Современная терапия расстройств сна: диагностические и терапевтические аспекты ICSD-3-TR

Резюме

Введение

Сон является ключевым биомаркером физического и психического здоровья, при этом недостаточная продолжительность и фрагментация сна ассоциированы с повышенным риском развития артериальной гипертензии и кардиометаболических нарушений, снижением когнитивных функций и ухудшением эмоционального благополучия.[1] В различных клинических популяциях нарушения сна особенно распространены при хронической боли: по имеющимся оценкам, их частота составляет от 67% до 88%.[2]

Методы

В данном обзоре обобщены клинически значимые доказательства, охватывающие основные группы расстройств сна в соответствии с классификацией ICSD, представленные в предоставленных источниках: инсомническое расстройство, связанные со сном расстройства дыхания (с акцентом на OSA/OSAS), центральные расстройства гиперсомноленции (с акцентом на нарколепсию), расстройства цикла сон-бодрствование, связанные с нарушением циркадных ритмов (с акцентом на DSWPD/DSPS и SWSD), парасомнии (с акцентом на RBD) и двигательные расстройства во сне (с акцентом на RLS/PLMS).[3–8] Диагностические инструменты и методы терапии обобщены с акцентом на объективные пороговые показатели (например, критерии MSLT, правила подсчета AHI, пороги клинически значимых изменений) и на новые аспекты практического внедрения и применения биомаркеров (например, HSAT/носимые устройства и ограничения их валидации).[1, 9–12]

Основные результаты

Инсомническое расстройство является наиболее распространенным нарушением сна: острая (краткосрочная) инсомния поражает примерно от 30% до 50% взрослых, и до 10% соответствуют критериям хронической инсомнии, которая требует наличия симптомов не менее трех раз в неделю в течение как минимум трех месяцев.[3, 13] OSA представляет собой распространенное патологическое состояние с тяжелыми последствиями, при этом глобальное бремя заболевания, по оценкам, затрагивает от сотен миллионов до одного миллиарда человек и ассоциировано с дневной сонливостью и повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью; нелеченый OSAS связан с повышением риска инсульта и общей смертности в два-три раза.[4, 12] Нарколепсия — это редкое, но инвалидизирующее заболевание, дебютирующее, как правило, в подростковом или молодом возрасте, при этом задержка диагностики составляет 8–12 лет; подтверждение диагноза основано на проведении PSG с последующим MSLT, при этом NT1 характеризуется катаплексией и уровнем hypocretin-1 в CSF <110 pg/mL.[5, 9, 14, 15] DSWPD поражает, по оценкам, от 7% до 16% подростков и молодых людей и характеризуется задержкой циркадной фазы, для выявления которой высокочувствительным и специфичным маркером является задержка DLMO.[16, 17] RBD представляет собой парасомнию, связанную с REM-фазой сна, с распространенностью в общей популяции примерно от 0.5% до 1% и высоким прогностическим значением: данные продольных когортных исследований указывают на то, что у 80–90% пациентов в течение 10–15 лет развивается манифестная синуклеинопатия, а в некоторых наборах данных показатели конверсии по данным метаанализа достигают 97% к 14 годам.[18, 19] Для RLS распространенность варьирует в зависимости от метода оценки и региона, однако популяционные исследования сообщают о наличии симптомов примерно у 10% населения, а клинически значимое заболевание выявляется приблизительно у 2–3%; патофизиология заболевания обусловлена дефицитом железа в головном мозге и дофаминергической дисфункцией, и в современных руководствах особое внимание уделяется восполнению запасов железа и применению α2δ-лигандов, в то время как приоритетность агонистов дофаминовых рецепторов снижена из-за риска аугментации.[8, 20, 21]

Заключение

Независимо от категории расстройств, современная практика все чаще опирается на диагностику с учетом фенотипа (например, модели OSA с учетом эндотипа; методы оценки циркадной фазы на основе биомаркеров; определение уровня hypocretin-1 в CSF для NT1; показатели обмена железа и новые маркеры содержания железа в CSF при RLS) и на терапию с направленным механизмом действия (например, DORAs при инсомнии; терапия для снижения веса на основе инкретинов при ассоциированном с ожирением OSA; агонизм к рецепторам орексина-2 в портфелях разработки препаратов для лечения нарколепсии).[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]

1. Введение и структура классификации

Расстройства сна клинически гетерогенны, однако имеют общую значимость для общественного здравоохранения: недостаточная продолжительность и фрагментация сна ассоциированы с повышенным риском развития артериальной гипертензии и кардиометаболических нарушений, а также с когнитивными нарушениями и ухудшением эмоционального благополучия, что позиционирует сон как измеряемый биомаркер, а также терапевтическую мишень.[1]

В клинической практике нарушения сна часто встречаются в популяциях пациентов, определяемых по симптоматике, таких как пациенты с хронической болью, где показатели распространенности составляют от 67% до 88%, что подчеркивает необходимость внедрения масштабируемых и точных стратегий оценки в условиях рутинной медицинской помощи.[2]

Международная классификация расстройств сна предлагает прагматичную таксономию, используемую в источниках, на которых основан данный обзор, включая критерии ICSD-3 для классификации хронической инсомнии и нарколепсии, а также диагностические подходы ICSD-3-TR для RBD.[13, 15, 18]

Для принятия клинических решений настоящий обзор структурирован вокруг шести соответствующих классификации ICSD групп патологий, представленных в имеющейся доказательной базе: инсомния; связанные со сном нарушения дыхания; центральные расстройства гиперсомноленции; циркадные расстройства сна и бодрствования; парасомнии; и связанные со сном двигательные расстройства.[3–8]

2. Инсомния

Definition and epidemiology

Инсомния определяется как трудности с инициацией или поддержанием сна, сопровождающиеся дневными проявлениями, а для диагностики хронической инсомнии требуется наличие симптомов не менее трех раз в неделю в течение как минимум трех месяцев.[3, 13] Симптомы кратковременной инсомнии наблюдаются примерно у 30%–50% взрослых, тогда как до 10% соответствуют критериям хронической инсомнии, при этом у лиц пожилого возраста распространенность выше.[3] Согласно глобальным исследованиям, инсомния выявляется примерно у 10%–30% населения в целом, а по другим оценкам, от 6% до 15% взрослых во всем мире соответствуют диагностическим критериям хронической инсомнии, что указывает на существенное кросс-культурное бремя, несмотря на различия в методах оценки.[24, 25]

В первичном звене здравоохранения инсомния характеризуется высокой распространенностью, однако показатели ее диагностики и лечения остаются недостаточными, а опрос National Sleep Foundation (N=1,506 взрослых в США) показал, что 70% респондентов заявили, что врачи никогда не спрашивали их о сне, что указывает на систематически упускаемую возможность выявления случаев и ведения этого распространенного, инвалидизирующего состояния.[23]

Pathophysiology

Инсомния концептуализируется как расстройство гиперактивации (гиперараузала), характеризующееся избыточной активностью центральной и вегетативной нервной системы, с повышенной корковой активностью, увеличением скорости метаболизма, увеличением частоты сердечных сокращений и повышением симпатического тонуса в состояниях гиперактивации.[26]

Воздействие хронического стресса может активировать HPA-ось с усилением секреции CRH, ACTH и кортизола, поддерживая и закрепляя циклы инсомнии и гиперактивации.[26] Переход от острой инсомнии к хронической описывается моделью 3P, в которой предрасполагающие, провоцирующие и поддерживающие факторы влияют на мозговые центры, регулирующие возникновение и персистенцию симптомов инсомнии.[13]

Механистический интерес к орексиновой (гипокретиновой) системе обусловлен ее ролью в поддержании бодрствования и контроле состояния бдительности: орексин представляет собой нейропептид с двумя постсинаптическими рецепторами, сопряженными с G-белком (OX1R и OX2R), а гипоталамические орексиновые нейроны координируют переходы между сном и бодрствованием и обрабатывают метаболические, эмоциональные и циркадные сигналы.[3, 26]

Нарушение регуляции или гиперактивность орексиновой системы рассматривается как важный фактор развития хронической инсомнии, главным образом за счет повышенного уровня бодрствования и трудностей с засыпанием, что обосновывает применение методов терапии, ослабляющих опосредованную орексином стимуляцию бодрствования, а не усиливающих GABA-ергическую седацию.[23, 26]

Diagnostic criteria and workup

Согласно критериям, согласованным с ICSD-3/DSM-5, для диагностики хронической инсомнии требуется наличие симптомов не менее трех раз в неделю в течение как минимум трех месяцев, а при рутинном обследовании приоритет отдается структурированному сбору анамнеза с определением типа нарушения сна (задержка начала сна, трудности с поддержанием сна, раннее утреннее пробуждение, неосвежающий сон), режима сна и дезадаптивных привычек, нарушений дневного функционирования и потенциально сопутствующих коморбидных состояний.[13, 23]

Поскольку другие расстройства также могут нарушать сон, могут потребоваться дополнительные инструменты скрининга, а также лабораторные или сомнологические исследования для исключения таких факторов, как аффективные расстройства, болевой синдром, синдром беспокойных ног или обструктивное апноэ во сне.[23]

Для стандартизированной количественной оценки симптомов обычно используется Insomnia Severity Index (ISI) — состоящий из 7 пунктов опросник для самооценки, в котором оцениваются ночные и дневные аспекты сна за последний месяц, а результаты классифицируют инсомнию как отсутствующую, легкую, умеренную или тяжелую.[23]

Полисомнография обычно не требуется и не рекомендуется для первоначальной объективной оценки инсомнии, что подчеркивает приоритет клинического диагноза и таргетного тестирования на основе дифференциально-диагностических соображений.[23]

Evidence-based treatment

Клинические руководства ведущих профильных сообществ настоятельно рекомендуют CBT-I в качестве терапии первой линии при инсомнии, а накопленные данные указывают на то, что монотерапия CBT-I обеспечивает более высокую долгосрочную эффективность по сравнению со снотворными препаратами при минимальном количестве нежелательных явлений.[23]

В тех случаях, когда показана фармакотерапия, двойные антагонисты рецепторов орексина (DORAs) зарекоменвали себя как ключевой класс препаратов с направленным механизмом действия, облегчающих инсомнию путем воздействия на систему бодрствования, а не на систему GABA для усиления седативного эффекта, что может иметь особое значение при определенных коморбидных состояниях.[23]

Препараты класса DORAs действуют путем блокирования как OX1R, так и OX2R, снижая уровень бодрствования и способствуя засыпанию, а благодаря модуляции специфической системы, стимулирующей бодрствование, они облегчают начало и поддержание сна без существенного нарушения общего нейрофизиологического баланса.[26, 27]

В объединенных данных и результатах сетевых метаанализов применение DORAs было связано с улучшением всех анализируемых показателей эффективности, а сетевой синтез данных показал, что лемборексант 10 mg и суворексант 20/15 mg обеспечивали наиболее выраженное сокращение времени бодрствования после засыпания (WASO) на 1-м месяце со стандартизированной разностью средних приблизительно -25 (с широкими доверительными интервалами), хотя степень определенности доказательств для WASO была оценена как умеренная из-за неоднородности данных.[3]

К наиболее частым нежелательным явлениям относятся сонливость, назофарингит и головная боль с зарегистрированной частотой до 14.8% в объединенных анализах, что подчеркивает необходимость индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.[3]

Клинические исследования даридорексанта демонстрируют клинически значимые пороговые значения эффективности и дозозависимый ответ. В этих исследованиях пороговые значения клинической значимости были определены как 20 минут для объективного показателя WASO (PSG/актиграфия) и 30 минут для субъективного WASO, в то время как клинически значимый порог для LPS составил 10 минут объективно и 20 минут субъективно.[11]

Даридорексант снижал показатель WASO по сравнению с исходным уровнем на 1 и 2 дни дозозависимым образом — на 28.4, 32.3, 37.7 и 47.1 минут в группах, получавших 5, 10, 25 и 50 mg (p<0.001).[11]

По крайней мере одно нежелательное явление было зарегистрировано у 35%, 38%, 38%, 34%, 30% и 40% участников, получавших даридорексант 5, 10, 25, 50 mg, плацебо и золпидем соответственно, что позволяет сопоставить показатели переносимости в явном сравнительном аспекте.[11]

В таблице ниже обобщены отдельные показатели эффективности и дозирования DORAs, непосредственно представленные в цитируемых источниках.

Latest advances and controversies

Европейские руководства характеризуют DORAs как наиболее значимое недавнее достижение в фармакологическом лечении инсомнии, одновременно подчеркивая, что полученные данные все еще требуют подтверждения в ходе повседневной клинической практики, что отражает трансляционный разрыв между контролируемыми исследованиями и гетерогенными популяциями пациентов с инсомнией в реальной жизни.[25]

В клинических исследованиях DORAs дозировка, по-видимому, оказывает влияние на поддержание сна: более высокие дозы коррелируют с большей общей продолжительностью сна для каждого отдельного препарата, что подтверждает необходимость индивидуального подбора дозы в качестве важного практического аспекта.[3]

Ограниченность доказательной базы затрудняет межпрепаратное сопоставление из-за отсутствия прямых сравнительных исследований различных DORAs, а в уже проведенные исследования часто включались когорты пациентов исключительно взрослого возраста без тяжелой сопутствующей патологии, что ограничивает возможность экстраполяции результатов на сложную категорию коморбидных пациентов, наблюдающихся в рутинной клинической практике сомнологических центров.[3]

Субъективные показатели сна, оцениваемые самими пациентами, остаются подвержены вариабельности и неопределенности — эта проблема сохраняется даже несмотря на широкое использование подобных методов оценки в научном сообществе.[3]

Продолжается разработка препаратов на ранних стадиях, включая TS-142, описываемый как новый мощный препарат класса DORAs, разработанный для быстрого всасывания и с коротким периодом полувыведения из плазмы, хотя ранние исследования характеризовались высокой долей неудач при скрининге (>90%), что ограничивает возможность обобщения результатов и выводов о безопасности.[28]

Comorbidity and consequences

Инсомния часто коморбидна соматическим и психическим заболеваниям и по-прежнему недостаточно диагностируется и лечится в первичном звене здравоохранения, что подчеркивает важность систематического скрининга и комплексного ведения пациентов, а не изолированного назначения препаратов для купирования отдельных симптомов.[23]

Хроническая инсомния ассоциирована с отдаленными последствиями для здоровья, включая повышенную частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, депрессии, тревоги и ослабление иммунной системы, а также вызывает такие дневные симптомы, как утомляемость, трудности с концентрацией внимания и изменения настроения, непосредственно нарушающие жизнедеятельность.[26]

Нарушения сна высоко распространены при большом депрессивном расстройстве: более 80% пациентов сообщают о выраженных расстройствах сна, причем инсомния зачастую предшествует депрессивным эпизодам, являясь предиктором как их первоначального развития, так и рецидива, в то время как персистирующее нарушение сна после достижения ремиссии коррелирует с повышенным риском рецидива и снижением терапевтического ответа.[27]

3. Нарушения дыхания во сне

Определение и эпидемиология

OSA характеризуется повторяющимися эпизодами полного или частичного спадения (коллапса) верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к интермиттирующей гипоксии и фрагментации сна.[4] Глобальное бремя этого заболевания велико: по оценкам, OSA выявляется у одного миллиарда человек, а OSAS, как описывается, страдает около 936 million взрослых по всему миру, включая 425 million пациентов с заболеванием умеренной и тяжелой степени, при этом часто наблюдается гиподиагностика, несмотря на значительные клинические последствия.[4, 12] Распространенность возрастает среди мужчин, лиц пожилого возраста и людей с ожирением, что согласуется с основными демографическими факторами современной эпидемиологии OSA.[4]

OSAS вносит существенный вклад в бремя для общественного здравоохранения из-за связи с дневной сонливостью, когнитивными нарушениями, риском несчастных случаев, метаболической дисфункцией и повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью; при этом долгосрочные когортные исследования связывают нелеченый OSAS с повышением риска инсульта и смертности от всех причин в два-три раза.[12]

Патофизиология

Патофизиология OSA отражает взаимодействие анатомических и функциональных факторов, приводящих к спадению верхних дыхательных путей во время сна.[4] К анатомическим факторам относятся узкие или склонные к спадению дыхательные пути, увеличенные миндалины, крупный язык, а также черепно-лицевые аномалии, такие как ретрогнатия и гипоплазия верхней челюсти, снижающие проходимость дыхательных путей.[4] К функциональным факторам относятся сниженный нервно-мышечный контроль мышц дыхательных путей, низкий порог пробуждения и высокий loop gain, что способствует нестабильности дыхания в различных фазах сна.[4]

Современные концептуальные модели выделяют четыре модифицируемые характеристики — спадаемость глотки, нервно-мышечную компенсацию, loop gain и порог пробуждения, — которые объясняют гетерогенность клинических проявлений и позволяют прогнозировать ответ на терапию, включая более выраженный ответ на механические шины/хирургическое вмешательство/HNS при преобладании анатомического сужения и потенциальную пользу стратегий стабилизации дыхания при высоком loop gain.[12] Повторяющаяся обструкция приводит к циклам гипоксии-реоксигенации, которые способствуют окислительному стрессу и системному воспалению, а возникающая в результате фрагментация сна и интермиттирующая гипоксия поражают множество систем органов и повышают риск развития сердечно-сосудистых, метаболических и нейрокогнитивных нарушений.[4]

Ожирение увеличивает риск развития OSA за счет отложения жира вокруг верхних дыхательных путей, что сужает просвет глотки и повышает склонность к спадению, а также за счет снижения мышечного тонуса, который помогает поддерживать дыхательные пути открытыми, особенно во время REM-сна, когда мышечный тонус физиологически снижен.[29] Ассоциированное с ожирением хроническое вялотекущее системное воспаление может дополнительно воздействовать на ткани верхних дыхательных путей и способствовать их спадению, выступая в роли патогенетического моста между метаболическими заболеваниями и тяжестью нарушений дыхания во сне.[29]

Диагностические критерии и обследование

Для клинического выявления случаев заболевания обычно используются скрининговые инструменты, такие как STOP-Bang, имеющий высокую чувствительность для обнаружения OSA умеренной и тяжелой степени, но ограниченную специфичность, что требует подтверждающего тестирования, и NoSAS, обеспечивающий сопоставимую диагностическую точность при меньшем количестве пунктов.[12] Полная ночная полисомнография остается золотым стандартом диагностики, обеспечивая всестороннюю оценку стадий сна, микропробуждений (arousals), дыхательных событий и сопутствующих расстройств сна.[12] В целях повышения доступности диагностики у взрослых пациентов без сопутствующей соматической патологии при подозрении на умеренную или тяжелую OSA признание получил метод HSAT, эффективность которого подтверждена в популяциях с высокой претестовой вероятностью; однако HSAT менее чувствителен при легкой форме OSA и может недооценивать степень тяжести из-за отсутствия регистрации стадий сна по EEG.[12]

При анализе данных в научных исследованиях гипопноэ может определяться в соответствии с правилом 1B Американской академии медицины сна (American Academy of Sleep Medicine), требующим снижения воздушного потока на ≥30% в течение ≥10 seconds с десатурацией кислорода ≥4%, что иллюстрирует операционализацию компонентов AHI в современных клинических исследованиях, включая SURMOUNT-OSA.[10] Несмотря на инновации, ограничениями остаются вариабельность определений и классификаций апноэ во сне в различных исследованиях, а также ограниченная точность некоторых устройств при регистрации всех стадий сна, что требует осторожности при экстраполяции показателей носимых или упрощенных устройств на фенотипирование или принятие решений о лечении.[30]

Доказательная терапия

CPAP остается краеугольным камнем и золотым стандартом терапии OSA; при этом крупные рандомизированные исследования и метаанализы демонстрируют его эффективность в нормализации AHI, уменьшении дневной сонливости и снижении артериального давления, особенно при резистентной артериальной гипертензии.[4, 12] Кардиопротективное действие в различных исследованиях было неоднородным: в некоторых из них не удалось показать снижение частоты твердых конечных точек, таких как инфаркт миокарда или инсульт, а метаанализы индивидуальных данных пациентов указывают на то, что польза для сердечно-сосудистой системы сильно зависит от приверженности лечению, причем защитные эффекты наблюдались у пациентов, использовавших CPAP более четырех часов за ночь.[12] Приверженность лечению остается основным ограничением, поскольку дискомфорт, шум и неудобство маски могут препятствовать длительному использованию терапии, несмотря на ее объективную эффективность.[4]

Альтернативные и адъювантные методы лечения включают устройства для выдвижения нижней челюсти, позиционную терапию, стимуляцию подъязычного нерва и хирургическое вмешательство. Устройства для выдвижения нижней челюсти являются наиболее широко изученной альтернативой CPAP; они уменьшают дневную сонливость и повышают качество жизни при легкой и умеренной степени OSA, однако обычно приводят к менее выраженному снижению AHI по сравнению с CPAP.[12] Позиционная OSA выявляется почти у трети пациентов, и позиционные вмешательства могут снижать AHI с отдельными улучшениями показателей сонливости и качества жизни, хотя долгосрочная приверженность представляет сложность: многие пациенты прекращают лечение через несколько месяцев.[12]

HNS зарекомендовала себя как перспективный метод терапии для пациентов с умеренной и тяжелой степенью OSA, не переносящих PAP-терапию и не имеющих полного концентрического спадения мягкого неба, демонстрируя значительное снижение AHI и улучшение симптоматики; однако к ограничениям относятся инвазивность хирургического вмешательства, высокая стоимость и жесткие критерии отбора, ограничивающие широкое внедрение метода.[12] Хирургические подходы обладают различной эффективностью: увулопалатофарингопластика демонстрирует вариабельные результаты с долгосрочными рецидивами, в то время как максилломандибулярное выдвижение характеризуется наиболее высокими показателями эффективности, при этом метаанализы подтверждают долгосрочное улучшение AHI и оксигенации, особенно у пациентов с черепно-лицевыми факторами риска.[12]

Фармакотерапия применяется в основном для устранения остаточной сонливости или для модификации течения заболевания за счет снижения массы тела. Solriamfetol и pitolisant одобрены для лечения остаточной чрезмерной дневной сонливости, несмотря на проводимую PAP-терапию; они улучшают функциональные исходы без снижения AHI, направляя фармакологическое воздействие на облегчение симптомов, а не на механизмы спадения дыхательных путей.[12] Согласно долгосрочным данным, pitolisant снижал сонливость в течение одного года у взрослых с OSA, при этом объединенная средняя разница по шкале ESS от исходного уровня до одного года составила -8.0 (95% CI от -8.3 до -7.5), а в цитируемом анализе не сообщалось о проблемах с сердечно-сосудистой безопасностью, тогда как общая доля TEAE составила 35.1%, а серьезных нежелательных явлений — 2.0%.[31]

Важным недавним достижением стало применение инкретиновой терапии, направленной на борьбу с ожирением, для модификации течения OSA. В исследовании SCALE Sleep Apnea применение liraglutide привело к более выраженному снижению среднего показателя AHI по сравнению с плацебо (-12.2/h против -6.1/h; 95% CI от -11.0 до -1.2; p=0.015).[4] В исследовании SURMOUNT-OSA tirzepatide снизил AHI на 52-й неделе на -25.3 событий/h против -5.3 в группе плацебо (разница в лечении -20.0; 95% CI от -25.8 до -14.2; p<0.001) в одном исследовании и на -29.3 против -5.5 (разница в лечении -23.8; 95% CI от -29.6 до -17.9; p<0.001) в другом, при этом до 50.2% пациентов соответствовали комбинированным критериям пороговых значений AHI и ESS ≤10, имеющим значение для принятия клинических решений в случаях, когда PAP-терапия может быть не рекомендована.[10] Tirzepatide также снижал степень гипоксической нагрузки, концентрацию hsCRP и систолическое артериальное давление, а также улучшал показатели качества сна, сообщаемые пациентами, в цитируемом отчете об исследовании.[10] Нежелательные явления часто наблюдались как в группе tirzepatide, так и в группе плацебо, но в группе tirzepatide они регистрировались чаще; наиболее часто регистрируемыми явлениями были в основном желудочно-кишечные расстройства, серьезные нежелательные явления имели место у 7.5% пациентов в целом, также было зарегистрировано два подтвержденных экспертной комиссией случая острого панкреатита в одной из групп исследования tirzepatide, при этом в представленном тексте не сообщалось о случаях медуллярного рака щитовидной железы.[10]

Последние достижения и спорные вопросы

Недавние достижения в области ведения пациентов с OSA включают как терапевтические инновации, так и реорганизацию моделей оказания медицинской помощи. Исследование SURMOUNT-OSA позиционирует терапию на основе инкретинов как высокоэффективный подход, модифицирующий течение заболевания при ассоциированном с ожирением OSA, что подтверждается существенным снижением AHI и клинически значимой долей пациентов, ответивших на терапию, на 52-й неделе.[10] В то же время механизмы, посредством которых агонизм рецепторов GLP-1 влияет на регуляцию дыхания и тонус мышц верхних дыхательных путей, остаются неясными, а данные о долгосрочной эффективности и безопасности у пациентов с OSA за рамками периода проведенных исследований пока ограничены.[4]

Достижения в сфере практического внедрения включают телемониторинг приверженности к CPAP-терапии, обеспечивающий обратную связь в реальном времени и повышающий показатели долгосрочного использования, а также виртуальные маршруты оказания помощи, интегрирующие скрининговые опросники, HSAT, дистанционное начало терапии и цифровую поддержку приверженности, что может снизить барьеры доступности лечения в условиях ограниченных ресурсов или в сельской местности.[12] К числу сохраняющихся спорных вопросов относятся противоречивые данные о влиянии CPAP на сердечно-сосудистые конечные точки (что частично объясняется вариабельностью приверженности к лечению), а также тенденция HSAT, оксиметрии и носимых устройств недооценивать степень тяжести OSA по сравнению с PSG, особенно при легкой форме OSA или у пациентов с сопутствующими заболеваниями.[12] Ограничения в интерпретации результатов применимы и к исследованиям инкретинов, включая меньшую продолжительность протоколов, не позволяющую оценить долгосрочные сердечно-сосудистые исходы, и неопределенность пороговых значений минимально клинически значимых изменений для некоторых исходов, сообщаемых пациентами.[10]

Коморбидность и последствия

OSAS ассоциируется с дневной сонливостью, когнитивными нарушениями, риском несчастных случаев, метаболической дисфункцией, а также повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, при этом, согласно долгосрочным когортным данным, нелеченый OSAS обусловливает повышение риска инсульта и общей смертности в два-три раза.[12] С точки зрения патогенеза, циклы гипоксии-реоксигенации способствуют развитию окислительного стресса и системного воспаления, а фрагментация сна и интермиттирующая гипоксия повышают риск сердечно-сосудистых и метаболических расстройств, а также нейрокогнитивных нарушений, обеспечивая патогенетическую связь с наблюдаемыми эпидемиологическими исходами.[4] Ассоциированное с ожирением отложение жира в дыхательных путях и воспалительные процессы в тканях верхних дыхательных путей дополнительно обосновывают необходимость комплексного кардиометаболического ведения пациентов с учетом фенотипов OSA.[29]

4. Центральные расстройства гиперсомнии

Определение и эпидемиология

Нарколепсия представляет собой редкое, но приводящее к инвалидизации неврологическое заболевание, связанное с нарушением цикла «сон — бодрствование», которое часто недостаточно диагностируется или диагностируется ошибочно, при этом классификация ICSD-3 разделяет нарколепсию на тип 1 и тип 2.[5, 15] Дебют заболевания обычно приходится на подростковый или ранний взрослый возраст, однако установление диагноза, как правило, затягивается на 8–12 years, что отражает сохраняющиеся барьеры для своевременного выявления и доступа к подтверждающему тестированию.[14] Классический профиль симптомов NT1 включает избыточную дневную сонливость, катаплексию, фрагментированный ночной сон, паралич сна, а также гипнагогические/гипнопомпические галлюцинации.[15]

Патофизиология

Патофизиология нарколепсии преимущественно связана с гибелью hypocretin (orexin) нейронов, обусловленной аутоиммунными и генетическими факторами риска, особенно при NT1.[5] Утрата hypocretin нейронов приводит к снижению и нестабильности активности нейронов, поддерживающих бодрствование, а также к неустойчивости переходов между бодрствованием и сном, что служит механистическим субстратом для избыточной дневной сонливости.[9] NT1 характеризуется катаплексией и значительно сниженным уровнем orexin в CSF, при этом указанное пороговое значение уровня hypocretin-1 в CSF составляет <110 pg/mL.[15]

Особое внимание уделяется генетической предрасположенности и аутоиммунным механизмам, включая ассоциацию с HLA-DQB1*06:02 и опосредованное orexin-специфическими T-клетками повреждение нейронов, запускаемое такими триггерами внешней среды, как инфицирование вирусом гриппа H1N1 или вакцинация; подтверждающие эпидемиологические данные включают выраженный рост заболеваемости нарколепсией среди детей и подростков, перенесших инфекцию H1N1 или получивших вакцину Pandemrix.[9, 15] Катаплексия рассматривается как вторжение механизмов атонии фазы REM в состояние бодрствования, что связывает клиническую феноменологию с механизмами диссоциации фазы REM.[9]

Diagnostic criteria and workup

Стойкая и выраженная избыточная дневная сонливость продолжительностью более three months требует тщательного обследования на предмет нарколепсии; при этом первичная оценка включает субъективные методы оценки, такие как шкалы Epworth Sleepiness Scale и Stanford Sleepiness Scale.[9] Подтверждение диагноза включает проведение ночной полисомнографии для оценки архитектуры сна и исключения других нарушений сна, способствующих сонливости, с последующим проведением MSLT на следующий день.[9] Диагноз нарколепсии подтверждается, если средняя латентность сна составляет менее eight minutes, и регистрируется не менее двух эпизодов REM-сна в начале сна при five nap opportunities.[9]

Чувствительность MSLT составляет около 85% у пациентов с катаплексией, а в сомнительных случаях диагностике может помочь определение уровня hypocretin-1 в CSF: в цитируемом обзоре отмечается, что при нарколепсии с катаплексией концентрация hypocretin-1 в CSF ≤110 pg/mL ассоциирована с высокой диагностической специфичностью (99%) и чувствительностью (87%).[9]

Доказательная терапия

Основной целью лечения нарколепсии является контроль симптомов, позволяющий пациенту участвовать в повседневной бытовой и профессиональной деятельности, а поведенческие стратегии, такие как запланированный дневной сон продолжительностью около 20 minutes, позволяют существенно снизить частоту эпизодов засыпания в часы бодрствования.[9] Комбинированные подходы, сочетающие фармакотерапию с двумя запланированными 15-minute периодами дневного сна и строгим соблюдением гигиены ночного сна, обеспечивают более выраженный эффект в снижении субъективной избыточной дневной сонливости и приступов сна по сравнению с изолированной фармакотерапией.[9]

Для лечения избыточной дневной сонливости обычно используются такие препараты, как modafinil, armodafinil, methylphenidate, а с недавнего времени — solriamfetol, при этом pitolisant также одобрен для терапии EDS или катаплексии у взрослых пациентов с нарколепсией.[5, 9] Обобщенные данные рандомизированных исследований modafinil свидетельствуют о снижении показателей по шкале ESS на 4–6 баллов (p<0.001) и увеличении латентности сна по тесту MWT на 3–5 minutes (p<0.001); дозирование для взрослых предполагает начальную дозу 100 mg/day с возможностью повышения до 200–400 mg/day при необходимости.[15] Для препарата solriamfetol в клинических исследованиях phase III было зарегистрировано среднее увеличение латентности сна по тесту MWT на 9.8 и 12.3 minutes по сравнению с 2.1 в группе плацебо, а также снижение показателей по шкале ESS на 5.4 и 6.4 балла по сравнению с 1.6 в группе плацебо при применении в дозах 150 mg и 300 mg соответственно.[15]

Эффективность препарата pitolisant в отношении катаплексии и сонливости подтверждается результатами исследования Harmony-CTP: применение в дозе 36 mg/day значимо снижало показатели по шкале ESS на 5–7 баллов (p<0.001), увеличивало латентность сна по тесту MWT на 4–6 minutes (p<0.001) и сокращало еженедельную частоту эпизодов катаплексии на 75% (p<0.001).[15] Sodium oxybate описывается как единственный препарат, который одновременно уменьшает избыточную дневную сонливость, катаплексию и фрагментированность ночного сна, при этом начальная доза для взрослых составляет 4.5 g/night с возможностью титрования до 9 g/night, а длительное применение связано со значительным поступлением натрия в количестве 1100–1640 mg/night, что сопряжено с потенциальными кардиоваскулярными рисками у предрасположенных пациентов.[15]

Последние достижения и спорные вопросы

Ключевым направлением фармакологических разработок является патогенетическая заместительная терапия orexin посредством агонизма к orexin-2 рецепторам, что позиционируется как потенциальный переход от симптоматической стимуляции бодрствования к этиопатогенетической терапии при hypocretin-дефицитной нарколепсии; однако в текущих клинических исследованиях отсутствуют прямые сравнительные оценки с сопоставимыми препаратами.[15] Безопасность для печени остается серьезным риском при разработке препаратов этого класса: в цитируемом исследовании испытания были досрочно прекращены в связи с пятью случаями значительного повышения уровня печеночных ферментов и тремя случаями, соответствующими критериям Hy’s law для лекарственно-индуцированного поражения печени.[15]

Задержка в диагностике остается серьезной клинической и социально-экономической проблемой: гиподиагностика, а также поздняя или ошибочная диагностика могут увеличивать время до установления диагноза до 14 years, что ассоциируется со снижением качества жизни, психологическим дискомфортом, более высоким уровнем безработицы и повышенным риском дорожно-транспортных происшествий в этот период.[32]

Сопутствующие заболевания и последствия

Нарколепсия сопряжена с повышенным риском несчастных случаев: согласно имеющимся данным, пациенты в три-четыре раза чаще попадают в дорожно-транспортные происшествия по сравнению с общей популяцией.[9] К негативным последствиям периода до установления диагноза относятся снижение качества жизни и психологический дискомфорт наряду с более высоким уровнем безработицы и повышенным риском дорожно-транспортных происшествий, что подтверждает клиническую значимость раннего выявления и направления пациентов на подтверждающие исследования PSG/MSLT при сохранении избыточной дневной сонливости.[32] Коморбидная патология часто встречается в реальных когортах пациентов: в одном из отчетов отмечается, что у 63.4% пациентов выявлялось как минимум одно сопутствующее заболевание.[32]

5. Расстройства циркадного ритма сна и бодрствования

Определение и эпидемиология

Расстройства циркадного ритма сна и бодрствования возникают, когда внутренние физиологические часы не синхронизированы с внешними стимулами, что нарушает цикл «сон–бодрствование» и другие циркадно-регулируемые процессы.[33] Их можно классифицировать как эндогенные (включая расстройство задержки и опережения фазы сна и бодрствования, расстройство ритма сна и бодрствования, отличного от 24 часов, и нерегулярное расстройство ритма сна и бодрствования) или экзогенные (связанные со сменной работой или джетлагом).[6]

DSWPD характеризуется задержкой основного периода сна с трудностями при засыпании и пробуждении в социально приемлемое время, при этом критерии ICSD-3 указывают, что эта задержка является рецидивирующей на протяжении не менее трех месяцев и не может быть лучше объяснена другим соматическим, психическим расстройством или иным нарушением сна.[17] По оценкам, от 7% до 16% подростков и молодых людей страдают DSPS/DSWPD, что указывает на высокую распространенность в возрастные периоды развития с жесткими социальными временными ограничениями.[16] SWSD представляет собой подтип расстройства циркадного ритма сна, вызванный повторяющимся графиком работы, который вступает в конфликт с естественными паттернами сна и бодрствования; до одной трети сменных рабочих могут испытывать стойкие симптомы, включая задержку начала сна, фрагментарный сон, чрезмерную утомляемость в периоды бодрствования и снижение когнитивных функций.[34]

Патофизиология

Супрахиазматическое ядро служит главным водителем ритма, синхронизирующим внутренние процессы с внешними событиями, и получает световые сигналы через глаза, формируя светозависимый механизм синхронизации, который лежит в основе как стабильности физиологического ритма, так и уязвимости к его рассогласованию.[6, 33] Секреция мелатонина тесно связана с циклом «свет–темнота» и описывается как важный регулятор биологических часов человека; ее уровень повышается после наступления сумерек, достигает пика между 2:00 и 4:00 a.m. и подавляется в светлое время суток, обеспечивая измеряемый эндокринный маркер циркадной фазы.[6]

При DSWPD задержка циркадной фазы оценивается с помощью таких физиологических показателей, как минимум внутренней температуры тела или начало секреции мелатонина в тусклом свету, при этом задержка DLMO описывается как высокочувствительный и специфичный маркер для DSWPD, полезный для его дифференциации от внешних циркадных или нециркадных причин со схожими клиническими проявлениями, таких как джетлаг или первичная инсомния.[17] DSWPD ассоциируется с сокращением общего времени сна, снижением эффективности сна и увеличением латентного периода засыпания даже в предпочтительное время отхода ко сну; гомеостатические реакции сна при этом изменены: пациенты менее склонны к компенсирующему дневному сну или к смещению периода сна на более раннее время после депривации сна.[17]

У сменных рабочих выработка мелатонина часто нарушена или подавлена из-за нетипичных паттернов воздействия света; на механистическом уровне мелатонин взаимодействует с рецепторами MT1 и MT2 в SCN, модулируя внутренние часы и способствуя циркадной ресинхронизации, что связывает биологию рецепторов с терапевтическим обоснованием для своевременного назначения мелатонина и управления световым режимом.[34] Биология рецепторов дополнительно дифференцируется в цитируемом материале: активация рецепторов MT1 описывается как преимущественно участвующая в регуляции REM-сна, в то время как рецепторы MT2 влияют на NREM-сон, что поддерживает фармакологический интерес к таргетным подходам к рецепторам при лечении специфических расстройств сна.[6]

Диагностические критерии и обследование

Клиническая оценка DSWPD акцентирует внимание на стабильном характере задержки времени сна и бодрствования относительно социальных ожиданий, при этом продолжительность сна в остальном нормальная, а качество сна после засыпания остается в пределах нормы, и эти симптомы сохраняются в течение как минимум трех месяцев.[16] Объективная оценка задержанной фазы может быть проведена путем регистрации сна и активности, самооценки суточных предпочтений или измерения физиологических показателей, чаще всего CTmin или DLMO по вечернему пику мелатонина.[17] DLMO является широко используемым показателем, и его задержка выделяется как высокоэффективный дифференциальный критерий для DSWPD по сравнению со схожими состояниями, что поддерживает фенотипирование на основе биомаркеров при наличии такой возможности.[16, 17]

Динамическое наблюдение может осуществляться с помощью дневников сна; методы оценки паттернов сна и циркадных ритмов при DSPS на основе актиграфии находятся в стадии разработки и валидации, в то время как EEG и PSG используются для изучения переходов между стадиями сна и сонных веретен в качестве нейрофизиологических маркеров при DSPS, что обосновывает мультимодальную оценку в отдельных случаях.[16]

Терапия с доказанной эффективностью

Циркадная терапия ориентирована на фазу ритма. Утреннее воздействие яркого света вскоре после достижения CTmin сдвигает циркадную фазу и период сна вперед в соответствии с кривой фазового ответа, тогда как вечерний свет может подавлять выработку мелатонина и затруднять засыпание, что создает механистическую основу для назначения времени светотерапии.[16, 17] Прием экзогенного мелатонина является рекомендованным методом лечения DSWPD согласно цитируемым руководствам; мелатонин сдвигает фазу в соответствии с кривой фазового ответа, примерно обратной световой, причем прием в ранние вечерние часы перед DLMO сдвигает циркадную фазу вперед; типичные дозировки составляют от 0.5 до 5 mg за от 30 minutes до 2 hours до сна.[16, 17]

При SWSD последовательно сообщалось об улучшении субъективного качества сна, когда мелатонин принимался примерно за от 30 до 60 minutes до планируемого периода сна, при этом дозы варьировались от 2 mg до 5 mg для лекарственных форм с немедленным и пролонгированным высвобождением в цитируемом метаанализе, хотя гетерогенность данных ограничила проведение формального метаанализа в этом массиве доказательств.[34] Персонализированная световая терапия, основанная на оценке и подтверждении DLMO, нашла подтверждение в исследованиях концепции: участники, получавшие персонализированную световую терапию, достигли большей задержки фазы (Mean 7.37 hours) по сравнению с неперсонализированной контрольной группой (Mean 0.84 hours) при t(5)=2.501 и p=0.05; предварительные результаты показывают, что персонализация может более эффективно корректировать циркадный десинхроноз за счет проведения терапии в соответствии с индивидуальной циркадной фазой.[35]

Для облегчения засыпания и поддержания сна могут использоваться снотворные средства, однако доказательств в пользу лечения DSWPD с помощью гипнотиков крайне мало, и в литературе отмечается, что даже если снотворные средства могут ускорить наступление сна, исследования их влияния на циркадную фазу и гомеостаз сна отсутствуют, что подчеркивает различие между седативным эффектом гипнотиков и истинной циркадной ресинхронизацией.[17]

Последние достижения и дискуссионные вопросы

DLMO позиционируется как чувствительный и специфичный биомаркер для DSWPD и инструмент дифференциальной диагностики, а персонализация на основе биомаркеров может быть реализована на практике путем оценки DLMO с помощью носимых устройств, подтвержденной лабораторным измерением DLMO, как было продемонстрировано в рандомизированном исследовании персонализированного режима освещения с использованием данных об активности Apple Watch и протоколов, передаваемых через мобильное приложение.[17, 35] Что касается применения мелатонина при синдроме задержки фазы сна, в обзорах сообщалось об сокращении латентного периода засыпания и в некоторых случаях о смещении времени начала секреции мелатонина на более ранний срок, однако гетерогенность в отношении времени приема и результатов в различных исследованиях была значительной, а в цитируемом зонтичном обзоре была прямо указана необходимость в более актуальных доказательствах.[36]

Коморбидность и последствия

Отсутствие лечения DSPS/DSWPD может иметь тяжелые последствия, включая когнитивные нарушения, расстройства настроения и повышенный риск возникновения проблем, связанных со сном, таких как апноэ во сне и инсомния, а циркадный десинхроноз ассоциирован с инсомнией и/или дневной сонливостью, что приводит к нарушению дневного функционирования.[16, 17] При сменной работе хроническое нарушение циркадных ритмов вовлечено в развитие инсулинорезистентности, сердечно-сосудистых патологий, желудочно-кишечной дисфункции и ослабление иммунной защиты, а снижение концентрации внимания из-за недостаточного сна способствует росту числа ошибок и несчастных случаев на производстве в отраслях с повышенными требованиями к безопасности.[34] Цитаты из эпидемиологических исследований указывают, что у сменных рабочих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 40% выше, чем у работающих в дневное время, а циркадный десинхроноз влияет на метаболизм глюкозы и экспрессию цитокинов, включая IL-6 и IL-10, с дополнительно зарегистрированными неблагоприятными последствиями для репродуктивной, иммунной систем и онкологическими рисками, включая классификацию IARC сменной работы / нарушения циркадных ритмов как канцерогенных факторов в 2007.[37]

6. Парасомнии

Определение и эпидемиология

Парасомнии представляют собой расстройства сна, включающие необычное двигательное и вокальное поведение, сопровождающееся эмоциональными или сенсорными ощущениями и связанное с психической деятельностью во время сновидений, а RBD — это связанная с REM-фазой парасомния, характеризующаяся разыгрыванием сюжетов сновидений вследствие утраты физиологической REM-атонии.[7] RBD далее описывается как состояние, при котором нарушается генерализованная атония скелетных мышц в REM-фазе сна, что допускает травмоопасное разыгрывание сновидений, помещая данный синдром в рамки механизма REM-моторной расторможенности.[19]

Эпидемиологически распространенность в общей популяции оценивается примерно в 0.5%–1% с явным преобладанием у мужчин и пиком заболеваемости в возрасте старше 50 лет; обобщенные литературные данные указывают на 87.2% мужчин и средний возраст 63.6 года во включенных отчетах.[7, 18] Популяционные полисомнографические исследования показали, что распространенность идиопатического RBD составляет 1.06% и 1.23% в Швейцарии и Японии, при этом дополнительные оценки составляют 1.34% в корейской когорте и 0.74% в испанской когорте первичного звена здравоохранения среди взрослых старше 60 лет.[19] RBD и его ключевой признак при полисомнографии (утрата REM-атонии) часто встречаются при синуклеинопатиях, возникая в 30%–70% случаев болезни Паркинсона, 70%–80% случаев деменции с тельцами Леви и 70%–90% случаев мультисистемной атрофии, причем во многих случаях RBD предшествует другим проявлениям заболевания и тогда классифицируется как идиопатическое/изолированное RBD.[38]

Патофизиология

Определяющим патофизиологическим механизмом RBD является утрата REM-атонии, что делает возможным разыгрывание сновидений во время REM-сна.[7, 19] RBD тесно связано с риском продромальной α-синуклеинопатии: лонгитюдные исследования iRBD показали, что более 90% пациентов в конечном итоге феноконвертируют в клинически выраженную α-синуклеинопатию, а другие обзоры лонгитюдных когорт указывают на то, что у 80%–90% развивается одно из этих расстройств в течение 10–15 лет.[18, 19]

Данные нейровизуализации подтверждают мультисистемный нейродегенеративный процесс, указывая на изменения в дофаминергической и холинергической системах, перфузии крови и метаболизме глюкозы при RBD и PD с RBD, со структурными и функциональными изменениями, затрагивающими нигростриарные, лимбические и корковые сети; лонгитюдное исследование iRBD предполагает определенную последовательность, при которой сначала возникает синаптическая дофаминергическая дисфункция стриатума, за которой следует нарушение метаболизма железа в substantia nigra pars compacta в сочетании с изменениями нейромеланина.[39]

Диагностические критерии и обследование

Диагностические критерии, согласованные с ICSD-3-TR, требуют наличия повторных эпизодов сложного двигательного или вокального поведения, связанных с яркими или насильственными сновидениями, полисомнографического подтверждения REM-сна без атонии, исключения других возможных причин и доказательств клинически значимых последствий, таких как травмы или нарушение сна.[18] Рабочие диагностические критерии определяют, что повторные эпизоды вокализации или сложного двигательного поведения во время сна должны быть задокументированы с помощью видеополисомнографии во время REM-сна (или предполагаемого REM-сна на основе клинического анамнеза), при этом PSG должна демонстрировать REM-сон без атонии, а нарушения не должны быть лучше объяснены другим расстройством сна или психическим расстройством.[19]

В цитируемой доказательной базе методы диагностики требовали проведения как минимум одной ночи регистрации vPSG, при этом vPSG описывается как золотой стандарт дифференциальной диагностики между RBD и другими расстройствами сна.[7] Клинически пациенты могут быстро просыпаться и мгновенно приходить в состояние ясного сознания с последовательным воспоминанием сновидения, однако ретроспективный сбор сведений о сновидениях подвержен систематической ошибке воспоминания, что отражает методологическое ограничение в исследованиях онирического содержания и характеристике симптомов.[7, 19] Дифференциальный диагноз включает NREM-парасомнии, псевдо-RBD при обструктивном апноэ во сне, псевдо-RBD при периодических движениях конечностей во сне и ночные судорожные приступы, что подчеркивает необходимость vPSG для подтверждения диагноза и исключения схожих состояний.[19]

Терапия на основе доказательной медицины

Ведение пациентов начинается с предотвращения травм: рекомендуется поддерживать безопасную обстановку в спальне для предотвращения потенциально травмоопасного ночного поведения.[19] Рекомендации по фармакотерапии для взрослых с iRBD или вторичным RBD включают клоназепам, мелатонин немедленного высвобождения и прамипексол (при iRBD), при этом AASM классифицирует их как условные рекомендации, подчеркивая важность клинического суждения врача, а также ценностей и предпочтений пациента при выборе терапии.[19] Лонгитюдные исследования в цитируемом обзоре показывают, что мелатонин и клоназепам уменьшают пугающие или насильственные сновидения и кошмары во время лечения, подтверждая эффективность симптоматической терапии параллельно с мерами безопасности.[7]

Последние достижения и дискуссионные вопросы

RBD предоставляет возможность тестирования потенциальных методов лечения на самых ранних стадиях синуклеинопатии, но к настоящему времени все нейропротективные терапии, модифицирующие течение синуклеинопатий, потерпели неудачу, возможно, из-за того, что патологические изменения на момент установления клинического диагноза уже слишком запущены или необратимы.[40] Главным препятствием является отсутствие биомаркеров: не существует утвержденных или широко используемых биомаркеров для выявления продромальных синуклеинопатий, что стимулирует интенсивную разработку биомаркеров и стратегий стратификации риска в продромальных когортах.[40]

Прогностическая оценка становится все более точной. В консенсусном заявлении Movement Disorders Society сделан вывод, что iRBD, подтвержденное с помощью vPSG, имеет наибольшее отношение правдоподобия для феноконверсии в болезнь Паркинсона (LR = 130), а показатели конверсии по данным метаанализа составили 33%, 82% и 97% через 5, 10.5 и 14 лет соответственно, что позволяет рассматривать iRBD как перспективную популяцию для профилактических клинических исследований и консультирования относительно нейродегенеративного риска.[19] Фенотипическая гетерогенность остается неразрешенной, включая неопределенность в отношении того, выявляет ли ассоциированное с антидепрессантами RBD тот же нейропатологический процесс, что и типичное RBD, или отражает другую патофизиологию; кроме того, исследования частоты сновидений ограничены систематической ошибкой ретроспективного воспоминания, что требует проспективного экспериментального дизайна.[7, 40]

Коморбидность и последствия

iRBD несет в себе высокий нейродегенеративный риск: более 90% пациентов феноконвертируют в лонгитюдных исследованиях, а уровень конверсии по данным метаанализа достигает 97% через 14 лет, что подтверждает статус RBD как важнейшего продромального маркера α-синуклеинопатии при клиническом консультировании и формировании исследовательских когорт.[19] К непосредственным последствиям также относится потенциальная травматизация в результате разыгрывания сновидений, что делает меры безопасности приоритетным направлением ведения пациентов.[19] В продромальных когортах часто выявляется минимальная неврологическая дисфункция: в одной из когорт у 84% пациентов были обнаружены отклонения как минимум в одной неврологической сфере, что обосновывает необходимость систематического неврологического обследования при оценке iRBD и последующем динамическом наблюдении.[40]

7. Двигательные расстройства, связанные со сном

Definition and epidemiology

RLS представляет собой хроническое неврологическое расстройство, при котором многие пациенты также испытывают периодические движения конечностей во сне, описываемые как непроизвольные ритмичные подергивания ног во время сна, наблюдаемые у вплоть до 80%–90% пациентов с RLS, что способствует фрагментации сна, хотя PLMS не являются специфичными для RLS.[8] Популяционные исследования в Северной Америке показывают, что примерно 10% взрослых испытывают симптомы RLS, при этом около 2%–3% имеют клинически значимые симптомы, достаточно частые или тяжелые, чтобы требовать лечения, в то время как объединенные оценки распространенности варьируют в зависимости от методов диагностики и строгости критериев.[8, 20] Одна скорректированная объединенная оценка распространенности составила 3% (95% CI 1.4–3.8), с более высокой объединенной распространенностью у женщин (4.7%), чем у мужчин (2.8%), что согласуется с половыми различиями и увеличением распространенности с возрастом, описанными в различных источниках.[20, 22] Беременность является сильным провоцирующим фактором: примерно треть женщин сталкивается с RLS в третьем триместре, а большее количество родов в анамнезе ассоциировано с повышенным риском, что потенциально вносит вклад в преобладание расстройства у женщин.[8]

Распространенность RLS повышена в популяциях с хронической болезнью почек и находящихся на диализе: большинство исследований диализа сообщают о распространенности от 15% до 30%, а обновленные выводы обзоров указывают на то, что RLS встречается в два-три раза чаще у пациентов с CKD, чем в общей популяции; при ESRD распространенность колеблется от 15% до 45% с наиболее высокими показателями у пациентов на гемодиализе, а уремический RLS ассоциирован с хронической инсомнией, поражающей до 70% случаев.[21, 41]

Pathophysiology

RLS рассматривается как циркадная дисфункция сенсомоторной интеграции, и современные модели подчеркивают два взаимосвязанных центральных механизма: дефицит железа в головном мозге и дофаминергическую дисфункцию.[8, 22] Дефицит железа в головном мозге и аномалии дофаминергической нейротрансмиссии описываются как центральные звенья патогенеза, а дофаминергические препараты облегчают симптомы, что подтверждает вклад дофаминергической системы, даже если патология не обусловлена исключительно дефицитом дофамина в CNS.[22, 41]

Периферические показатели обмена железа могут не отражать центральный дефицит железа: сывороточный ферритин и процент насыщения трансферрина не отражают точно запасы железа в мозге, а дефицит железа в сыворотке крови присутствует лишь у 25%–44% пациентов в цитируемом обзоре, в то время как изменения трансферрина и ферритина в CSF могут соответствовать дефициту железа в CNS даже при нормальных периферических показателях.[22] Приведенная концепция механизмов развития подчеркивает, что синаптическое железо является критическим фактором, коррелирующим с симптомами, что обосновывает терапевтический акцент на восполнении запасов железа, даже когда традиционные системные показатели кажутся пограничными.[22]

Генетическая предрасположенность является значительной: сообщается о конкордантности 83% у монозиготных близнецов, а полногеномные ассоциативные исследования выявили как минимум восемь вовлеченных локусов, причем в одном GWAS гены BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD и TOX3 были определены как способствующие повышенному риску и составляющие большую долю популяционного генетического риска в цитируемом отчете.[22] Дополнительные предлагаемые механизмы включают активацию гипоксического состояния с повышенным уровнем факторов, индуцируемых гипоксией, и VEGF в микрососудистом русле, гипоаденозинергическое состояние с низким уровнем аденозина, способствующим гипервозбудимости, и гиперглутаматергическую нейротрансмиссию, выражающуюся в повышенном уровне глутамата в таламусе и подтверждаемую терапевтическими эффектами α2δ-лигандов в цитируемом обзоре механизмов.[8, 22, 42] С нейрофизиологической точки зрения, PLMS возникают у до 85% пациентов, представляя собой объективный маркер движений во сне, который может быть зарегистрирован с помощью PSG при наличии клинических показаний для дифференциальной диагностики фрагментации сна.[42]

Diagnostic criteria and workup

Диагноз RLS основывается на соответствии пяти основным критериям IRLSSG, причем в пересмотренной версии 2012 года особое внимание уделялось дифференциации истинного RLS от его распространенных имитаторов, таких как позиционный дискомфорт, судороги в ногах, артрит и тревога, что повысило диагностическую специфичность и повлияло на оценки распространенности в различных исследованиях.[20, 22] Для быстрого скрининга IRLSSG рекомендует один валидированный вопрос о неприятных ощущениях беспокойства в ногах во время вечернего отдыха или сна, которые облегчаются при движении, с зарегистрированной чувствительностью 100% и специфичностью 96.8% в контексте крупномасштабного скрининга.[22]

Первоначальная тактика ведения включает определение уровней ферритина в сыворотке крови и процента насыщения трансферрина, при этом терапия восполнения железа показана, когда показатели находятся ниже диапазона от низких до нормальных значений, с рекомендациями повысить уровень ферритина выше 75 ng/mL; вместе с тем признается, что сывороточные маркеры могут неточно отражать запасы железа в мозге, а ферритин и трансферрин в CSF могут служить многообещающими биомаркерами для диагностики и контроля терапии.[22, 41, 42] Для оценки PLMS актиграфия более не рекомендуется из-за сомнений в ее диагностической точности, а полисомнография является единственным рекомендуемым методом оценки PLMS, хотя она и не входит в стандартный процесс диагностики самого RLS.[42]

Evidence-based treatment

Лечение следует начинать, когда симптомы ухудшают качество жизни, дневное функционирование, социальную активность или сон, а дефицит железа является значимым фактором риска, при этом исследования демонстрируют, что назначение препаратов железа улучшает характерные неврологические симптомы.[20, 42] Клинические рекомендации рекомендуют применение IV карбоксимальтозата железа для взрослых с RLS умеренной и тяжелой степени при уровне сывороточного ферритина ≤300 μg/L и TSAT ниже 45%, и подчеркивают, что как пероральное, так и IV введение железа должно быть ограничено уровнем TSAT <45% во избежание перегрузки железом.[22] IV терапия препаратами железа, особенно FCM, продемонстрировала превосходящую эффективность в облегчении симптомов RLS, причем IV введение железа описывается как особенно эффективное у пациентов с уровнем сывороточного ферритина, превыгающим 75 μg/L, тогда как пероральный прием железа приносит мало пользы; эффективность пероральных препаратов железа может быть ограничена плохой абсорбцией и проблемами с комплаентностью, включая желудочно-кишечный дискомфорт.[22]

Фармакотерапия претерпела изменения в связи с риском аугментации. Агонисты дофамина, ранее считавшиеся терапией первой линии, теперь рекомендуются условно из-за развития аугментации симптомов с течением времени; при этом частота аугментации увеличивается с продолжительностью исследования: в краткосрочной перспективе сообщается о частоте <10%, тогда как долгосрочные оценки существенно варьируют; при ESRD/uRLS аугментация развивается у 40%–70% пациентов на фоне приема агонистов дофамина и вплоть до 80% на фоне приема леводопы в цитируемом обзоре.[20, 21, 42] α2δ-лиганды демонстрируют минимальный риск аугментации, а в популяциях с ESRD прегабалин сохраняет благоприятный профиль безопасности с простой коррекцией дозы с учетом почечного клиренса.[21] В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании uRLS при ESRD прегабалин обеспечил медианное снижение степени тяжести на -5.0 баллов на неделе 6 по сравнению с 0.0 в группе плацебо (p≤0.001) и на -9.0 по сравнению с -2.0 на неделе 12 (p≤0.001), при этом легкая седация отмечалась у 28% пациентов, получавших прегабалин, и в цитируемом отчете не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом прегабалина.[21]

Терапия второй линии при RLS, ассоциированном с CKD, включает IV введение железа у пациентов с непереносимостью пероральных форм и/или у пациентов с аугментацией и тяжелыми симптомами, а также опиоиды, включая трамадол, оксикодон и метадон, что отражает пути эскалации терапии при рефрактерном течении заболевания.[41] Долгосрочные данные о безопасности и эффективности повторных курсов лечения, особенно повторного IV введения железа, описываются как скудные, кроме того, задокументировано отсутствие ответа на терапию, несмотря на нормализацию уровня ферритина: почти две трети женщин с железодефицитным RLS продолжали испытывать симптомы, несмотря на нормализацию показателей в одном из отчетов, что подтверждает необходимость стратификации механизмов заболевания помимо оценки периферических показателей обмена железа.[22]

Latest advances and controversies

Пересмотренные критерии IRLSSG и улучшенная дифференциация от имитирующих состояний частично объясняют неоднородность оценок распространенности: в исследованиях, использующих более точные методы диагностики, распространенность, как правило, ниже, а в Восточной и Юго-Восточной Азии она в целом ниже по сравнению с другими регионами в цитируемом обзоре.[20] Распространенность аугментации остается спорной и варьирует в зависимости от препарата, дозы, продолжительности лечения, типа исследования и критериев, используемых для оценки аугментации, что усложняет принятие сравнительных клинических решений и побуждает разработчиков руководств делать акцент на недофаминергических стратегиях первой линии.[20, 42]

Достижения в области биомаркеров и понимания механизмов патогенеза включают интерес к ферритину и трансферрину в CSF как перспективным маркерам для диагностики RLS и контроля терапии с учетом несоответствия между сывороточными и церебральными запасами железа, а электрофизиологические работы предполагают, что профилирование корковых осцилляций может служить рациональным доклиническим скрининговым инструментом для выявления перспективных терапевтических кандидатов для лечения RLS до вовлечения групп высокого риска в клинические исследования.[21, 22] Проводящиеся в настоящее время рандомизированные двойные слепые исследования RLS, ассоциированного с CKD, оценивающие ropinirole и pramipexole, подчеркивают сохраняющуюся неопределенность в отношении сравнительной терапии у пациентов с почечной патологией, у которых показатели аугментации и бремя коморбидности высоки.[41]

Comorbidity and consequences

При уремическом RLS или RLS, ассоциированном с ESRD, отчетливо выражено нарушение архитектуры сна, при этом хроническая инсомния поражает до 70% пациентов, а дефицит сна каскадом переходит в дневную усталость, депрессию, тревогу и выраженные функциональные нарушения в цитируемом отчете.[21] Приведенные недавние когортные исследования указывают на то, что uRLS является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий и повышенной смертности в популяциях пациентов на диализе, предполагая, что неадекватное лечение uRLS может ускорять и без того повышенный риск смертности при ESRD.[21] У пациентов с RLS, ассоциированным с CKD, наблюдается повышенная смертность и более высокая частота сердечно-сосудистых катастроф, депрессии, бессонницы и снижения качества жизни по сравнению с CKD без RLS, и имеются доказательства того, что хронический RLS предрасполагает к кардиальным и цереброваскулярным катастрофам, хотя и признается необходимость в проведении более тщательных исследований.[41]

8. Сквозные достижения

Оценка параметров и фенотипирование сна все больше определяются противоречием между высокой диагностической информативностью PSG и ограничениями ее масштабируемости. PSG остается золотым стандартом, однако ее сложность, высокая стоимость (USD 1500–2000 за ночь в США), потребность в квалифицированном персонале и искусственные условия клинического стационара ограничивают широкое применение, стимулируя разработку домашних и носимых решений.[1]

Актиграфия позволяет судить о непрерывности сна на основе предположений о наличии сна в определенном временном интервале и использует пороги двигательной активности для регистрации пробуждений, обладая высокой чувствительностью (>90%), но низкой специфичностью в отношении бодрствования (20%–70%), что ограничивает ее применимость у пациентов с частыми периодами бодрствования перед засыпанием и среди ночи, например, при хронической боли.[2]

В клинико-трансляционной литературе все чаще фигурируют носимые платформы EEG и PSG. В качестве примеров можно назвать Dreem Headband с пятью сухими углеродными электродами в отведениях F7, F8, Fpz, O1 и O2, работающими с частотой дискретизации 250 Hz и интегрированными с акселерометрией и пульсоксиметрией, а также Sleep Profiler X4, использующий три фронтополярных электрода (AF7, AF8, Fpz) с передачей данных в облако и отслеживанием движений на основе акселерометра.[1]

Согласно цитируемым публикациям, данные носимой PSG позволяют оценивать непрерывность сна, его стадии и спектр мощности EEG с точностью, сопоставимой с лабораторной PSG (>80%), однако подчеркивается недостаточная стандартизация валидации, а расхождения в алгоритмах, такие как систематическая переоценка фазы REM и недооценка глубокой стадии N3, могут искажать клиническую интерпретацию.[1, 2]

При различных патологиях для интерпретации кластеров симптомов и определения приоритетности интегрированных протоколов ведения пациентов все чаще используются концепции двунаправленной коморбидности. Нарушения сна и хроническая боль находятся в двунаправленной взаимосвязи, при которой неудовлетворительное качество сна усугубляет боль, а боль нарушает сон; кроме того, депривация сна может повышать болевую чувствительность и препятствовать модуляции боли, что обосновывает целесообразность проведения лонгитюдного объективного мониторинга по мере возможности.[2]

9. Краткий обзор диагностических методов

PSG остается золотым стандартом комплексной оценки сна, но его применение ограничено высокой стоимостью и организационными барьерами, что обуславливает скорее выборочное, чем повсеместное внедрение.[1] HSAT улучшает доступность диагностики для взрослых пациентов без сопутствующих патологий с подозрением на OSA средней и тяжелой степени и демонстрирует надежные результаты у пациентов с высокой претестовой вероятностью, однако этот метод менее чувствителен при легкой форме OSA и может недооценивать степень тяжести из-за отсутствия стадирования сна по EEG — это ограничение характерно для многих упрощенных и носимых устройств.[12] При центральной гиперсомнии PSG с последующим проведением MSLT обеспечивает объективное подтверждение, при этом критерии нарколепсии требуют средней латентности сна <8 minutes и ≥2 SOREMPs в ходе пяти попыток дневного сна, а уровень hypocretin-1 в CSF ≤110 pg/mL обеспечивает высокоспецифическое подтверждение при NT1 с катаплексией.[9] При расстройствах циркадного ритма дневники сна/актиграфия и фазовые показатели биомаркеров, такие как DLMO и CTmin, позволяют количественно оценить задержку фазы и помогают дифференцировать DSWPD от сходных состояний; задержка DLMO описывается как высокочувствительный и специфичный маркер DSWPD.[16, 17] При парасомниях vPSG является золотым стандартом для диагностики и дифференциальной диагностики RBD, требуя регистрации REM-сна без атонии и исключения сходных состояний, таких как NREM-парасомнии или pseudo-RBD вследствие OSA или PLMS.[7, 19] При RLS диагностика является клинической и основывается на критериях IRLSSG, при этом исследование показателей обмена железа выступает в качестве ключевого компонента обследования, а PSG проводится для определения характеристик PLMS при наличии клинической необходимости.[22, 41, 42]

10. Терапевтический портфель 2024–2025

Терапевтические средства направленного механизма действия все чаще ориентированы на специфические нейробиологические системы, вовлеченные в регуляцию цикла «сон-бодрствование» и патогенез расстройств. При инсомнии центральное значение сохраняет модуляция орексиновой системы: DORAs блокируют OX1R и OX2R для снижения уровня бодрствования и облегчения засыпания, а разрабатываемые на ранних стадиях кандидаты, такие как TS-142, созданы для быстрого всасывания и короткого периода полувыведения из плазмы, хотя ранние исследования сталкиваются с ограничениями возможности генерализации результатов из-за высокой частоты отсева пациентов при скрининге.[26, 28] При OSA модификация заболевания с помощью инкретиновой терапии, направленной на борьбу с ожирением, имеет доказательную базу 3-й фазы, демонстрирующую существенное снижение AHI на 52-й неделе применения tirzepatide, в то время как неопределенность механизмов действия и ограниченность долгосрочных данных по безопасности и исходам остаются открытыми вопросами.[4, 10]

При нарколепсии агонизм к рецепторам орексина-2 представляет собой новый патогенетический подход, однако сигналы о гепатотоксичности привели к прекращению как минимум одной программы разработки, а данные прямых сравнительных исследований между агонистами OX2R в текущих клинических исследованиях отсутствуют.[15] При RLS разрабатываемые методы лечения, соответствующие клиническим рекомендациям, делают упор на стратегии восполнения запасов железа, включая внутривенное (IV) введение ferric carboxymaltose при наличии показаний, и недофаминергический контроль симптомов, учитывая риски аугментации, связанные с агонистами дофамина; при этом продолжающиеся рандомизированные исследования при RLS, ассоциированном с CKD, направлены на решение нерешенных вопросов сравнительной эффективности у пациентов с почечной патологией.[20, 22, 41]

11. Практические рекомендации и пробелы в знаниях

Клиническая практика требует высокоспецифического диагностического мышления в сочетании с прагматичными путями доступа к медицинской помощи. Ниже обобщены практические шаги и нерешенные вопросы, основанные на приведенных доказательствах.

Хроническую инсомнию следует выявлять с использованием критериев частоты и продолжительности, согласованных с ICSD-3/DSM-5 (≥3 раз в неделю в течение ≥3 месяцев), и количественно оценивать с помощью диапазонов тяжести ISI, при этом следует учитывать, что PSG не рекомендуется для первоначальной объективной оценки, за исключением случаев, когда это необходимо для дифференциальной диагностики.[13, 23]

CBT-I должна быть терапией первой линии при инсомнии ввиду ее превосходящей долгосрочной эффективности и минимального количества нежелательных эффектов, в то время как DORAs представляют собой механистически направленный фармакологический вариант, улучшающий показатели эффективности и снижающий WASO по данным метаанализов исследований, при признании умеренной степени достоверности доказательств для WASO и отсутствии прямых сравнительных исследований различных DORAs.[3, 23]

Для выявления случаев OSA могут использоваться шкалы STOP-Bang или NoSAS, однако требуется подтверждающее тестирование; PSG остается золотым стандартом, в то время как HSAT облегчает доступ к диагностике при подозрении на неосложненную OSA средней и тяжелой степени, но может недооценивать степень тяжести при легкой форме заболевания из-за отсутствия регистрации стадий сна по EEG.[12]

CPAP высокоэффективна для нормализации AHI и облегчения симптомов, однако ее сердечно-сосудистая польза неоднородна и, по-видимому, зависит от приверженности лечению, причем терапевтический эффект наблюдается при использовании устройства >4 hours/night; телемониторинг и виртуальные каналы ведения пациентов могут улучшить показатели долгосрочного использования и доступность лечения.[12]

При ассоциированной с ожирением OSA средней и тяжелой степени tirzepatide продемонстрировал в исследованиях 3 фазы значительное снижение AHI на 52-й неделе и клинически значимую долю ответивших на терапию пациентов, однако продолжительность клинических исследований ограничивает оценку долгосрочных сердечно-сосудистых исходов, а механизмы действия, не связанные со снижением массы тела, остаются не до конца изученными.[4, 10]

При подозрении на нарколепсию обследование должно проводиться в случае стойкой выраженной EDS продолжительностью >3 месяцев и включать PSG с последующей оценкой по критериям MSLT (средняя латентность сна <8 минут и ≥2 SOREMPs), при этом уровень CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL подтверждает диагноз NT1 с высокой специфичностью и чувствительностью в случаях катаплексии; задержка в постановке диагноза остается серьезной проблемой для качества жизни и безопасности пациентов.[9, 32]

Для диагностики DSWPD полезна документация фаз сна с помощью DLMO или CTmin, причем отсроченный DLMO описывается как высокочувствительный и специфичный маркер; в лечении приоритет должен отдаваться дозированному утреннему свету и приему melatonin по графику (0.5–5 mg за 30 минут – 2 часа до сна), а не снотворным препаратам, эффективность которых для сдвига фаз практически не доказана.[16, 17]

Для диагностики RBD требуется vPSG-документирование фазы REM-сна без атонии и исключение имитирующих состояний; консультирование должно быть направлено на высокий риск феноконверсии в синуклеинопатию (например, согласно метаанализам, частота конверсии составляет 33%, 82%, 97% через 5, 10.5, 14 лет) и немедленное предотвращение травм за счет создания безопасных условий для сна, при этом условные варианты фармакотерапии включают clonazepam и melatonin немедленного высвобождения.[7, 19]

Для диагностики RLS следует использовать критерии IRLSSG и целенаправленно исключать имитирующие состояния, проводя исследование показателей обмена железа (ferritin и TSAT) на начальном этапе обследования; терапия должна быть сосредоточена на восполнении дефицита железа (включая внутривенное введение FCM при показателях ниже пороговых значений ferritin/TSAT) и применении лигандов α2δ, учитывая риск аугментации при приеме агонистов дофаминовых рецепторов, при признании ограниченности долгосрочных данных о повторных внутривенных инфузиях препаратов железа и возможности отсутствия терапевтического ответа, несмотря на нормализацию уровня ferritin.[20–22, 41]

Заключение

В различных категориях расстройств, соответствующих классификации ICSD, современная медицина сна все больше ориентируется на механистическую специфичность, фенотип-ориентированную диагностику и масштабируемые стратегии мониторинга. Модели инсомнии делают акцент на гиперактивации и опосредованном орексином стимуле к бодрствованию, где CBT-I выступает в качестве первой линии терапии, а DORAs представляют собой крупное фармакологическое достижение, требующее дальнейшей валидации в реальных популяциях пациентов с мультиморбидностью.[23, 25, 26] Ведение пациентов с OSA эволюционирует от исключительной опоры на механическое шинирование в сторону эндотип-ориентированных концепций и модификации заболевания с помощью метаболической терапии, в то время как инновации в сфере внедрения направлены на преодоление проблем с приверженностью лечению и ограничением доступности, а диагностические инновации требуют осторожной валидации в сравнении с PSG.[10, 12] Помощь при центральной гиперсомнии по-прежнему опирается на диагностику, ориентированную на PSG–MSLT, и симптоматическую терапию, одновременно продвигаясь к стратегиям замещения орексина, развитие которых сдерживается вопросами безопасности и дефицитом сравнительных доказательных данных.[9, 15] Циркадная медицина движется к персонализации на основе биомаркеров с использованием назначения светотерапии и мелатонина под контролем DLMO, а исследования в области парасомний все чаще рассматривают iRBD как когорту высокого риска продромальной синуклеинопатии, несмотря на отсутствие установленных продромальных биомаркеров.[17, 19, 35, 40] В области двигательных расстройств, связанных со сном, понимание биологии железа и подходы к назначению терапии с учетом риска аугментации сместили клиническую практику в сторону восполнения дефицита железа и применения α2δ-лигандов при сохраняющейся потребности в долгосрочных данных о клинических исходах и стратификации пациентов на основе биомаркеров помимо периферических показателей обмена железа.[20, 22]

Список сокращений

• AHI: индекс апноэ-гипопноэ.[10]
• AASM: Американская академия медицины сна.[10]
• ACTH: адренокортикотропный гормон.[26]
• CBT-I: когнитивно-поведенческая терапия инсомнии.[23]
• CPAP: постоянное положительное давление в дыхательных путях.[12]
• CRH: кортикотропин-рилизинг-гормон.[26]
• CRSWD: расстройства сна и бодрствования, связанные с нарушением циркадного ритма.[6, 33]
• CTmin: время достижения минимума базовой температуры тела.[17]
• DLMO: время начала секреции мелатонина в условиях тусклого освещения.[16, 17]
• DORAs: двойные антагонисты рецепторов орексина.[23, 26]
• DSWPD or DSPS: синдром задержки фазы сна и бодрствования / синдром задержки фазы сна.[16, 17]
• EDS: избыточная дневная сонливость.[15]
• ESS: Эпвортская шкала сонливости.[9]
• FCM: карбоксимальтозат железа.[22]
• HNS: стимуляция подъязычного нерва.[12]
• HSAT: домашнее тестирование апноэ во сне.[12]
• HPA axis: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось.[26]
• ICSD: Международная классификация расстройств сна.[7, 13, 15]
• IRLSSG: Международная исследовательская группа по изучению синдрома беспокойных ног.[22]
• ISI: индекс тяжести инсомнии.[23]
• LPS: латентный период до наступления устойчивого сна.[11]
• MAD: устройство для выдвижения нижней челюсти.[12]
• MSLT: множественный тест латентности сна.[9]
• MSA: мультисистемная атрофия.[38]
• MT1/MT2: субтипы 1 и 2 рецепторов мелатонина.[6, 34]
• MWT: тест поддержания бодрствования.[15]
• NT1/NT2: нарколепсия 1-го типа / 2-го типа.[15]
• OSA or OSAS: обструктивное апноэ сна / синдром обструктивного апноэ сна.[4, 12]
• OX1R/OX2R: рецептор орексина 1-го типа / рецептор орексина 2-го типа.[3, 26]
• PD: болезнь Паркинсона.[38]
• PLMS: периодические движения конечностей во сне.[8]
• PSG: полисомнография.[1, 12]
• RBD: расстройство поведения в фазе быстрого сна.[7]
• RWA or RSWA: фаза быстрого сна без атонии.[19]
• RLS: синдром беспокойных ног.[22]
• SOREMP: эпизод наступления фазы быстрого сна при засыпании.[9]
• SWSD: расстройство сна, связанное со сменной работой.[34]
• TEAE: нежелательное явление, возникшее в ходе лечения.[31]
• TST: общее время сна.[3]
• UPPP: увулопалатофарингопластика.[12]
• vPSG: видеополисомнография.[7]
• WASO: время бодрствования после засыпания.[11]
• α2δ ligands: лиганды альфа-2-дельта (габапентиноиды).[21]