摘要
背景
睡眠是评估身心健康的关键生物标志物。睡眠时间不足和睡眠片段化与高血压及心脏代谢疾病风险增加、认知功能下降以及情绪健康受损相关[1]。在各类临床人群中，睡眠障碍在慢性疼痛患者中尤为普遍，估计患病率为67%至88%[2]。
方法
本综述综合了具有临床实质意义的证据，涵盖了所提供资料中代表的主要ICSD相关睡眠障碍分类：失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍（重点关注OSA/OSAS）、中枢性嗜睡障碍（重点关注发作性睡病）、昼夜节律睡眠觉醒障碍（重点关注DSWPD/DSPS和SWSD）、异态睡眠（重点关注RBD）以及睡眠相关运动障碍（重点关注RLS/PLMS）[3–8]。诊断工具和治疗方法的总结侧重于客观阈值（例如MSLT标准、AHI评分规则、具有临床意义的改变阈值）以及新兴的实施和生物标志物问题（例如HSAT/可穿戴设备及其验证局限性）[1, 9–12]。
主要发现
失眠障碍是最常见的睡眠障碍，短期失眠影响约30%至50%的成年人，高达10%的成年人符合慢性失眠的标准（要求每周至少发作三次，持续至少三个月）[3, 13]。OSA常见且后果严重，据估计全球负担影响数亿至10亿人，并与日间嗜睡以及心血管发病率和死亡率增加相关；未经治疗的OSAS与两到三倍的中风和全因死亡率风险增加相关[4, 12]。发作性睡病罕见但致残，通常在青春期或成年早期发作，诊断延迟达8–12年；诊断确认依赖于PSG继之以MSLT，其中NT1的特征为猝倒和CSF hypocretin-1 <110 pg/mL[5, 9, 14, 15]。DSWPD影响约7%至16%的青少年和年轻成年人，其特征为昼夜节律相位延迟，对于该病，延迟的DLMO具有高度的敏感性和特异性[16, 17]。RBD是一种与REM相关的异态睡眠，普通人群患病率约为0.5%至1%，具有强烈的预后意义：纵向队列表明，80%至90%的患者在10–15年内发展为明显的突触核蛋白病，某些数据集中的荟萃分析转化率在14年时高达97%[18, 19]。对于RLS，患病率因方法和地区而异，但总体研究报告约有10%的人群有症状，约2%至3%患有临床显著疾病；其病理生理学核心为脑铁缺乏和多巴胺能功能障碍，近期指南强调补铁和α2δ配体，同时由于增强风险而淡化多巴胺受体激动剂的应用[8, 20, 21]。
结论
在各个类别中，当代的临床实践日益依赖于表型感知的诊断（例如，内型知情的OSA模型；生物标志物锚定的昼夜节律相位测量；用于NT1的CSF hypocretin-1；RLS中的铁指标和新兴的CSF铁标志物）以及机制导向的治疗（例如，失眠中的DORAs；针对肥胖相关OSA的基于肠促胰岛素的减重疗法；发作性睡病开发管线中的食欲素-2受体激动剂）[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]。
1. 导言与分类框架
睡眠障碍在临床上具有异质性，但它们共享一个共同的公共卫生特征：睡眠时间不足和片段化与高血压及心脏代谢疾病风险增加、认知和情绪健康受损相关，这使得睡眠既成为可测量的生物标志物，也成为治疗靶点[1]。在临床上，睡眠障碍在症状定义的群体（如慢性 pain [注：原文为 chronic pain]）中频发，估计患病率为67%至88%，这凸显了在常规医疗机构中开展可扩展、准确评估策略的必要性[2]。
国际睡眠障碍分类提供了一种实用的分类法，用于本综述所依据的来源，包括用于慢性失眠和发作性睡病分类的ICSD-3标准，以及用于RBD诊断框架的ICSD-3-TR[13, 15, 18]。为了做出临床决策，本综合围绕可用证据所代表的六个ICSD相关分组展开：失眠障碍；睡眠相关呼吸障碍；中枢性嗜睡障碍；昼夜节律睡眠觉醒障碍；异态睡眠；以及睡眠相关运动障碍[3–8]。
2. 失眠障碍
定义与流行病学
失眠的定义为入睡或维持睡眠困难，并伴有日间表现。慢性失眠的诊断要求每周至少发作三次并持续至少三个月[3, 13]。约30%至50%的成年人会经历短期失眠症状，而高达10%的人群符合慢性失眠标准，在老年人群中患病率更高[3]。在全球研究中，失眠影响约10%至30%的普通人口，其他估计表明全球6%至15%的成年人符合慢性失眠障碍的诊断标准，这支持了尽管确定方法存在差异，但仍具有显著的跨文化负担[24, 25]。
在初级保健中，失眠被描述为高发但诊断不足且治疗不足的情况。美国国家睡眠基金会的一项调查（N=1,506名美国成年人）报告称，70%的受访者表示临床医生从未询问过睡眠情况，这突显了在发现和管理这一常见致残性疾病方面系统性地错失了机会[23]。
病理生理学
失眠被概念化为一种高觉醒障碍，其特征是中枢和自主神经系统过度激活，在过度觉醒状态下表现出皮质活动增强、代谢率升高、心率加快以及交感神经张力增加[26]。慢性应激暴露可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇分泌增加，从而加剧并延续失眠与过度觉醒的循环[26]。从急性失眠向慢性失眠的进展由3P模型描述，其中易感因素、诱发因素和维持因素影响着控制失眠症状产生和持续的大脑中枢[13]。
对食欲素（下丘脑分泌素）系统的机制兴趣反映了其在促进清醒和警觉状态控制中的作用：食欲素是一种具有两个突触后G蛋白偶联受体（OX1R和OX2R）的神经肽，下丘脑食欲素神经元协调睡眠-觉醒转换并处理代谢、情绪和昼夜节律信号[3, 26]。食欲素系统的破坏或过度活跃被认为对慢性失眠有重大促成作用，主要通过增加觉醒和入睡困难来实现，这为减弱食欲素介导的清醒驱动而非增强GABA能镇静作用的疗法提供了理论依据[23, 26]。
诊断标准与评估
按照ICSD-3/DSM-5一致的标准，慢性失眠的诊断要求每周至少发作三次，持续至少三个月，常规评估优先考虑睡眠障碍类型的结构化病史（入睡延迟、维持睡眠困难、早醒、恢复性睡眠不足）、睡眠常规和适应不良习惯、日间功能受损以及可能起促成作用的共病[13, 23]。由于其他障碍也可能干扰睡眠，因此可能需要额外的筛查工具以及实验室或睡眠研究来排除诱发因素，如情绪障碍、疼痛、不宁腿综合征或阻塞性睡眠呼吸暂停[23]。
标准化的症状量化通常使用失眠严重度指数（ISI），这是一份包含7个项目的自评问卷，评估过去一个月内的夜间和日间情况，结果将失眠分类为不存在、轻度、中度或重度[23]。多导睡眠图通常不是必需的，也不推荐用于失眠的初步客观评估，这反映了临床诊断的首要地位以及基于鉴别考虑的靶向检测[23]。
循证治疗
各大专业学会的临床指南强烈推荐失眠认知行为疗法（CBT-I）作为失眠的一线疗法，证据表明，单用CBT-I比失眠药物具有更好的长期疗效且副作用很少[23]。在有药物治疗适应证的情况下，双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）已成为一类关键的机制靶向药物，它通过靶向觉醒系统而非GABA系统来增加镇静作用以改善失眠，对特定的共病背景具有潜在相关性[23]。
DORAs通过阻断OX1R和OX2R发挥作用，从而减少清醒并促进睡眠；通过调节特定的促清醒系统，它们在不显着破坏整体神经生理平衡的情况下促进睡眠的开始和维持[26, 27]。在合并/网络证据中，DORAs与所分析疗效结局的改善相关，一项网络综合报告称，在第1个月时，莱博雷生（lemborexant）10 mg和苏沃雷生（suvorexant）20/15 mg对入睡后清醒时间（WASO）的减少幅度最大（标准化均数差约为-25，置信区间较宽），不过由于不一致性，WASO的证据确定性被评为中等[3]。不良事件通常包括嗜睡、鼻咽炎和头痛，合并分析中的报告率高达14.8%，这强调了进行个体化风险效益评估的必要性[3]。
达利多雷生（daridorexant）试验说明了具有临床操作性的阈值和剂量反应。在这些试验中，临床显著性阈值规定为客观WASO（PSG/活动记录仪）20分钟，主观WASO 30分钟，而入睡潜伏期（LPS）的临床显著性为客观10分钟、主观20分钟[11]。在5、10、25和50 mg组中，达利多雷生以剂量依赖性方式将基线到第1天和第2天的WASO分别减少了28.4、32.3、37.7和47.1分钟（p<0.001）[11]。接受达利多雷生5、10、25、50 mg、安慰剂和唑吡坦的参与者中分别有35%、38%、38%、34%、30%和40%报告了至少一项不良事件，从而将耐受性置于明确的对照框架中[11]。
下表总结了引用的来源中明确报告的所选DORA疗效和给药要点。
最新进展与争议
欧洲指南将DORAs描述为失眠药物治疗领域最近最重要的进展，同时强调数据仍需通过日常临床实践中的实际经验来验证，这反映了对照试验与异质性现实世界失眠人群之间的转化鸿沟[25]。在各项DORA试验中，给药剂量似乎会影响睡眠维持，较高剂量与每种药物更长的总睡眠时间相关，这支持将剂量个体化作为核心实际考量因素[3]。
由于缺乏不同 DORA 之间的直接比较，证据局限性制约了药物间的推断；现有研究通常纳入仅限成年的失眠队列，同时排除患有重要合并症的患者，这限制了其向常规睡眠门诊中复杂的多种疾病共存（多病共存）情况的外推性。[3] 患者自评的睡眠结局仍易受变异性和不确定性的影响，即使这些测量方法已被科学界广泛采用，这种担忧依然存在。[3] 早期管线研发仍在继续，其中包括 TS-142，其被描述为一种新型、强效的 DORA，旨在实现快速吸收和较短的血浆半衰期，尽管早期研究遭遇了很高的筛选失败率（>90%），这限制了其外推性与安全性推断。[28]
合并症与后果
失眠常与躯体疾病和精神疾病共存，在基层医疗中仍未得到充分诊断和治疗，这凸显了系统性筛查和综合管理的重要性，而非针对单一症状的处方。[23] 慢性失眠与随之而来的健康后果相关，包括心脏病、糖尿病、抑郁症、焦虑症发病率增加以及免疫系统减弱，它还会产生白天症状（如疲劳、注意力不集中和情绪改变），直接损害机体功能。[26] 睡眠障碍在重度抑郁症中高度流行，超过 80% 的患者报告有显著的睡眠障碍，且失眠常在抑郁发作前出现，可预测初次发作及复发，而缓解后持续存在的睡眠障碍则与复发风险升高和治疗反应降低相关。[27]
3. 睡眠相关呼吸障碍
定义与流行病学
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特征是睡眠期间上气道反复发生完全或部分塌陷，导致间歇性低氧和睡眠片段化。[4] 全球负担沉重：据估计，OSA 影响着 10 亿人，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）据描述影响全球约 9.36 亿成年人，其中中度至重度疾病患者达 4.25 亿，尽管临床后果严重，但仍频繁面临漏诊。[4, 12] 男性、老年人和肥胖人群的患病率有所增加，这与当代 OSA 流行病学的主要人口统计学驱动因素相吻合。[4]
OSAS 与白天困倦、认知受损、事故风险、代谢功能障碍以及心血管发病率和死亡率增加相关，对公共卫生负担作出了重大贡献，长期队列研究将未治疗的 OSAS 与卒中及全因死亡率高出两到三倍的风险联系起来。[12]
病理生理学
OSA 病理生理学反映了解剖学和功能性因素的相互作用，这些因素会导致睡眠期间上气道塌陷。[4] 解剖学促成因素包括狭窄或易塌陷的气道解剖结构、扁桃体肥大、巨舌症以及颅面畸形（如小颌畸形和上颌发育不全），这些会降低气道通畅度。[4] 功能性因素包括气道肌肉神经肌肉控制减弱、觉醒阈值低以及高环路增益，这些因素会导致不同睡眠阶段的呼吸不稳定。[4]
当代概念模型强调四个可干预特征——咽部顺应性（易塌陷性）、神经肌肉代偿、环路增益和觉醒阈值，这些特征解释了表现的异质性并可预测对治疗的反应，包括在存在主导解剖学塌陷时对机械支撑器/手术/舌下神经刺激（HNS）的更大反应，以及在环路增益较高时呼吸稳定策略的潜在获益。[12] 反复阻塞产生缺氧-复氧循环，这会导致氧化应激和全身性炎症，由此产生的睡眠片段化和间歇性低氧会影响多个器官系统，并增加心血管、代谢和神经认知受损的风险。[4]
肥胖通过上气道周围的脂肪积聚、咽腔狭窄以及塌陷倾向增加来放大 OSA 风险，同时还会降低有助于保持气道开放的肌肉张力，尤其是在肌肉张力生理性减弱的快速眼动（REM）睡眠期间。[29] 与肥胖相关的慢性低度全身性炎症可能会进一步影响上气道组织并导致塌陷，从而在代谢性疾病与睡眠呼吸障碍严重程度之间建立起机械性桥梁。[29]
诊断标准与评估
临床病例筛查通常使用 STOP-Bang 等筛查工具，该工具对检测中重度 OSA 具有高敏感性，但特异性有限，因此需要进行确诊性检测；NoSAS 则以较少的条目提供了相当的诊断准确性。[12] 全夜多导睡眠监测（PSG）仍然是诊断金标准，可对睡眠阶段、觉醒、呼吸事件以及合并睡眠障碍进行全面评估。[12] 为了提高可及性，家庭睡眠呼吸暂停监测（HSAT）已被无并发症且疑似中重度 OSA 的成人所接受，证据支持其在高测前概率人群中具有可靠的性能；然而，HSAT 在轻度 OSA 中的敏感性较低，并且由于缺乏 EEG 睡眠分期，可能会低估严重程度。[12]
在研究级评分中，低通气可根据美国睡眠医学会（AASM）1B规则进行定义，要求气流减少 ≥30% 持续 ≥10 秒伴氧减饱和度 ≥4%，这说明了 AHI 组成部分在包括 SURMOUNT-OSA 在内的当代试验中的操作化。[10] 尽管有所创新，但各研究中睡眠呼吸暂停定义和分类的变异性以及某些设备在测量所有睡眠阶段方面的准确性有限等局限性依然存在，在将可穿戴设备或简化指标外推至表型分析或治疗决策时需谨慎。[30]
循证治疗
持续气道正压通气（CPAP）仍然是 OSA 的基石和金标准疗法，大型随机试验和荟萃分析证明其在使 AHI 正常化、改善日间嗜睡以及降低血压（尤其是难治性高血压）方面具有有效性。[4, 12] 心血管保护作用在各项试验中一直不一致，部分试验未能显示出心肌梗死或卒中等硬终点的降低，个体患者数据荟萃分析表明，心血管获益在很大程度上取决于依从性，在每晚使用 CPAP 超过四小时的患者中观察到了保护效应。[12] 依从性仍然是一个主要局限性，因为不适、噪音和面罩不便可能会削弱持续使用，尽管其具有客观疗效。[4]
替代疗法和辅助疗法包括下颌前移矫治器、体位疗法、舌下神经刺激和手术。下颌前移矫治器是研究最广泛的 CPAP 替代疗法，可改善中轻度 OSA 患者的日间嗜睡和生活质量，但与 CPAP 相比，通常产生的 AHI 降幅较小。[12] 体位性 OSA 影响多达三分之一的患者，体位干预可以降低 AHI 并带来嗜睡和生活质量的选择性改善，尽管长期依从性具有挑战性，许多患者在数月后便中止治疗。[12]
对于不耐受 PAP 且无完全同心性腭塌陷的中重度 OSA 患者，HNS 已成为一种有前景的疗法，据报告可显著降低 AHI 并改善症状，但其局限性包括手术侵入性、高成本以及限制广泛采用的严格适应证标准。[12] 手术方法的疗效各有不同：悬雍垂腭咽成形术（UPPP）显示出可变的疗效且存在长期复发，而颌面正颌手术（MMA）则显示出最高成功率，荟萃分析证实其在 AHI 和氧合方面具有长期改善，尤其是在伴有颅面风险因素的患者中。[12]
药物治疗主要用于残留嗜睡或通过减重进行疾病修饰。索利安非托（Solriamfetol）和匹托利生（pitolisant）获批用于治疗在 PAP 治疗下仍存在的残余日间过度嗜睡，并可在不降低 AHI 的情况下改善功能结局，使药物治疗与症状靶点保持一致，而非针对气道塌陷机制。[12] 在长期数据中，匹托利生在一年内减轻了 OSA 成人的嗜睡，从基线到一年的 ESS 合并均数差为 -8.0（95% CI -8.3 至 -7.5），引用的分析中未报告心血管安全性问题，而总体治疗中不良事件（TEAE）比例为 35.1%，严重不良事件比例为 2.0%。[31]
一项重大的最新进展是针对肥胖的肠促胰素疗法，用于 OSA 的疾病修饰。在 SCALE Sleep Apnea 研究中，利拉鲁肽与安慰剂相比，平均 AHI 降幅更大（-12.2/h 对比 -6.1/h；95% CI -11.0 至 -1.2；p=0.015）。[4] 在 SURMOUNT-OSA 中，在其中一项试验中，替尔泊肽在第 52 周时将 AHI 降低了 -25.3 次/h，而安慰剂组为 -5.3 次/h（治疗差异为 -20.0；95% CI -25.8 至 -14.2；p<0.001），在另一项试验中为 -29.3 对比 -5.5（治疗差异为 -23.8；95% CI -29.6 至 -17.9；p<0.001），且高达 50.2% 的患者符合 AHI 阈值和 ESS ≤10 的联合标准，这与可能不推荐使用 PAP 的临床决策点相关。[10] 在引用的试验报告中，替尔泊肽还降低了低氧负荷、hsCRP 浓度和收缩压，并改善了睡眠相关的患者自评结局。[10] 不良事件在替尔泊肽组和安慰剂组中都很常见，但在替尔泊肽组中发生频率更高；最常报告的事件通常为胃肠道事件，严重不良事件总体发生率为 7.5%，在一个替尔泊肽试验组中有两例经裁定的确诊急性胰腺炎病例，在提供的文本中未报告甲状腺髓样癌病例。[10]
最新进展与争议
OSA 护理的最新进展包括治疗创新和护理递送重塑。SURMOUNT-OSA 将基于肠促胰素的疗法确立为一种针对肥胖相关 OSA 的高影响力、疾病修饰方法，在 52 周时可实现显着的 AHI 降低和临床上有意义的反应率。[10] 与此同时，GLP-1 受体激动作用影响呼吸控制和上气道肌肉张力的机制仍不清楚，并且在超出现有试验视野的 OSA 人群中，长期疗效和安全性数据仍然有限。[4]
实施方面的进展包括 CPAP 依从性的远程监测（可提供实时反馈并改善长期使用）以及整合了筛查问卷、HSAT、远程启动和数字依从性支持的虚拟护理路径，这可能会缓解资源受限或偏远地区的准入障碍。[12] 持续存在的争议包括 CPAP 的心血管终点证据不一致（部分归因于依从性变异性），以及与 PSG 相比，HSAT、血氧测定和可穿戴设备低估 OSA 严重程度的倾向，尤其是在轻度 OSA 或合并症患者中。[12] 试验解读的局限性也适用于肠促胰素试验，包括不支持评估长期心血管结局的较短持续时间设计，以及某些患者自评结局的不确定最小临床重要差异阈值。[10]
合并症与后果
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）与日间嗜睡、认知受损、事故风险、代谢功能障碍以及心血管发病率和死亡率增加相关。在长期队列数据中，未经治疗的OSAS会带来两到三倍更高的中风和全因死亡率风险[12]。在机制上，缺氧-复氧循环会导致氧化应激和全身性炎症，睡眠片段化和间歇性缺氧会增加心血管、代谢紊乱以及神经认知受损的风险，这为所观察到的流行病学结果提供了机制桥梁[4]。肥胖相关的气道脂肪沉积以及对上气道组织的炎症影响，进一步强化了针对OSA表型进行综合心脏代谢管理的合理性[29]。
4. 中枢性嗜睡障碍
定义与流行病学
发作性睡病是一种罕见但致残的神经系统疾病，涉及睡眠-觉醒周期的紊乱，且常被诊断不足或误诊。ICSD-3分类将发作性睡病分为1型和2型[5, 15]。发病通常发生于青春期或成年早期，但诊断通常延迟8-12年，这反映了在识别和获得确诊测试方面持续存在的障碍[14]。经典NT1症状特征包括日间过度嗜睡、猝倒、夜间睡眠紊乱、睡眠瘫痪以及入睡前/醒觉前幻觉[15]。
病理生理学
发作性睡病的病理生理学主要与下丘脑分泌素（食欲素）神经元的丢失有关，涉及自身免疫和遗传危险因素，特别是针对NT1[5]。下丘脑分泌素神经元的丢失导致促觉醒神经元的放电减少且不一致，以及觉醒与睡眠之间的不稳定转换，这为日间过度嗜睡提供了病理生理学基础[9]。NT1的特征是猝倒和CSF食欲素水平显著降低，引用的CSF下丘脑分泌素-1阈值为<110 pg/mL[15]。
强调了遗传易感性和自身免疫机制，包括HLA-DQB1*06:02关联以及食欲素特异性T细胞介导的神经元损伤，其环境触发因素包括H1N1流感感染或疫苗接种；支持性的流行病学包括感染H1N1或接受Pandemrix疫苗的儿童和青少年中发作性睡病发病率显著增加[9, 15]。猝倒被概念化为REM肌张力缺失环路对觉醒状态的侵入，将临床现象学与REM状态解离机制联系起来[9]。
诊断标准与检查
持续且严重的日间过度嗜睡持续三个月以上者，需要进行全面的发作性睡病评估，初筛评估包括主观测量，如爱泼沃斯嗜睡量表和斯坦福嗜睡量表[9]。确诊涉及过夜多导睡眠图（PSG）以评估睡眠结构并排除导致嗜睡的其他睡眠障碍，随后进行次日的多次小睡潜伏期试验（MSLT）[9]。当平均睡眠潜伏期小于8分钟且在五次小睡机会中观察到至少两次睡眠起始REM期时，可确诊发作性睡病[9]。
在表现出猝倒的患者中，MSLT的敏感性约为85%；在结果不确定的病例中，CSF下丘脑分泌素-1检测可支持诊断：在伴有猝倒的发作性睡病中，引用的总结显示CSF下丘脑分泌素-1浓度≤110 pg/mL与高诊断特异性（99%）和敏感性（87%）相关[9]。
循证治疗
发作性睡病治疗的主要目标是控制症状，从而能够参与日常家庭和职业活动，诸如安排约20分钟小睡的行为策略可以显着减少清醒时间的睡眠发作[9]。与单纯药物治疗相比，将药物治疗与每天两次预定的15分钟小睡以及持续的夜间睡眠卫生相结合的综合方法，在减轻主观日间过度嗜睡和睡眠发作方面可产生更优的效果[9]。
对于日间过度嗜睡，常用的药物包括莫达非尼、阿莫达非尼、哌醋甲酯，以及最近的索里安非妥（solriamfetol），匹托利生（pitolisant）也被批准用于发作性睡病成年患者的EDS或猝倒[5, 9]。为莫达非尼总结的随机试验证据表明，ESS降低4–6分（p<0.001），MWT睡眠潜伏期延长3–5分钟（p<0.001），成人给药剂量描述为从100 mg/day开始，如果需要可增加至200–400 mg/day[15]。对于索里安非妥，III期试验报告，在150 mg和300 mg剂量下，平均MWT分别增加9.8和12.3分钟（安慰剂组为2.1分钟），ESS分别降低5.4和6.4分（安慰剂组为1.6分）[15]。
Harmony-CTP研究结果支持了匹托利生在猝倒和嗜睡方面的疗效：36 mg/day显着降低ESS 5–7分（p<0.001），延长MWT 4–6分钟（p<0.001），并将每周猝倒发作次数减少75%（p<0.001）[15]。羟丁酸钠被描述为唯一能同时改善日间过度嗜睡、猝倒和夜间睡眠紊乱的药物，成人起始剂量为4.5 g/night，可滴定至9 g/night，长期使用与1100–1640 mg/night的显著钠负荷相关，这在易感患者中会带来潜在的心血管风险[15]。
最新进展与争议
核心的药物开发方向是通过食欲素-2受体激动作用实现基于机制的食欲素替代，这被定位为在食欲素缺乏的发作性睡病中，从对症促觉醒向病理生理学靶向治疗的潜在转变，但目前的临床研究缺乏与可比药物的头对头比较[15]。肝脏安全性仍然该类药物的一个显著开发风险，某引用试验因5例显著肝酶升高和3例符合药物性肝损伤Hy法则标准的病例而提前终止[15]。
诊断延迟仍然是一项持续的临床和社会经济挑战：诊断不足以及延迟或误诊可将诊断延迟延长至长达14年，并与延迟间隔期间的生活质量下降、心理痛苦、失业率增加以及道路事故风险增加相关[32]。
合并症与后果
发作性睡病会导致事故风险升高：据报道，与一般人群相比，患者发生机动车事故的可能性高出三到四倍[9]。在诊断延迟期间，负面后果包括较低的生活质量和心理痛苦，以及较高的失业率和增加的道路事故风险，这强化了当持续出现日间过度嗜睡时，更早识别并转诊进行PSG/MSLT确诊的临床价值[32]。合并症在现实世界队列中很常见，一项总结报告称63.4%的患者表现出至少一种合并症[32]。
5. 昼夜节律睡眠-觉醒障碍
定义与流行病学
昼夜节律睡眠-觉醒障碍发生于内部生理钟与外部刺激不同步时，从而打乱睡眠-觉醒周期和其他受昼夜节律调节的活动[33]。它们可被分类为内源性（包括延迟和先进睡眠-觉醒时相障碍、非24小时睡眠-觉醒节律障碍以及不规则睡眠-觉醒节律障碍）或外源性（与轮班工作或时差相关）[6]。
DSWPD的特征是主要睡眠期延迟，难以在社会合适的时间入睡和醒来，ICSD-3标准规定这种延迟反复持续至少三个月，且不能更好地用其他睡眠、精神或医疗障碍来解释[17]。估计有7%至16%的青少年和年轻成年人受DSPS/DSWPD影响，这表明在具有强社会时间限制的发育窗口中具有高患病率[16]。SWSD是昼夜节律睡眠障碍的一个亚型，由与自然睡眠-觉醒模式冲突的重复工作日程引起，多达三分之一的轮班工作者可能会经历持续的症状，包括睡眠启动延迟、睡眠片段化、清醒期间过度疲劳以及认知表现受损[34]。
病理生理学
视交叉上核作为主生物钟，将内部过程与外部事件同步，并透过眼睛接收光信号，建立光驱动的诱导机制，该机制既是生理节律稳定性的基础，也是对错位易感性的基础[6, 33]。褪黑素分泌与光暗周期密切相关，被描述为人类生物钟的重要调节因子，在黄昏后上升并在凌晨2:00至4:00之间达到峰值，在白昼期间受到抑制，这提供了昼夜节律相位的可测量内分泌特征[6]。
在DSWPD中，延迟的昼夜节律相位是通过核心体温最低值或微光褪黑素分泌起点（DLMO）等生理标志物进行评估的，延迟的DLMO被描述为对DSWPD具有高敏感性和特异性，且有助于将其与可能表现类似的外部昼夜节律或非昼夜节律原因（如时差或原发性失眠）区分开来[17]。DSWPD与总睡眠时间减少、睡眠效率降低以及即使在首选就寝时间也有更长的入睡潜伏期相关，并且睡眠稳态反应不同，患者在睡眠剥夺后较少有日间恢复性睡眠或推进睡眠期[17]。
在轮班工作者中，由于非典型光照模式，褪黑素产生往往发生错位或被抑制，并且在机制上褪黑素与SCN中的MT1和MT2受体相互作用以调节内部生物钟并促进昼夜节律重排，这使受体生物学与定时给予褪黑素和光照管理的治疗基础相一致[34]。引用材料中对受体生物学进行了进一步区分：MT1受体激活被描述为主要参与REM睡眠调节，而MT2受体影响NREM睡眠，这支持了针对特定睡眠障碍的受体靶向方法的药理学兴趣[6]。
诊断标准与检查
DSWPD的临床评估强调相对于社会预期而言稳定的睡眠和觉醒时间延迟模式，睡眠长度在其他方面正常且入睡后睡眠质量正常，并持续至少三个月[16]。延迟相位的客观评估可以通过记录睡眠和活动、通过对昼夜偏好的自我评估，或通过测量生理变量（最常见的是晚间褪黑素激增中的CTmin或DLMO）来进行[17]。DLMO是一个常用的指标，其延迟时间被强调为DSWPD相对于类似疾病的高效区分因素，在可用时支持以生物标志物为锚定的表型分析[16, 17]。
纵向监测可以使用睡眠日记，而用于评估DSPS中睡眠模式和昼夜节律的基于活动记录仪的方法正在开发和验证中，同时EEG和PSG已被用于检查DSPS中的睡眠分期转换和睡眠纺锤波作为神经生理学标志物，在选定的病例中支持多模态评估[16]。
循证治疗
昼夜节律治疗是阶段导向的。在最低核心体温（CTmin）后不久于早晨接触明亮光线，会根据相位反应曲线推进昼夜节律相位和睡眠期，而晚间光线则会抑制褪黑素的分泌并使人更难入睡，这为光照时间处方奠定了机制基础。[16, 17] 根据所引用的指南，外源性褪黑素给药是治疗延迟睡眠觉醒时相障碍（DSWPD）的推荐疗法，褪黑素根据大致与光照相反的相位反应曲线来移动相位，在DLMO之前的傍晚早期给药可推进昼夜节律相位；典型剂量范围为 0.5 至 5 mg，在就寝前 30 分钟至 2 小时服用。[16, 17]
对于睡眠觉醒时相延迟综合征（SWSD），据一致报道，在预期睡眠期前约 30 至 60 分钟服用褪黑素时，主观睡眠质量有所改善，在引用的综合研究中，速释和缓释制剂的剂量范围为 2 mg 至 5 mg，尽管异质性限制了该证据主体中的正式荟萃分析。[34] 锚定于 DLMO 评估和确认的个性化光疗得到了概念验证试验的支持：接受个性化光疗的参与者实现了比非个性化对照组（平均 0.84 小时）更大的相位延迟（平均 7.37 小时），t(5)=2.501 且 p=0.05，初步结果表明，通过根据个体昼夜节律相位提供治疗，个性化可能更有效地纠正昼夜节律失调。[35]
催眠药物可用于促进和维持睡眠，但几乎没有证据支持使用催眠药治疗 DSWPD，且文献指出，即使催眠药能够促进睡眠发作，仍缺乏关于其对昼夜节律相位和睡眠稳态影响的研究，这强化了催眠镇静与真正的昼夜节律重置之间的区别。[17]
最新进展与争议
DLMO 被强调为 DSWPD 的敏感且特异性生物标志物以及鉴别诊断的工具，生物标志物锚定的个性化可以通过使用 Apple Watch 活动数据和应用程序交付协议的随机个性化光照时间表干预中所证明的那样，通过可穿戴设备派生的 DLMO 估计并经实验室 DLMO 确认来付诸实施。[17, 35] 对于延迟性睡眠时相障碍中的褪黑素，综述报告了睡眠潜伏期的改善以及在某些情况下褪黑素发作时间的提前，但各试验在时间和结果上的异质性很大，并且在引用的伞形综述中明确指出了对更新证据的需求。[36]
共病与后果
未经治疗的 DSPS/DSWPD 会产生严重后果，包括认知功能受损、情绪障碍以及增加睡眠相关问题（如睡眠呼吸暂停和失眠）的风险，并且昼夜节律失调与失眠和/或导致日间功能受损的日间嗜睡有关。[16, 17] 对于轮班工作，长期的昼夜节律破坏与胰岛素抵抗、心血管疾病、胃肠功能紊乱和免疫防御减弱有关，因睡眠不足导致的警觉性降低会导致安全关键型行业中的工作错误和事故增加。[34] 引用的流行病学研究报告称，与白班工人相比，轮班工人的心脏病风险高出约 40%，并且昼夜节律破坏会影响葡萄糖代谢和细胞因子表达（包括 IL-6 和 IL-10），此外还有其他报告的生殖、免疫和癌症相关关联，包括国际癌症研究机构（IARC）在 2007 年将轮班工作/昼夜节律紊乱分类为致癌因素。[37]
6. 异态睡眠
定义与流行病学
异态睡眠是涉及异常运动和发声行为的睡眠障碍，伴有情绪或感觉知觉并与梦境思维相关，而快动眼睡眠行为障碍（RBD）是一种与快动眼（REM）睡眠相关的异态睡眠，其特征由于生理性 REM 肌张力丧失而表现为将梦境付诸行动的发作。[7] RBD 进一步被描述为 REM 睡眠的全身骨骼肌张力受损的病症，允许对梦境进行伤害性的演绎，将该综合征置于 REM 运动去抑制的机制框架中。[19]
在流行病学方面，普通人群的患病率估计约为 0.5% 至 1%，具有明显的男性为主倾向且发病高峰在 50 岁以上，汇总文献描述了纳入报告中 87.2% 的男性代表性和 63.6 岁的平均年龄。[7, 18] 社区多导睡眠监测研究报告瑞士和日本的特发性 RBD 患病率分别为 1.06% 和 1.23%，韩国队列中的其他估计值为 1.34%，西班牙 60 岁以上成人的初级保健队列中的估计值为 0.74%。[19] RBD 及其多导睡眠图上的标志性特征（REM 肌张力丧失）在核蛋白病中很常见，见于 30%–70% 的帕金森病、70%–80% 的路易体痴呆以及 70%–90% 的多系统萎缩中，并且在许多情况下 RBD 先于其他疾病表现，此时被称为特发性/孤立性 RBD。[38]
病理生理学
RBD 的决定性病理生理学是 REM 肌张力丧失，从而允许在 REM 睡眠期间演绎梦境。[7, 19] RBD 与前驱期 $\alpha$-突触核蛋白病风险紧密相连：对 iRBD 的纵向研究发现，超过 90% 的患者最终表现转化（phenoconvert）为明显的 $\alpha$-突触核蛋白病，其他纵向队列总结表明，80% 至 90% 的患者在 10 至 15 年内会发展为这些疾病之一。[18, 19]
神经影像学综合支持多系统神经退行性过程，报告了 RBD 和伴有 RBD 的 PD 中多巴胺能和胆碱能系统、血液灌注和葡萄糖代谢的改变，涉及黑质纹状体、边缘系统和皮质网络的结构和功能变化；一项纵向研究表明 iRBD 中存在一种排序：首先发生纹状体突触多巴胺能功能障碍，随后是致密部黑质中的异常铁代谢并伴有神经黑色素变化。[39]
诊断标准与检查
与 ICSD-3-TR 一致的诊断标准要求反复发作复杂的运动或发声行为，并伴有生动或暴力的梦境、多导睡眠图证实的无肌张力 REM 睡眠、排除其他潜在原因，以及临床显著后果（如受伤或睡眠受干扰）的证据。[18] 操作性诊断标准规定，反复发作的睡眠相关发声或复杂运动行为必须通过视频多导睡眠监测（vPSG）在 REM 睡眠期间（或根据临床病史假定的 REM 睡眠）进行记录，其中 PSG 证明存在无肌张力的 REM 睡眠，且这些紊乱不能由另一种睡眠或精神障碍更好地解释。[19]
在引用的证据基础中，所需的诊断方法至少需要一夜的 vPSG 登记，并且 vPSG 被描述为 RBD 与其他睡眠障碍之间鉴别诊断的金标准。[7] 在临床上，个体可能会迅速醒来并迅速变得警觉并具有连贯的梦境回忆，但回顾性梦境收集容易受到回忆偏差的影响，这反映了梦境内容研究和症状表征中的方法学局限性。[7, 19] 鉴别诊断包括 NREM 异态睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停假性 RBD、睡眠相关周期性肢体运动障碍假性 RBD 以及夜间癫痫发作，这强化了 vPSG 在确诊和排除类似疾病中的必要性。[19]
循证治疗
管理从伤害预防开始：建议维持安全的睡眠环境以防止潜在的伤害性夜间行为。[19] 针对 iRBD 或继发性 RBD 成人的药物治疗建议包括氯硝西泮、速释褪黑素和普拉克索（针对 iRBD），AASM 将这些描述为条件性推荐，并强调临床医生在选择治疗时的判断以及患者的价值观和偏好。[19] 引用的总结中的纵向研究表明，褪黑素和氯硝西泮可减少治疗期间可怕的或暴力的梦境和噩梦，支持与安全措施并行实施针对症状的治疗。[7]
最新进展与争议
RBD 提供了一个在突触核蛋白病最早阶段测试潜在治疗的机会，但迄今为止，所有针对突触核蛋白病的神经保护性疾病修饰疗法都失败了，这可能是因为临床诊断时的病理变化已经太晚或不可修饰。[40] 一个核心障碍是生物标志物的缺乏：没有既定或广泛使用的生物标志物来检测前驱期突触核蛋白病，这推动了前驱队列中密集的生物标志物开发和风险分层策略。[40]
预后定量正在得到日益精细的完善。运动障碍协会（Movement Disorders Society）的一项共识声明得出结论，经 vPSG 证实的 iRBD 具有最高的帕金森病表现转化似然比（LR = 130），并且据报道在 5 年、10.5 年和 14 年时的荟萃分析转化率分别为 33%、82% 和 97%，这支持 iRBD 作为预防试验以及就神经退行性风险进行咨询的高收益人群。[19] 表型异质性仍未解决，包括抗抑郁药相关的 RBD 是否会揭示与典型 RBD 相同的神经病理学过程或反映不同的病理生理学的不确定性，并且梦境频率研究受到回顾性回忆偏差的限制，呼吁采用前瞻性实验设计。[7, 40]
共病与后果
iRBD 带有很高的神经退行性风险：在纵向研究中，超过 90% 的患者发生表现转化，并且在 14 年时荟萃分析转化率达到 97%，这支持 RBD 作为临床咨询和研究富集中的 $\alpha$-突触核蛋白病的主要前驱标志物。[19] 即时后果还包括梦境演绎行为造成的潜在伤害，这强化了将安全干预作为一线管理措施的必要性。[19] 在前驱队列中，微细的神经功能障碍很常见，其中一个队列报告 84% 的患者在至少一个神经学领域存在异常，这支持在 iRBD 评估和纵向随访中进行系统的神经学评估。[40]
7. 睡眠相关运动障碍
定义与流行病学
不宁腿综合征（RLS）是一种慢性神经系统疾病，其中许多个体还会经历睡眠周期性肢体运动（PLMS），被描述为睡眠期间不自主的、有节律的腿部抽搐，发生于高达 80% 至 90% 的 RLS 患者中，这会导致睡眠片段化，尽管 PLMS 并非 RLS 所特有。[8] 北美的人口研究报告称，大约 10% 的成年人经历 RLS 症状，其中约 2% 至 3% 拥有频繁或严重到需要治疗的临床显著症状，而汇总的患病率估计值因诊断方法和标准严格程度而异。[8, 20] 一项校正后的汇总患病率估计值为 3%（95% CI 1.4–3.8），女性的汇总患病率（4.7%）高于男性（2.8%），这与各来源描述的性别差异和随年龄增长患病率增加相一致。[20, 22] 妊娠是一个强烈的诱发因素，约有三分之一的女性在第三孕期经历 RLS，且更高的产次与风险增加相关，这可能导致了女性的优势比例。[8]
RLS 患病率在慢性肾病和透析人群中有所增加：大多数透析研究报告患病率在 15% 至 30% 之间，更新的综述结论表明，CKD 患者的 RLS 发病率是普通人群的两到三倍；在终末期肾病（ESRD）中，患病率从 15% 到 45% 不等，其中血液透析患者的比率最高，尿毒症 RLS 与影响高达 70% 病例的慢性失眠相关。[21, 41]
病理生理学
不宁腿综合征 (RLS) 被构想为感觉运动整合的昼夜节律功能障碍，当前模型强调两个相互关联的中枢机制：脑铁缺乏和多巴胺能功能障碍。[8, 22] 脑铁缺乏和多巴胺能神经传递异常被描述为发病机制的核心，并且多巴胺能药物可改善症状，这支持了多巴胺能机制的贡献，即使这些症状并非完全归因于中枢神经系统 (CNS) 多巴胺能缺乏。[22, 41]
外周铁指标可能无法捕获中枢铁缺乏：血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比不能准确反映脑铁储量，在引用的总结中，仅有 25% 至 44% 的患者表现出血清铁缺乏，而脑脊液 (CSF) 转铁蛋白和铁蛋白的变化与中枢神经系统铁缺乏保持一致，即使在外周指标正常时也是如此。[22] 引用的机制框架强调突触铁是与症状相关的关键因素，这促使人们将治疗重点放在铁剂补充上，即使传统的全身指标显得处于临界状态。[22]
遗传易感性显著，据报道同卵双胞胎的一致性达到 83%，全基因组关联研究 (GWAS) 确定了至少八个相关基因位点，其中一项 GWAS 确定 BTBD9、MEIS1、MAP2K5、PTPRD 和 TOX3 会导致风险增加，并在引用的报告中占据了较大比例的人群遗传风险。[22] 其他提出的机制包括：微血管中伴有缺氧诱导因子和 VEGF 升高的低氧状态激活；低腺苷促进过度觉醒的低腺苷能状态；以及由丘脑谷氨酸升高反映并通过引用的机制综合中 α2δ 配体的治疗作用支持的高谷氨酸能神经传递。[8, 22, 42] 从神经生理学角度来看，周期性肢体运动 (PLMS) 发生在多达 85% 的患者中，这提供了一个客观的睡眠相关运动特征，当临床指征需要进行睡眠碎片化鉴别诊断时，可以通过多导睡眠图 (PSG) 捕获该特征。[42]
诊断标准与检查
RLS 诊断依赖于满足五个基本的 IRLSSG 标准，2012 年的修订强调了将真正的 RLS 与常见假象（如体位不适、腿部痉挛、关节炎和焦虑）进行区分，从而增强了诊断特异性并影响了各项研究中的患病率估计值。[20, 22] 对于快速筛查，国际不宁腿综合征研究组 (IRLSSG) 推荐了一个经过验证的单一问题，内容关于在傍晚放松或睡眠期间出现的不愉快、腿部不安的感觉，且这些感觉可通过运动得到缓解，在大规模筛查背景下，其报告的灵敏度为 100%，特异性为 96.8%。[22]
初始管理包括测量血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比，当指标低于低至正常范围时指示进行铁剂替代治疗，并建议将铁蛋白提高到 75 ng/mL 以上，同时承认血清标志物可能无法准确反映脑铁储量，且 CSF 铁蛋白和转铁蛋白可能作为诊断和管理的有前景的生物标志物。[22, 41, 42] 对于 PLMS 评估，由于诊断准确性方面的担忧，不再建议使用活动记录仪，多导睡眠图是评估 PLMS 的唯一推荐选择，尽管它本身并不是 RLS 标准诊断过程的一部分。[42]
基于证据的治疗
当症状损害生活质量、日间功能、社交功能或睡眠时，应启动治疗，铁缺乏是一个强烈的危险因素，研究表明补充铁剂可改善典型的神经系统症状。[20, 42] 临床指南推荐静脉注射羧基麦芽糖铁用于血清铁蛋白水平 ≤300 μg/L 且转铁蛋白饱和度 (TSAT) 低于 45% 的中重度 RLS 成人患者，并强调口服和静脉注射铁剂均应限制在 TSAT <45% 以避免铁过载。[22] 静脉铁剂疗法（尤其是 FCM）在减轻 RLS 症状方面表现出优越的疗效，并且静脉铁剂被描述为对血清铁蛋白水平超过 75 μg/L 的患者尤其有效，而口服铁剂提供的益处甚微；口服铁剂的有效性可能受到吸收不良以及包括胃肠道不适在内的依从性问题的限制。[22]
由于药物强化风险，药物治疗已发生转变。多巴胺受体激动剂以前被认为是 一线疗法，由于随时间推移会出现症状强化，现在被有条件地推荐，并且强化率随着研究持续时间的延长而增加，据报道短期强化率 <10%，长期估计值则存在很大差异；在终末期肾病 (ESRD)/尿毒症相关不宁腿综合征 (uRLS) 中，在引用的总结中，多巴胺受体激动剂治疗的强化发生率为 40%–70%，左旋多巴治疗则高达 80%。[20, 21, 42] α2δ 配体表现出极小的强化风险，在 ESRD 人群中，普瑞巴林保持了良好的安全性特征，并针对肾脏清除率进行了简单的剂量调整。[21] 在一项随机安慰剂对照 ESRD uRLS 试验中，与安慰剂相比（p≤0.001），普瑞巴林在第 6 周产生的中位严重程度降低值为 -5.0 分（安慰剂组为 0.0 分），在第 12 周时为 -9.0 分与 -2.0 分（p≤0.001），在引用的报告中，28% 接受普瑞巴林治疗的患者报告了轻度镇静，且没有发生归因于普瑞巴林的严重不良事件。[21]
慢性肾病 (CKD) 相关 RLS 的二线疗法包括：针对不耐受口服铁剂和/或出现强化及严重症状的患者静脉注射铁剂，以及包括曲马多、羟考酮和美沙酮在内的阿片类药物，这反映了难治性疾病的升级治疗途径。[41] 关于重复治疗（特别是重复静脉注射铁剂）的长期安全性和疗效的数据被描述为稀缺，并且记录了尽管铁蛋白恢复正常但仍无反应的情况，在一份报告中，近三分之二铁缺乏型 RLS 女性在铁蛋白恢复正常后仍持续经历症状，这支持了超越外周铁指标进行机制分层的必要性。[22]
最新进展与争议
修订的 IRLSSG 标准以及对假象的更好区分部分解释了异质性的患病率估计值，在引用综合中，使用更精确诊断方法的研究中的患病率往往较低，并且东亚和东南亚的患病率通常低于其他地区。[20] 强化的患病率仍然存在争议，并因药物、剂量、持续时间、研究类型以及用于评估强化的标准而异，这使比较决策变得复杂，并促使指南强调非多巴胺能的一线策略。[20, 42]
生物标志物和机制方面的进展包括：鉴于血清与脑铁储量之间存在不一致，人们对将 CSF 铁蛋白和转铁蛋白作为 RLS 诊断和管理的有前景标志物产生了兴趣，并且电生理学工作表明，皮层振荡分析可以作为一种合理的临床前筛查工具，用于在将高风险人群暴露于临床试验之前识别有前景的 RLS 治疗候选药物。[21, 22] 正在进行的评估罗匹尼罗和普拉克索的 CKD 相关 RLS 随机双盲研究凸显了肾脏人群中持续存在的比较治疗不确定性，在这些人群中，强化和合并症负担很高。[41]
合并症与后果
在尿毒症/ESRD 相关 RLS 中，睡眠结构紊乱显著，慢性失眠影响高达 70% 的患者，且睡眠剥夺在引用的报告中级联引发日间疲劳、抑郁、焦虑和显著的功能受损。[21] 引用的最新队列研究表明，uRLS 独立预测了透析人群的心血管事件和死亡率增加，这表明治疗不充分的 uRLS 可能会加速 ESRD 中已经升高的死亡率风险。[21] 在 CKD 相关 RLS 中，与无 RLS 的 CKD 相比，患者表现出更高的死亡率以及更高的脑血管意外、抑郁、失眠和受损生活质量的发病率，并且有证据表明慢性 RLS 会诱发心脏和脑血管意外，同时承认需要进行更仔细的研究。[41]
8. 跨领域进展
睡眠测量和表型分析日益受到 PSG 诊断丰富性与其可扩展性限制之间矛盾的影响。PSG 仍然是金标准，但其复杂性、高昂的成本（在美国每晚 1500–2000 美元）、对合格人员的需求以及人工临床环境限制了其广泛应用，这推动了家庭和可穿戴解决方案的发展。[1] 活动记录仪根据时间框架内的睡眠假设推测睡眠连续性，并使用运动阈值来指示觉醒，其对觉醒的灵敏度高（>90%），但特异性低（20%–70%），这限制了其在伴有频繁睡眠前和睡眠中期觉醒的人群（如慢性疼痛患者）中的效用。[2]
可穿戴脑电图 (EEG) 和可穿戴 PSG 平台在临床转化文献中的规范日益增多。例如：Dreem 头带，其在 F7、F8、Fpz、O1 和 O2 处配备五个注入碳的干电极，采样率为 250 Hz 并整合了加速度测定和脉搏血氧测定；以及 Sleep Profiler X4，其使用三个额极电极（AF7、AF8、Fpz）并结合云传输和基于加速度计的运动追踪。[1] 引用的报告表明，可穿戴 PSG 数据能够以与实验室 PSG 相似的准确度（>80%）评估睡眠连续性、睡眠分期和 EEG 功率谱，然而验证标准化被强调为不足，并且算法差异（例如系统性地高估快速眼动期以及低估深睡眠 N3 期）可能会扭曲临床解释。[1, 2]
在各种疾病中，双向合并症框架越来越多地被用于解释症状群并优先考虑综合护理路径。睡眠障碍和慢性疼痛共享一种双向关系，其中睡眠不良会加剧疼痛，而疼痛会干扰睡眠，并且睡眠剥夺会增加疼痛敏感性并阻碍疼痛调节，这凸显了在可行时进行纵向客观监测的理论基础。[2]
9. 诊断工具一览
PSG 仍然是全面睡眠评估的金标准，但受到成本和操作壁垒的限制，这支持选择性部署而非普遍部署。[1] 家用睡眠呼吸暂停监测 (HSAT) 改善了疑似中重度阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的无并发症成人的就医条件，并在高阳性预测概率患者中表现出可靠的性能，但在轻度 OSA 中灵敏度较低，并且由于缺乏 EEG 分期可能会低估严重程度，这是许多简化和可穿戴方法所共有的局限性。[12] 对于中枢性嗜睡，PSG 随后进行多次小睡潜伏期试验 (MSLT) 提供客观确认，发作性睡病标准要求在五次小睡机会中平均睡眠潜伏期 <8 分钟且 ≥2 个睡眠发作期 REM 睡眠 (SOREMPs)，并且 CSF 下丘脑分泌素-1 ≤110 pg/mL 为伴有猝倒的 1 型发作性睡病 (NT1) 提供高特异性支持。[9] 对于昼夜节律障碍，睡眠日记/活动记录仪以及生物标志物相位测量（如褪黑素分泌起效时间 [DLMO] 和最低核心体温 [CTmin]）可量化相位延迟，并有助于将延迟性睡眠觉醒时相障碍 (DSWPD) 与假象区分开来；延迟的 DLMO 被描述为对 DSWPD 具有高度的灵敏度和特异性。[16, 17] 对于异态睡眠，视频多导睡眠描记术 (vPSG) 是快动眼睡眠行为障碍 (RBD) 诊断和鉴别诊断的金标准，需要记录无肌张力的 REM 睡眠并排除假象，例如非快动眼睡眠 (NREM) 异态睡眠或来自 OSA 或 PLMS 的假性 RBD。[7, 19] 对于 RLS，诊断通过 IRLSSG 标准进行临床诊断，铁代谢检查作为核心检查组成部分，而 PSG 则保留用于在临床必要时进行 PLMS 表征。[22, 41, 42]
10. 2024–2025 年治疗管线
机制导向的治疗方法正日益针对睡眠-觉醒调节及疾病发病机制中涉及的特定神经生物学系统。在失眠方面，食欲素系统调节依然是核心：DORA可阻断OX1R和OX2R以减少觉醒并促进睡眠，诸如TS-142等早期管线药物旨在实现快速吸收和短血浆半衰期，尽管由于高筛选失败率，早期研究在普适性方面面临局限性。[26, 28] 在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中，通过针对肥胖的肠促胰岛素疗法进行疾病干预具有52周时通过替尔泊肽显著减少AHI的III期证据，而机制不确定性以及有限的长期安全性/转归数据仍然是当前活跃探讨的问题。[4, 10]
在发作性睡病中，食欲素-2受体激动作用代表了一种新兴的基于机制的方法，但肝脏安全性信号已终止了至少一项开发计划，且当前临床研究中缺乏各OX2R激动剂之间的头对头比较证据。[15] 在不宁腿综合征（RLS）中，符合指南的管线强调铁剂补充策略（在有适应证时包括静脉注射羧基麦芽糖铁）以及鉴于多巴胺受体激动剂相关增效风险的非多巴胺能症状控制，目前在伴有慢性肾脏病（CKD）的RLS中开展的随机试验正在解决肾脏人群中尚未解决的比较问题。[20, 22, 41]
11. 实践要点与知识空白
临床实践需要高特异性诊断推理与务实的获取途径相结合。以下要点综合了基于所引证据的可操作步骤和未决问题。
慢性失眠的识别应使用与ICSD-3/DSM-5一致的频率和持续时间标准（≥3次/周，持续≥3个月），并采用ISI严重程度分级进行量化，同时认识到除非鉴别诊断需要，否则不推荐将多导睡眠监测（PSG）用于初始客观评估。[13, 23]
鉴于失眠认知行为疗法（CBT-I）具有优异的长期疗效和较少的不良反应，应将其作为失眠的一线疗法；而DORA作为一种机制靶向的药物选择，在试验综合分析中可改善疗效转归并减少WASO，同时承认WASO的确切程度为中等，且缺乏直接的头对头DORA比较。[3, 23]
OSA病例筛查可使用STOP-Bang或NoSAS问卷，但需要确诊性检测；PSG仍为金标准，而居家睡眠呼吸暂停检测（HSAT）改善了对单纯性中重度疑似OSA的可及性，但由于缺乏EEG睡眠分期，可能会低估轻度疾病的严重程度。[12]
持续气道正压通气（CPAP）对于AHI标准化和症状改善非常有效，但心血管获益并不一致，且似乎依赖于依从性（观察到每晚使用>4小时方有获益）；远程监测和虚拟途径可改善长期使用和可及性。[12]
对于肥胖相关中重度OSA，替尔泊肽在52周时具有大幅减少AHI和具有临床意义的有效率的III期证据，但试验持续时间限制了长期心血管转归评估，且减重之外的机制尚未完全明确。[4, 10]
对于疑似发作性睡病，评估应遵循持续重度日间过度嗜眠（EDS）>3个月，并进行PSG继以MSLT标准（平均睡眠潜伏期<8分钟且≥2次SOREMP），且脑脊液（CSF）下丘脑分泌素-1（hypocretin-1）≤110 pg/mL在猝倒病例中以高特异性/敏感性支持NT1诊断；诊断延迟仍然是一个重大的生活质量和安全问题。[9, 32]
延迟睡眠-觉醒时相障碍（DSWPD）诊断受益于通过DLMO或CTmin的时相记录，其中延迟的DLMO被描述为具有高敏感性和特异性；治疗应优先考虑定时晨光和定时褪黑素（睡前30分钟至2小时给予0.5–5 mg），而不是催眠药，催眠药在时相前移方面几乎没有证据支持。[16, 17]
快动眼睡眠行为障碍（RBD）需要vPSG记录无肌张力期的REM睡眠（RSWA）并排除类似疾病；咨询应解决向突触核蛋白病的极高表型转化风险（例如，5年、10.5年、14年时meta分析转化率分别为33%、82%、97%）以及通过安全的睡眠环境立即预防损伤，条件性药物治疗选择包括氯硝西泮和速释褪黑素。[7, 19]
RLS诊断应使用IRLSSG标准并明确排除类似疾病，初始检查中需包含铁代谢检查（铁蛋白和TSAT）；鉴于多巴胺受体激动剂的增效风险，治疗应强调铁剂补充（在铁蛋白/TSAT阈值下包括静脉注射FCM）和α2δ配体，同时认识到重复静脉补铁的长期数据有限以及尽管铁蛋白正常仍可能无反应的情况。[20–22, 41]
结论
在与ICSD一致的疾病类别中，当代睡眠医学日益优先考虑机制特异性、表型感知诊断和可扩展的监测策略。失眠模型强调高觉醒和食欲素介导的觉醒驱动，以CBT-I作为一线治疗，DORA作为一项重大药物进展，需要在真实世界多病共存人群中进一步验证。[23, 25, 26] OSA管理正从单一依赖机械支撑向内表型感知框架和通过代谢疗法的疾病干预演变，同时实施创新解决了依从性和可及性限制，且诊断创新需要对照PSG进行谨慎验证。[10, 12] 中枢性嗜睡障碍护理保留了以PSG-MSLT为核心的诊断和症状靶向疗法，同时向受安全性和比较证据差距限制的食欲素替代策略推进。[9, 15] 昼夜节律医学正朝着利用DLMO驱动的光照和褪黑素处方的生物标志物锚定个性化方向发展，异态睡眠研究尽管缺乏既定的前驱期生物标志物，但日益利用iRBD作为高危前驱期突触核蛋白病队列。[17, 19, 35, 40] 在睡眠相关运动障碍中，铁生物学和增效感知处方已将实践转变为铁剂补充和α2δ配体，同时仍然需要长期的转归数据和超越外周铁指标的生物标志物分层。[20, 22]
缩写词词汇表
- AHI：呼吸暂停低通气指数。[10]
- AASM：美国睡眠医学会。[10]
- ACTH：促肾上腺皮质激素。[26]
- CBT-I：失眠认知行为疗法。[23]
- CPAP：持续气道正压通气。[12]
- CRH：促肾上腺皮质激素释放激素。[26]
- CRSWD：昼夜节律睡眠-觉醒障碍。[6, 33]
- CTmin：核心体温最低点时间。[17]
- DLMO：暗光褪黑素分泌起效时间。[16, 17]
- DORAs：双食欲素受体拮抗剂。[23, 26]
- DSWPD or DSPS：延迟睡眠-觉醒时相障碍 / 延迟睡眠时相综合征。[16, 17]
- EDS：日间过度嗜眠。[15]
- ESS：爱泼沃斯嗜睡量表。[9]
- FCM：羧基麦芽糖铁。[22]
- HNS：舌下神经刺激。[12]
- HSAT：居家睡眠呼吸暂停检测。[12]
- HPA axis：下丘脑-垂体-肾上腺轴。[26]
- ICSD：国际睡眠障碍分类。[7, 13, 15]
- IRLSSG：国际不宁腿综合征研究组。[22]
- ISI：失眠严重程度指数。[23]
- LPS：持续睡眠潜伏期。[11]
- MAD：下颌前移矫治器。[12]
- MSLT：多次睡眠潜伏期试验。[9]
- MSA：多系统萎缩。[38]
- MT1/MT2：褪黑素受体亚型1和2。[6, 34]
- MWT：维持觉醒试验。[15]
- NT1/NT2：1型/2型发作性睡病。[15]
- OSA or OSAS：阻塞性睡眠呼吸暂停 / 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。[4, 12]
- OX1R/OX2R：食欲素受体1 / 食欲素受体2。[3, 26]
- PD：帕金森病。[38]
- PLMS：睡眠期周期性肢体运动。[8]
- PSG：多导睡眠监测。[1, 12]
- RBD：快动眼睡眠行为障碍。[7]
- RWA or RSWA：快动眼睡眠无肌张力期。[19]
- RLS：不宁腿综合征。[22]
- SOREMP：睡眠起始快动眼睡眠期。[9]
- SWSD：轮班工作睡眠障碍。[34]
- TEAE：治疗期间不良事件。[31]
- TST：总睡眠时间。[3]
- UPPP：悬雍垂腭咽成形术。[12]
- vPSG：视频多导睡眠监测。[7]
- WASO：睡眠觉醒时间。[11]
- α2δ ligands：α2δ配体（加巴喷丁类药物）。[21]
