueño y la vigilia, además de procesar señales metabólicas, emocionales y circadianas.[3, 26] La alteración o hiperactividad del sistema de la orexina se ha citado como un fuerte contribuyente al insomnio crónico, principalmente a través del aumento de la excitación y la dificultad para el inicio del sueño, lo que proporciona una justificación para terapias que atenúan el impulso de vigilia mediado por la orexina en lugar de mejorar la sedación GABAérgica.[23, 26]

Criterios diagnósticos y estudio clínico

El diagnóstico de insomnio crónico requiere síntomas al menos tres veces por semana durante un mínimo de tres meses según los criterios alineados con la ICSD-3/DSM-5, y la evaluación de rutina prioriza una historia estructurada del tipo de alteración del sueño (inicio retrasado del sueño, dificultad para mantenerse dormido, despertar temprano en la mañana, sueño no reparador), las rutinas de sueño y los hábitos desadaptativos, la alteración del funcionamiento diurno y las comorbilidades potencialmente contribuyentes.[13, 23] Debido a que otros trastornos pueden alterar el sueño, es posible que se requieran herramientas de cribado adicionales y estudios de laboratorio o del sueño para descartar factores contribuyentes como trastornos del humor, dolor, síndrome de piernas inquietas o apnea obstructiva del sueño.[23]

La cuantificación estandarizada de los síntomas utiliza comúnmente el Índice de Severidad del Insomnio (ISI), un cuestionario autoinformado de 7 elementos que evalúa los aspectos nocturnos y diurnos durante el último mes, cuyos resultados clasifican el insomnio como ausente, leve, moderado o severo.[23] La polisomnografía no suele ser necesaria y no se recomienda para la evaluación objetiva inicial del insomnio, lo que refleja la primacía del diagnóstico clínico y las pruebas dirigidas basadas en consideraciones diferenciales.[23]

Tratamiento basado en la evidencia

Las guías clínicas de las principales sociedades recomiendan firmemente la TCC-I como terapia de primera línea para el insomnio, y la evidencia indica que la TCC-I por sí sola ofrece una mayor eficacia a largo plazo que los medicamentos para el insomnio con escasos efectos adversos.[23] Cuando la farmacoterapia está indicada, los antagonistas dobles del receptor de orexina (DORAs) han surgido como una clase clave dirigida mecanísticamente que mejora el insomnio al actuar sobre el sistema de vigilia en lugar del sistema GABA para aumentar la sedación, con relevancia potencial para contextos de comorbilidad seleccionados.[23]

Los DORAs actúan bloqueando tanto el OX1R como el OX2R, lo que reduce la vigilia y promueve el sueño, y al modular un sistema específico promotor de la vigilia, facilitan el inicio y el mantenimiento del sueño sin alterar significativamente el equilibrio neurofisiológico general.[26, 27] En la evidencia combinada/de red, los DORAs se asociaron con una mejora en los resultados de eficacia analizados, y una síntesis de red informó que lemborexant 10 mg y suvorexant 20/15 mg produjeron las mayores reducciones en la vigilia después del inicio del sueño (WASO) en el mes 1, con diferencias medias estandarizadas de aproximadamente -25 (con amplios intervalos de confianza), aunque la certeza para la WASO se calificó como moderada debido a la inconsistencia.[3] Los eventos adversos incluyen comúnmente somnolencia, nasofaringitis y cefalea, con tasas informadas de hasta el 14,8 % en análisis combinados, lo que enfatiza la necesidad de una evaluación individualizada del riesgo-beneficio.[3]

Los ensayos con daridorexant ilustran los umbrales operativos clínicos y la respuesta a la dosis. En estos ensayos, los umbrales de significancia clínica se especificaron en 20 minutos para la WASO objetiva (PSG/actigrafía) y 30 minutos para la WASO subjetiva, mientras que la significancia clínica de la LPS fue de 10 minutos de forma objetiva y 20 minutos de forma subjetiva.[11] Daridorexant redujo la WASO desde el valor basal hasta los días 1 y 2 de manera dependiente de la dosis en 28,4, 32,3, 37,7 y 47,1 minutos en los grupos de 5, 10, 25 y 50 mg (p<0,001).[11] Se informó al menos un evento adverso en el 35 %, 38 %, 38 %, 34 %, 30 % y 40 % de los participantes que recibieron daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, placebo y zolpidem, respectivamente, situando la tolerabilidad en un marco comparativo explícito.[11]

La tabla a continuación resume los puntos seleccionados de eficacia y dosificación de los DORAs informados explícitamente en las fuentes citadas.

Últimos avances y controversias

Las guías europeas caracterizan a los DORAs como el desarrollo reciente más significativo en el tratamiento farmacológico del insomnio, al tiempo que enfatizan que los datos aún deben validarse mediante la experiencia práctica en la clínica diaria, lo que refleja la brecha traslacional entre los ensayos controlados y las poblaciones heterogéneas de insomnio del mundo real.[25] A través de los ensayos con DORAs, la dosificación parece influir en el mantenimiento del sueño, correlacionándose las dosis más altas con un mayor tiempo total de sueño para cada fármaco individual, lo que respalda la individualización de la dosis como una consideración práctica fundamental.[3]

Las limitaciones de la evidencia restringen la inferencia entre fármacos debido a la ausencia de comparaciones directas entre diferentes DORA, y los estudios existentes a menudo incluyen cohortes de insomnio exclusivamente de adultos mientras excluyen a pacientes con comorbilidades importantes, lo que limita la generalizabilidad a la multimorbilidad compleja observada en las clínicas de sueño rutinarias.[3] Los resultados de sueño subjetivos informados por los pacientes siguen siendo vulnerables a la variabilidad y la incertidumbre, una preocupación que persiste incluso cuando tales medidas son ampliamente utilizadas por la comunidad científica.[3] Continúa el desarrollo de proyectos en fase inicial, incluido el TS-142, descrito como un DORA nuevo y potente diseñado para una rápida absorción y una semivida plasmática corta, aunque los estudios iniciales sufrieron altas tasas de fallos de selección (>90%), lo que limita la generalizabilidad y la inferencia de seguridad.[28]

Comorbilidad y consecuencias

El insomnio es frecuentemente comórbido con enfermedades médicas y psiquiátricas, y sigue estando infradiagnosticado e intratatado en la atención primaria, lo que refuerza la importancia de la detección sistemática y el manejo integrado en lugar de la prescripción aislada de síntomas.[23] El insomnio crónico se asocia con consecuencias para la salud a largo plazo, que incluyen una mayor incidencia de enfermedades cardíacas, diabetes, depresión, ansiedad y un sistema inmunológico debilitado, y produce síntomas diurnos como cansancio, dificultad para concentrarse y cambios de humor que alteran directamente el funcionamiento.[26] Las alteraciones del sueño son muy prevalentes en el trastorno depresivo mayor, ya que más del 80% informa alteraciones del sueño significativas, y el insomnio precede frecuentemente a los episodios depresivos, lo que predice tanto el desarrollo inicial como la recurrencia, mientras que la alteración del sueño persistente después de la remisión se correlaciona con un riesgo elevado de recaída y una menor capacidad de respuesta terapéutica.[27]

3. Trastornos respiratorios relacionados con el sueño

Definición y epidemiología

La AOS se caracteriza por episodios repetitivos de colapso total o parcial de la vía aérea superior durante el sueño, lo que causa hipoxia intermitente y sueño fragmentado.[4] La carga global es grande: se estima que la AOS afecta a mil millones de personas, y se describe que el SAOS afecta aproximadamente a 936 millones de adultos en todo el mundo, incluidos 425 millones con enfermedad moderada a grave, con un infradiagnóstico frecuente a pesar de las importantes consecuencias clínicas.[4, 12] La prevalencia aumenta en hombres, adultos mayores y personas con obesidad, lo que concuerda con los principales impulsores demográficos de la epidemiología contemporánea de la AOS.[4]

El SAOS contribuye sustancialmente a la carga de salud pública a través de sus asociaciones con la somnolencia diurna, el deterioro cognitivo, el riesgo de accidentes, la disfunción metabólica y el aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y los estudios de cohortes a largo plazo vinculan el SAOS no tratado con un riesgo de dos a tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas.[12]

Fisiopatología

La fisiopatología de la AOS refleja la interacción de factores anatómicos y funcionales que conducen al colapso de la vía aérea superior durante el sueño.[4] Los factores anatómicos contribuyentes incluyen una anatomía de las vías respiratorias estrecha o colapsable, amígdalas agrandadas, una lengua grande y anomalías craneofaciales como la retrognatia y la hipoplasia maxilar que reducen la permeabilidad de las vías respiratorias.[4] Los factores funcionales incluyen un control neuromuscular reducido de los músculos de las vías respiratorias, un umbral de despertar bajo y una alta ganancia de bucle (loop gain), lo que contribuye a la inestabilidad respiratoria en las diferentes etapas del sueño.[4]

Los modelos conceptuales contemporáneos enfatizan cuatro rasgos modificables (colapsabilidad faríngea, compensación neuromuscular, ganancia de bucle y umbral de despertar) que explican la heterogeneidad en la presentación y predicen la respuesta a los tratamientos, incluida una mayor respuesta a las férulas mecánicas/cirugía/estimulación del nervio hipogloso (HNS) cuando está presente un colapso anatómico dominante y un beneficio potencial de las estrategias de estabilización respiratoria cuando la ganancia de bucle es alta.[12] La obstrucción repetitiva produce ciclos de hipoxia-reoxigenación que contribuyen al estrés oxidativo y a la inflamación sistémica, y la consiguiente fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente afectan a múltiples sistemas de órganos y aumentan los riesgos de deterioro cardiovascular, metabólico y neurocognitivo.[4]

La obesidad amplifica el riesgo de AOS a través de la acumulación de grasa alrededor de la vía aérea superior, estrechando el lumen faríngeo y aumentando la propensión al colapso, y a través de un tono muscular reducido que ayuda a mantener la vía aérea abierta, particularmente durante el sueño MOR (REM), cuando el tono muscular se reduce fisiológicamente.[29] La inflamación sistémica crónica de bajo grado asociada a la obesidad puede influir aún más en los tejidos de las vías respiratorias superiores y contribuir al colapso, lo que respalda un puente mecanístico entre la enfermedad metabólica y la gravedad de los trastornos respiratorios del sueño.[29]

Criterios diagnósticos y estudio

La detección clínica de casos utiliza comúnmente instrumentos de cribado como el STOP-Bang, que tiene una alta sensibilidad para detectar AOS moderada a grave pero una especificidad limitada, lo que hace necesario realizar pruebas confirmatorias, y el NoSAS, que ofrece una precisión diagnóstica comparable con menos ítems.[12] La polisomnografía nocturna completa sigue siendo el patrón de oro diagnóstico, ya que proporciona una evaluación integral de las etapas del sueño, los despertares, los eventos respiratorios y los trastornos del sueño comórbidos.[12] Para mejorar el acceso, las pruebas de apnea del sueño en el hogar (HSAT) han ganado aceptación para adultos sin complicaciones con sospecha de AOS moderada a grave, y la evidencia respalda un rendimiento fiable en poblaciones con alta probabilidad preprueba; sin embargo, las HSAT son menos sensibles en la AOS leve y pueden subestimar la gravedad debido a la ausencia de la estadificación del sueño por EEG.[12]

En la puntuación de grado de investigación, las hipopneas pueden definirse utilizando la regla 1B de la Academia Americana de Medicina del Sueño (American Academy of Sleep Medicine), que requiere una reducción del flujo de aire ≥30% durante ≥10 segundos con una desaturación de oxígeno ≥4%, lo que ilustra la operacionalización de los componentes del IAH en ensayos contemporáneos, incluido el SURMOUNT-OSA.[10] A pesar de las innovaciones, persisten limitaciones en la variabilidad de la definición y clasificación de la apnea del sueño entre los estudios y en la precisión limitada de algunos dispositivos para medir todas las etapas del sueño, lo que justifica la precaución al extrapolar métricas de dispositivos portátiles (wearables) o simplificadas a la fenotipificación o a las decisiones de tratamiento.[30]

Tratamiento basado en la evidencia

La presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) sigue siendo la piedra angular y la terapia de referencia (patrón de oro) para la AOS, con grandes ensayos aleatorizados y metaanálisis que demuestran su eficacia para normalizar el IAH, mejorar la somnolencia diurna y reducir la presión arterial, particularmente en la hipertensión resistente.[4, 12] La protección cardiovascular ha sido inconsistente entre los ensayos, y algunos no muestran reducciones en resultados duros como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular, y los metaanálisis de datos de pacientes individuales indican que el beneficio cardiovascular depende fuertemente de la adherencia, observándose efectos protectores en pacientes que usan la CPAP durante más de cuatro horas por noche.[12] La adherencia sigue siendo una limitación principal porque la incomodidad, el ruido y los inconvenientes de la mascarilla pueden socavar el uso sostenido a pesar de la eficacia objetiva.[4]

Las alternativas y los tratamientos complementarios incluyen dispositivos de avance mandibular, terapia posicional, estimulación del nervio hipogloso y cirugía. Los dispositivos de avance mandibular son la alternativa a la CPAP más ampliamente estudiada y mejoran la somnolencia diurna y la calidad de vida en la AOS leve a moderada, pero normalmente producen reducciones menores en el IAH en comparación con la CPAP.[12] La AOS posicional afecta hasta a un tercio de los pacientes, y las intervenciones posicionales pueden reducir el IAH con mejoras seleccionadas en la somnolencia y la calidad de vida, aunque la adherencia a largo plazo es difícil y muchos pacientes la abandonan después de varios meses.[12]

La HNS ha surgido como una terapia prometedora para los pacientes intolerantes a la presión positiva en la vía aérea (PAP) con AOS moderada a grave que carecen de un colapso palatino concéntrico completo, con una reducción significativa informada del IAH y una mejoría de los síntomas, pero las limitaciones incluyen la invasividad quirúrgica, el alto costo y los criterios de elegibilidad restringidos que limitan su adopción generalizada.[12] Los enfoques quirúrgicos tienen una eficacia variable: la uvulopalatofaringoplastia demuestra una eficacia variable con recaída a largo plazo, mientras que el avance maxilomandibular demuestra las tasas de éxito más altas con metaanálisis que confirman mejoras a largo plazo en el IAH y la oxigenación, particularmente en pacientes con factores de riesgo craneofaciales.[12]

La farmacoterapia se utiliza principalmente para la somnolencia residual o para la modificación de la enfermedad mediante la pérdida de peso. El solriamfetol y el pitolisant están aprobados para la somnolencia diurna excesiva residual a pesar de la PAP y mejoran los resultados funcionales sin reducir el IAH, lo que alinea la terapia farmacológica con los objetivos sintomáticos en lugar de con los mecanismos de colapso de las vías respiratorias.[12] En los datos a largo plazo, el pitolisant redujo la somnolencia durante un año en adultos con AOS, con una diferencia de medias agrupada en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) desde el inicio hasta un año de -8.0 (IC del 95% de -8.3 a -7.5), y sin problemas de seguridad cardiovascular informados en el análisis citado, mientras que las proporciones generales de acontecimientos adversos tratamiento-emergentes (TEAE) fueron del 35.1% y los acontecimientos adversos graves del 2.0%.[31]

Un avance reciente importante es la terapia con incretinas dirigida a la obesidad para la modificación de la enfermedad en la AOS. En el ensayo SCALE Sleep Apnea, la liraglutida produjo una mayor reducción en el IAH medio en comparación con el placebo (-12.2/h frente a -6.1/h; IC del 95% de -11.0 a -1.2; p=0.015).[4] En el ensayo SURMOUNT-OSA, la tirzepatida redujo el IAH en la semana 52 en -25.3 eventos/h frente a -5.3 con placebo (diferencia de tratamiento de -20.0; IC del 95% de -25.8 a -14.2; p<0.001) en un ensayo y -29.3 frente a -5.5 (diferencia de tratamiento de -23.8; IC del 95% de -29.6 a -17.9; p<0.001) en otro, y hasta el 50.2% cumplió con los criterios combinados de umbrales de IAH y ESS ≤10 relevantes para los puntos de decisión clínica donde la PAP puede no estar recomendada.[10] La tirzepatida también redujo la carga hipóxica, la concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y la presión arterial sistólica, y mejoró los resultados informados por los pacientes relacionados con el sueño en el informe del ensayo citado.[10] Los acontecimientos adversos fueron frecuentes tanto en el grupo de tirzepatida como en el de placebo, pero ocurrieron con más frecuencia con la tirzepatida; los acontecimientos informados con más frecuencia fueron generalmente gastrointestinales, se produjeron acontecimientos adversos graves en el 7.5% en total, y hubo dos casos confirmados adjudicados de pancreatitis aguda en un grupo del ensayo con tirzepatida, sin casos informados de carcinoma medular de tiroides en el texto proporcionado.[10]

Últimos avances y controversias

Los avances recientes en la atención de la AOS incluyen tanto la innovación terapéutica como el rediseño de la prestación de asistencia. El SURMOUNT-OSA establece la terapia basada en incretinas como un enfoque de alto impacto y modificador de la enfermedad para la AOS asociada a la obesidad, con reducciones sustanciales del IAH y tasas de respuesta clínicamente significativas a las 52 semanas.[10] Al mismo tiempo, los mecanismos por los cuales el agonismo del receptor de GLP-1 influye en el control respiratorio y el tono muscular de las vías respiratorias superiores siguen sin estar claros, y los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en poblaciones con AOS son limitados más allá de los horizontes de los ensayos disponibles.[4]

Los avances en la implementación incluyen la monitorización remota de la adherencia a la CPAP, que proporciona retroalimentación en tiempo real y mejora el uso a largo plazo, y las vías de atención virtual que integran cuestionarios de cribado, HSAT, inicio remoto y soporte digital de adherencia, lo que puede mitigar las barreras de acceso en entornos con recursos limitados o rurales.[12] Las controversias persistentes incluyen la evidencia inconsistente de los criterios de valoración cardiovasculares para la CPAP (atribuible en parte a la variabilidad de la adherencia) y la tendencia de las HSAT, la oximetría y los dispositivos portátiles a subestimar la gravedad de la AOS en comparación con la PSG, particularmente en la AOS leve o en pacientes con comorbilidades.[12] Los límites en la interpretación de los ensayos se aplican también a los ensayos de incretinas, incluidos diseños de menor duración que no respaldan la evaluación de los resultados cardiovasculares a largo plazo y umbrales de cambio mínimo clínicamente importante inciertos para algunos resultados informados por los pacientes.[10]

Comorbilidad y consecuencias

El SAOS se asocia con somnolencia diurna, deterioro cognitivo, riesgo de accidentes, disfunción metabólica y un aumento de la morbimortalidad cardiovascular; además, el SAOS no tratado confiere un riesgo entre dos y tres veces mayor de accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas en los datos de cohortes a largo plazo.[12] Desde el punto de vista mecanístico, los ciclos de hipoxia-reoxigenación contribuyen al estrés oxidativo y a la inflamación sistémica, y la fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente incrementan el riesgo de trastornos cardiovasculares y metabólicos y de deterioro neurocognitivo, lo que proporciona un nexo mecanístico con los resultados epidemiológicos observados.[4] El depósito de grasa en las vías respiratorias asociado a la obesidad y las influencias inflamatorias en los tejidos de las vías respiratorias superiores refuerzan aún más la justificación de un manejo cardiometabólico integrado alineado con los fenotipos de la apnea del sueño.[29]

4. Trastornos centrales de hipersomnia

Definición y epidemiología

La narcolepsia es un trastorno neurológico raro pero incapacitante que implica la alteración del ciclo de sueño-vigilia y que a menudo está infradiagnosticado o mal diagnosticado; la clasificación ICSD-3 divide la narcolepsia en tipo 1 y tipo 2.[5, 15] El inicio ocurre comúnmente en la adolescencia o en la edad adulta temprana, sin embargo, el diagnóstico suele retrasarse entre 8 y 12 años, lo que refleja barreras persistentes para su reconocimiento y el acceso a pruebas confirmatorias.[14] El perfil sintomático clásico de la NT1 incluye somnolencia diurna excesiva, cataplejía, sueño nocturno alterado, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas o hipnopompicas.[15]

Fisiopatología

La fisiopatología de la narcolepsia se asocia principalmente con la pérdida de neuronas productoras de hipocretina (orexina), lo que implica factores de riesgo autoinmunitarios y genéticos, en particular para la NT1.[5] La pérdida de neuronas de hipocretina conduce a una activación reducida e inconstante de las neuronas promotoras de la vigilia y a transiciones inestables entre la vigilia y el sueño, lo que proporciona un sustrato mecanístico para la somnolencia diurna excesiva.[9] La NT1 se caracteriza por cataplejía y niveles de orexina en LCR significativamente reducidos, con un umbral citado de hipocretina-1 en LCR <110 pg/mL.[15]

Se enfatizan la susceptibilidad genética y los mecanismos autoinmunitarios, incluida la asociación con HLA-DQB1*06:02 y el daño neuronal mediado por células T específicas de orexina, con desencadenantes ambientales como la infección por el virus de la gripe H1N1 o la vacunación; la epidemiología de respaldo incluye un marcado incremento en la incidencia de narcolepsia entre niños y adolescentes infectados por H1N1 o que recibieron la vacuna Pandemrix.[9, 15] La cataplejía se conceptualiza como la intrusión de los circuitos de atonía del sueño MOR en la vigilia, alineando la fenomenología clínica con los mecanismos de disociación del estado de sueño MOR.[9]

Criterios diagnósticos y estudio complementario

Una somnolencia diurna excesiva persistente y grave de más de tres meses de duración justifica una evaluación exhaustiva para detectar narcolepsia, cuya valoración inicial incluye medidas subjetivas como la Escala de Somnolencia de Epworth y la Escala de Somnolencia de Stanford.[9] La confirmación diagnóstica comprende una polisomnografía nocturna para evaluar la arquitectura del sueño y excluir otros trastornos del sueño que contribuyan a la somnolencia, seguida de la prueba de latencias múltiples de sueño al día siguiente.[9] La narcolepsia se confirma cuando la latencia media del sueño es inferior a ocho minutos y se observan al menos dos períodos de sueño MOR al inicio del sueño en cinco oportunidades de siesta.[9]

La sensibilidad de la prueba de latencias múltiples de sueño es de aproximadamente el 85% en pacientes que presentan cataplejía, y en casos inconclusos la determinación de hipocretina-1 en LCR puede respaldar el diagnóstico: en la narcolepsia con cataplejía, concentraciones de hipocretina-1 en LCR ≤110 pg/mL se asocian con una alta especificidad diagnóstica (99%) y sensibilidad (87%) en el resumen citado.[9]

Tratamiento basado en la evidencia

El objetivo principal del tratamiento de la narcolepsia es el control de los síntomas para permitir la participación en las actividades diarias del hogar y laborales, y las estrategias conductuales como las siestas programadas de unos 20 minutos pueden reducir significativamente los episodios de sueño durante las horas de vigilia.[9] Los enfoques combinados que integran la terapia farmacológica con dos siestas programadas de 15 minutos al día y una higiene de sueño nocturno constante generan resultados superiores en la mitigación de la somnolencia diurna excesiva subjetiva y de los ataques de sueño en comparación con la farmacoterapia sola.[9]

Para la somnolencia diurna excesiva, los agentes utilizados comúnmente incluyen modafinilo, armodafinilo, metilfenidato y, más recientemente, solriamfetol, estando el pitolisant también aprobado para la somnolencia diurna excesiva o la cataplejía en pacientes adultos con narcolepsia.[5, 9] La evidencia de ensayos aleatorizados resumida para el modafinilo indica reducciones de la Escala de Somnolencia de Epworth de 4 a 6 puntos (p<0,001) y una prolongación de la latencia del sueño en la prueba de mantenimiento de la vigilia de 3 a 5 minutos (p<0,001), con una posología en adultos descrita que comienza en 100 mg/día y aumenta a 200–400 mg/día si es necesario.[15] Para el solriamfetol, los ensayos de fase III informaron aumentos medios en la prueba de mantenimiento de la vigilia de 9,8 y 12,3 minutos frente a 2,1 para el placebo, y reducciones de la Escala de Somnolencia de Epworth de 5,4 y 6,4 puntos frente a 1,6 para el placebo a dosis de 150 mg y 300 mg, respectivamente.[15]

La eficacia del pitolisant en la cataplejía y la somnolencia está respaldada por los hallazgos de Harmony-CTP: 36 mg/día redujeron significativamente la Escala de Somnolencia de Epworth en 5–7 puntos (p<0,001), prolongaron la prueba de mantenimiento de la vigilia en 4–6 minutos (p<0,001) y disminuyeron los episodios semanales de cataplejía en un 75% (p<0,001).[15] El oxibato de sodio se describe como el único agente que mejora simultáneamente la somnolencia diurna excesiva, la cataplejía y el sueño nocturno alterado, con una dosis inicial en adultos de 4,5 g/noche titulable hasta 9 g/noche y un uso a largo plazo asociado a una carga significativa de sodio de 1100–1640 mg/noche, lo que plantea riesgos cardiovasculares potenciales en pacientes susceptibles.[15]

Últimos avances y controversias

Una dirección central de desarrollo farmacológico es el reemplazo de orexina basado en mecanismos mediante el agonismo del receptor de orexina 2, posicionado como un posible cambio desde la promoción sintomática de la vigilia hacia una terapia dirigida a la fisiopatología en la narcolepsia con deficiencia de hipocretina, pero los estudios clínicos actuales carecen de comparaciones directas con agentes comparables.[15] La seguridad hepática sigue siendo un riesgo de desarrollo destacado para esta clase, habiéndose interrumpido un ensayo citado de forma prematura debido a cinco casos de elevación significativa de enzimas hepáticas y tres casos que cumplían los criterios de la ley de Hy para la lesión hepática inducida por fármacos.[15]

El retraso diagnóstico sigue siendo un desafío clínico y socioeconómico persistente: el infradiagnóstico y el diagnóstico tardío o erróneo pueden prolongar el retraso diagnóstico hasta 14 años y se asocian con una menor calidad de vida, angustia psicológica, mayor desempleo y un incremento del riesgo de accidentes viales durante el intervalo de retraso.[32]

Comorbilidad y consecuencias

La narcolepsia confiere un riesgo elevado de accidentes: se informa que los pacientes tienen de tres a cuatro veces más probabilidades de verse involucrados en accidentes de vehículos de motor en comparación con la población general.[9] Durante el retraso diagnóstico, las consecuencias negativas incluyen una menor calidad de vida y angustia psicológica junto con un mayor desempleo y un incremento del riesgo de accidentes viales, lo que refuerza el valor clínico de un reconocimiento más temprano y la derivación para la confirmación mediante polisomnografía y prueba de latencias múltiples de sueño cuando persiste la somnolencia diurna excesiva.[32] La comorbilidad es común en las cohortes del mundo real, y un resumen informa que el 63,4% de los pacientes presentaba al menos una comorbilidad.[32]

5. Trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia

Definición y epidemiología

Los trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia surgen cuando el reloj fisiológico interno no está sincronizado con los estímulos externos, lo que altera el ciclo de sueño-vigilia y otras actividades reguladas por el ritmo circadiano.[33] Pueden clasificarse como endógenos (incluyendo el trastorno de fase retrasada y adelantada del sueño-vigilia, el trastorno del ritmo de sueño-vigilia no ajustado a las 24 horas y el trastorno del ritmo de sueño-vigilia irregular) o exógenos (asociados al trabajo por turnos o al desfase horario).[6]

El trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia se caracteriza por un retraso en el período de sueño principal con dificultad para conciliar el sueño y despertarse a horas socialmente apropiadas, y los criterios de la ICSD-3 especifican que el retraso es recurrente durante al menos tres meses y no se explica mejor por otro trastorno del sueño, mental o médico.[17] Se estima que entre el 7% y el 16% de los adolescentes y adultos jóvenes se ven afectados por el síndrome de retraso de fase del sueño o el trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia, lo que indica una alta prevalencia en ventanas de desarrollo con fuertes restricciones de sincronización social.[16] El trastorno por turnos de trabajo es un subtipo de trastorno del ritmo circadiano del sueño causado por horarios de trabajo recurrentes que entran en conflicto con los patrones naturales de sueño-vigilia, y hasta un tercio de los trabajadores por turnos puede experimentar síntomas persistentes que incluyen inicio del sueño retrasado, sueño fragmentado, cansancio excesivo durante los períodos de vigilia y un rendimiento cognitivo comprometido.[34]

Fisiopatología

El núcleo supraquiasmático actúa como el reloj maestro que sincroniza los procesos internos con los eventos externos y recibe señales luminosas a través de los ojos, estableciendo un mecanismo de sincronización impulsado por la luz que sustenta tanto la estabilidad del ritmo fisiológico como la vulnerabilidad a la desalineación.[6, 33] La secreción de melatonina está estrechamente relacionada con el ciclo de luz-oscuridad y se describe como un regulador importante del reloj biológico humano, que aumenta después del anochecer y alcanza su punto máximo entre las 2:00 y las 4:00 a. m. con su supresión durante la luz diurna, proporcionando una firma endocrina medible de la fase circadiana.[6]

En el trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia, la fase circadiana retrasada se evalúa mediante marcadores fisiológicos como el mínimo de la temperatura corporal central o el inicio de la secreción de melatonina con luz tenue, y este último se describe como altamente sensible y específico para el trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia y útil para distinguirlo de causas circadianas extrínsecas o no circadianas que pueden presentarse de manera similar, como el desfase horario o el insomnio primario.[17] El trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia se asocia con un tiempo total de sueño y una eficiencia del sueño disminuidos, así como con una mayor latencia de inicio del sueño incluso a la hora preferida de acostarse, y las respuestas homeostáticas del sueño difieren, siendo menos probable que los pacientes presenten un sueño de recuperación diurno o avancen el período de sueño tras la privación de sueño.[17]

En los trabajadores por turnos, la producción de melatonina a menudo está desalineada o suprimida debido a patrones atípicos de exposición a la luz, y desde el punto de vista mecanístico la melatonina interactúa con los receptores MT1 y MT2 en el núcleo supraquiasmático para modular el reloj interno y facilitar la realineación circadiana, alineando la biología de los receptores con la justificación terapéutica de la administración programada de melatonina y la gestión de la luz.[34] La biología de los receptores se diferencia aún más en el material citado: la activación del receptor MT1 se describe como principalmente involucrada en la regulación del sueño MOR, mientras que los receptores MT2 influyen en el sueño no MOR, lo que respalda el interés farmacológico en enfoques dirigidos a receptores para trastornos específicos del sueño.[6]

Criterios diagnósticos y estudio complementario

La evaluación clínica del trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia enfatiza patrones estables de retraso en la sincronización del sueño y la vigilia en relación con las expectativas sociales, con una duración del sueño por lo demás normal y una calidad del sueño normal después de la conciliación del mismo, persistiendo durante al menos tres meses.[16] La evaluación objetiva de la fase retrasada puede realizarse mediante el registro del sueño y la actividad, mediante la autoevaluación de la preferencia diurna o mediante la medición de variables fisiológicas, con mayor frecuencia el mínimo de la temperatura corporal central o el inicio de la secreción de melatonina con luz tenue a partir del aumento vespertino de melatonina.[17] El inicio de la secreción de melatonina con luz tenue es una medida de uso común, y su sincronización retrasada se destaca como un discriminador de alta utilidad para el trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia en relación con trastornos similares, lo que respalda la fenotipificación basada en biomarcadores cuando se encuentra disponible.[16, 17]

El seguimiento longitudinal puede utilizar diarios de sueño, y los métodos basados en actigrafía para evaluar los patrones de sueño y los ritmos circadianos en el síndrome de retraso de fase del sueño se encuentran en desarrollo y validación, mientras que el electroencefalograma y la polisomnografía se han utilizado para examinar las transiciones de las etapas del sueño y los husos como marcadores neurofisiológicos en el síndrome de retraso de fase del sueño, respaldando la evaluación multimodal en casos seleccionados.[16]

Tratamiento basado en la evidencia

El tratamiento circadiano está dirigido por fases. La exposición matutina a luz brillante poco después de la CTmin avanza la fase circadiana y el período de sueño según una curva de respuesta de fase, mientras que la luz vespertina puede suprimir la producción de melatonina y dificultar conciliar el sueño, lo que establece una base mecanística para las prescripciones de horarios de luz.[16, 17] La administración exógena de melatonina es un tratamiento recomendado para el DSWPD según las directrices citadas, y la melatonina desplaza la fase según una curva de respuesta de fase aproximadamente inversa a la de la luz, con una administración a primera hora de la tarde previa a la DLMO que avanza la fase circadiana; las dosis típicas varían de 0,5 a 5 mg tomadas de 30 minutos a 2 horas antes de acostarse.[16, 17]

Para el SWSD, se informó consistentemente que la calidad subjetiva del sueño mejora cuando la melatonina se toma aproximadamente de 30 a 60 minutos antes del período de sueño previsto, con dosis que oscilan entre 2 mg y 5 mg entre formulaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada en la síntesis citada, aunque la heterogeneidad limitó el metaanálisis formal en ese cuerpo de evidencia.[34] La terapia de luz personalizada anclada a la estimulación y confirmación de la DLMO cuenta con el respaldo de ensayos de prueba de concepto: los participantes que recibieron terapia de luz personalizada lograron un retraso de fase mayor (media de 7,37 horas) que el control no personalizado (media de 0,84 horas) con t(5)=2,501 y p=0,05, y los resultados preliminares sugieren que la personalización puede corregir de manera más eficaz la desalineación circadiana al administrar el tratamiento de acuerdo con la fase circadiana individual.[35]

Se pueden utilizar agentes hipnóticos para promover y mantener el sueño, pero existe poca evidencia que respalde el tratamiento del DSWPD con hipnóticos, y la literatura señala que, incluso si los hipnóticos pueden adelantar el inicio del sueño, faltan estudios sobre sus efectos en la fase circadiana y la homeostasis del sueño, lo que refuerza la distinción entre la sedación hipnótica y la verdadera realineación circadiana.[17]

Últimos avances y controversias

Se enfatiza la DLMO como un biomarcador sensible y específico para el DSWPD y una herramienta para el diagnóstico diferencial, y la personalización basada en biomarcadores se puede operacionalizar a través de la estimulación de la DLMO derivada de dispositivos ponibles confirmada con una DLMO de laboratorio, como se demostró en una intervención de horario de luz personalizado aleatorizada utilizando datos de actividad de Apple Watch y protocolos entregados por aplicaciones.[17, 35] En el caso de la melatonina en el trastorno de fase de sueño retrasada, las revisiones informaron una mejora en la latencia de inicio del sueño y, en algunos casos, un adelanto en el tiempo de inicio de la melatonina, pero la heterogeneidad en el momento y los resultados entre los ensayos fue sustancial y se identificó explícitamente la necesidad de evidencia más actualizada en la revisión paraguas citada.[36]

Comorbilidad y consecuencias

El DSPS/DSWPD no tratado puede tener consecuencias graves, que incluyen deterioro de la función cognitiva, alteraciones del estado de ánimo y mayor riesgo de problemas relacionados con el sueño, como la apnea del sueño y el insomnio; además, la desalineación circadiana se asocia con insomnio y/o somnolencia diurna que provocan un deterioro de la función durante el día.[16, 17] En cuanto al trabajo por turnos, la alteración circadiana crónica se ha implicado en la resistencia a la insulina, los trastornos cardiovasculares, la desregulación gastrointestinal y el debilitamiento de las defensas inmunitarias, y la reducción de la alerta debido a un sueño inadecuado contribuye al aumento de errores y accidentes laborales en industrias de seguridad crítica.[34] Los estudios epidemiológicos citados informan que los trabajadores por turnos tienen un riesgo aproximadamente un 40% mayor de enfermedad cardíaca en comparación con los trabajadores diurnos, y la alteración circadiana afecta el metabolismo de la glucosa y la expresión de citocinas, incluidas la IL-6 y la IL-10, con asociaciones adicionales informadas de carácter reproductivo, inmunitario y relacionadas con el cáncer, incluida la clasificación de IARC del trabajo por turnos/alteración circadiana como factores carcinógenos en 2007.[37]

6. Parasomnias

Definición y epidemiología

Las parasomnias son trastornos del sueño que implican conductas motoras y vocales inusuales acompañadas de percepciones emocionales o sensoriales y asociadas con la mentación onírica, y el RBD es una parasomnia relacionada con el REM caracterizada por episodios de sueños representados debido a la pérdida de la atonía fisiológica del REM.[7] El RBD se describe además como una condición en la cual la atonía generalizada del músculo esquelético del sueño REM está comprometida, lo que permite la representación lesiva de los sueños, situando al síndrome en un marco mecanístico de desinhibición motora del REM.[19]

Desde el punto de vista epidemiológico, la prevalencia en la población general se estima en aproximadamente un 0,5% a 1%, con una clara predominancia masculina y un pico de incidencia superior a los 50 años, y la literatura agrupada describe una representación masculina del 87,2% y una edad media de 63,6 años en los informes incluidos.[7, 18] Los estudios polisomnográficos basados en la comunidad informaron tasas de prevalencia de RBD idiopático del 1,06% y el 1,23% en Suiza y Japón, con estimaciones adicionales del 1,34% en una cohorte coreana y el 0,74% en una cohorte de atención primaria española de adultos mayores de 60 años.[19] El RBD y su característica distintiva en la polisomnografía (pérdida de la atonía REM) son comunes en las sinucleinopatías, y ocurren en el 30%-70% de la enfermedad de Parkinson, el 70%-80% de la demencia con cuerpos de Lewy y el 70%-90% de la atrofia multisistémica; en muchos casos, el RBD precede a otras manifestaciones de la enfermedad y se denomina entonces RBD idiopático/aislado.[38]

Fisiopatología

La fisiopatología definitoria del RBD es la pérdida de la atonía REM, lo que permite la representación de los sueños durante el sueño REM.[7, 19] El RBD está estrechamente vinculado al riesgo prodrómico de α-sinucleinopatía: los estudios longitudinales sobre el iRBD han descubierto que más del 90% de los pacientes finalmente se convierten fenotípicamente a una α-sinucleinopatía manifiesta, y otros resúmenes de cohortes longitudinales indican que del 80% al 90% desarrollan uno de estos trastornos en un plazo de 10 a 15 años.[18, 19]

La síntesis de neuroimagen respalda un proceso neurodegenerativo multisistémico, al informar alteraciones en los sistemas dopaminérgico y colinérgico, la perfusión sanguínea y el metabolismo de la glucosa en el RBD y la EP con RBD, con cambios estructurales y funcionales que involucran redes nigroestriadas, límbicas y corticales; un estudio longitudinal sugirió un orden en el iRBD donde la disfunción dopaminérgica sináptica estriatal ocurre primero, seguida de un metabolismo anormal del hierro en la sustancia negra parte compacta junto con cambios de neuromelanina.[39]

Criterios diagnósticos y evaluación

Los criterios diagnósticos alineados con la ICSD-3-TR requieren episodios repetidos de conductas motoras o vocales complejas asociadas con sueños vívidos o violentos, confirmación polisomnográfica de sueño REM sin atonía, exclusión de otras causas potenciales y evidencia de consecuencias clínicamente significativas como lesiones o alteración del sueño.[18] Los criterios diagnósticos operacionales especifican que los episodios repetidos de vocalización relacionada con el sueño o conductas motoras complejas deben ser documentados mediante video-polisomnografía durante el sueño REM (o sueño REM presunto basado en antecedentes clínicos), con una PSG que demuestre sueño REM sin atonía y con alteraciones que no se explican mejor por otro trastorno del sueño o mental.[19]

En la base de evidencia citada, los métodos diagnósticos requirieron al menos una noche de registro con vPSG, y la vPSG se describe como el patrón de referencia para el diagnóstico diferencial entre el RBD y otros trastornos del sueño.[7] Clínicamente, los individuos pueden despertarse rápidamente y volverse alertas con rapidez con un recuerdo de los sueños coherente, pero la recolección retrospectiva de los sueños es vulnerable al sesgo de recuerdo, lo que refleja una limitación metodológica en la investigación del contenido onírico y la caracterización de los síntomas.[7, 19] El diagnóstico diferencial incluye las parasomnias NREM, el pseudo-RBD por apnea obstructiva del sueño, el pseudo-RBD por trastorno de movimientos periódicos de las extremidades relacionado con el sueño y las crisis epilépticas nocturnas, lo que refuerza la necesidad de la vPSG en la confirmación diagnóstica y la exclusión de simuladores.[19]

Tratamiento basado en la evidencia

El manejo comienza con la prevención de lesiones: se recomienda mantener un entorno para dormir seguro para prevenir conductas nocturnas potencialmente lesivas.[19] Las recomendaciones farmacológicas para adultos con iRBD o RBD secundario incluyen clonazepam, melatonina de liberación inmediata y pramipexol (para el iRBD), y la AASM las caracteriza como recomendaciones condicionales y enfatiza el juicio del médico, así como los valores y las preferencias del paciente en la selección de la terapia.[19] Los estudios longitudinales en el resumen citado sugieren que la melatonina y el clonazepam reducen los sueños aterradores o violentos y las pesadillas durante el tratamiento, lo que respalda la terapia dirigida a los síntomas en paralelo con las medidas de seguridad.[7]

Últimos avances y controversias

El RBD ofrece la oportunidad de probar tratamientos potenciales en las etapas más tempranas de la sinucleinopatía, pero hasta la fecha todas las terapias neuroprotectoras modificadoras de la enfermedad para las sinucleinopatías han fracasado, potencialmente porque los cambios patológicos en el diagnóstico clínico ya están demasiado avanzados o no son modificables.[40] Una barrera central es la ausencia de biomarcadores: no existen biomarcadores establecidos o ampliamente utilizados para detectar sinucleinopatías prodrómicas, lo que motiva un desarrollo intensivo de biomarcadores y estrategias de estratificación del riesgo en cohortes prodrómicas.[40]

La cuantificación pronóstica se perfecciona cada vez más. Una declaración de consenso de la Movement Disorders Society concluyó que el iRBD comprobado mediante vPSG tiene la mayor razón de verosimilitud para la conversión fenotípica a la enfermedad de Parkinson (LR = 130), y se informó que las tasas de conversión del metaanálisis fueron del 33%, 82% y 97% a los 5, 10,5 y 14 años, respectivamente, lo que respalda al iRBD como una población de alto rendimiento para ensayos de prevención y para el asesoramiento sobre el riesgo neurodegenerativo.[19] La heterogeneidad fenotípica sigue sin resolverse, incluida la incertidumbre sobre si el RBD asociado a antidepresivos desenmascara el mismo proceso neuropatológico que el RBD típico o refleja una fisiopatología diferente, y la investigación sobre la frecuencia de los sueños está limitada por el sesgo de recuerdo retrospectivo, por lo que se solicitan diseños experimentales prospectivos.[7, 40]

Comorbilidad y consecuencias

El iRBD conlleva un alto riesgo neurodegenerativo: más del 90% se convierten fenotípicamente en estudios longitudinales, y la conversión metaanalítica alcanza el 97% a los 14 años, lo que respalda al RBD como un marcador prodrómico importante de la α-sinucleinopatía en el asesoramiento clínico y el enriquecimiento de la investigación.[19] Las consecuencias inmediatas también incluyen posibles lesiones derivadas de conductas de representación de sueños, lo que refuerza las intervenciones de seguridad como manejo de primera línea.[19] En las cohortes prodrómicas, la disfunción neurológica sutil es frecuente; una cohorte informó que el 84% presentaba una anomalía en al menos un dominio neurológico, lo que respalda la evaluación neurológica sistemática en la evaluación del iRBD y el seguimiento longitudinal.[40]

7. Trastornos del movimiento relacionados con el sueño

Definición y epidemiología

El RLS es un trastorno neurológico crónico en el que muchas personas también experimentan movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, descritos como sacudidas involuntarias y rítmicas de las piernas durante el sueño que ocurren en hasta el 80% al 90% de los pacientes con RLS, lo que contribuye a la fragmentación del sueño, aunque los PLMS no son específicos del RLS.[8] Los estudios de población en Norteamérica informan que aproximadamente el 10% de los adultos experimentan síntomas de RLS, y alrededor del 2% al 3% presentan síntomas clínicamente significativos lo suficientemente frecuentes o graves como para requerir tratamiento, mientras que las estimaciones de prevalencia agrupadas varían según los métodos de diagnóstico y la rigurosidad de los criterios.[8, 20] Una estimación de prevalencia agrupada corregida fue del 3% (IC del 95%: 1,4-3,8), con una mayor prevalencia agrupada en mujeres (4,7%) que en hombres (2,8%), lo que es coherente con las diferencias entre sexos y el aumento de la prevalencia con la edad descritos en todas las fuentes.[20, 22] El embarazo es un fuerte factor precipitante; aproximadamente un tercio de las mujeres experimentan RLS en el tercer trimestre, y una mayor paridad se asocia con un mayor riesgo, lo que puede contribuir a la predominancia femenina.[8]

La prevalencia del RLS aumenta en las poblaciones con enfermedad renal crónica y en diálisis: la mayoría de los estudios de diálisis informan una prevalencia de entre el 15% y el 30%, y las conclusiones de revisiones actualizadas indican que el RLS es de dos a tres veces más común en pacientes con ERC que en la población general; en la ESKD, la prevalencia oscila entre el 15% y el 45%, con las tasas más altas en los pacientes en hemodiálisis, y el RLS urémico se asocia con insomnio crónico que afecta hasta al 70% de los casos.[21, 41]

Fisiopatología

El síndrome de piernas inquietas (SPI) se enmarca como una disfunción circadiana de la integración sensoriomotora, y los modelos actuales enfatizan dos mecanismos centrales interconectados: la deficiencia de hierro cerebral y la disfunción dopaminérgica.[8, 22] La deficiencia de hierro cerebral y las anormalidades en la neurotransmisión dopaminérgica se describen como centrales en la patogenia, y los agentes dopaminérgicos mejoran los síntomas, lo que respalda una contribución dopaminérgica incluso cuando no es atribuible únicamente a la deficiencia dopaminérgica del SNC.[22, 41]

Las medidas de hierro periférico pueden no capturar la deficiencia de hierro central: la ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrina no reflejan con precisión los depósitos de hierro cerebral, y la deficiencia de hierro sérico está presente en solo el 25 % al 44 % de los pacientes en el resumen citado, mientras que los cambios en la transferrina y la ferritina del LCR pueden ser consistentes con la deficiencia de hierro del SNC incluso cuando las medidas periféricas son normales.[22] El marco mecanístico citado enfatiza el hierro sináptico como el factor crítico que se correlaciona con los síntomas, lo que motiva el enfoque terapéutico en la repleción de hierro incluso cuando los índices sistémicos tradicionales parecen limítrofes.[22]

La predisposición genética es sustancial, con una concordancia del 83 % informada en gemelos monocigóticos y estudios de asociación de genoma completo que identifican al menos ocho loci implicados, donde un estudio GWAS identifica a BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD y TOX3 como contribuyentes al aumento del riesgo y responsables de una gran proporción del riesgo genético poblacional en el informe citado.[22] Los mecanismos adicionales propuestos incluyen la activación en estado hipóxico con factores inducibles por hipoxia elevados y VEGF en la microvasculatura, un estado hipoadenosinérgico con baja adenosina que promueve la hiperactivación y la neurotransmisión hiperglutamatérgica reflejada por un glutamato talámico elevado y respaldada por los efectos terapéuticos de los ligandos α2δ en la síntesis mecanística citada.[8, 22, 42] Neurofisiológicamente, los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS) ocurren en hasta el 85 % de los pacientes, lo que proporciona una firma objetiva de movimiento relacionada con el sueño que puede ser capturada por la polisomnografía (PSG) cuando esté clínicamente indicada para el diagnóstico diferencial de la fragmentación del sueño.[42]

Criterios diagnósticos y evaluación

El diagnóstico de SPI se basa en cumplir cinco criterios esenciales del IRLSSG, y la revisión de 2012 enfatizó la diferenciación del SPI verdadero de simuladores comunes como la incomodidad postural, los calambres en las piernas, la artritis y la ansiedad, fortaleciendo la especificidad diagnóstica e influyendo en las estimaciones de prevalencia en todos los estudios.[20, 22] Para una detección rápida, el IRLSSG recomienda una única pregunta validada sobre sensaciones desagradables e inquietas en las piernas durante la relajación vespertina o el sueño que se alivian con el movimiento, con una sensibilidad reportada del 100 % y una especificidad del 96,8 % en contextos de detección a gran escala.[22]

El manejo inicial incluye la medición de la ferritina sérica y el porcentaje de saturación de transferrina, con indicación de reemplazo de hierro cuando las medidas están por debajo del rango de bajo a normal y con recomendaciones para elevar la ferritina por encima de 75 ng/mL, reconociendo al mismo tiempo que los marcadores séricos pueden no reflejar con precisión los depósitos de hierro cerebral y que la ferritina y la transferrina del LCR pueden servir como biomarcadores prometedores para el diagnóstico y el manejo.[22, 41, 42] Para la evaluación de los PLMS, la actigrafía ya no se recomienda debido a problemas de precisión diagnóstica, y la polisomnografía es la única opción recomendada para la evaluación de los PLMS, aunque no forma parte del proceso diagnóstico estándar para el SPI en sí.[42]

Tratamiento basado en la evidencia

El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas alteran la calidad de vida, el funcionamiento diurno, el funcionamiento social o el sueño, y la deficiencia de hierro es un factor de riesgo fuerte con estudios que demuestran que la suplementación con hierro mejora los síntomas neurológicos característicos.[20, 42] Las guías clínicas recomiendan la carboximaltosa férrica intravenosa para adultos con SPI de moderado a severo con niveles de ferritina sérica ≤300 μg/L y un índice de saturación de transferrina (TSAT) por debajo del 45 %, y enfatizan que tanto el hierro oral como el intravenoso deben limitarse a un TSAT <45 % para evitar la sobrecarga de hierro.[22] La terapia con hierro intravenoso, en particular la carboximaltosa férrica, ha demostrado una eficacia superior en el alivio de los síntomas del SPI, y el hierro intravenoso se describe como especialmente eficaz en pacientes con niveles de ferritina sérica superiores a 75 μg/L, mientras que el hierro oral proporciona un beneficio escaso; la eficacia del hierro oral puede verse limitada por una mala absorción y problemas de cumplimiento, incluido el malestar gastrointestinal.[22]

La farmacoterapia ha cambiado debido al riesgo de aumento sintomático (augmentación). Los agonistas dopaminérgicos, considerados anteriormente como terapia de primera línea, ahora se recomiendan de manera condicional debido a la augmentación de los síntomas con el tiempo, y las tasas de augmentación aumentan con la duración del estudio, con tasas a corto plazo informadas <10 % y estimaciones a más largo plazo que varían sustancialmente; en la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)/SPI urémico, la augmentación se desarrolla en el 40 %–70 % con agonistas dopaminérgicos y hasta en el 80 % con levodopa en el resumen citado.[20, 21, 42] Los ligandos α2δ exhiben un riesgo mínimo de augmentación, y en las poblaciones con ESRD la pregabalina mantiene un perfil de seguridad favorable con un ajuste de dosis directo para el aclaramiento renal.[21] En un ensayo aleatorizado controlado con placebo en ESRD con SPI urémico, la pregabalina produjo una reducción mediana de la gravedad de -5,0 puntos en la semana 6 frente a 0,0 con placebo (p≤0,001) y de -9,0 frente a -2,0 en la semana 12 (p≤0,001), con sedación leve informada en el 28 % de los pacientes tratados con pregabalina y sin eventos adversos graves atribuibles a la pregabalina en el informe citado.[21]

Las terapias de segunda línea en el SPI relacionado con la enfermedad renal crónica (ERC) incluyen hierro intravenoso en aquellos intolerantes al hierro oral y/o aquellos con augmentación y síntomas graves, así como opioides que incluyen tramadol, oxicodona y metadona, lo que refleja las vías de escalada para la enfermedad refractaria.[41] Los datos a largo plazo sobre la seguridad y la eficacia de los tratamientos repetidos, en particular el hierro intravenoso repetido, se describen como escasos, y se documenta la falta de respuesta a pesar de la normalización de la ferritina, con casi dos tercios de las mujeres con SPI por deficiencia de hierro que continúan experimentando síntomas a pesar de la normalización en un informe, lo que respalda la necesidad de una estratificación mecanística más allá de los índices de hierro periférico.[22]

Últimos avances y controversias

Los criterios revisados del IRLSSG y la diferenciación mejorada de los simuladores explican en parte las estimaciones de prevalencia heterogéneas, tendiendo la prevalencia a ser menor en los estudios que utilizan métodos diagnósticos más precisos y generalmente menor en el este y sudeste asiático en comparación con otras regiones en la síntesis citada.[20] La prevalencia de la augmentación sigue siendo controvertida y varía según el fármaco, la dosis, la duración, el tipo de estudio y los criterios utilizados para evaluar la augmentación, lo que complica la toma de decisiones comparativa y motiva el énfasis de las guías en estrategias no dopaminérgicas de primera línea.[20, 42]

Los avances en biomarcadores y mecanismos incluyen el interés en la ferritina y la transferrina del LCR como marcadores prometedores para el diagnóstico y el manejo del SPI dada la discordancia entre los depósitos de hierro sérico y cerebral, y el trabajo electrofisiológico sugiere que el perfil oscilatorio cortical puede servir como una herramienta de cribado preclínico racional para identificar candidatos terapéuticos prometedores para el SPI antes de la exposición de poblaciones de alto riesgo a ensayos clínicos.[21, 22] Los estudios aleatorizados y doble ciego en curso en el SPI asociado a ERC que evalúan ropinirol y pramipexol subrayan la incertidumbre continua de la terapia comparativa en poblaciones renales donde la carga de augmentación y comorbilidad es alta.[41]

Comorbilidad y consecuencias

En el SPI urémico/asociado a ESRD, la alteración de la arquitectura del sueño es prominente, con insomnio crónico que afecta hasta al 70 % y privación del sueño que se convierte en una cascada de fatiga diurna, depresión, ansiedad y marcado deterioro funcional en el informe citado.[21] Los estudios de cohortes recientes citados indican que el SPI urémico predice de forma independiente eventos cardiovasculares y un aumento de la mortalidad en poblaciones en diálisis, lo que sugiere que un SPI urémico inadecuadamente tratado puede acelerar el riesgo de mortalidad ya elevado en la ESRD.[21] En el SPI asociado a ERC, los pacientes demuestran una mayor mortalidad y una mayor incidencia de accidentes cardiovasculares, depresión, insomnio y deterioro de la calidad de vida en comparación con la ERC sin SPI, y existe evidencia de que el SPI crónico predispone a accidentes cardíacos y cerebrovasculares, al tiempo que se reconoce la necesidad de estudios más cuidadosos.[41]

8. Avances transversales

La medición y la fenotipificación del sueño están cada vez más configuradas por la tensión entre la riqueza diagnóstica de la polisomnografía (PSG) y sus límites de escalabilidad. La PSG sigue siendo el estándar de oro, pero su complejidad, alto costo (1500–2000 USD por noche en los Estados Unidos), necesidad de personal cualificado y entorno clínico artificial limitan su amplia aplicación, lo que motiva el desarrollo de soluciones domiciliarias y ponibles (wearables).[1] La actigrafía infiere la continuidad del sueño basándose en suposiciones de sueño dentro de un marco de tiempo y utiliza umbrales de movimiento para indicar despertares, con alta sensibilidad (>90 %) pero baja especificidad para la vigilia (20 %–70 %), lo que limita su utilidad en poblaciones con frecuencia de vigilia pre y mediasueño, como el dolor crónico.[2]

Las plataformas de EEG y PSG ponibles (wearables) se especifican cada vez más en la literatura de traslación clínica. Los ejemplos incluyen la diadema Dreem Headband con cinco electrodos secos infundidos en carbono en F7, F8, Fpz, O1 y O2 con muestreo a 250 Hz e integración de acelerometría y pulsioximetría, y el Sleep Profiler X4 que utiliza tres electrodos frontopolares (AF7, AF8, Fpz) con transmisión en la nube y seguimiento de movimiento basado en acelerómetro.[1] Los datos de PSG ponible pueden evaluar la continuidad del sueño, las etapas del sueño y el espectro de potencia del EEG con una precisión similar (>80 %) a la de la PSG de laboratorio en los informes citados, sin embargo, se destaca que la estandarización de la validación es insuficiente, y las discrepancias algorítmicas como la sobreestimación sistemática del sueño REM y la subestimación de la etapa profunda N3 pueden distorsionar la interpretación clínica.[1, 2]

En todos los trastornos, los marcos de comorbilidad bidireccional se utilizan cada vez más para interpretar los grupos de síntomas y priorizar las vías de atención integrada. Las alteraciones del sueño y el dolor crónico comparten una relación bidireccional en la que el mal sueño exacerba el dolor y el dolor altera el sueño, y la privación del sueño puede aumentar la sensibilidad al dolor y obstaculizar la modulación del dolor, lo que subraya una justificación para el seguimiento objetivo longitudinal cuando sea viable.[2]

9. Herramientas diagnósticas de un vistazo

La PSG sigue siendo el estándar de oro para la evaluación integral del sueño, pero está limitada por barreras operativas y de costo, lo que respalda un despliegue selectivo en lugar de universal.[1] La poligrafía respiratoria domiciliaria (HSAT) mejora el acceso para adultos sin complicaciones con sospecha de apnea obstructiva del sueño (AOS) de moderada a grave y se desempeña de manera confiable en pacientes con alta probabilidad previa a la prueba, pero es menos sensible en la AOS leve y puede subestimar la gravedad debido a la ausencia de estadificación por EEG, una limitación compartida por muchos enfoques simplificados y ponibles.[12] Para la hipersomnolencia central, la PSG seguida de la prueba de latencias múltiples del sueño (MSLT) proporciona confirmación objetiva, con criterios de narcolepsia que requieren una latencia media de sueño <8 minutos y ≥2 períodos de inicio del sueño REM (SOREMPs) en cinco oportunidades de siesta, y la hipocretina-1 en LCR ≤110 pg/mL proporciona un soporte de alta especificidad en la narcolepsia tipo 1 (NT1) con cataplejía.[9] Para los trastornos del ritmo circadiano, los diarios de sueño/actigrafía y las medidas de fase de biomarcadores como la melatonina de inicio en luz tenue (DLMO) y la temperatura corporal mínima (CTmin) cuantifican el retraso de fase y ayudan a distinguir el trastorno de retraso de la fase del sueño y vigilia (DSWPD) de los simuladores; el DLMO retrasado se describe como altamente sensible y específico para el DSWPD.[16, 17] Para las parasomnias, la video-poligrafía (vPSG) es el estándar de oro para el diagnóstico y diagnóstico diferencial del trastorno de conducta del sueño REM (RBD), requiriendo la documentación del sueño REM sin atonía y la exclusión de simuladores como las parasomnias NREM o el pseudo-RBD de la AOS o los PLMS.[7, 19] Para el SPI, el diagnóstico es clínico a través de los criterios del IRLSSG con estudios de hierro como componente central de la evaluación y la PSG reservada para la caracterización de los PLMS cuando sea clínicamente necesario.[22, 41, 42]

10. Pipeline terapéutico 2024–2025

Las terapias dirigidas por mecanismos se dirigen cada vez más a sistemas neurobiológicos específicos implicados en la regulación del ciclo sueño-vigilia y en la patogenia de los trastornos. En el insomnio, la modulación del sistema de la orexina sigue siendo central: los DORA bloquean OX1R y OX2R para reducir la vigilia y promover el sueño, y los agentes en fase inicial de desarrollo, como el TS-142, están diseñados para una rápida absorción y una corta semivida plasmática, aunque los primeros estudios se enfrentan a límites de generalizabilidad debido a las altas tasas de exclusión en el cribado.[26, 28] En la AOS, la modificación de la enfermedad mediante la terapia con incretinas dirigida a la obesidad cuenta con evidencia de fase 3 de reducciones sustanciales del IAH a las 52 semanas con tirzepatida, mientras que la incertidumbre mecanicista y los datos limitados de seguridad y resultados a largo plazo siguen siendo cuestiones activas.[4, 10]

En la narcolepsia, el agonismo del receptor de orexina-2 representa un enfoque emergente basado en mecanismos, pero las señales de seguridad hepática han determinado la interrupción de al menos un programa de desarrollo y faltan evidencias comparativas directas entre los agonistas de OX2R en los estudios clínicos actuales.[15] En el SIP, las guías clínicas recomiendan estrategias de repleción de hierro, incluida la carboximaltosa férrica intravenosa cuando esté indicada, y el control de los síntomas no dopaminérgico dado el riesgo de augmentación asociado a los agonistas dopaminérgicos, con ensayos aleatorizados en curso en el SIP asociado a la ERC que abordan cuestiones comparativas no resueltas en poblaciones renales.[20, 22, 41]

11. Puntos de práctica y lagunas de conocimiento

La práctica clínica requiere un razonamiento diagnóstico de alta especificidad combinado con vías de acceso pragmáticas. Los siguientes puntos sintetizan medidas viables y cuestiones no resueltas fundamentadas en la evidencia citada.

El insomnio crónico debe identificarse utilizando criterios de frecuencia y duración alineados con ICSD-3/DSM-5 (≥3 veces/semana durante ≥3 meses) y cuantificarse con las bandas de gravedad del ISI, reconociendo al mismo tiempo que la PSG no se recomienda para la evaluación objetiva inicial a menos que sea necesaria para el diagnóstico diferencial.[13, 23]

La TCC-I debe ser el tratamiento de primera línea para el insomnio debido a su superior eficacia a largo plazo y a sus escasos efectos adversos, situándose los DORA como una opción farmacológica dirigida por mecanismos que mejora los resultados de eficacia y reduce el WASO en las síntesis de ensayos, al tiempo que se reconoce una certeza moderada para el WASO y la ausencia de comparaciones directas cara a cara entre DORA.[3, 23]

La detección de casos de AOS puede emplear STOP-Bang o NoSAS, pero requiere pruebas confirmatorias; la PSG sigue siendo el estándar de oro, mientras que la HSAT mejora el acceso para la sospecha de AOS moderada a grave sin complicaciones, aunque puede subestimar la gravedad en la enfermedad leve debido a la ausencia de estadificación del sueño por EEG.[12]

La CPAP es altamente eficaz para la normalización del IAH y la mejoría de los síntomas, pero el beneficio cardiovascular es inconsistente y parece depender de la adherencia, observándose beneficio con un uso >4 horas/noche; la telemonitorización y las vías virtuales pueden mejorar el uso y el acceso a largo plazo.[12]

Para la AOS moderada a grave asociada a la obesidad, la tirzepatida cuenta con evidencia de fase 3 de grandes reducciones del IAH a las 52 semanas y tasas de respuesta clínicamente significativas, pero la duración del ensayo limita la evaluación de los resultados cardiovasculares a largo plazo y los mecanismos más allá de la pérdida de peso siguen sin estar completamente definidos.[4, 10]

Ante la sospecha de narcolepsia, la evaluación debe seguir a una somnolencia diurna excesiva grave y persistente >3 meses con PSG seguida de los criterios de la TMS (latencia media del sueño <8 minutos y ≥2 SOREMP), con hipocretina-1 en LCR ≤110 pg/mL que respalda el diagnóstico de NT1 con alta especificidad/sensibilidad en casos de cataplejía; el retraso diagnóstico sigue siendo un grave problema de calidad de vida y seguridad.[9, 32]

El diagnóstico de TDFSV se beneficia de la documentación de fase mediante el DLMO o el CTmin, describiéndose el DLMO tardío como altamente sensible y específico; el tratamiento debe priorizar la luz matutina pautada y la melatonina pautada (0,5–5 mg de 30 minutos a 2 horas antes de acostarse) en lugar de los hipnóticos, que muestran escasa evidencia para el cambio de fase.[16, 17]

El TCSR requiere documentación mediante vPSG de sueño MOR sin atonía y la exclusión de imitadores; el consejo médico debe abordar el alto riesgo de fenoconversión a sinucleinopatía (ej., conversión metaanalítica del 33 %, 82 %, 97 % a los 5, 10,5, 14 años) y la prevención inmediata de lesiones mediante un entorno de sueño seguro, con opciones farmacológicas condicionales que incluyen clonazepam y melatonina de liberación inmediata.[7, 19]

El diagnóstico del SIP debe utilizar los criterios del IRLSSG y la exclusión explícita de imitadores, con estudios del hierro (ferritina e IST) en la evaluación inicial; el tratamiento debe enfatizar la repleción de hierro (incluido el FCM intravenoso bajo los umbrales de ferritina/IST) y los ligandos α2δ dados los riesgos de augmentación de los agonistas dopaminérgicos, reconociendo al mismo tiempo los datos limitados a largo plazo del hierro intravenoso repetido y la posible falta de respuesta a pesar de la normalización de la ferritina.[20–22, 41]

Conclusiones

En las categorías de trastornos alineadas con la ICSD, la medicina del sueño contemporánea prioriza cada vez más la especificidad mecanicista, el diagnóstico consciente del fenotipo y las estrategias de monitorización escalables. Los modelos de insomnio enfatizan la hiperactivación y el impulso de vigilia mediado por la orexina, con la TCC-I como primera línea y los DORA como un avance farmacológico importante que requiere una mayor validación en poblaciones del mundo real con comorbilidad múltiple.[23, 25, 26] El tratamiento de la AOS está evolucionando desde la dependencia exclusiva del soporte mecánico hacia marcos conscientes del endotipo y la modificación de la enfermedad mediante terapia metabólica, mientras que las innovaciones en la implementación abordan las limitaciones de adherencia y acceso, y las innovaciones diagnósticas requieren una validación prudente frente a la PSG.[10, 12] La atención de la hipersomnolencia central mantiene un diagnóstico centrado en la PSG y la TMS y terapias dirigidas a los síntomas, al tiempo que avanza hacia estrategias de sustitución de la orexina limitadas por la seguridad y por lagunas en la evidencia comparativa.[9, 15] La medicina circadiana avanza hacia la personalización anclada en biomarcadores mediante prescripciones de luz y melatonina guiadas por el DLMO, y la investigación sobre parasomnias aprovecha cada vez más el TCSR como una cohorte de sinucleinopatía prodrómica de alto riesgo a pesar de la falta de biomarcadores prodrómicos establecidos.[17, 19, 35, 40] En los trastornos del movimiento relacionados con el sueño, la biología del hierro y la prescripción consciente de la augmentación han desplazado la práctica hacia la repleción de hierro y los ligandos α2δ, con una necesidad continuada de datos de resultados a largo plazo y estratificación por biomarcadores más allá de los índices de hierro periférico.[20, 22]

Glosario de abreviaturas

• IAH: índice de apnea-hipopnea.[10]
• AASM: Academia Americana de Medicina del Sueño (American Academy of Sleep Medicine).[10]
• ACTH: hormona adrenocorticotropa.[26]
• TCC-I: terapia cognitivo-conductual para el insomnio.[23]
• CPAP: presión positiva continua en la vía aérea.[12]
• CRH: hormona liberadora de corticotropina.[26]
• CRSWD: trastornos del ritmo circadiano de sueño-vigilia.[6, 33]
• CTmin: momento de la temperatura corporal central mínima.[17]
• DLMO: inicio de la secreción de melatonina con luz tenue (dim light melatonin onset).[16, 17]
• DORA: antagonistas dobles de los receptores de orexina.[23, 26]
• TDFSV o DSPS: trastorno de retraso de la fase de sueño-vigilia / síndrome de fase de sueño retrasada.[16, 17]
• SDE: somnolencia diurna excesiva.[15]
• ESS: escala de somnolencia de Epworth.[9]
• FCM: carboximaltosa férrica.[22]
• HNS: estimulación del nervio hipogloso.[12]
• HSAT: pruebas de apnea del sueño en el hogar.[12]
• Eje HPA: eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.[26]
• ICSD: Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (International Classification of Sleep Disorders).[7, 13, 15]
• IRLSSG: Grupo de Estudio del Síndrome de Piernas Inquietas (International Restless Legs Syndrome Study Group).[22]
• ISI: Ígndice de Gravedad del Insomnio (Insomnia Severity Index).[23]
• LPS: latencia al sueño persistente.[11]
• DAM: dispositivo de avance mandibular.[12]
• TMS: test de latencias múltiples de sueño.[9]
• AMP: atrofia multisistémica.[38]
• MT1/MT2: subtipos de receptores de melatonina 1 y 2.[6, 34]
• TMW: test de mantenimiento de la vigilia.[15]
• NT1/NT2: narcolepsia tipo 1 / tipo 2.[15]
• AOS u OSAS: apnea obstructiva del sueño / síndrome de apnea obstructiva del sueño.[4, 12]
• OX1R/OX2R: receptor de orexina 1 / receptor de orexina 2.[3, 26]
• EP: enfermedad de Parkinson.[38]
• PLMS: movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño.[8]
• PSG: polisomnografía.[1, 12]
• TCSR: trastorno de conducta del sueño MOR.[7]
• RWA o RSWA: sueño MOR sin atonía (REM sleep without atonia).[19]
• SIP: síndrome de piernas inquietas.[22]
• SOREMP: período de sueño MOR con inicio al dormir.[9]
• SWSD: trastorno por turnos de trabajo.[34]
• TEAE: acontecimiento adverso emergente del tratamiento.[31]
• TST: tiempo total de sueño.[3]
• UPPP: uvulopalatofaringoplastia.[12]
• vPSG: videopolisomnografía.[7]
• WASO: vigilia tras el inicio del sueño.[11]
• ligandos α2δ: ligandos alfa-2-delta (gabapentinoides).[21]