前沿睡眠障碍管理：ICSD-3-TR 诊断与治疗洞察

摘要

背景

睡眠是身心健康的关键生物标志物，睡眠时长不足和睡眠碎片化与高血压及心血管代谢疾病风险增加、认知能力下降以及情绪健康受损相关。[1] 在各类临床人群中，睡眠障碍在慢性疼痛患者中尤为普遍，估计患病率在 67% 至 88% 之间。[2]

方法

本综述综合了涵盖所提供文献中符合 ICSD 分类的主要睡眠障碍类别的临床实质性证据：失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍（重点关注 OSA/OSAS）、中枢性嗜睡障碍（重点关注发作性睡病）、昼夜节律睡眠-觉醒障碍（重点关注 DSWPD/DSPS 和 SWSD）、异态睡眠（重点关注 RBD）以及睡眠相关运动障碍（重点关注 RLS/PLMS）。[3–8] 总结了诊断工具和治疗方法，并重点关注客观阈值（例如 MSLT 标准、AHI 评分规则、临床意义显著的变化阈值）以及新兴的实施和生物标志物问题（例如 HSAT/可穿戴设备及其验证局限性）。[1, 9–12]

主要发现

失眠障碍是最常见的睡眠障碍，短期失眠影响约 30% 至 50% 的成年人，高达 10% 的人符合慢性失眠的标准（其要求症状每周至少出现 3 次且持续至少 3 个月）。[3, 13] OSA 普遍存在且危害严重，估计全球受累人数达数亿至 10 亿人，并与日间嗜睡以及心血管发病率和死亡率增加相关；未经治疗的 OSAS 与卒中和全因死亡风险升高 2 至 3 倍相关。[4, 12] 发作性睡病虽属罕见但具有致残性，通常在青少年或青年期发病，诊断延迟达 8–12 年；确诊依赖于 PSG 之后进行的 MSLT，其中 NT1 的特征为猝倒以及 CSF hypocretin-1 <110 pg/mL。[5, 9, 14, 15] DSWPD 影响估计 7% 至 16% 的青少年和青年，其特征是昼夜节律相位延迟，对此延迟的 DLMO 具有高度敏感性和特异性。[16, 17] RBD 是一种与 REM 相关的异态睡眠，在普通人群中的患病率约为 0.5% 至 1%，具有强大的预后指导意义：纵向队列研究表明，80% 至 90% 的患者在 10–15 年内会发展为明显的突触核蛋白病，在某些数据集中，14 年时的荟萃分析转化率达到 97%。[18, 19] 对于 RLS，其患病率因研究方法和地区而异，但人群研究报告约 10% 的人有相关症状，约 2% 至 3% 患有具临床意义的疾病；其病理生理学核心在于脑铁缺乏和多巴胺能功能障碍，近期指南强调补铁和 α2δ 配体治疗，同时因症状加重（augmentation）风险而降低了多巴胺受体激动剂的推荐级别。[8, 20, 21]

结论

跨越不同类别，现代临床实践越来越多地依赖于基于表型的诊断（例如，基于内型的 OSA 模型；生物标志物锚定的昼夜节律相位测量；用于 NT1 的 CSF hypocretin-1；RLS 中的铁指标和新兴的 CSF 铁标志物）以及针对机制的治疗（例如，失眠治疗中的 DORAs；针对肥胖相关 OSA 的基于肠促胰岛素的减重疗法；发作性睡病研发管线中的 orexin-2 受体激动作用）。[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]

1. 引言与分类框架

睡眠障碍在临床上具有异质性，但拥有共同的公共卫生特征：睡眠时间不足和睡眠碎片化与高血压及心脏代谢障碍风险增加、认知受损和情绪健康受损相关，这使睡眠既可以作为一种可测量的生物标志物，也可以作为治疗靶点。[1] 在临床上，睡眠障碍在慢性疼痛等由症状定义的人群中非常普遍，其患病率估值介于 67% 至 88% 之间，这强调了在常规诊疗环境中采用可扩展、准确的评估策略的必要性。[2]

《国际睡眠障碍分类》提供了一种实用的分类体系，并被用于支撑本综述的文献来源中，其中包括用于慢性失眠和发作性睡病分类的 ICSD-3 标准，以及用于 RBD 的 ICSD-3-TR 诊断框架。[13, 15, 18] 为了便于临床决策，本次综合分析围绕现有证据所代表的六个与 ICSD 一致的分组进行组织：失眠障碍；睡眠相关呼吸障碍；中枢性嗜睡障碍；昼夜节律睡眠-觉醒障碍；异态睡眠；以及睡眠相关运动障碍。[3–8]

2. 失眠障碍

定义与流行病学

失眠被定义为入睡或维持睡眠困难并伴有日间表现，而慢性失眠的诊断要求症状每周至少出现3次，且持续至少3个月。[3, 13] 短期失眠症状见于约30%至50%的成年人，而高达10%的成年人符合慢性失眠的标准，且在老年人中患病率更高。[3] 全球研究显示，失眠影响约10%至30%的总人口，其他估算表明全球有6%至15%的成年人符合慢性失眠障碍的诊断标准，这表明尽管确定诊断的方法存在差异，但其跨文化负担依然沉重。[24, 25]

在基层医疗中，失眠被描述为高发但诊断率和治疗率低。一项National Sleep Foundation的调查（N=1,506名美国成年人）报告称，70%的受访者表示临床医生从未询问过其睡眠情况，这突显了在发现和管理这一常见致残性疾病方面存在系统性的机会错失。[23]

病理生理学

失眠被概念化为一种过度觉醒障碍，其特征是中枢和自主神经系统过度激活，在过度觉醒状态下伴有皮质活性增强、代谢率升高、心率加快和交感神经张力增加。[26] 慢性压力暴露可激活HPA轴，导致CRH、ACTH和cortisol的分泌增加，从而加强并使失眠和过度觉醒的循环持续存在。[26] 从急性失眠向慢性失眠的发展由3P模型来描述，其中易感因素（predisposing）、诱发因素（precipitating）和维持因素（perpetuating）影响着控制失眠症状产生和持续的大脑中枢。[13]

机制上对orexin (hypocretin)系统的关注反映了其在促进觉醒和警觉状态控制中的作用：orexin是一种神经肽，具有两个突触后G蛋白偶联受体（OX1R和OX2R），下丘脑的orexin神经元协调睡眠–觉醒转换，并处理代谢、情绪和昼夜节律信号。[3, 26] orexin系统的紊乱或过度活跃被认为是导致慢性失眠的重要原因，主要表现为觉醒度增高和入睡困难，这为减弱orexin介导的觉醒驱动力（而非增强GABAergic镇静）的疗法提供了依据。[23, 26]

诊断标准与评估

在与ICSD-3/DSM-5一致的标准中，慢性失眠的诊断要求症状每周至少出现3次，且持续至少3个月，常规评估优先考虑结构化的病史收集，包括睡眠障碍类型（入睡延迟、睡眠维持困难、清晨早醒、非恢复性睡眠）、睡眠常规和不良习惯、受损的日间功能以及可能相关的共病。[13, 23] 由于其他疾病也可能干扰睡眠，可能需要额外的筛查工具和实验室或睡眠研究，以排除心境障碍、疼痛、不安腿综合征或阻塞性睡眠呼吸暂停等诱因。[23]

标准化的症状量化通常采用Insomnia Severity Index (ISI)，这是一个包含7个项目的自评问卷，用于评估过去一个月内的夜间和日间情况，评估结果将失眠分类为无、轻度、中度或重度。[23] 多导睡眠图通常并非必要，且不推荐用于失眠的初始客观评估，这反映了临床诊断的首要地位以及基于鉴别诊断考虑的针对性检查。[23]

循证治疗

各大协会的临床指南强烈推荐CBT-I作为失眠的一线疗法，证据表明，与失眠药物相比，单用CBT-I具有更好的长期疗效且不良反应极少。[23] 在有药物治疗指征的情况下，双重orexin受体拮抗剂（DORAs）已成为一类关键的机制靶向药物，其通过靶向觉醒系统而不是通过GABA系统来增加镇静，从而改善失眠，这在特定的共病背景下可能具有潜在意义。[23]

DORAs通过同时阻断OX1R和OX2R发挥作用，从而减少觉醒并促进睡眠；通过调节特定的促进觉醒系统，它们在促进睡眠启动和维持的同时，不会显著破坏整体的神经生理平衡。[26, 27] 在汇总/网状证据中，DORAs与所有分析的疗效结局指标改善相关。一项网状荟萃分析报告称，lemborexant 10 mg和suvorexant 20/15 mg在第1个月时对入睡后觉醒时间（WASO）的减少幅度最大，标准化均数差约为-25（置信区间较宽），但由于不一致性，WASO的证据肯定性被评为中等。[3] 不良事件通常包括嗜睡、鼻咽炎和头痛，汇总分析中报告的发生率高达14.8%，这强调了进行个体化获益-风险评估的必要性。[3]

daridorexant试验阐明了临床可操作的阈值和剂量反应关系。在这些试验中，临床显著性阈值被确定为：客观WASO（PSG/actigraphy）为20分钟，主观WASO为30分钟；而LPS的临床显著性阈值为客观10分钟，主观20分钟。[11] 从基线到第1天和第2天，daridorexant以剂量依赖的方式，在5、10、25和50 mg组中分别减少了WASO 28.4、32.3、37.7和47.1分钟（p<0.001）。[11] 在接受daridorexant 5、10、25、50 mg、安慰剂和zolpidem的受试者中，分别有35%、38%、38%、34%、30%和40%报告了至少一起不良事件，这在明确的对比框架中体现了其耐受性。[11]

下表总结了所引用文献中明确报告的选定DORA疗效和剂量要点。

最新进展与争议

欧洲指南将DORAs描述为近年来失眠药物治疗领域最重大的进展，同时也强调相关数据仍需通过日常实践中的实际经验进行验证，这反映了受控试验与异质性真实世界失眠人群之间的转化差距。[25] 在各项DORA试验中，剂量似乎会影响睡眠维持，每种药物的更高剂量与更长的总睡眠时间相关，这支持将剂量个体化作为核心临床考虑因素。[3]

由于缺乏不同DORAs之间的直接比较，证据的局限性限制了药物间的推导，且现有研究通常仅纳入成年失眠受试者队列，而排除了伴有重要共病的患者，从而限制了向常规睡眠门诊中常见的复杂多重共病人群的外推性。[3] 主观的患者报告睡眠结局仍易受变异性和不确定性的影响，即使这类评估方法被学术界广泛采用，该担忧依然存在。[3] 早期在研管线的开发仍在继续，包括被描述为一种新型强效DORA的TS-142，其旨在实现快速吸收和短血浆半衰期，尽管早期研究面临极高的筛选失败率（>90%），从而限制了其外推性和安全性推导。[28]

共病与后果

失眠常与躯体和精神疾病共病，且在基层医疗中仍存在诊断不足和治疗不足的情况，这进一步强调了系统筛查和综合管理的重要性，而非仅针对单一症状处方用药。[23] 慢性失眠与诸多下游健康后果相关，包括心脏病、糖尿病、抑郁、焦虑的发生率增加以及免疫系统受损，并且它还会产生疲劳、注意力集中困难和情绪变化等日间症状，从而直接损害社会功能。[26] 睡眠障碍在重度抑郁障碍中高度流行，超过80%的患者报告有显著的睡眠障碍，且失眠常在抑郁发作之前出现，预测了疾病的初发和复发，而缓解后持续存在的睡眠障碍则与复发风险升高和治疗反应性降低相关。[27]

3. 睡眠相关呼吸障碍

定义与流行病学

OSA的特征是睡眠期间上气道反复发生完全或部分塌陷，导致间歇性缺氧和睡眠片段化。[4] 其全球疾病负担巨大：估计OSA影响了one billion人，而据报道，全球约有936 million名成年人受OSAS影响，其中包括425 million名中重度患者，尽管其具有重大的临床后果，但诊断不足的情况却十分普遍。[4, 12] 患病率在男性、老年人和肥胖个体中有所增加，这与现代OSA流行病学的主要人口学驱动因素相一致。[4]

OSAS通过与日间嗜睡、认知功能障碍、事故风险、代谢功能障碍以及心血管发病率和死亡率增加相关联，对公共卫生负担造成了重大影响，且长期队列研究将未经治疗的OSAS与two-至threefold的更高脑卒中和全因死亡风险联系在一起。[12]

病理生理学

OSA的病理生理学反映了解剖和功能因素的相互作用，这些因素导致睡眠期间上气道塌陷。[4] 解剖学促成因素包括狭窄或易塌陷的气道解剖结构、扁桃体肥大、巨舌以及降低气道通畅性的颅面畸形（如下颌后缩和上颌发育不全）。[4] 功能性因素包括气道肌肉的神经肌肉控制力下降、低觉醒阈值和高loop gain，从而导致整个睡眠阶段的呼吸不稳定性。[4]

现代概念模型强调了四个可干预特征——咽部塌陷性、神经肌肉代偿、loop gain和觉醒阈值——这些特征解释了临床表现的异质性并能预测对治疗的反应，包括当存在主导性解剖塌陷时对机械支架/手术/HNS有更好的反应，以及当loop gain高时呼吸稳定策略的潜在益处。[12] 反复的阻塞产生缺氧-再氧合循环，导致氧化应激和系统性炎症，由此产生的睡眠片段化和间歇性缺氧会影响多个器官系统，增加心血管、代谢和神经认知功能障碍的风险。[4]

肥胖通过上气道周围的脂肪堆积、使咽腔变窄并增加塌陷倾向，以及通过降低有助于保持气道开放的肌张力（特别是在肌张力呈生理性降低的REM睡眠期间），从而增加了OSA的风险。[29] 与肥胖相关的慢性低度系统性炎症可能会进一步影响上气道组织并导致塌陷，这为代谢性疾病与睡眠呼吸障碍严重程度之间提供了机制上的桥梁。[29]

诊断标准与检查

临床病例发现通常使用筛查工具，例如STOP-Bang（对检测中重度OSA具有很高的敏感性，但特异性有限，因此需要进行确诊试验）和NoSAS（以更少的条目提供了相当的诊断准确性）。[12] 全夜多导睡眠监测仍是诊断的金标准，可提供对睡眠阶段、觉醒、呼吸事件和共病性睡眠障碍的全面评估。[12] 为了提高可及性，HSAT已获批准用于疑似中重度OSA且无合并症的成年人，证据支持其在高验前概率人群中的可靠表现；然而，HSAT对轻度OSA的敏感性较低，且由于缺乏EEG睡眠分期，可能会低估严重程度。[12]

在研究级评分中，低通气可使用美国睡眠医学学会1B规则来定义，该规则要求气流减少≥30%持续≥10秒，且氧饱和度下降≥4%，这展示了包括SURMOUNT-OSA在内的现代临床试验中AHI成分的具体应用。[10] 尽管有所创新，但在不同研究中睡眠呼吸暂停的定义和分类存在差异，且某些设备在测量所有睡眠阶段时的准确性有限，这些局限性依然存在，因此在将可穿戴或简化指标外推至表型分析或治疗决策时需保持谨慎。[30]

循证治疗

CPAP仍是OSA治疗的基石和金标准疗法，大型随机试验和荟萃分析证实了其在使AHI正常化、改善日间嗜睡和降低血压（特别是在难治性高血压中）方面的有效性。[4, 12] 不同试验中的心血管保护作用结果不尽一致，部分试验未能显示出心肌梗死或脑卒中等硬终点的减少，个体患者数据荟萃分析表明，心血管获益在很大程度上依赖于依从性，在每晚使用CPAP超过four hours的患者中观察到了保护作用。[12] 依从性仍是一个主要限制因素，因为尽管有客观疗效，但面罩带来的不适、噪音和不便可能会削弱持续使用。[4]

替代和辅助疗法包括下颌前移装置、体位治疗、舌下神经刺激和手术。下颌前移装置是研究最广泛的CPAP替代方案，可改善轻中度OSA患者的日间嗜睡和生活质量，但与CPAP相比，其降低AHI的幅度通常较小。[12] 体位性OSA影响了多达one-third的患者，体位干预可以降低AHI，并选择性地改善嗜睡和生活质量，尽管长期依从性具有挑战性，许多患者在数月后便会中断治疗。[12]

HNS已成为对PAP不耐受且无完全向心性腭部塌陷的中重度OSA患者的一种有前景的疗法，据报道其可显著降低AHI并改善症状，但局限性包括手术创伤性、高昂成本以及限制其广泛应用的严格入选标准。[12] 手术方法的疗效不一：悬雍垂腭咽成形术显示出不确定的疗效且长期易复发，而上下颌前移术则显示出最高的成功率，荟萃分析证实其在长期改善AHI和氧合方面有效，特别是在具有颅面部危险因素的患者中。[12]

药物治疗主要用于治疗残留嗜睡或通过减轻体重来进行疾病修饰。Solriamfetol和pitolisant已被批准用于治疗尽管接受了PAP治疗仍存在的残留日间过度嗜睡，可在不降低AHI的情况下改善功能预后，从而使药物治疗与症状靶点而非气道塌陷机制相匹配。[12] 在长期数据中，pitolisant在one year内减轻了OSA成年患者的嗜睡，从基线到one year的ESS合并平均差为-8.0（95% CI -8.3 to -7.5），且所引用的分析中未报告心血管安全问题，而总体TEAE比例为35.1%，严重不良事件为2.0%。[31]

近期的一项重大进展是针对肥胖的肠促胰岛素疗法用于OSA的疾病修饰。在SCALE Sleep Apnea研究中，与安慰剂相比，liraglutide使平均AHI降幅更大（-12.2/h versus -6.1/h; 95% CI -11.0 to -1.2; p=0.015）。[4] 在SURMOUNT-OSA中，在一个试验中，tirzepatide在week 52时将AHI减少了-25.3 events/h，而安慰剂为-5.3（治疗差异为-20.0; 95% CI -25.8 to -14.2; p<0.001），在另一个试验中，其减少了-29.3 versus -5.5（治疗差异为-23.8; 95% CI -29.6 to -17.9; p<0.001），并且高达50.2%的患者达到了AHI阈值和ESS ≤10的联合标准（这与可能不推荐PAP的临床决策点相关）。[10] Tirzepatide还降低了缺氧负荷、hsCRP浓度和收缩压，并改善了睡眠相关的患者报告结局。[10] 不良事件在tirzepatide组和安慰剂组中都很常见，但tirzepatide组发生频率更高；最常报告的事件通常是胃肠道反应，总体严重不良事件发生率为7.5%，且在tirzepatide的一个试验组中出现了two例经裁定确诊的急性胰腺炎病例，所提供文本中未报告甲状腺髓样癌病例。[10]

最新进展与争议

OSA 治疗领域的最新进展包括治疗创新和医疗服务模式重塑。SURMOUNT-OSA 研究确立了基于肠促胰岛素的疗法作为肥胖相关 OSA 的一种高影响力、可改善疾病病程的治疗方案，在 52 周时可显著降低 AHI，并实现具有临床意义的患者反应率。[10] 与此同时，GLP-1 受体激动剂影响呼吸控制和上气道肌肉张力的机制尚不明确，且在现有临床试验周期之外，OSA 人群中的长期有效性和安全性数据仍然有限。[4]

应用推广方面的进展包括 CPAP 依从性的远程监测（提供实时反馈并改善长期使用），以及整合了筛查问卷、HSAT、远程启动和数字化依从性支持的虚拟诊疗路径，这可能会缓解资源受限或农村地区的就医障碍。[12] 持续存在的争议包括 CPAP 在心血管终点证据方面的不一致性——部分归因于依从性的变异性——以及与 PSG 相比，HSAT、血氧饱和度监测和可穿戴设备倾向于低估 OSA 的严重程度，尤其是在轻度 OSA 或伴有合并症的患者中。[12] 临床试验结果解读的局限性也同样适用于肠促胰岛素试验，包括较短的设计周期无法支持长期心血管结局的评估，以及某些患者报告结局的最小临床重要变化阈值尚不明确。[10]

合并症与后果

OSAS 与日间嗜睡、认知功能障碍、事故风险、代谢功能障碍以及心血管发病率和死亡率增加相关；长期队列数据表明，未经治疗的 OSAS 会使脑卒中和全因死亡风险增加 2 至 3 倍。[12] 在机制上，缺氧-再给氧周期会导致氧化应激和系统性炎症，而睡眠片段化和间歇性缺氧会增加心血管和代谢疾病以及神经认知功能障碍的风险，从而为所观察到的流行病学结果提供了机制上的纽带。[4] 与肥胖相关的气道脂肪沉积以及炎症对上气道组织的影响，进一步强化了针对 OSA 表型进行心血管代谢综合管理的合理性。[29]

4. 中枢性嗜睡障碍

定义与流行病学

发作性睡病是一种罕见但致残的神经系统疾病，涉及睡眠-觉醒周期的破坏，且常被漏诊或误诊；ICSD-3 分类将发作性睡病分为 1 型和 2 型。[5, 15] 发病通常发生在青少年期或成年早期，然而诊断通常会延迟 8–12 年，这反映了在疾病识别和获得确证性检测方面存在的持续障碍。[14] 经典的 NT1 症状特征包括日间过度嗜睡、猝倒、夜间睡眠紊乱、睡眠瘫痪以及入睡前/醒后幻觉。[15]

病理生理学

发作性睡病的病理生理学主要与 hypocretin (orexin) 神经元的丧失相关，涉及自身免疫和遗传风险因素，尤其是针对 NT1。[5] hypocretin 神经元的丧失导致促觉醒神经元的放电减少且不一致，以及觉醒与睡眠之间的不稳定转换，从而为日间过度嗜睡提供了机制基础。[9] NT1 的特征是猝倒和 CSF orexin 水平显著降低，引用的 CSF hypocretin-1 阈值为 <110 pg/mL。[15]

遗传易感性和自身免疫机制受到了强调，包括 HLA-DQB1*06:02 关联以及 orexin 特异性 T 细胞介导的神经元损伤，并伴有环境诱因（如 H1N1 流感感染或疫苗接种）；支持的流行病学数据包括，在感染 H1N1 或接种 Pandemrix 疫苗的儿童和青少年中，发作性睡病的发病率显著增加。[9, 15] 猝倒被概念化为 REM 肌张力缺失环路侵入觉醒状态，从而将临床现象学与 REM 状态分离机制联系起来。[9]

诊断标准与检查

持续三个月以上的顽固且严重的日间过度嗜睡需要对发作性睡病进行彻底评估，初步评估包括主观评估工具，如 Epworth 嗜睡量表和 Stanford 嗜睡量表。[9] 确诊包括进行整夜多导睡眠图监测以评估睡眠结构并排除导致嗜睡的其他睡眠障碍，随后在次日进行 MSLT。[9] 当平均睡眠潜伏期小于 8 分钟，且在 5 次小睡机会中观察到至少 2 次入睡期 REM 睡眠时，即可确诊发作性睡病。[9]

在表现出猝倒的患者中，MSLT 的敏感性约为 85%，在诊断不明确的情况下，CSF hypocretin-1 检测可辅助诊断：在引用的总结中，对于伴有猝倒的发作性睡病，CSF hypocretin-1 浓度 ≤110 pg/mL 与极高的诊断特异性 (99%) 和敏感性 (87%) 相关。[9]

循证治疗

发作性睡病治疗的首要目标是管理症状，以支持患者参与日常家庭和职业活动，而行为策略（如约 20 分钟的计划性小睡）可以显著减少清醒时间段内的睡眠发作。[9] 与单纯药物治疗相比，将药物治疗与每日两次 15 分钟的计划性小睡以及规律的夜间睡眠卫生相结合的联合方案，在缓解主观日间过度嗜睡和睡眠发作方面取得了更优的疗效。[9]

针对日间过度嗜睡，常用的药物包括 modafinil、armodafinil、methylphenidate 以及较新上市的 solriamfetol，此外 pitolisant 也被批准用于成人发作性睡病患者的 EDS 或猝倒治疗。[5, 9] 针对 modafinil 汇总的随机试验证据表明，ESS 评分可降低 4–6 分 (p<0.001)，MWT 睡眠潜伏期延长 3–5 分钟 (p<0.001)，成人给药剂量建议从 100 mg/day 开始，必要时可增加至 200–400 mg/day。[15]

对于 solriamfetol，III 期试验报道，在 150 mg 和 300 mg 剂量下，平均 MWT 分别增加 9.8 和 12.3 分钟（安慰剂组为 2.1 分钟），ESS 评分分别降低 5.4 和 6.4 分（安慰剂组为 1.6 分）。[15]

pitolisant 在治疗猝倒和嗜睡方面的疗效得到了 Harmony-CTP 研究结果的支持：36 mg/day 可显著降低 ESS 评分 5–7 分 (p<0.001)，延长 MWT 4–6 分钟 (p<0.001)，并减少每周 75% 的猝倒发作次数 (p<0.001)。[15]

sodium oxybate 被描述为唯一能同时改善日间过度嗜睡、猝倒和夜间睡眠中断的药物，成人起始剂量为 4.5 g/night，可滴定至 9 g/night，长期使用与 1100–1640 mg/night 的显著钠负荷相关，这给易感患者带来了潜在的心血管风险。[15]

最新进展与争议

药物研发的一个核心方向是通过 orexin-2 受体激动作用进行基于机制的 orexin 替代治疗，这被定位为在 hypocretin 缺陷型发作性睡病中，有望实现从对症促觉醒治疗向针对病理生理学靶向治疗的转变，但目前的临床研究缺乏与类似药物的头对头比较。[15]

肝脏安全性仍是该类药物显著的研发风险，其中一项引用的试验因出现 5 例显著的肝酶升高以及 3 例符合 Hy’s law 标准的药物诱导性肝损伤而提前终止。[15]

诊断延迟仍是一项持续存在的临床和社会经济挑战：漏诊以及延迟或误诊可使诊断延迟长达 14 年，并在诊断延迟期间与生活质量降低、心理困扰、高失业率以及道路交通事故风险增加相关。[32]

共病与后果

发作性睡病会带来升高的事故风险：据报道，患者发生机动车交通事故的可能性是普通人群的 3 到 4 倍。[9]

在诊断延迟期间，负面后果包括生活质量降低和心理困扰，以及更高的失业率和道路交通事故风险增加，这进一步突显了当日间过度嗜睡持续存在时，尽早识别并转诊进行 PSG/MSLT 确证的临床价值。[32]

在真实世界队列中，共病非常普遍，一项总结指出，63.4% 的患者表现出至少一种共病。[32]

5. 昼夜节律睡眠-觉醒障碍

定义与流行病学

当内部生理钟与外部刺激不同步，导致睡眠-觉醒周期及其他受昼夜节律调节的活动紊乱时，就会引发昼夜节律睡眠-觉醒障碍。[33] 它们可分为内源性（包括延迟和提前睡眠-觉醒相位障碍、非24小时睡眠-觉醒节律障碍以及不规则睡眠-觉醒节律障碍）或外源性（与轮班工作或时差反应相关）。[6]

DSWPD的特点是主要睡眠期延迟，表现为入睡困难以及难以在符合社会常规的时间醒来，ICSD-3标准明确指出，这种延迟需持续反复出现至少三个月，且不能用其他睡眠、精神或医学障碍来更好地解释。[17] 估计有7%至16%的青少年和年轻成人受到DSPS/DSWPD的影响，表明在具有强烈社会时间约束的发育窗口期中具有较高的患病率。[16] SWSD是昼夜节律睡眠障碍的一种亚型，由与自然睡眠-觉醒模式相冲突的循环工作日程引起，多达三分之一的轮班工作者可能会出现持续症状，包括入睡延迟、睡眠断断续续、觉醒期过度疲劳以及认知表现受损。[34]

病理生理学

SCN作为主钟使内部生理过程与外部事件保持同步，并通过眼睛接收光信号，建立了一种光驱动的夹带机制，这既是生理节律稳定的基础，也是易发生失调的根源。[6, 33] 褪黑素分泌与光照-黑暗周期密切相关，被描述为人类生物钟的重要调节剂，在黄昏后开始上升，并在2:00至4:00 a.m.之间达到峰值，而在白天受到抑制，从而为昼夜节律相位提供了可测量的内分泌标志物。[6]

在DSWPD中，昼夜节律相位延迟是通过生理标志物（如CTmin或DLMO）进行评估的。延迟的DLMO被描述为对DSWPD具有高度的敏感性和特异性，有助于将其与临床表现相似的外源性昼夜节律或非昼夜节律原因（如时差或原发性失眠）进行区分。[17] DSWPD与总睡眠时间减少、睡眠效率降低以及即使在首选就寝时间也有更长的入睡潜伏期相关。此外，其睡眠稳态反应也有所不同，患者在睡眠剥夺后进行白天恢复性睡眠或提前睡眠期的可能性较小。[17]

在轮班工作者中，由于异常的光照暴露模式，褪黑素的分泌往往会出现失调或受到抑制。从机制上讲，褪黑素与SCN中的MT1和MT2受体相互作用以调节内部生物钟并促进昼夜节律的重新同步，这使受体生物学与定时给予褪黑素和光照管理的治疗原理相契合。[34] 引用的文献中对受体生物学进行了进一步区分：MT1受体激活被描述为主要参与REM睡眠调节，而MT2受体则影响NREM睡眠，这为针对特定睡眠障碍的受体靶向疗法提供了药理学依据。[6]

诊断标准与检查

DSWPD的临床评估强调相对于社会预期而言稳定的延迟睡眠和觉醒时间模式，且在入睡后睡眠时长正常、睡眠质量也正常，并持续至少三个月。[16] 延迟相位的客观评估可通过记录睡眠和活动、自我评估昼夜偏好或测量生理变量（最常用的是傍晚褪黑素激增时的CTmin或DLMO）来进行。[17] DLMO是一种常用的测量指标，其延迟时间被强调为鉴别DSWPD与模拟病症的高实用性判别指标，支持在可行时进行基于生物标志物的表型分析。[16, 17]

纵向监测可使用睡眠日记，目前正在开发和验证用于评估DSPS中睡眠模式和昼夜节律的基于体动记录仪的方法，而EEG and PSG已被用于检查DSPS中作为神经生理标志物的睡眠阶段转换和纺锤波，支持在特定病例中进行多模态评估。[16]

循证治疗

昼夜节律治疗是相位导向的。根据相位反应曲线，在CTmin后不久进行晨间强光照射可提前昼夜节律相位和睡眠期，而傍晚光照则会抑制褪黑素的产生并导致入睡困难，这为光照时间处方奠定了机制基础。[16, 17] 外源性褪黑素给药是DSWPD的推荐疗法，褪黑素根据与光照大致相反的相位反应曲线来移动相位，在DLMO之前的傍晚时分给药可提前昼夜节律相位；典型剂量为0.5至5 mg，在就寝前30 minutes至2 hours服用。[16, 17]

对于SWSD，引用的综合文献报道称，在预期睡眠前约30至60 minutes服用褪黑素，主观睡眠质量会得到持续改善，速释型和缓释型剂型的剂量在2 mg至5 mg之间不等，尽管异质性限制了该证据群的正式荟萃分析。[34] 以DLMO估算和确证为核心的个性化光疗获得了概念验证试验的支持：接受个性化光疗的参与者比非个性化对照组（均值0.84 hours）实现了更大的相位延迟（均值7.37 hours），t(5)=2.501，p=0.05，初步结果表明，根据个体昼夜节律相位进行治疗，个性化方案可能更有效地纠正昼夜节律失调。[35]

催眠药物可用于促进和维持睡眠，但几乎没有证据支持使用催眠药物治疗DSWPD。文献指出，即使催眠药物能够提前入睡时间，但也缺乏关于其对昼夜节律相位和睡眠稳态影响的研究，这进一步强调了催眠镇静与真正昼夜节律重新同步之间的区别。[17]

最新进展与争议

DLMO被强调为DSWPD的敏感且特异的生物标志物以及鉴别诊断的工具。基于生物标志物的个性化治疗可以通过穿戴设备推导的DLMO估算结合实验室确证的DLMO来实施，正如在一项利用Apple Watch活动数据和APP推送方案的随机个性化光照日程干预中所展示的那样。[17, 35] 对于治疗延迟睡眠相位障碍的褪黑素，系统评价报告称其改善了入睡潜伏期，并在某些情况下提前了褪黑素的分泌启动时间，但各临床试验在给药时间和结局方面的异质性很大，引用的伞状综述中明确指出需要更新的证据。[36]

共病与后果

未治疗的DSPS/DSWPD可能导致严重后果，包括认知功能受损、情绪障碍，以及睡眠呼吸暂停和失眠等睡眠相关问题风险增加。此外，昼夜节律失调与失眠和/或白天嗜睡相关，从而导致日间功能受损。[16, 17] 对于轮班工作，长期的昼夜节律紊乱与胰岛素抵抗、心血管疾病、胃肠道功能失调和免疫防御能力下降有关，而睡眠不足导致的警觉性降低则会使安全至关重要的行业中工作场所的失误和事故增加。[34] 引用的流行病学研究报告称，与白班工作者相比，轮班工作者患心脏病的风险高出约40%，且昼夜节律紊乱会影响葡萄糖代谢和包括IL-6及IL-10在内的细胞因子表达。此外，还报道了其他生殖、免疫和癌症相关的关联，包括2007年IARC将轮班工作/昼夜节律紊乱分类为致癌因素。[37]

6. 异态睡眠

定义与流行病学

异态睡眠是一种涉及异常运动和言语行为的睡眠障碍，并伴有情绪或感官知觉且与梦境活动相关。RBD 是一种与 REM 相关的异态睡眠，其特征在于因生理性 REM 肌张力丧失而导致梦境演绎发作。[7] RBD 被进一步描述为一种 REM 睡眠期间全身骨骼肌张力丧失受损的状态，从而导致具有伤害性的梦境演绎行为，将该综合征置于 REM 运动去抑制的机制框架中。[19]

在流行病学上，普通人群的患病率估计约为 0.5% 至 1%，具有明显的男性偏向，并在 50 岁以后达到发病高峰；汇总文献显示，在纳入的研究报告中，男性占 87.2%，平均年龄为 63.6 岁。[7, 18] 基于社区的多导睡眠图研究报告，瑞士和日本的特发性 RBD 患病率分别为 1.06% 和 1.23%，此外，在韩国队列中的估计值为 1.34%，在西班牙 60 岁以上成人的初级卫生保健队列中为 0.74%。[19] RBD 及其在多导睡眠图上的特征性表现（REM 肌张力丧失）在突触核蛋白病中很常见，发生于 30%–70% 的帕金森病、70%–80% 的路易体痴呆和 70%–90% 的多系统萎缩中，且在许多情况下，RBD 先于其他疾病表现出现，此时被称为特发性/孤立性 RBD。[38]

病理生理学

RBD 的特征性病理生理机制是 REM 肌张力丧失，从而允许在 REM 睡眠期间发生梦境演绎。[7, 19] RBD 与前驱期 α-突触核蛋白病风险密切相关：针对 iRBD 的纵向研究发现，超过 90% 的患者最终表型转变为明显的 α-突触核蛋白病，其他纵向队列汇总也表明 80% 至 90% 的患者在 10 至 15 年内发展为其中一种疾病。[18, 19]

神经影像学综合研究支持多系统神经退行性过程，报告了 RBD 以及 PD 伴 RBD 患者的多巴胺能和胆碱能系统、血液灌注和葡萄糖代谢的变化，其结构和功能变化涉及黑质纹状体、边缘系统和皮质网络；一项纵向研究提示了 iRBD 的演变顺序，即纹状体突触多巴胺能功能障碍首先发生，随后是黑质致密部异常的铁代谢，并伴有神经黑色素的变化。[39]

诊断标准与评估

符合 ICSD-3-TR 的诊断标准要求反复发作的与生动或暴力梦境相关的复杂运动或言语行为、多导睡眠图证实 REM 睡眠无肌张力、排除其他潜在原因，以及有临床意义后果的证据（如受伤或睡眠中断）。[18]

操作性诊断标准明确指出，必须通过视频多导睡眠图记录到 REM 睡眠（或基于临床病史推测的 REM 睡眠）期间反复发作的睡眠相关言语或复杂运动行为，且 PSG 证实 REM 睡眠无肌张力，且这些异常不能用其他睡眠或精神障碍更好地解释。[19]

在引用的证据库中，诊断方法要求至少进行一晚的 vPSG 记录，且 vPSG 被描述为 RBD 与其他睡眠障碍之间鉴别诊断的金标准。[7]

在临床上，患者可能会迅速醒来并很快恢复警觉，且能连贯地回忆起梦境，但回顾性梦境收集易受回忆偏倚的影响，这反映了梦境内容研究和症状特征刻画中的方法学局限性。[7, 19]

鉴别诊断包括 NREM 异态睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停伪 RBD、睡眠相关周期性肢体运动障碍伪 RBD 以及夜间癫痫发作，这强化了在确诊和排除模拟疾病中对 vPSG 的需求。[19]

循证治疗

治疗管理始于预防受伤：建议保持安全的睡眠环境，以防止潜在的具有伤害性的夜间行为。[19]

针对成人 iRBD 或继发性 RBD 的药物治疗建议包括氯硝西泮、速释褪黑素和普拉克索（用于 iRBD），AASM 将这些归类为有条件推荐，并强调在选择治疗方案时临床医生的判断以及患者的价值观和偏好。[19]

引用的汇总文献中的纵向研究表明，褪黑素和氯硝西泮在治疗期间能减少恐惧或暴力梦境以及梦魇，支持在采取安全措施的同时进行针对症状的治疗。[7]

最新进展与争议

RBD 提供了在突触核蛋白病的极早期阶段测试潜在治疗方法的机会，但迄今为止，所有针对突触核蛋白病的神经保护性疾病修饰疗法均告失败，这可能是因为临床诊断时的病理变化已经过于晚期或不可逆转。[40]

一个核心障碍是生物标志物的缺失：目前尚无公认或广泛使用的生物标志物来检测前驱期突触核蛋白病，从而推动了在前驱队列中进行深入的生物标志物开发和风险分层策略。[40]

预后量化评估日益精确。运动障碍学会的一项共识声明指出，经 vPSG 证实的 iRBD 发生帕金森病表型转变的可能性比最高（LR = 130），荟萃分析报告的 5 年、10.5 年和 14 年转化率分别为 33%、82% 和 97%，这支持将 iRBD 作为预防性临床试验的高回报人群，并用于评估神经退行性疾病风险的临床咨询。[19]

表型异质性仍未解决，包括轴突抗抑郁药相关的 RBD 是揭示了与典型 RBD 相同的神经病理过程，还是反映了不同的病理生理学，且梦境频率研究受到回顾性回忆偏倚的限制，因此有人呼吁采用前瞻性实验设计。[7, 40]

共病与后果

iRBD 具有极高的神经退行性疾病风险：纵向研究中超过 90% 的患者发生表型转变，且荟萃分析显示的 14 年转化率达到 97%，这支持将 RBD 作为临床咨询和研究富集中 α-突触核蛋白病的主要前驱标志物。[19]

直接后果还包括梦境演绎行为带来的潜在伤害，这强化了安全干预作为一线管理措施的必要性。[19]

在前驱队列中，细微的神经功能障碍很常见，其中一个队列报告 84% 的患者在至少一个神经学领域存在异常，这支持在 iRBD 评估和纵向随访中进行系统的神经学评估。[40]

7. 睡眠相关运动障碍

定义与流行病学

RLS 是一种慢性神经系统疾病，许多患者还会经历睡眠周期性肢体运动，表现为睡眠期间非自主、有节律的腿部抽动，发生率高达 80% 至 90% 的 RLS 患者，这会导致睡眠破碎化，尽管 PLMS 并非 RLS 所特有。[8] 北美的群体研究报告称，大约有 10% 的成年人经历 RLS 症状，其中约 2% 至 3% 的患者具有临床意义显著的症状，其发生频率或严重程度足以需要治疗，而合并患病率估算值因诊断方法和标准严格程度的不同而有所差异。[8, 20] 一项修正后的合并患病率估算值为 3% (95% CI 1.4–3.8)，女性的合并患病率 (4.7%) 高于男性 (2.8%)，这与各文献中描述的性别差异以及患病率随年龄增长而增加的趋势一致。[20, 22] 妊娠是一个强烈的诱发因素，约有三分之一的女性在妊娠晚期经历 RLS，且高产次与风险增加相关，这可能是导致女性患者占主导地位的原因之一。[8]

RLS 患病率在慢性肾脏病和透析人群中有所增加：大多数透析研究报告的患病率在 15% 至 30% 之间，最新的综述结论表明，CKD 患者的 RLS 发生率是普通人群的两到三倍；在 ESRD 中，患病率范围为 15% 至 45%，其中血液透析患者的发生率最高，而尿毒症性 RLS 与影响高达 70% 病例的慢性失眠相关。[21, 41]

病理生理学

RLS 被认为是一种感觉运动整合的昼夜节律功能障碍，目前的模型强调两个相互关联的中枢机制：脑铁缺乏和多巴胺能功能障碍。[8, 22] 脑铁缺乏和多巴胺能神经递质异常被描述为发病机制的核心，且多巴胺能药物可改善症状，这支持了多巴胺能机制的参与，即使其不能完全归因于 CNS 多巴胺能缺乏。[22, 41]

外周铁测量指标可能无法反映中枢铁缺乏：血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比不能准确反映脑铁储备，而在引用的总结中，仅 25% 至 44% 的患者存在血清铁缺乏，而即使在外周指标正常的情况下，CSF 转铁蛋白和铁蛋白的变化也可能与 CNS 铁缺乏一致。[22] 引用的机制框架强调突触铁是与症状相关的关键因素，从而促使治疗重点转向铁补充，即使在传统的全身指标处于临界值时也是如此。[22]

遗传易感性显著，同卵双胞胎中报告的一致性达 83%，全基因组关联研究已确定了至少八个相关位点，其中一项 GWAS 确定了 BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD, 和 TOX3 会导致风险增加，并在引用的报告中占人群遗传风险很大比例。[22] 其他提出的机制包括伴有微血管中缺氧诱导因子和 VEGF 升高的缺氧状态激活、伴有低腺苷促进过度觉醒的低腺苷能状态，以及由丘脑谷氨酸升高所反映并受到引用的机制合成中 α2δ 配体治疗效果支持的高谷氨酸能神经递质传递。[8, 22, 42] 在神经生理学上，高达 85% 的患者会出现 PLMS，提供了一个客观的睡眠相关运动特征，当临床上有睡眠破碎化鉴别诊断的指征时，可通过 PSG 捕获该特征。[42]

诊断标准与检查

RLS 的诊断依赖于满足五个核心的 IRLSSG 标准，2012 年的修订版强调了将真实的 RLS 与常见的模仿病症（如姿势不适、腿部痉挛、关节炎和焦虑）进行区分，从而增强了诊断特异性，并影响了各研究中的患病率估算值。[20, 22] 为了进行快速筛查，IRLSSG 推荐使用一个经过验证的单一问题，即在傍晚放松或睡眠期间是否出现可通过活动缓解的不适、烦躁的腿部感觉，在大规模筛查背景下，报告的敏感性为 100%，特异性为 96.8%。[22]

初始管理包括测量血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比，当测量值低于正常偏低范围时，应进行铁替代治疗，并建议将铁蛋白提高到 75 ng/mL 以上，同时承认血清标志物可能无法准确反映脑铁储备，而 CSF 铁蛋白和转铁蛋白可能作为有前景的诊断和管理生物标志物。[22, 41, 42] 对于 PLMS 评估，由于诊断准确性问题，不再推荐使用体动记录仪，而多导睡眠图是评估 PLMS 的唯一推荐选择，尽管它不属于 RLS 本身的标准诊断流程。[42]

循证治疗

当症状损害生命质量、日间功能、社交功能或睡眠时，应开始治疗，且铁缺乏是一个强烈的危险因素，已有研究表明补充铁剂可改善特征性的神经系统症状。[20, 42] 临床指南推荐，对于血清铁蛋白水平 ≤300 μg/L 且 TSAT 低于 45% 的中重度 RLS 成人患者，可静脉注射羧基麦芽糖铁，并强调口服和 IV 铁剂均应限制在 TSAT <45% 以避免铁过载。[22] IV 铁剂治疗（尤其是 FCM）在缓解 RLS 症状方面表现出更优越的疗效，且 IV 铁剂被描述为对血清铁蛋白水平超过 75 μg/L 的患者特别有效，而口服铁剂几乎没有益处；口服铁剂的有效性可能会受到吸收不良和包括胃肠道不适在内的合规性问题的限制。[22]

药物治疗因症状加重风险而发生了转变。多巴胺受体激动剂先前被视为一线治疗，由于症状随时间推移而加重，现在被有条件地推荐，且加重率随着研究持续时间的延长而增加，报告的短期发生率 <10%，而长期估算值差异很大；在引用的总结中，在 ESRD/uRLS 中，接受多巴胺受体激动剂治疗的患者中有 40%–70% 出现加重，接受左旋多巴治疗的患者中高达 80% 出现加重。[20, 21, 42] α2δ 配体表现出极低的症状加重风险，且在 ESRD 人群中，pregabalin 保持了良好的安全性特征，其剂量可根据肾脏清除率轻松调整。[21] 在一项随机、安慰剂对照的 ESRD uRLS 试验中，与安慰剂相比，pregabalin 在第 6 周时使中位严重程度降低了 -5.0 分，而安慰剂为 0.0 (p≤0.001)；在第 12 周时为 -9.0 分，而安慰剂为 -2.0 (p≤0.001)，引用的报告中指出在接受 pregabalin 治疗的患者中，28% 报告了轻度镇静，且没有归因于 pregabalin 的严重不良事件。[21]

CKD 相关 RLS 的二线治疗包括对口服铁剂不耐受和/或伴有症状加重且症状严重的患者使用 IV 铁剂，以及阿片类药物（包括 tramadol, oxycodone, 和 methadone），这反映了难治性疾病的阶梯治疗方案。[41] 关于重复治疗（特别是重复 IV 铁剂治疗）的安全性和有效性的长期数据被描述为稀缺，并且尽管铁蛋白正常化但仍存在无反应的记录，在一项报告中，近三分之二的缺铁性 RLS 女性在铁蛋白正常化后仍继续出现症状，这支持了在传统外周铁指标之外进行机制分型的必要性。[22]

最新进展与争议

修订后的 IRLSSG 标准以及对模仿病症的更好区分，部分解释了异质性患病率估算值，在引用的综合分析中，采用更准确诊断方法的研究其患病率往往较低，且东亚和东南亚的患病率通常低于其他地区。[20] 症状加重的发生率仍存在争议，并因药物、剂量、疗程、研究类型以及用于评估加重的标准而异，这使对比决策复杂化，并促使指南强调非多巴胺能的一线治疗策略。[20, 42]

生物标志物和机制方面的进展包括：鉴于血清与脑铁储备之间的不一致性，人们对 CSF 铁蛋白和转铁蛋白作为 RLS 诊断和管理的有前景标志物产生了兴趣，并且电生理学研究表明，皮质振荡分析可作为一种合理的临床前筛查工具，用于在将高危人群暴露于临床试验之前，确定有前景的 RLS 候选治疗药物。[21, 22] 正在进行的评估 ropinirole 和 pramipexole 治疗 CKD 相关 RLS 的随机双盲研究，突显了在症状加重和共病负担较高的肾脏人群中，对比治疗研究仍存在不确定性。[41]

共病与后果

在尿毒症/ESRD 相关的 RLS 中，睡眠结构紊乱非常显著，慢性失眠影响高达 70% 的患者，且在引用的报告中，睡眠剥夺级联反应会导致日间疲劳、抑郁、焦虑和显著的功能受损。[21] 引用的近期队列研究表明，uRLS 可独立预测透析人群中的心血管事件和死亡率增加，这表明未得到充分治疗的 uRLS 可能会加速 ESRD 中本已升高的死亡风险。[21] 在 CKD 相关 RLS 中，与无 RLS 的 CKD 患者相比，患者表现出死亡率增加以及心血管意外、抑郁、失眠和生命质量受损的发生率增加，且有证据表明慢性 RLS 易导致心脑血管意外，同时也承认需要进行更仔细的研究。[41]

8. 跨领域进展

睡眠测量与表型分析正日益受到 PSG 丰富的诊断价值与其在可扩展性方面的局限性之间张力的影响。PSG 仍是黄金标准，但其复杂性、高昂的成本（在美国为每晚 USD 1500–2000）、对专业人员的需求以及人工临床环境限制了其广泛应用，从而推动了居家和穿戴式解决方案的发展。[1]体动记录仪通过对特定时间段内睡眠的假设来推断睡眠连续性，并利用活动阈值来指示觉醒，虽然具有高敏感性（>90%），但对清醒状态的特异性较低（20%–70%），从而限制了其在伴有频繁入睡前和睡眠中觉醒的人群（如慢性疼痛患者）中的应用价值。[2]

穿戴式 EEG 和穿戴式 PSG 平台在临床转化文献中被越来越多地提及。示例包括 Dreem Headband（在 F7、F8、Fpz、O1 和 O2 处配有五个碳注入干电极，采样率为 250 Hz，并集成了加速度测量法和脉搏血氧饱和度仪）以及 Sleep Profiler X4（使用三个前额电极 (AF7、AF8、Fpz)，具备云端传输和基于加速度计的运动追踪功能）。[1]在引用的报告中，穿戴式 PSG 数据评估睡眠连续性、睡眠阶段和 EEG 功率谱的准确度与实验室 PSG 相似（>80%），但文献强调验证标准化仍然不足，且算法差异（例如系统性高估 REM 阶段和低估深睡眠 N3 阶段）可能会扭曲临床解读。[1, 2]

在各类疾病中，双向共病框架正越来越多地用于解释症状群并优先构建整合照护路径。睡眠障碍与慢性疼痛之间存在双向关系，其中睡眠质量差会加剧疼痛，而疼痛又会干扰睡眠；此外，睡眠剥夺会增加疼痛敏感性并阻碍疼痛调节，这强调了在可行情况下进行纵向客观监测的合理性。[2]

9. 诊断工具一览

PSG 仍是综合睡眠评估的金标准，但受到成本和操作障碍的限制，因而支持选择性应用而非普及性部署。[1] HSAT 提高了疑似中重度 OSA 且无合并症的成年患者的诊断可及性，并在高验前概率患者中表现出可靠的性能，但其对轻度 OSA 的敏感性较低，且由于缺乏 EEG 分期，可能会低估严重程度，这是许多简化和可穿戴方法共同面临的局限性。[12] 对于中枢性嗜睡，先进行 PSG 随后进行 MSLT 可提供客观确认，其中发作性睡病的诊断标准要求在五次小睡机会中平均睡眠潜伏期 <8 minutes 且出现 ≥2 SOREMPs，而 CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL 为伴有猝倒的 NT1 提供了高特异性的支持。[9] 对于昼夜节律障碍，睡眠日记/体动记录仪以及诸如 DLMO 和 CTmin 等生物标志物相位测定可量化相位延迟，并有助于区分 DSWPD 与其类似病症；延迟的 DLMO 被描述为对 DSWPD 具有高度的敏感性和特异性。[16, 17] 对于异态睡眠，vPSG 是 RBD 诊断和鉴别诊断的金标准，其要求记录到 REM 睡眠期无肌张力，并排除如 NREM 异态睡眠或由 OSA 或 PLMS 引起的假性 RBD 等类似病症。[7, 19] 对于 RLS，诊断是通过 IRLSSG 标准进行的临床诊断，其中铁代谢检查是核心评估环节，而 PSG 仅在临床必要时用于 PLMS 特征分析。[22, 41, 42]

10. 2024–2025年治疗药物管线

机制导向型治疗药物越来越多地针对与睡眠-觉醒调节和疾病发病机制相关的特定神经生物学系统。在失眠症中，食欲素系统调节仍是核心：DORAs 阻断 OX1R 和 OX2R 以减少觉醒并促进睡眠，而处于早期管线的药物（如 TS-142）旨在实现快速吸收和短血浆半衰期，尽管由于高筛选失败率，早期研究面临着普适性受限的问题。[26, 28] 在 OSA 中，通过针对肥胖的肠促胰岛素疗法进行疾病修饰获得了 3 期临床证据支持，tirzepatide 在 52 周时能显著降低 AHI，而机制上的不确定性以及有限的长期安全性/结局数据仍是亟待解决的问题。[4, 10]

在发作性睡病中，食欲素-2受体激动作用代表了一种新兴的基于机制的方法，但肝脏安全性信号已导致至少一个研发项目终止，且目前的临床研究中仍缺乏 OX2R 激动剂之间的头对头对比证据。[15] 在 RLS 中，符合指南的研发管线强调补铁策略，包括在适用时静脉注射（IV）羧基麦芽糖铁，以及鉴于与多巴胺受体激动剂相关的症状强化（augmentation）风险而采用非多巴胺能症状控制；目前针对 CKD 相关 RLS 进行的持续随机对照试验正在解决肾脏人群中尚未解决的对比性问题。[20, 22, 41]

11. 临床实践要点与知识空白

临床实践需要高特异性的诊断推理以及务实的诊疗路径。以下要点基于所引用的证据，对可操作的步骤和未解决的问题进行了系统阐述。

慢性失眠的诊断应采用符合 ICSD-3/DSM-5 标准的频率和病程标准（≥3 次/周，持续 ≥3 个月），并使用 ISI 严重程度分级进行量化；同时应认识到，除非用于鉴别诊断，否则不推荐将 PSG 作为初始客观评估。[13, 23]

鉴于 CBT-I 具有更优的长期疗效且不良反应较少，应将其作为失眠的一线治疗。在临床试验系统评价中，DORAs 作为一种机制靶向的药物治疗选择，可改善疗效指标并减少 WASO；但同时需承认，WASO 的证据确定性为中等，且目前缺乏 DORAs 之间的直接头对头比较。[3, 23]

OSA 病例筛查可使用 STOP-Bang 或 NoSAS，但仍需确证性检测；PSG 仍是金标准，而 HSAT 提高了无合并症的疑似中重度 OSA 患者的诊断可及性，但由于缺乏 EEG 睡眠分期，可能会低估轻度患者的严重程度。[12]

CPAP 对 AHI 正常化和症状改善高度有效，但其心血管获益并不一致，且似乎依赖于患者的依从性（在使用时间 >4 小时/晚时可观察到获益）；远程监测和虚拟诊疗路径可提高长期使用率和可及性。[12]

针对肥胖相关的中重度 OSA，tirzepatide 的 3 期临床证据显示，其在 52 周时能大幅降低 AHI 并带来具有临床意义的反应率，但试验持续时间限制了对长期心血管结局的评估，且减重以外的其他作用机制仍未完全明确。[4, 10]

对于疑似发作性睡病，评估应在严重 EDS 持续 >3 个月后进行，先进行 PSG，随后进行符合 MSLT 标准的评估（平均睡眠潜伏期 <8 分钟且伴有 ≥2 次 SOREMPs）；CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL 在伴有猝倒的病例中能以高特异性和敏感性支持 NT1 的诊断；诊断延迟仍是影响患者生活质量和安全性的一个主要问题。[9, 32]

DSWPD 的诊断受益于通过 DLMO 或 CTmin 进行的相位记录，其中延迟的 DLMO 被认为具有高度的敏感性和特异性；治疗应优先选择定时晨光照射和定时服用 melatonin（在睡前 30 分钟至 2 小时服用 0.5–5 mg），而非镇静催眠药，因为后者在调整相位方面的证据极少。[16, 17]

RBD 的诊断需要 vPSG 证实存在不伴肌张力弛缓的 REM 睡眠，并排除类似疾病；临床咨询应关注其向突触核蛋白病转化的高表型转化风险（例如，荟萃分析显示的 5 年、10.5 年、14 年转化率分别为 33%、82%、97%），并通过构建安全睡眠环境立即预防受伤，有条件推荐的药物治疗方案包括 clonazepam 和速释 melatonin。[7, 19]

RLS 的诊断应采用 IRLSSG 标准并明确排除类似疾病，初始检查中应包括铁代谢指标评估（ferritin 和 TSAT）；鉴于多巴胺受体激动剂存在症状强化风险，治疗应强调补铁（包括在低于 ferritin/TSAT 阈值时给予 IV FCM）和 α2δ 配体，同时需认识到重复 IV 铁治疗的长期数据有限，且尽管 ferritin 正常化患者仍可能无反应。[20–22, 41]

结论

在符合 ICSD 分类的疾病类别中，现代睡眠医学日益重视机制特异性、表型感知诊断以及可扩展的监测策略。失眠模型强调过度觉醒和食欲素介导的觉醒驱动，其中 CBT-I 作为一线疗法，DORAs 被视为一项重大药物治疗进展，但仍需在真实世界的多种共病人群中开展进一步验证。[23, 25, 26] OSA 管理正在从单纯依赖机械支架向内表型感知框架以及通过代谢疗法实现疾病修饰演变，同时实施创新解决了依从性和可及性限制，而诊断创新则需对照 PSG 进行谨慎验证。[10, 12] 中枢性嗜睡症的诊疗保留了以 PSG–MSLT 为中心的诊断和针对症状的治疗方案，同时正在向食欲素替代策略迈进，但这一进程受到安全性及对比证据不足的限制。[9, 15] 昼夜节律医学正在走向利用 DLMO 驱动的光照和褪黑素处方、基于生物标志物定位的个性化治疗；而异态睡眠研究则越来越多地将 iRBD 作为高危的前驱期突触核蛋白病队列，尽管目前仍缺乏确立的前驱期生物标志物。[17, 19, 35, 40] 在睡眠相关性运动障碍中，铁生物学和关注症状加剧的处方原则已推动临床实践向补铁和 α2δ 配体治疗转变，但未来仍持续需要长期预后数据以及超越外周铁指标的生物标志物分层。[20, 22]

缩略语表

• AHI: 呼吸暂停低通气指数。[10]
• AASM: 美国睡眠医学会。[10]
• ACTH: 促肾上腺皮质激素。[26]
• CBT-I: 失眠认知行为治疗。[23]
• CPAP: 持续气道正压通气。[12]
• CRH: 促肾上腺皮质激素释放激素。[26]
• CRSWD: 昼夜节律睡眠-觉醒障碍。[6, 33]
• CTmin: 最低核心体温时间。[17]
• DLMO: 弱光褪黑素分泌启动。[16, 17]
• DORAs: 双重食欲素受体拮抗剂。[23, 26]
• DSWPD or DSPS: 睡眠-觉醒时相延迟障碍 / 睡眠时相延迟综合征。[16, 17]
• EDS: 日间过度嗜睡。[15]
• ESS: Epworth 嗜睡量表。[9]
• FCM: 羧基麦芽糖铁。[22]
• HNS: 舌下神经刺激术。[12]
• HSAT: 家庭睡眠呼吸暂停监测。[12]
• HPA axis: 下丘脑-垂体-肾上腺轴。[26]
• ICSD: 国际睡眠障碍分类。[7, 13, 15]
• IRLSSG: 国际不安腿综合征研究组。[22]
• ISI: 失眠严重程度指数。[23]
• LPS: 持续睡眠潜伏期。[11]
• MAD: 下颌前移装置。[12]
• MSLT: 多次睡眠潜伏期试验。[9]
• MSA: 多系统萎缩。[38]
• MT1/MT2: 褪黑素受体亚型 1 和 2。[6, 34]
• MWT: 觉醒维持试验。[15]
• NT1/NT2: 发作性睡病 1 型 / 2 型。[15]
• OSA or OSAS: 阻塞性睡眠呼吸暂停 / 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。[4, 12]
• OX1R/OX2R: 食欲素受体 1 / 食欲素受体 2。[3, 26]
• PD: 帕金森病。[38]
• PLMS: 睡眠期周期性肢体运动。[8]
• PSG: 多导睡眠图。[1, 12]
• RBD: 快速眼动睡眠行为障碍。[7]
• RWA or RSWA: 快速眼动睡眠期无肌张力弛缓。[19]
• RLS: 不安腿综合征。[22]
• SOREMP: 入睡期快速眼动睡眠。[9]
• SWSD: 轮班工作睡眠障碍。[34]
• TEAE: 治疗期间出现的不良事件。[31]
• TST: 总睡眠时间。[3]
• UPPP: 悬雍垂腭咽成形术。[12]
• vPSG: 视频多导睡眠图。[7]
• WASO: 入睡后觉醒时间。[11]
• α2δ ligands: α2δ 配体（加巴喷丁类药物）。[21]