Çağdaş Uyku Bozukluğu Yönetimi: ICSD-3-TR Tanısal ve Terapötik İçgörüleri

Özet

Arka Plan

Uyku, fiziksel ve zihinsel sağlığın temel bir biyobelirteci olup, yetersiz uyku süresi ve uykunun bölünmesi; hipertansiyon ve kardiyometabolik bozukluk risklerinde artış, azaltılmış bilişsel performans ve bozulmuş duygusal iyi oluş ile ilişkilidir.[1] Klinik popülasyonlar arasında uyku bozukluğu, %67 ila %88 arasında değişen tahminlerle özellikle kronik ağrıda yaygındır.[2]

Yöntemler

Bu derleme; sağlanan kaynaklarda temsil edilen temel ICSD uyumlu uyku bozukluğu gruplarını kapsayan, klinik açıdan önemli kanıtları sentezlemektedir: insomni bozukluğu, uyku ile ilişkili solunum bozuklukları (OSA/OSAS vurgusuyla), hipersomnolansın merkezi bozuklukları (narkolepsi vurgusuyla), sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları (DSWPD/DSPS ve SWSD vurgusuyla), parasomniler (RBD vurgusuyla) ve uyku ile ilişkili hareket bozuklukları (RLS/PLMS vurgusuyla).[3–8] Tanı araçları ve tedaviler, objektif eşiklere (örn. MSLT kriterleri, AHI skorlama kuralları, klinik olarak anlamlı değişiklik eşikleri) ve ortaya çıkan uygulama ve biyobelirteç sorunlarına (örn. HSAT/giyilebilir cihazlar ve validasyon kısıtlamaları) dikkat edilerek özetlenmiştir.[1, 9–12]

Başlıca Bulgular

İnsomni bozukluğu en yaygın uyku bozukluğudur; kısa süreli insomni yetişkinlerin yaklaşık %30 ila %50'sini etkiler ve en az üç ay boyunca haftada en az üç kez semptom gerektiren kronik insomni kriterlerini karşılayanların oranı %10'a kadardır.[3, 13] OSA yaygın ve sonuçları olan bir durumdur; küresel yükünün yüz milyonlarca ila bir milyar insanı etkilediği tahmin edilmektedir ve gündüz uykululuğu ile artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir; tedavi edilmemiş OSAS, iki ila üç kat daha yüksek inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski ile bağlantılıdır.[4, 12] Narkolepsi nadir ancak sakat bırakıcıdır; tipik olarak ergenlik veya erken erişkinlik döneminde başlar ve tanı gecikmesi 8–12 yıldır; tanı doğrulaması PSG ve ardından MSLT'ye dayanır, katapleksi ve BOS hipokretin-1 <110 pg/mL ile karakterize edilen NT1 şeklindedir.[5, 9, 14, 15] DSWPD, ergenlerin ve genç yetişkinlerin tahmini %7 ila %16'sını etkiler ve gecikmiş sirkadiyen faz ile ayırt edilir; bu durum için gecikmiş DLMO yüksek duyarlılığa ve özgüllüğe sahiptir.[16, 17] RBD, genel popülasyon prevalansı yaklaşık %0,5 ila %1 olan ve güçlü prognostik öneme sahip REM ile ilişkili bir parasomnidir: longitudinal kohortlar, %80 ila %90'ının 10–15 yıl içinde aşikar bir sinükleinopati geliştirdiğini göstermekte olup bazı veri setlerinde meta-analitik dönüşüm oranları 14 yıla kadar %97'ye ulaşmaktadır.[18, 19] RLS için prevalans yöntem ve bölgeye göre değişir, ancak popülasyon çalışmaları semptom gösterenlerin kabaca %10'unu ve klinik olarak anlamlı hastalığı olanların yaklaşık %2 ila %3'ünü bildirmektedir; patofizyoloji beyin demir eksikliği ve dopaminerjik disfonksiyona odaklanır ve son kılavuzlar, augmentasyon riski nedeniyle dopamin agonistlerini önceliksizleştirirken demir replasmanını ve α2δ ligandlarını vurgular.[8, 20, 21]

Sonuçlar

Kategoriler genelinde modern pratik, giderek fenotip odaklı tanılara (örn. endotip bilgisi içeren OSA modelleri; biyobelirteç tabanlı sirkadiyen faz ölçümleri; NT1 için BOS hipokretin-1; RLS'de demir indeksleri ve ortaya çıkan BOS demir belirteçleri) ve mekanizma yönelimli terapötiklere (örn. insomni için DORA'lar; obezite ile ilişkili OSA için inkretin bazlı kilo kaybı tedavisi; narkolepsi geliştirme hatlarında orexin-2 reseptör agonizmi) dayanmaktadır.[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]

1. Giriş ve Sınıflandırma Çerçevesi

Uyku bozuklukları klinik olarak heterojendir ancak ortak bir halk sağlığı imzasını paylaşır: yetersiz uyku süresi ve bölünmesi, artmış hipertansiyon ve kardiyometabolik bozukluk riski ile bozulmuş biliş ve duygusal iyi oluş ile ilişkilidir; bu durum uykuyu ölçülebilir bir biyobelirteç olmasının yanı sıra terapötik bir hedef olarak da konumlandırır.[1] Klinik olarak, uyku bozuklukları, prevalans tahminlerinin %67 ila %88 arasında değiştiği kronik ağrı gibi semptom tanımlı popülasyonlarda sıktır ve rutin bakım ortamlarında ölçeklenebilir, doğru değerlendirme stratejilerine duyulan ihtiyacın altını çizer.[2]

Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflandırması, bu derlemenin temelini oluşturan kaynaklarda kullanılan pragmatik bir taksonomi sağlar; buna kronik insomni ve narkolepsi sınıflandırması için ICSD-3 kriterleri ve RBD için ICSD-3-TR tanısal çerçevesi dahildir.[13, 15, 18] Klinik karar verme için mevcut sentez, mevcut kanıtlar tarafından temsil edilen altı ICSD uyumlu grup etrafında organize edilmiştir: insomni bozukluğu; uyku ile ilişkili solunum bozuklukları; hipersomnolansın merkezi bozuklukları; sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları; parasomniler; ve uyku ile ilişkili hareket bozuklukları.[3–8]

2. İnsomni Bozukluğu

Tanım ve Epidemiyoloji

İnsomni, gündüz bulgularının eşlik ettiği uykuya dalma veya uykuyu sürdürmede zorluk olarak tanımlanır ve kronik insomni tanısı, en az üç ay boyunca devam eden ve haftada en az üç kez görülen semptomlar gerektirir.[3, 13] Kısa süreli insomni semptomları yetişkinlerin yaklaşık %30 ila %50'sinde görülürken, %10'a kadarlık kısmı kronik insomni kriterlerini karşılar ve yaşlı bireylerde prevalans daha yüksektir.[3] Küresel çalışmalar genelinde insomni, genel popülasyonun yaklaşık %10 ila %30'unu etkiler ve diğer tahminler, küresel olarak yetişkinlerin %6 ila %15'inin kronik insomni bozukluğu için tanı kriterlerini karşıladığını göstererek tespit edebilirliğindeki değişkenliğe rağmen önemli bir kültürel yükü desteklemektedir.[24, 25]

Birinci basamak sağlık hizmetlerinde insomni, oldukça yaygın ancak eksik tanısı konmuş ve yetersiz tedavi edilmiş olarak tanımlanmaktadır ve Ulusal Uyku Vakfı anketi (N=1,506 ABD'li yetişkin), katılımcıların %70'inin klinisyenlerin uykuyu asla sormadığını belirttiğini bildirerek yaygın, sakat bırakıcı bir durumun olgu bulma ve yönetimi için sistematik olarak kaçırılmış bir fırsata dikkat çekmektedir.[23]

Patofizyoloji

İnsomni; artmış kortikal aktivite, artmış metabolik hız, yükselmiş kalp hızı ve hiperarousal durumları sırasında artmış sempatik tonus ile merkezi ve otonom sinir sistemi hiperaktivasyonu ile karakterize bir hiperarousal bozukluğu olarak kavramsallaştırılmıştır.[26] Kronik stres maruziyeti, CRH, ACTH ve kortizol salgılanmasında artış ile HPA aksını aktive ederek insomni ve hiperarousal döngülerini pekiştirebilir ve sürdürebilir.[26] Akuttan kronik insomniye ilerleme, predispozan, presipite edici ve sürdürücü faktörlerin insomni semptomlarının üretimini ve kalıcılığını yöneten beyin merkezlerini etkilediği 3P modeli ile açıklanır.[13]

Orexin (hipokretin) sistemine yönelik mekanistik ilgi, uyanıklık teşviki ve uyanıklık durumu kontrolündeki rolünü yansıtır: orexin, iki postsinaptik G-protein eşleşmiş reseptöre (OX1R ve OX2R) sahip bir nöropeptittir ve hipotalamik orexin nöronları uyku-uyanıklık geçişlerini koordine eder ve metabolik, duygusal ve sirkadiyen sinyalleri işler.[3, 26] Orexin sisteminin bozulması veya hiperaktivitesi; esas olarak artmış uyarılma ve uyku başlangıcındaki zorluk yoluyla kronik insomniye güçlü bir katkıda bulunan olarak gösterilmiştir; bu durum, GABAerjik sedasyonun artırılması yerine orexin aracılı uyanıklık dürtüsünü zayıflatan tedaviler için bir gerekçe sağlar.[23, 26]

Tanı Kriterleri ve İnceleme

Kronik insomni tanısı, ICSD-3/DSM-5 uyumlu kriterlerde en az üç ay boyunca haftada en az üç kez semptomlar gerektirir ve rutin değerlendirme, uyku bozukluğu türünün yapılandırılmış bir öyküsüne (gecikmiş uyku başlangıcı, uykuyu sürdürmede sorun, erken sabah uyanması, dinlendirici olmayan uyku), uyku rutinleri ve uyumsuz alışkanlıklara, bozulmuş gündüz işlevselliğine ve potansiyel olarak katkıda bulunan komorbiditelere öncelik verir.[13, 23] Diğer bozukluklar uykuyu bozabileceğinden, duygu durum bozuklukları, ağrı, huzursuz bacak sendromu veya obstrüktif uyku apnesi gibi katkıda bulunan faktörleri dışlamak için ek tarama araçları ve laboratuvar veya uyku çalışmaları gerekebilir.[23]

Standardize edilmiş semptom kuantifikasyonu yaygın olarak, son bir aydaki gece ve gündüz yönlerini değerlendiren 7 maddelik bir öz-bildirim anketi olan İnsomni Şiddet İndeksi'ni (ISI) kullanır; sonuçlar insomniyi mevcut değil, hafif, orta veya şiddetli olarak sınıflandırır.[23] Polisinografi genellikle gerekli değildir ve insomniye yönelik ilk objektif değerlendirme için önerilmez; bu durum klinik tanı önceliğini ve ayırıcı değerlendirmelere dayalı hedeflenmiş testleri yansıtır.[23]

Kanıta Dayalı Tedavi

Başlıca derneklerin klinik kılavuzları, insomni için ilk basamak tedavi olarak BKT-İ'yi şiddetle önermektedir ve kanıtlar, tek başına BKT-İ'nin birkaç advers etki ile birlikte insomni ilaçlarından daha yüksek uzun vadeli etkinlik sunduğunu göstermektedir.[23] Farmakoterapinin endike olduğu durumlarda, ikili orexin reseptör antagonistleri (DORA'lar), sedasyonu artırmak için GABA sistemi yerine uyanıklık sistemini hedef alarak insomniyi iyileştiren ve belirli komorbidite bağlamlarıyla potansiyel ilgisi olan, mekanistik olarak hedeflenmiş önemli bir sınıf olarak ortaya çıkmıştır.[23]

DORA'lar hem OX1R'yi hem de OX2R'yi bloke ederek, uyanıklığı azaltıp uykuyu teşvik ederek ve uyanıklığı teşvik eden spesifik bir sistemi modüle ederek genel nörofizyolojik dengeyi önemli ölçüde bozmadan uykunun başlatılmasını ve sürdürülmesini kolaylaştırarak etki gösterir.[26, 27] Havuzlanmış/ağ kanıtlarında DORA'lar, analiz edilen etkinlik sonlanım noktalarında iyileşme ile ilişkilendirilmiştir ve bir ağ sentezi, lemborexant 10 mg ve suvorexant 20/15 mg'ın 1. ayda uyku başlangıcı sonrası uyanıklık (WASO) süresinde en büyük azalmaları sağladığını bildirmiştir (geniş güven aralıkları ile yaklaşık -25 standart ortalama fark), ancak WASO kesinliği tutarsızlık nedeniyle orta olarak derecelendirilmiştir.[3] Advers olaylar yaygın olarak somnolans, nazofarenjit ve baş ağrısını içerir; havuzlanmış analizlerde bildirilen oranlar %14,8'e kadardır ve bireyselleştirilmiş yarar-risk değerlendirmesinin önemini vurgulamaktadır.[3]

Daridorexant çalışmaları, klinik olarak operasyonel eşikleri ve doz yanıtını göstermektedir. Bu çalışmalarda, klinik anlamlılık eşikleri objektif WASO (PSG/aktigrafi) için 20 dakika ve subjektif WASO için 30 dakika olarak belirlenirken, LPS klinik anlamlılığı objektif olarak 10 dakika ve subjektif olarak 20 dakika idi.[11] Daridorexant, 5, 10, 25 ve 50 mg gruplarında baseline göre 1. ve 2. günlerde WASO'yu doza bağlı bir şekilde 28,4; 32,3; 37,7 ve 47,1 dakika azalttı (p<0,001).[11] En az bir advers olay, daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, plasebo ve zolpidem alan katılımcıların sırasıyla %35, %38, %38, %34, %30 ve %40'ında bildirilmiş olup tolerabiliteyi açık bir karşılaştırmalı çerçeveye oturtmaktadır.[11]

Aşağıdaki tablo, atıfta bulunulan kaynaklarda açıkça bildirilen seçilmiş DORA etkinlik ve dozaj noktalarını özetlemektedir.

Son Gelişmeler ve Tartışmalar

Avrupa kılavuzları, kontrollü çalışmalar ile heterojen gerçek dünya insomni popülasyonları arasındaki çeviri boşluğunu yansıtacak şekilde, verilerin günlük pratikteki pratik deneyimle hala valide edilmesi gerektiğini vurgularken DORA'ları insomni tedavisindeki en önemli son gelişme olarak nitelendirmektedir.[25] DORA çalışmaları genelinde dozaj, uyku sürdürülmesini etkiliyor gibi görünmekte olup, daha yüksek dozlar her bir bireysel ilaç için daha uzun toplam uyku süresi ile korelasyon göstermekte ve doz bireyselleştirmesini temel pratik bir husus olarak desteklemektedir.[3]

Kanıt sınırlamaları, farklı DORA'lar arasında doğrudan karşılaştırmalar bulunmadığından ilaçlar arası çıkarımı kısıtlamaktadır ve mevcut çalışmalar genellikle yalnızca yetişkinlerden oluşan uykusuzluk kohortlarını içermekte, önemli komorbiditelere sahip hastaları hariç tutmakta ve rutin uyku kliniklerinde görülen karmaşık multimorbiditeye genellenebilirliği sınırlamaktadır.[3] Öznel hasta bildirimi uyku sonuçları, bu tür ölçümler bilimsel topluluk tarafından yaygın olarak kullanılsa bile devam eden bir endişe kaynağı olarak değişkenliğe ve belirsizliğe karşı savunmasız kalmaya devam etmektedir.[3] Hızlı emilim ve kısa plazma yarı ömrü için tasarlanmış yeni, güçlü bir DORA olarak tanımlanan TS-142 dahil olmak üzere erken aşama boru hattı geliştirme çalışmaları devam etmektedir, ancak erken çalışmalar yüksek tarama başarısızluk oranlarından (>%90) muzdarip olmuş ve bu durum genellenebilirliği ile güvenlik çıkarımını sınırlamıştır.[28]

Komorbidite ve sonuçlar

Uykusuzluk sıklıkla tıbbi ve psikiyatrik hastalıklarla komorbid olup birinci basamak sağlık hizmetlerinde tanı almamakta ve yetersiz tedavi edilmektedir; bu durum, semptoma yönelik izole reçetelemeden ziyade sistematik taramanın ve entegre yönetiminin önemini pekiştmektedir.[23] Kronik uykusuzluk, artan kalp hastalıkları, diyabet, depresyon, anksiyete ve zayıflamış bağışıklık sistemi insidansı dahil olmak üzere gelecekteki sağlık sonuçlarıyla ilişkilidir ve yorgunluk, konsantrasyonda zorluk ve doğrudan işlevselliği bozan ruh hali değişiklikleri gibi gündüz semptomlarına neden olur.[26] Uyku bozuklukları, majör depresif bozuklukta oldukça yaygındır (%80'den fazlası önemli uyku bozukluğu bildirmektedir) ve uykusuzluk sıklıkla depresif ataklardan önce gelerek hem ilk gelişimi hem de nüksetmeyi öngörürken, remisyondan sonra kalıcı uyku bozukluğu yüksek nüksetme riski ve azaltılmış terapötik yanıt verme ile korelasyon gösterir.[27]

3. Uyku ile ilgili solunum bozuklukları

Tanım ve epidemiyoloji

OSA, uyku sırasında üst hava yolunun tam veya kısmi çöküşünün tekrarlayan ataklarıyla karakterize edilir ve aralıklı hipoksiye ve parçalanmış uykuya neden olur.[4] Küresel yük büyüktür: OSA'nın bir milyar insanı etkilediği tahmin edilmektedir ve OSAS'ın dünya çapında yaklaşık 936 milyon yetişkini etkilediği tanımlanmaktadır; bunların 425 milyonunda orta ila şiddetli hastalık bulunmakta olup, önemli klinik sonuçlara rağmen sıklıkla tanı konulamamaktadır.[4, 12] Prevalans erkeklerde, yaşlı yetişkinlerde ve obezitesi olan bireylerde artış göstermekte olup, çağdaş OSA epidemiyolojisinin başlıca demografik belirleyicileriyle uyumludur.[4]

OSAS; gündüz uykululuk hali, bilişsel bozukluk, kaza riski, metabolik disfonksiyon ve artmış kardiyovasküler morbitide ve mortalite ile olan ilişkileri yoluyla halk sağlığı yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur ve uzun vadeli kohort çalışmaları, tedavi edilmemiş OSAS'ı iki ila üç kat daha yüksek inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski ile ilişkilendirmektedir.[12]

Patofizyoloji

OSA patofizyolojisi, uyku sırasında üst hava yolu çöküşüne yol açan anatomik ve işlevsel faktörlerin etkileşimini yansıtır.[4] Anatomik katkıda bulunanlar arasında dar veya çökmeye yatkın hava yolu anatomisi, büyümüş bademcikler, büyük bir dil ve hava yolu açıklığını azaltan retrognati ve maksiller hipoplazi gibi kraniyofasiyal anomaliler yer alır.[4] İşlevsel faktörler arasında hava yolu kaslarının azalmış nöromüsküler kontrolü, düşük uyarılma eşiği ve yüksek döngü kazancı yer almakta olup, bu faktörler uyku evreleri boyunca solunumsal instabiliteye katkıda bulunur.[4]

Çağdaş kavramsal modeller, sunumdaki heterojenliği açıklayan ve tedavilere verilen yanıtı öngören dört değiştirilebilir özelliği vurgulamaktadır; bunlar faringeal çökebilirlik, nöromüsküler kompenzasyon, döngü kazancı ve uyarılma eşiğidir. Bu özellikler, baskın anatomik çöküş mevcut olduğunda mekanik ateller/cerrahi/HNS'ye daha yüksek yanıt vermeyi ve döngü kazancı yüksek olduğunda solunumu stabilize edici stratejilerin potansiyel yararını içerir.[12] Tekrarlayan obstrüksiyon, oksidatif strese ve sistemik inflamasyona katkıda bulunan hipoksi-reoksijenasyon döngüleri üretir ve ortaya çıkan uyku fragmantasyonu ile aralıklı hipoksi birden fazla organ sistemini etkiler ve kardiyovasküler, metabolik ve nörokognitif bozukluk risklerini artırır.[4]

Obezite, üst hava yolu çevresindeki yağ birikimi yoluyla faringeal lümeni daraltarak ve çökme eğilimini artırarak, ayrıca kas tonusunun fizyolojik olarak azaldığı REM uykusu sırasında hava yolunun açık kalmasına yardımcı olan kas tonusunu azaltarak OSA riskini artırır.[29] Obezite ile ilişkili kronik düşük dereceli sistemik inflamasyon, üst hava yolu dokularını daha fazla etkileyebilir ve çöküşe katkıda bulunabilir; bu da metabolik hastalık ile uyku solunum bozukluğu şiddeti arasında mekanistik bir köprü oluşturur.[29]

Tanı kriterleri ve tetkikler

Klinik vaka bulgularında yaygın olarak, orta ila şiddetli OSA'yı saptamada yüksek duyarlılığa ancak sınırlı özgüllüğe sahip olan ve bu nedenle doğrulama testi gerektiren STOP-Bang ve daha az öğeyle karşılaştırılabilir tanısal doğruluk sunan NoSAS gibi tarama araçları kullanılmaktadır.[12] Tam gece polisinografisi, uyku evrelerinin, uyarılmaların, solunumsal olayların ve komorbid uyku bozukluklarının kapsamlı değerlendirmesini sağlayarak tanısal altın standart olmaya devam etmektedir.[12] Erişimi iyileştirmek için HSAT, komplike olmayan ve orta ila şiddetli OSA şüphesi olan yetişkinler için kabul görmüştür ve kanıtlar, yüksek pretest olasılıklı popülasyonlarda güvenilir performansı desteklemektedir; bununla birlikte HSAT hafif OSA'da daha az duyarlıdır ve EEG uyku evrelemesinin bulunmaması nedeniyle şiddeti olduğundan az tahmin edebilir.[12]

Araştırma düzeyindeki puanlamada hipopneler, American Academy of Sleep Medicine kuralı 1B kullanılarak tanımlanabilir; bu kural, ≥%4 oksijen desatürasyonu ile ≥10 saniye boyunca hava akışında ≥%30 azalma gerektirir ve SURMOUNT-OSA dahil çağdaş çalışmalardaki AHI bileşenlerinin operasyonelleştirilmesini gösterir.[10] Yeniliklere rağmen, çalışmalar arasında uyku apnesi tanısı ve sınıflandırmasının değişkenliğinde ve bazı cihazların tüm uyku evrelerini ölçmedeki sınırlı doğruluğunda kısıtlamalar devam etmektedir; bu durum, giyilebilir veya basitleştirilmiş metrikler fenotiplemeye veya tedavi kararlarına uyarlanırken dikkatli olunmasını gerektirir.[30]

Kanıta dayalı tedavi

CPAP, AHI'yi normalleştirmede, gündüz uykululuk halini iyileştirmede ve özellikle dirençli hipertansiyonda kan basıncını düşürmedeki etkinliğini gösteren büyük randomize çalışmalar ve meta-analizlerle OSA için temel taş ve altın standart tedavi olmaya devam etmektedir.[4, 12] Kardiyovasküler koruma çalışmalar arasında tutarsız olmuştur; bazıları miyokard enfarktüsü veya inme gibi sert sonuçlarda azalma göstermekte başarısız olmuş ve bireysel hasta verisi meta-analizleri, kardiyovasküler yararın güçlü bir şekilde uyuma bağımlı olduğunu ve gecede dört saatten fazla CPAP kullanan hastalarda koruyucu etkiler gözlendiğini belirtmektedir.[12] Rahatsızlık, gürültü ve maske rahatsızlığının nesnel etkinliğe rağmen sürdürülebilir kullanımı zayıflatabilmesi nedeniyle uyum temel bir sınırlama olmaya devam etmektedir.[4]

Alternatifler ve ek tedaviler arasında mandibular ilerletme cihazları, pozisyonel terapi, hipoglossal sinir stimülasyonu ve cerrahi yer alır. Mandibular ilerletme cihazları, CPAP'ın en yaygın çalışılan alternatifidir ve hafif ila orta şiddetli OSA'da gündüz uykululuk halini ve yaşam kalitesini iyileştirir, ancak tipik olarak CPAP'a kıyasla AHI'de daha küçük azalmalar üretir.[12] Pozisyonel OSA hastaların üçte birine kadarını etkiler ve pozisyonel müdahaleler, uykululuk hali ve yaşam kalitesinde seçilmiş iyileşmelerle birlikte AHI'yi azaltabilir, ancak birçok hastanın birkaç ay sonra bırakmasıyla uzun vadeli uyum zordur.[12]

HNS, tam konsentrik palatal çöküşü olmayan orta ila şiddetli OSA'ya sahip PAP'ı tolere edemeyen hastalar için, bildirilen önemli AHI azalması ve semptom iyileşmesi ile umut verici bir terapi olarak ortaya çıkmıştır, ancak sınırlamalar arasında cerrahi invazivlik, yüksek maliyet ve yaygın benimsemeyi sınırlayan kısıtlı uygunluk kriterleri yer almaktadır.[12] Cerrahi yaklaşımlar değişen etkinliğe sahiptir: uvulopalatofaringoplasti, uzun vadeli nüks ile değişken etkinlik gösterirken, maksillomandibular ilerletme, özellikle kraniyofasiyal risk faktörleri olan hastalarda meta-analizlerin AHI ve oksijenasyonda uzun vadeli iyileşmeleri doğrulamasıyla en yüksek başarı oranlarını gösterir.[12]

Farmakoterapi öncelikle kalıntı uykululuk hali veya kilo kaybı yoluyla hastalık modifikasyonu için kullanılır. Solriamfetol ve pitolisant, PAP'a rağmen kalan aşırı gündüz uykululuk hali için onaylanmıştır ve AHI'yi azaltmadan işlevsel sonuçları iyileştirerek farmakolojik tedaviyi hava yolu çöküş mekanizmalarından ziyade semptom hedefleriyle hizalar.[12] Uzun vadeli verilerde pitolisant, OSA'lı yetişkinlerde bir yıl boyunca uykululuk halini azaltmıştır; başlangıçtan bir yıla ESS'deki havuzlanmış ortalama fark -8.0 (%95 GA -8.3 ila -7.5) olup, atıfta bulunulan analizde bildirilen kardiyovasküler güvenlik sorunu yoktur, genel TEAE oranları %35.1 ve ciddi advers olaylar %2.0'dir.[31]

Önemli bir yakın dönem gelişimi, OSA'da hastalık modifikasyonu için obeziteyi hedefleyen inkretin tedavisidir. SCALE Sleep Apnea'da liraglutid, plaseboya kıyasla ortalama AHI'de daha büyük bir azalma üretmiştir (-12.2/saate karşılık -6.1/saat; %95 GA -11.0 ila -1.2; p=0.015).[4] SURMOUNT-OSA'da tirzepatit, bir çalışmada 52. hafta AHI'sini plasebo ile -5.3'e karşılık -25.3 olay/saat (%95 GA -25.8 ila -14.2; p<0.001) ve diğerinde -5.5'e karşılık -29.3 (%95 GA -29.6 ila -17.9; p<0.001) oranında azaltmış ve %50.2'ye varan oranda, PAP'ın önerilemeyebileceği klinik karar noktalarıyla ilgili AHI eşikleri ve ESS ≤10 birleşik kriterlerini karşılamıştır.[10] Tirzepatit ayrıca atıfta bulunulan çalışma raporunda hipoksik yükü, hsCRP konsantrasyonunu ve sistolik kan basıncını azaltmış ve uyku ile ilgili hasta bildirimi sonuçlarını iyileştirmiştir.[10] Advers olaylar hem tirzepatit hem de plasebo gruplarında yaygındı ancak tirzepatit ile daha sık meydana geldi; en sık bildirilen olaylar genellikle gastrointestinal nitelikteydi, ciddi advers olaylar genel olarak %7.5 oranında meydana geldi ve sağlanan metinde medüller tiroid kanseri vakası bildirilmeden bir tirzepatit çalışma grubunda iki adet hakem onaylı akut pankreatit vakası görüldü.[10]

En son gelişmeler ve tartışmalar

OSA bakımındaki son gelişmeler hem terapötik inovasyonu hem de bakım sunumunun yeniden tasarlanmasını içermektedir. SURMOUNT-OSA, inkretin bazlı tedaviyi, obezite ile ilişkili OSA için 52. haftada önemli AHI azalmaları ve klinik olarak anlamlı yanıt oranları ile yüksek etkiye sahip, hastalık modifiye edici bir yaklaşım olarak kurmaktadır.[10] Aynı zamanda, GLP-1 reseptör agonizminin solunum kontrolünü ve üst hava yolu kas tonusunu hangi mekanizmalarla etkilediği belirsizliğini korumaktadır ve OSA popülasyonlarındaki uzun vadeli etkinlik ve güvenlik verileri mevcut çalışma ufuklarının ötesinde sınırlıdır.[4]

Uygulama gelişmeleri, gerçek zamanlı geri bildirim sağlayan ve uzun vadeli kullanımı iyileştiren CPAP uyumunun uzaktan izlenmesini ve kaynak kısıtlı veya kırsal ortamlarda erişim bariyerlerini hafifletebilecek tarama anketlerini, HSAT'ı, uzaktan başlatmayı ve dijital uyum desteğini entegre eden sanal bakım yollarını içerir.[12] Kalıcı tartışmalar, kısmen uyum değişkenliğine atfedilebilen CPAP için tutarsız kardiyovasküler son nokta kanıtlarını ve HSAT, oksimetri ve giyilebilir cihazların özellikle hafif OSA'da veya komorbiditesi olan hastalarda PSG'ye kıyasla OSA şiddetini olduğundan az tahmin etme eğilimini içermektedir.[12] Çalışma yorumu sınırları, uzun vadeli kardiyovasküler sonuçların değerlendirilmesini desteklemeyen daha kısa süreli tasarımlar ve bazı hasta bildirimi sonuçları için belirsiz minimum klinik olarak anlamlı değişiklik eşikleri dahil olmak üzere inkretin çalışmaları için de geçerlidir.[10]

Komorbidite ve sonuçlar

OSAS; gündüz uykululuk hali, bilişsel bozulma, kaza riski, metabolik disfonksiyon ve artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir; uzun süreli kohort verilerinde tedavi edilmemiş OSAS, inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskini iki ila üç kat daha yüksek hale getirmektedir.[12] Mekanistik olarak, hipoksi-reoksijenasyon döngüleri oksidatif strese ve sistemik inflamasyona katkıda bulunur; uyku fraksinasyonu ve aralıklı hipoksi, kardiyovasküler ve metabolik bozukluklar ile nörokognitif bozulma riskini artırarak gözlenen epidemiyolojik sonuçlar için mekanistik bir köprü sağlar.[4] Obezite ile ilişkili hava yolu yağ birikimi ve üst hava yolu dokuları üzerindeki inflamatuar etkiler, OSA fenotipleriyle uyumlu entegre kardiyometabolik yönetim gerekçesini daha da güçlendirir.[29]

4. Merkezi hipersomnolans bozuklukları

Tanım ve epidemiyoloji

Narkolepsi, uyku-uyanıklık döngüsünün bozulmasını içeren, sıklıkla tanı almayan veya yanlış tanı konulan nadir ancak sakat bırakıcı bir nörolojik bozukluktur ve ICSD-3 sınıflandırması narkolepsiyi tip 1 ve tip 2 olarak ayırır.[5, 15] Başlangıç genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde görülür, ancak tanı tipik olarak 8-12 yıl gecikir; bu durum, tanınmaya ilişkin kalıcı engelleri ve doğrulayıcı testlere erişimi yansıtır.[14] Klasik NT1 semptom profili aşırı gündüz uykululuğu, katapleksi, bozulmuş gece uykusu, uyku felci ve hipnagojik/hipnopompik halüsinasyonları içerir.[15]

Patofizyoloji

Narkolepsi patofizyolojisi öncelikle, özellikle NT1 için otoimmün ve genetik risk faktörlerini içeren hipokretin (oreksin) nöronlarının kaybı ile ilişkilidir.[5] Hipokretin nöronlarının kaybı, uyanıklığı teşvik eden nöronların azalmış ve tutarsız ateşlemesine ve uyanıklık ile uyku arasında kararsız geçişlere yol açarak aşırı gündüz uykululuğu için mekanistik bir substrat sağlar.[9] NT1; katapleksi ve anlamlı derecede azalmış BOS oreksin seviyeleri ile karakterize olup, belirtilen BOS hipokretin-1 eşik değeri <110 pg/mL'dir.[15]

H1N1 influenza enfeksiyonu veya aşılama gibi çevresel tetikleyicilerle birlikte HLA-DQB1*06:02 ilişkisi ve oreksine özgü T hücresi aracılı nöronal hasar dahil olmak üzere genetik yatkınlık ve otoimmün mekanizmalar vurgulanmaktadır; destekleyici epidemiyoloji, H1N1 ile enfekte olan veya Pandemrix aşısı olan çocuk ve ergenler arasında narkolepsi insidansında belirgin bir artış içerir.[9, 15] Katapleksi, REM atoni devrelerinin uyanıklığa girmesi olarak kavramsallaştırılır ve klinik fenomenolojiyi REM durumu disosiyasyon mekanizmalarıyla hizalar.[9]

Tanı kriterleri ve tetkikler

Üç aydan uzun süren kalıcı ve şiddetli aşırı gündüz uykululuğu, narkolepsi için kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirir; Epworth Uykululuk Ölçeği ve Stanford Uykululuk Ölçeği gibi sübjektif ölçümler ilk değerlendirmeye dahildir.[9] Tanının doğrulanması, uyku mimarisini değerlendirmek ve uykululuğa katkıda bulunan diğer uyku bozukluklarını dışlamak için gece polisinmografisi ve ardından ertesi gün MSLT yapılmasını içerir.[9] Narkolepsi, ortalama uyku latansı sekiz dakikadan az olduğunda ve beş şekerleme fırsatında en az iki uyku başlangıçlı REM dönemi gözlendiğinde doğrulanır.[9]

MSLT duyarlılığı katapleksi sergileyen hastalarda yaklaşık %85'tir ve sonuç alınamayan durumlarda BOS hipokretin-1 testi tanıyı destekleyebilir: katapleksili narkolepside, BOS hipokretin-1 konsantrasyonları ≤110 pg/mL, belirtilen özet verilerde yüksek tanısal özgüllük (%99) ve duyarlılık (%87) ile ilişkilidir.[9]

Kanıta dayalı tedavi

Narkolepsi tedavisinin birincil hedefe; günlük ev ve mesleki aktivitelere katılımı sağlayan semptom yönetimi olup, yaklaşık 20 dakikalık planlı şekerlemeler gibi davranışsal stratejiler, uyanık saatlerdeki uyku ataklarını önemli ölçüde azaltabilir.[9] Farmakolojik tedaviyi günde iki planlı 15 dakikalık şekerleme ve tutarlı gece uyku hijyeni ile entegre eden kombine yaklaşımlar, yalnızca farmakoterapiye kıyasla sübjektif aşırı gündüz uykululuğunu ve uyku ataklarını hafifletmede üstün sonuçlar verir.[9]

Aşırı gündüz uykululuğu için yaygın olarak kullanılan ajanlar modafinil, armodafinil, metilfenidat ve daha yakın zamanda solriamfetol olup, pitolisant da yetişkin narkolepsi hastalarında EDS veya katapleksi için onaylanmıştır.[5, 9] Modafinil için özetlenen randomize çalışma kanıtı, 4-6 puanlık ESS düşüşleri (p<0.001) ve 3-5 dakikalık MWT uyku latansı uzaması (p<0.001) gösterirken, yetişkin dozajı 100 mg/gün ile başlayıp gerekirse 200-400 mg/gün'e çıkacak şekilde tanımlanmıştır.[15] Solriamfetol için evre III çalışmalar, plaseboya kıyasla 150 mg ve 300 mg dozlarında sırasıyla 2,1 dakikaya karşılık ortalama MWT artışları 9,8 ve 12,3 dakika ve plaseboya kıyasla 1,6 puana karşılık ESS düşüşleri 5,4 ve 6,4 puan bildirdi.[15]

Katapleksi ve uykululukta pitolisant etkinliği Harmony-CTP bulguları ile desteklenmektedir: 36 mg/gün ESS'yi 5-7 puan anlamlı şekilde azaltmış (p<0.001), MWT'yi 4-6 dakika uzatmış (p<0.001) ve haftalık katapleksi ataklarını %75 oranında düşürmüştür (p<0.001).[15] Sodyum oksibat; aşırı gündüz uykululuğunu, katapleksiyi ve bozulmuş gece uykusunu aynı anda iyileştiren tek ajan olarak tanımlanmakta olup, yetişkin başlangıç dozu 9 g/geceye titre edilebilir 4,5 g/gece ve duyarlı hastalarda potansiyel kardiyovasküler riskler oluşturan 1100-1640 mg/gece'lik önemli bir sodyum yükü ile uzun süreli kullanım ilişkilendirilmiştir.[15]

En son gelişmeler ve tartışmalar

Merkezi bir farmakolojik geliştirme yönü; oreksin-2 reseptör agonizmi yoluyla mekanizmaya dayalı oreksin replasmanı olup, hipokretin eksikliği olan narkolepside semptomatik uyanıklık teşvikinden patofizyoloji odaklı tedaviye potansiyel bir geçiş olarak konumlandırılmıştır, ancak mevcut klinik çalışmalar benzer ajanlarla birebir karşılaştırmalardan uzundur.[15] Karaciğer güvenliği, bu sınıf için belirgin bir geliştirme riski olmaya devam etmekte olup, önemli karaciğer enzimi yüksekliği vakası ve ilaç kaynaklı karaciğer hasarı için Hy yasası kriterlerini karşılayan üç vakası nedeniyle erken sonlandırılan bir çalışma bildirilmiştir.[15]

Tanısal gecikme kalıcı bir klinik ve sosyoekonomik zorluktur: tanı konulamaması, geç veya yanlış tanı konulması tanısal gecikmeyi 14 yıla kadar uzatabilir ve gecikme aralığı boyunca azalmış yaşam kalitesi, psikolojik sıkıntı, daha yüksek işsizlik ve artmış trafik kaza riski ile ilişkilidir.[32]

Komorbidite ve sonuçlar

Narkolepsi yüksek kaza riskini beraberinde getirir: hastaların genel popülasyona kıyasla motorlu taşıt kazalarına karışma olasılığının üç ila dört kat daha fazla olduğu bildirilmektedir.[9] Tanısal gecikme sırasında olumsuz sonuçlar; daha düşük yaşam kalitesi ve psikolojik sıkıntının yanı sıra daha yüksek işsizlik ve artmış trafik kaza riskini içerir ve aşırı gündüz uykululuğu devam ettiğinde daha erken tanıma ve PSG/MSLT doğrulaması için sevk edilmenin klinik değerini pekiştirir.[32] Komorbidite gerçek dünya kohortlarında yaygındır; bir özette hastaların %63,4'ünün en az bir komorbidite ile başvurduğu bildirilmiştir.[32]

5. Sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları

Tanım ve epidemiyoloji

Sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları, iç fizyolojik saatin dış uyaranlarla senkronize olmadığında ortaya çıkarak uyku-uyanıklık döngüsünü ve diğer sirkadiyen regüle aktiviteleri bozar.[33] Endojen (gecikmiş ve ilerlemiş uyku-uyanıklık fazı bozukluğu, 24 saatlik olmayan uyku-uyanıklık ritim bozukluğu ve düzensiz uyku-uyanıklık ritim bozukluğu dahil) veya eksojen (vardiyalı çalışma veya jet lag ile ilişkili) olarak sınıflandırılabilirler.[6]

DSWPD; uykuya dalmada ve sosyal olarak uygun zamanlarda uyanmada zorluk ile ana uyku döneminde bir gecikme ile karakterizedir ve ICSD-3 kriterleri gecikmenin en az üç ay boyunca tekrarlayıcı olduğunu ve başka bir uyku, zihinsel veya tıbbi bozukluk ile daha iyi açıklanamadığını belirtir.[17] Ergenlerin ve genç yetişkinlerin tahmini %7 ila %16'sı DSPS/DSWPD'den etkilenmektedir; bu da güçlü sosyal zamanlama kısıtlamalarına sahip gelişimsel pencerelerde yüksek bir prevalansa işaret etmektedir.[16] SWSD, doğal uyku-uyanıklık modelleriyle çelişen tekrarlayan çalışma programlarının neden olduğu bir sirkadiyen ritim uyku bozukluğu alt tipidir ve vardiyalı çalışanların üçte birine kadarı gecikmiş uyku başlangıcı, parçalanmış uyku, uyanıklık dönemlerinde aşırı yorgunluk ve bozulmuş bilişsel performans dahil kalıcı semptomlar yaşayabilir.[34]

Patofizyoloji

Suprakiyazmatik çekirdek, iç süreçleri dış olaylarla senkronize eden ana saat görevi görür ve gözler aracılığıyla ışık sinyalleri alarak, hem fizyolojik ritim stabilitesinin hem de uyumsuzluğa duyarlılığın temelini oluşturan ışık odaklı bir entegrasyon mekanizması kurar.[6, 33] Melatonin salgılanması ışık-karanlık döngüsü ile yakından ilgilidir ve insan biyolojik saatinin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlanır; alacakaranlıktan sonra yükselir ve gün ışığında baskılanma ile sabah 2:00 ile 4:00 arasında zirve yaparak sirkadiyen fazın ölçülebilir bir endokrin imzasını sağlar.[6]

DSWPD'de gecikmiş sirkadiyen faz; çekirdek vücut sıcaklığı minimumu veya loş ışık melatonin başlangıcı gibi fizyolojik belirteçler aracılığıyla değerlendirilir ve gecikmiş DLMO, DSWPD için yüksek düzeyde duyarlı ve özgül olarak tanımlanırken jet lag veya primer insomni gibi benzer şekilde ortaya çıkabilen ekstrensek sirkadiyen veya sirkadiyen olmayan nedenlerden ayırt edilmesinde yararlıdır.[17] DSWPD; tercih edilen uyku saatlerinde bile azalmış toplam uyku süresi ve uyku verimliliği ile daha uzun uyku başlangıç latansı ile ilişkilidir ve hastaların gündüz toparlanma uykusuna sahip olma veya uyku yoksunluğunu takiben uyku dönemini ilerletme olasılığının daha düşük olmasıyla uyku homeostatik yanıtları farklılık gösterir.[17]

Vardiyalı çalışanlarda melatonin üretimi genellikle atipik ışık maruziyeti modelleri nedeniyle uyumsuz veya baskılanmış durumdadır ve mekanistik olarak melatonin, iç saati modüle etmek ve sirkadiyen yeniden hizalanmayı kolaylaştırmak için SCN'deki MT1 ve MT2 reseptörleri ile etkileşime girerek reseptör biyolojisini zamanlanmış melatonin uygulaması ve ışık yönetimi için terapötik gerekçeyle uyumlu hale getirir.[34] Reseptör biyolojisi belirtilen materyalde ayrıca farklılaştırılmıştır: MT1 reseptör aktivasyonunun esas olarak REM uykusu düzenlemesinde yer aldığı açıklanırken, MT2 reseptörleri NREM uykusunu etkiler ve spesifik uyku bozukluklarına yönelik reseptör hedefli yaklaşımlara olan farmakolojik ilgiyi destekler.[6]

Tanı kriterleri ve tetkikler

DSWPD'nin klinik değerlendirmesi, sosyal beklentilere göre gecikmiş uyku ve uyanma zamanlamasının istikrarlı modellerini vurgular; uyku süresi aksi takdirde normaldir ve uyku kalitesi uyku başlangıcından sonra normal olup en az üç ay boyunca devam eder.[16] Gecikmiş fazın nesnel değerlendirmesi, uyku ve aktivitenin kaydedilmesiyle, diürnal tercihin öz değerlendirmesiyle veya en sıklıkla akşam melatonin dalgalanmasından CTmin veya DLMO olmak üzere fizyolojik değişkenlerin ölçülmesiyle yapılabilir.[17] DLMO yaygın olarak kullanılan bir ölçümdür ve gecikmiş zamanlaması, taklitçilere kıyasla DSWPD için yüksek faydaya sahip bir ayırt edici olarak vurgulanarak mevcut olduğunda biyobelirteç tabanlı fenotiplemeyi destekler.[16, 17]

Boylamsal izleme uyku günlüklerini kullanabilir ve DSPS'de uyku modellerini ve sirkadiyen ritimleri değerlendirmek için aktigrafi tabanlı yöntemler geliştirme ve doğrulama aşamasındadır; EEG ve PSG ise seçilmiş vakalarda multimodal değerlendirmeyi destekleyecek şekilde DSPS'de nörofizyolojik belirteçler olarak uyku evresi geçişlerini ve iğciklerini incelemek için kullanılmıştır.[16]

Kanıta dayalı tedavi

Sirkadiyen tedavi faza dayalıdır. CTmin'den kısa süre sonra parlak ışığa sabah maruz kalmak, bir faz yanıt eğrisine göre sirkadiyen fazı ve uyku periyodunu ilerletirken, akşam ışığı melatonin üretimini baskılayabilir ve uykuya dalmayı zorlaştırabilir; bu durum ışık zamanlama reçeteleri için mekanistik bir temel oluşturur.[16, 17] Ekzojen melatonin uygulaması, atıfta bulunulan kılavuzlar kapsamında DSWPD için önerilen bir tedavidir ve melatonin, ışığın yaklaşık tersi olan bir faz yanıt eğrisine göre fazı kaydırır; DLMO'dan önce erken akşam dozlaması sirkadiyen fazı ilerletir; tipik dozlar yatma saatinden 30 dakika ila 2 saat önce alınan 0,5 ila 5 mg arasında değişmektedir.[16, 17]

SWSD için, atıfta bulunulan sentezde anında salım ve uzatılmış salım formülasyonları genelinde 2 mg ila 5 mg arasında değişen dozlarda, melatonin amaçlanan uyku periyodundan yaklaşık 30 ila 60 dakika önce alındığında subjektif uyku kalitesinin sürekli olarak iyileştiği bildirilmiştir; bununla birlikte heterojenlik, kanıt bütününde resmi meta-analizi sınırlandırmıştır.[34] DLMO tahmini ve doğrulamasına dayandırılan kişiselleştirilmiş ışık terapisinin kavram kanıtı çalışması desteği bulunmaktadır: kişiselleştirilmiş ışık terapisi alan katılımcılar, t(5)=2,501 ve p=0,05 ile kişiselleştirilmemiş kontrole (Ortalama 0,84 saat) göre daha büyük bir faz gecikmesi (Ortalama 7,37 saat) elde etmiştir ve ön sonuçlar, tedavinin bireysel sirkadiyen faza göre uygulanması suretiyle kişiselleştirmenin sirkadiyen uyumsuzluğu daha etkili bir şekilde düzeltebileceğini düşündürmektedir.[35]

Hipnotik ajanlar uykuyu teşvik etmek ve sürdürmek için kullanılabilir, ancak hipnotikler kullanılarak DSWPD tedavisini destekleyen çok az kanıt vardır ve literatür, hipnotikler uykunun başlangıcını ilerletebilse bile, bunların sirkadiyen faz ve uyku homeostazı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışmaların eksik olduğunu belirterek hipnotik sedasyon ile gerçek sirkadiyen yeniden hizalanma arasındaki ayrımı pekiştirmektedir.[17]

En son gelişmeler ve tartışmalar

DLMO, DSWPD için duyarlı ve özgül bir biyobelirteç ve ayırıcı tanı için bir araç olarak vurgulanmaktadır ve biyobelirteç tabanlı kişiselleştirme, Apple Watch aktivite verileri ve uygulama aracılı protokoller kullanılarak yapılan randomize kişiselleştirilmiş ışık programı müdahalesinde gösterildiği gibi, laboratuvar içi DLMO ile teyit edilen giyilebilir cihaz kaynaklı DLMO tahmini yoluyla işlemselleştirilebilir.[17, 35] Gecikmiş uyku fazı bozukluğunda melatonin için, derlemeler uykuya başlama latansında iyileşme ve bazı durumlarda melatonin başlangıç zamanında ilerleme bildirmiştir, ancak çalışmalar arasındaki zamanlama ve sonuç heterojenliği büyüktür ve atıfta bulunulan genel derlemede (umbrella review) daha güncel kanıtlara duyulan ihtiyaç açıkça tespit edilmiştir.[36]

Komorbidite ve sonuçlar

Tedavi edilmeyen DSPS/DSWPD, bozulmuş bilişsel işlev, duygu durum bozuklukları ve uyku apnesi ve uykusuzluk gibi uykuyla ilgili sorun riskinde artış dahil olmak üzere ciddi sonuçlar doğurabilir; ayrıca sirkadiyen uyumsuzluk, gündüz işlevinin bozulmasıyla sonuçlanan uykusuzluk ve/veya gündüz uykululuğu ile ilişkilidir.[16, 17] Vardiyalı çalışma için, kronik sirkadiyen bozulma insülin direnci, kardiyovasküler bozukluklar, gastrointestinal disregülasyon ve zayıflamış bağışıklık savunmaları ile ilişkilendirilmiştir; yetersiz uykudan kaynaklanan azalnış uyanıklık ise güvenlik açısından kritik endüstrilerde iş yeri hatalarının ve kazalarının artmasına katkıda bulunur.[34] Atıfta bulunulan epidemiyolojik çalışmalar, vardiyalı çalışanların gündüz çalışanlarına kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek kalp hastalığı riskine sahip olduğunu bildirmektedir ve sirkadiyen bozulma, glikoz metabolizmasını ve IL-6 ile IL-10 dahil sitokin ekspresyonunu etkiler; ayrıca IARC'nin 2007 yılında vardiyalı çalışmayı/sirkadiyen bozulmayı karsinojenik faktörler olarak sınıflandırması da dahil olmak üzere bildirilen üreme, bağışıklık ve kanserle ilgili ilişkiler mevcuttur.[37]

6. Parasomniler

Tanım ve epidemiyoloji

Parasomniler; duyusal veya duygusal algıların eşlik ettiği, rüya mentasyonu ile ilişkili olağandışı motor ve vokal davranışları içeren uyku bozukluklarıdır ve RBD, fizyolojik REM atonisi kaybına bağlı olarak eyleme dökülen rüya epizotları ile karakterize edilen REM ile ilişkili bir parasomnidir.[7] RBD ayrıca REM uykusunun yaygın iskelet kası atonisinin tehlikeye girdiği, yaralanmaya yol açan rüya canlandırmalarına izin veren bir durum olarak tanımlanmakta ve sendromu REM motor disinhibisyonunun mekanistik bir çerçevesine yerleştirmektedir.[19]

Epidemiyolojik olarak, genel popülasyon prevalansının yaklaşık %0,5 ila %1 olduğu tahmin edilmektedir; açık bir erkek baskınlığı ve 50 yaş sonrası zirve insidans görülmektedir ve birleştirilmiş literatür, dahil edilen raporlar arasında %87,2 erkek temsilini ve 63,6 yaş ortalamasını tanımlamaktadır.[7, 18] Toplum temelli polisomnografik çalışmalar, İsviçre ve Japonya'da sırasıyla %1,06 ve %1,23'lük idiyopatik RBD prevalans oranları bildirmiştir; ayrıca 60 yaş üstü yetişkinlerden oluşan bir Kore kohortunda %1,34 ve İspanyol birinci basamak sağlık hizmeti kohortunda %0,74'lük ek tahminler yer almaktadır.[19] RBD ve polisinografideki ana belirteci (REM atonisi kaybı) sinükleopatilerde yaygındır; Parkinson hastalığının %30–70'inde, Lewy cisimcikçikli demansın %70–80'inde ve çoklu sistem atrofisinin %70–90'ında görülür ve birçok vakada RBD diğer hastalık belirtilerinden önce gelir ve bu durumda idiyopatik/izole RBD olarak adlandırılır.[38]

Patofizyoloji

RBD'nin belirleyici patofizyolojisi, REM uykusu sırasında rüya canlandırılmasına izin veren REM atonisi kaybıdır.[7, 19] RBD, prodromal alfa-sinükleopati riski ile sıkı bir şekilde bağlantılıdır: iRBD üzerine yapılan uzunlamasına çalışmalar, hastaların %90'ından fazlasının nihayetinde aşikar bir alfa-sinükleopatiye fenokonverte olduğunu bulmuştur ve diğer uzunlamasına kohort özetleri, %80 ila %90'ının 10 ila 15 yıl içinde bu bozukluklardan birini geliştirdiğini göstermektedir.[18, 19]

Nörogörüntüleme sentezi, çok sistemli bir nörodejeneratif süreci desteklemekte olup; RBD ve RBD'li PD'de dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerdeki değişiklikleri, kan perfüzyonunu ve glikoz metabolizmasını bildirmekte, nigrostriatal, limbik ve kortikal ağları içeren yapısal ve işlevsel değişiklikleri ortaya koymaktadır; uzunlamasına bir çalışma, iRBD'de striatal sinaptik dopaminerjik disfonksiyonun önce gerçekleştiğini, ardından substantia nigra pars compacta'da nöromelanin değişiklikleri ile eşleşen anormal demir metabolizmasının geldiği bir sıralama öne sürmüştür.[39]

Tanı kriterleri ve inceleme

ICSD-3-TR uyumlu tanı kriterleri; canlı veya şiddetli rüyalarla ilişkili tekrarlayan karmaşık motor veya vokal davranış epizotlarını, atonisi olmayan REM uykusunun polisomnografik teyidini, diğer olası nedenlerin dışlanmasını ve yaralanmalar veya bozulmuş uyku gibi klinik olarak anlamlı sonuçların kanıtını gerektirir.[18] Operasyonel tanı kriterleri, uykula ilgili vokalizasyon veya karmaşık motor davranışların tekrarlayan epizotlarının REM uykusu sırasında (veya klinik öyküye dayalı varsayılan REM uykusunda) video-polisinografi ile belgelenmesi gerektiğini ve PSG'nin atonisi olmayan REM uykusunu gösterdiğini ve bozuklukların başka bir uyku veya akıl bozukluğu ile daha iyi açıklanamadığını belirtir.[19]

Atıfta bulunulan kanıt tabanında, tanı yöntemleri en az bir gece vPSG kaydı gerektirmiştir ve vPSG, RBD ile diğer uyku bozuklukları arasındaki ayırıcı tanı için altın standart olarak tanımlanmaktadır.[7] Klinik olarak, bireyler hızla uyanabilir ve tutarlı bir rüya hatırasıyla çabucak uyanık hale gelebilir, ancak retrospektif rüya toplama, onirik içerik araştırma ve semptom karakterizasyonunda metodolojik bir sınırlamayı yansıtacak şekilde geri çağrılma yanlılığına karşı savunmasızdır.[7, 19] Ayırıcı tanı, NREM parasomnilerini, obstrüktif uyku apnesi psödo-RBD'sini, uykuyla ilgili periyodik bacak hareketi bozukluğu psödo-RBD'sini ve noktürnal nöbetleri içerir; bu durum, tanısal doğrulamada ve taklitlerin dışlanmasında vPSG'ye duyulan ihtiyacı pekiştirir.[19]

Kanıta dayalı tedavi

Yönetim yaralanma önleme ile başlar: potansiyel olarak yaralayıcı noktürnal davranışları önlemek için güvenli bir uyku ortamının sürdürülmesi önerilir.[19] İdiopatik RBD veya ikincil RBD'si olan yetişkinler için farmakoterapi önerileri klonazepam, anında salımlı melatonin ve pramipeksolü (iRBD için) içerir; AASM bunları koşullu öneriler olarak nitelendirmekte ve tedavi seçerken klinisyen kararını ve hasta değerleri ile tercihlerini vurgulamaktadır.[19] Atıfta bulunulan özetindeki uzunlamasına çalışmalar, melatoninin ve klonazepamın tedavi sırasında korkutucu veya şiddet içeren rüyaları ve kabusları azalttığını öne sürmekte, güvenlik önlemlerine paralel olarak semptom odaklı tedaviyi desteklemektedir.[7]

En son gelişmeler ve tartışmalar

RBD, sinükleopatinin en erken aşamalarında potansiyel tedavileri test etmek için bir fırsat sunar, ancak bugüne kadar sinükleopatiler için tüm nöroprotektif hastalığı modifiye edici tedaviler başarısız olmuştur; bunun nedeni muhtemelen klinik tanıdaki patolojik değişikliklerin halihazırda çok ileri düzeyde olması veya değiştirilebilir olmamasıdır.[40] Merkezi bir bariyer biyobelirteç yokluğudur: prodromal sinükleopatileri saptamak için kurulmuş veya yaygın olarak kullanılan biyobelirteçler yoktur, bu durum prodromal kohortlarda yoğun biyobelirteç geliştirmeyi ve risk stratifikasyon stratejilerini motive etmektedir.[40]

Prognostik nicelleştirme giderek daha da rafine edilmektedir. Hareket Bozuklukları Derneği'nin fikir birliği bildirisi, vPSG ile kanıtlanmış iRBD'nin Parkinson hastalığı fenokonversiyonu için en yüksek olasılık oranına (LR = 130) sahip olduğu sonucuna varmış ve meta-analiz konversiyon oranları sırasıyla 5, 10,5 ve 14. yıllarda %33, %82 ve %97 olarak bildirilmiştir; bu da iRBD'yi önleme çalışmaları ve nörodejeneratif risk hakkında danışmanlık için yüksek verimli bir popülasyon olarak desteklemektedir.[19] Antidepresan ile ilişkili RBD'nin tipik RBD ile aynı nöropatolojik süreci mi maskesini kaldırdığını yoksa farklı bir patofizyolojiyi mi yansıttığını belirsizlik dahil olmak üzere fenotipik heterojenlik çözülmemiş kalmaktadır ve rüya sıklığı araştırması, prospektif deneysel tasarımlar için çağrılarla birlikte retrospektif hatırlama yanlılığı ile sınırlıdır.[7, 40]

Komorbidite ve sonuçlar

iRBD yüksek nörodejeneratif risk taşır: uzunlamasına çalışmalarda %90'dan fazlası fenokonverte olur ve meta-analitik konversiyon 14. yılda %97'ye ulaşır, bu da RBD'yi klinik danışmanlıkta ve araştırma zenginleştirmede alfa-sinükleopatinin önemli bir prodromal belirteci olarak destekler.[19] Hemen ortaya çıkan sonuçlar ayrıca rüya canlandırma davranışlarından kaynaklanan potansiyel yaralanmayı da içerir ve güvenlik müdahalelerini birinci basamak yönetim olarak pekiştirir.[19] Prodromal kohortlarda, ince nörolojik disfonksiyon sıktır; bir kohort %84'ünün en az bir nörolojik alanda anormalliğe sahip olduğunu bildirmiş olup, bu durum iRBD değerlendirmesinde ve uzunlamasına takibinde sistematik nörolojik değerlendirmeyi desteklemektedir.[40]

7. Uykuyla ilgili hareket bozuklukları

Tanım ve epidemiyoloji

RLS, birçok bireyin ayrıca uykunun periyodik bacak hareketlerini deneyimlediği kronik bir nörolojik bozukluktur; bu hareketler, RLS hastalarının %80 ila %90'ına varan oranında meydana gelen, uyku sırasında istemsiz, ritmik bacak sarsıntıları olarak tanımlanır ve PLMS RLS'ye özgü olmasa da uyku fragmantasyonuna katkıda bulunur.[8] Kuzey Amerika'daki popülasyon çalışmaları, yetişkinlerin yaklaşık %10'unun RLS semptomları deneyimlediğini, yaklaşık %2 ila %3'ünün ise tedavi gerektirecek kadar sık veya şiddetli klinik olarak anlamlı semptomlara sahip olduğunu bildirirken, birleştirilmiş prevalans tahminleri tanı yöntemlerine ve kriter katılığına göre değişiklik gösterir.[8, 20] Düzeltilmiş bir birleştirilmiş prevalans tahmini %3 (%95 GA 1,4–3,8) olup, kaynaklar genelinde tanımlanan cinsiyet farkları ve yaşla artan prevalans ile tutarlı olarak kadınlarda (%4,7) erkeklere (%2,8) kıyasla daha yüksek birleştirilmiş prevalans görülmüştür.[20, 22] Gebelik güçlü bir tetikleyicidir; kadınların yaklaşık üçte biri üçüncü trimesterde RLS deneyimlemektedir ve daha yüksek parite artan risk ile ilişkilidir, bu durum potansiyel olarak kadın baskınlığına katkıda bulunur.[8]

RLS prevalansı kronik böbrek hastalığı ve diyaliz popülasyonlarında artmıştır: diyaliz çalışmalarının çoğunluğu prevalansın %15 ile %30 arasında olduğunu bildirmektedir ve güncellenmiş derleme sonuçları, RLS'nin CKD hastalarında genel popülasyona göre iki ila üç kat daha yaygın olduğunu göstermektedir; ESKD'de prevalans %15 ila %45 arasında değişmekte olup en yüksek oranlar hemodiyaliz hastalarındadır ve üremik RLS, vakaların %70'ine varan oranda etkileyen kronik uykusuzluk ile ilişkilidir.[21, 41]

Patofizyoloji

RLS, duyusal-motor entegrasyonun sirkadiyen bir disfonksiyonu olarak çerçevelenmektedir ve güncel modeller birbirine bağlı iki merkezi mekanizmayı vurgulamaktadır: beyin demir eksikliği ve dopaminerjik disfonksiyon.[8, 22] Beyin demir eksikliği ve dopaminerjik nörotransmisyon anomalileri patogenezde merkezi olarak tanımlanmaktadır ve dopaminerjik ajanlar semptomları iyileştirerek, yalnızca CNS dopaminerjik eksikliğine atfedilemediği durumlarda bile dopaminerjik bir katkıyı desteklemektedir.[22, 41]

Periferik demir ölçümleri merkezi demir eksikliğini yansıtmayabilir: serum ferritin ve transferrin saturasyon yüzdesi beyin demir depolarını doğru bir şekilde yansıtmaz ve atıfta bulunulan özet çalışmada serum demir eksikliği hastaların yalnızca %25 ila %44'ünde mevcutken, periferik ölçümler normal olduğunda bile BOS transferrin ve ferritin değişiklikleri CNS demir eksikliği ile tutarlı olabilir.[22] Atıfta bulunulan mekanistik çerçeve, semptomlarla korelasyon gösteren kritik faktör olarak sinaptik demiri vurgulamakta ve geleneksel sistemik indeksler sınırda görünse bile demir replasmanına yönelik terapötik odaklanmayı motive etmektedir.[22]

Genetik yatkınlık, monozigot ikizlerde bildirilen %83 konkordans ile önemlidir ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları en az sekiz ilişkili lokus tanımlamıştır; bir GWAS, atıfta bulunulan raporda BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD ve TOX3'ün artmış riske katkıda bulunduğunu ve popülasyon genetik riskinin büyük bir oranını oluşturduğunu tanımlamıştır.[22] Önerilen diğer mekanizmalar arasında mikrovaskülatürde yüksek hipoksi ile indüklenebilir faktörler ve VEGF ile hipoksi durumu aktivasyonu, düşük adenozin ile hiper uyarılmayı destekleyen hipo-adenosinerjik durum ve talamik glutamat yüksekliği ile yansıtılan ve atıfta bulunulan mekanistik sentezde α2δ ligandlarının terapötik etkileriyle desteklenen hiperglutamaterjik nörotransmisyon yer almaktadır.[8, 22, 42] Nörofizyolojik olarak, PLMS hastaların %85'ine kadar olan kısmında ortaya çıkmakta ve uyku fraksinasyonu ayırıcı tanısı için klinik olarak endike olduğunda PSG tarafından yakalanabilen nesnel bir uyku ile ilişkili hareket imzası sağlamaktadır.[42]

Tanı kriterleri ve inceleme

RLS tanısı beş temel IRLSSG kriterinin karşılanmasına dayanır ve 2012 revizyonu, gerçek RLS'yi pozisyonel rahatsızlık, bacak krampları, artrit ve anksiyete gibi yaygın taklitçilerden ayırmayı vurgulamış, tanısal spesifisiteyi güçlendirmiş ve çalışmalar arasındaki prevalans tahminlerini etkilemiştir.[20, 22] Hızlı tarama için IRLSSG, hareketle hafifleyen, akşam dinlenmesi veya uykusu sırasında hoş olmayan, huzursuz bacak hisleri hakkında doğrulanmış tek bir soruyu önermekte olup, büyük ölçekli tarama bağlamlarında bildirilen duyarlılık %100 ve özgüllük %96,8'dir.[22]

Başlangıç yönetimi, serum ferritin ve transferrin yüzdesel saturasyonunun ölçülmesini içerir; ölçümler düşük-normal aralığın altında olduğunda ve ferritini 75 ng/mL'nin üzerine çıkarma önerileriyle birlikte demir replasmanı endikedir, ancak serum belirteçlerinin beyin demir depolarını doğru bir şekilde yansıtmayabileceği ve BOS ferritin ile transferrinin tanı ve yönetim için umut verici biyobelirteçler olarak hizmet edebileceği kabul edilmektedir.[22, 41, 42] PLMS değerlendirmesi için, tanısal doğruluk endişeleri nedeniyle aktigrafi artık önerilmemektedir ve polisomnografi, RLS'nin kendisi için standart tanı sürecinin bir parçası olmasa da, PLMS değerlendirmesi için önerilen tek seçenektir.[42]

Kanıta dayalı tedavi

Semptomlar yaşam kalitesini, gündüz işlevselliğini, sosyal işlevselliği veya uyku kalitesini bozduğunda tedavi başlatılmalıdır ve demir eksikliği, demir takviyesinin karakteristik nörolojik semptomları iyileştirdiğini gösteren çalışmalarla güçlü bir risk faktörüdür.[20, 42] Klinik kılavuzlar, serum ferritin düzeyleri ≤300 μg/L ve TSAT değeri %45'in altında olan orta ila şiddetli RLS'li yetişkinler için IV ferrik karboksimaltoz önermekte ve demir yüklenmesinden kaçınmak için hem oral hem de IV demirin TSAT <%45 ile sınırlandırılması gerektiğini vurgulamaktadır.[22] IV demir tedavisi, özellikle FCM, RLS semptomlarını hafifletmede üstün etkinlik göstermiştir ve IV demirin, serum ferritin düzeyleri 75 μg/L'yi aşan hastalarda özellikle etkili olduğu açıklanırken, oral demir çok az fayda sağlamaktadır; oral demir etkinliği, zayıf emilim ve gastrointestinal rahatsızlık dahil uyum sorunları ile sınırlı olabilir.[22]

Farmakoterapi, augmentasyon riski nedeniyle değişmiştir. Daha önceden birinci basamak tedavi olarak kabul edilen dopamin agonistleri, zamanla semptom augmentasyonu nedeniyle artık koşullu olarak önerilmektedir ve augmentasyon oranları çalışma süresiyle birlikte artmaktadır; bildirilen kısa vadeli oranlar <%10'dur ve daha uzun vadeli tahminler önemli ölçüde değişiklik göstermektedir; ESRD/uRLS'de augmentasyon, atıfta bulunulan özette dopamin agonistlerinde %40–70 ve levodopada %80'e kadar gelişmektedir.[20, 21, 42] α2δ ligandları minimum augmentasyon riski sergiler ve ESRD popülasyonlarında pregabalin, renal klirens için anlaşılır doz ayarlaması ile elverişli bir güvenlik profili korur.[21] Randomize plasebo kontrollü bir ESRD uRLS çalışmasında pregabalin, plasebo ile 0,0'a karşı (p≤0,001) 6. haftada -5,0 puanlık medyan şiddet azalması ve 12. haftada -2,0'a karşı -9,0 (p≤0,001) üretmiştir; atıfta bulunulan raporda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %28'inde hafif sedasyon bildirilmiş ve pregabaline atfedilebilecek ciddi advers olay görülmemiştir.[21]

CKD ile ilişkili RLS'de ikinci basamak tedaviler, oral demiri tolere edemeyenlerde ve/veya augmentasyonu ve şiddetli semptomları olanlarda IV demiri ve refrakter hastalık için eskalasyon yollarını yansıtan tramadol, oksikodon ve metadon dahil opioidleri içerir.[41] Tekrarlanan tedavilerin, özellikle tekrarlanan IV demirin güvenliği ve etkinliğine ilişkin uzun vadeli verilerin yetersiz olduğu açıklanmakta ve ferritin normalleşmesine rağmen yanıtsızlık belgelenmektedir; demir eksikliği olan RLS'li kadınların neredeyse üçte ikisinde tek bir raporda normalleşmeye rağmen semptomlar yaşamaya devam etmekte olup, periferik demir indekslerinin ötesinde mekanistik stratifikasyon ihtiyacını desteklemektedir.[22]

En son gelişmeler ve tartışmalar

Revize edilmiş IRLSSG kriterleri ve taklitçilerden gelişmiş ayrım, heterojen prevalans tahminlerini kısmen açıklamakta olup, prevalans daha doğru tanı yöntemleri kullanan çalışmalarda daha düşük olma eğilimindedir ve atıfta bulunulan sentezde diğer bölgelere kıyasla Doğu ve Güneydoğu Asya'da genellikle daha düşüktür.[20] Augmentasyon prevalansı tartışmalı kalmaya devam etmektedir ve ilaca, doza, süreye, çalışma türüne ve augmentasyonu değerlendirmek için kullanılan kriterlere göre değişmekte, karşılaştırmalı karar vermeyi karmaşıklaştırmakta ve kılavuzların non-dopaminerjik birinci basamak stratejilere yaptığı vurguyu motive etmektedir.[20, 42]

Biyobelirteç ve mekanistik gelişmeler, serum ve beyin demir depoları arasındaki uyumsuzluk göz önüne alındığında RLS tanısı ve yönetimi için umut verici belirteçler olarak BOS ferritin ve transferrine olan ilgiyi içermektedir ve elektrofizyolojik çalışmalar, kortikal osilatuar profillemenin, yüksek riskli popülasyonlar klinik çalışmalara maruz kalmadan önce umut verici RLS terapötik adaylarını belirlemek için rasyonel bir klinik öncesi tarama aracı olarak hizmet edebileceğini öne sürmektedir.[21, 22] CKD ile ilişkili RLS'de ropinirol ve pramipeksolü değerlendiren devam eden randomize çift kör çalışmalar, augmentasyon ve komorbidite yükünün yüksek olduğu renal popülasyonlarda devam eden karşılaştırmalı tedavi belirsizliğinin altını çizmektedir.[41]

Komorbidite ve sonuçlar

Üremik/ESRD ile ilişkili RLS'de, bozulmuş uyku mimarisi belirgindir; kronik uykusuzluk %70'e varan oranlarda etkilemekte ve atıfta bulunulan raporda uyku yoksunluğu gündüz yorgunluğu, depresyon, anksiyete ve belirgin fonksiyonel bozukluğa yol açmaktadır.[21] Atıfta bulunulan son kohort çalışmaları, uRLS'nin kardiyovasküler olayları ve diyaliz popülasyonlarında artan mortaliteyi bağımsız olarak öngördüğünü göstermekte, bu da yeterince tedavi edilmemiş uRLS'nin ESRD'de halihazırda yüksek olan mortalite riskini hızlandırabileceğini düşündürmektedir.[21] CKD ile ilişkili RLS'de hastalar, RLS'si olmayan CKD'ye kıyasla artmış mortalite ve kardiyovasküler olay, depresyon, uykusuzluk ve bozulmuş yaşam kalitesi insidansı sergilemekte olup, kronik RLS'nin kardiyak ve serebrovasküler olaylara zemin hazırladığına dair kanıtlar bulunurken daha dikkatli çalışmalara duyulan ihtiyaç da kabul edilmektedir.[41]

8. Kesişen gelişmeler

Uyku ölçümü ve fenotipleme, giderek PSG'nin tanısal zenginliği ile ölçeklenebilirlik sınırları arasındaki gerilimden şekillenmektedir. PSG altın standart olmaya devam etmektedir ancak karmaşıklığı, yüksek maliyeti (Amerika Birleşik Devletleri'nde gece başına 1500–2000 USD), nitelikli personel ihtiyacı ve yapay klinik ortamı geniş uygulamayı sınırlamakta, ev tabanlı ve giyilebilir çözümlerin geliştirilmesini motive etmektedir.[1] Aktigrafi, bir zaman dilimi içinde uyku varsayımlarına dayanarak uyku sürekliliğini çıkarır ve uyanmaları belirtmek için hareket eşiklerini kullanır; yüksek duyarlılığa (>%90) ancak uyanıklık için düşük özgüllüğe (%20–%70) sahiptir, bu da kronik ağrı gibi uyku öncesi ve ortası uyanıklığı sık olan popülasyonlarda kullanımını sınırlandırır.[2]

Giyilebilir EEG ve giyilebilir PSG platformları klinik çeviri literatüründe giderek daha fazla belirtilmektedir. Örnekler arasında F7, F8, Fpz, O1 ve O2'de 250 Hz'de örnekleme yapan ve ivmeölçü ile nabız oksimetresini entegre eden beş karbon katkılı kuru elektroda sahip Dreem Başlığı ve bulut iletimi ile ivmeölçer tabanlı hareket takibine sahip üç frontopolar elektrot (AF7, AF8, Fpz) kullanan Sleep Profiler X4 yer almaktadır.[1] Giyilebilir PSG verileri, atıfta bulunulan raporlarda laboratuvar tabanlı PSG ile benzer doğrulukta (>%80) uyku sürekliliğini, uyku evrelerini ve EEG güç spektrumunu değerlendirebilir, ancak yine de validasyon standardizasyonunun yetersiz olduğu vurgulanmakta ve REM'in sistematik olarak aşırı tahmin edilmesi ve derin N3 evresinin eksik tahmin edilmesi gibi algoritmik tutarsızlıklar klinik yorumu bozabilmektedir.[1, 2]

Bozzukluklar arasında, semptom kümelerini yorumlamak ve entegre bakım yollarına öncelik vermek için iki yönlü komorbidite çerçeveleri giderek daha fazla kullanılmaktadır. Uyku bozukluğu ve kronik ağrı, zayıf uykunun ağrıyı şiddetlendirdiği ve ağrının uykuyu bozduğu iki yönlü bir ilişkiyi paylaşır ve uyku yoksunluğu ağrı duyarlılığını artırabilir ve ağrı modülasyonunu engelleyebilir, bu da mümkün olduğunda longitudinal nesnel izleme için bir rasyonel temelin altını çizer.[2]

9. Bir bakışta tanı araçları

PSG, kapsamlı uyku değerlendirmesi için altın standart olmaya devam etmektedir ancak maliyet ve operasyonel engellerle sınırlıdır, bu da evrensel yerine seçici konuşlandırmayı desteklemektedir.[1] HSAT, orta ila şiddetli OSA şüphesi olan komplike olmayan yetişkinler için erişimi iyileştirir ve yüksek ön test olasılığı olan hastalarda güvenilir bir şekilde performans gösterir, ancak hafif OSA'da daha az duyarlıdır ve birçok basitleştirilmiş ve giyilebilir yaklaşım tarafından paylaşılan bir sınırlama olan EEG evrelemesinin yokluğu nedeniyle şiddeti eksik tahmin edebilir.[12] Merkezi hipersomniler için PSG ve ardından MSLT nesnel onay sağlar; narkolepsi kriterleri beş şekerleme fırsatı üzerinden ortalama uyku latansının <8 dakika ve ≥2 SOREMP olmasını gerektirir ve BOS hipokretin-1'in ≤110 pg/mL olması katapleksili NT1'de yüksek özgüllüklü destek sağlar.[9] Sirkadiyen ritim bozuklukları için uyku günlükleri/aktigrafi ve DLMO ve CTmin gibi biyobelirteç-faz ölçümleri faz gecikmesini nicelleştirir ve DSWPD'yi taklitçilerden ayırmaya yardımcı olur; gecikmiş DLMO, DSWPD için oldukça duyarlı ve özgül olarak tanımlanmaktadır.[16, 17] Parasomniler için vPSG, RBD tanısı ve ayırıcı tanısı için altın standarttır; atonisiz REM uykusu dokümantasyonu ve OSA veya PLMS'den kaynaklanan NREM parasomnileri veya psödo-RBD gibi taklitçilerin dışlanmasını gerektirir.[7, 19] RLS için tanı, demir çalışmaları temel bir inceleme bileşeni olarak ve klinik olarak gerekli olduğunda PLMS karakterizasyonu için ayrılmış PSG ile IRLSSG kriterleri aracılığıyla kliniktir.[22, 41, 42]

10. Tedavi hattı 2024–2025

Mekanizma odaklı tedaviler, uyku-uyanıklık düzenlemesinde ve bozukluk patogenezinde rol oynayan spesifik nörobiyolojik sistemleri giderek daha fazla hedeflemektedir. İnsomnialarda orexin sistemi modülasyonu merkezde kalmaya devam etmektedir: DORA'lar uyanıklığı azaltmak ve uykuyu teşvik etmek için OX1R ve OX2R'yi bloke eder; TS-142 gibi erken aşamadaki geliştirme aşamasındaki ajanlar hızlı emilim ve kısa plazma yarı ömrü için tasarlanmıştır, ancak erken çalışmalar yüksek tarama başarısızlığı oranları nedeniyle genellenebilirlik sınırlarıyla karşılaşmaktadır.[26, 28] Obstrüktif uyku apne sendromunda (OSA), obezite odaklı inkretin tedavisi yoluyla hastalık modifikasyonu, tirzepatid ile 52. haftada önemli AHI azalmalarına dair faz 3 kanıtlarına sahiptir; mekanistik belirsizlik ve sınırlı uzun vadeli güvenlik/sonuç verileri ise aktif sorular olarak kalmaya devam etmektedir.[4, 10]

Narkolepside orexin-2 reseptör agonizmi gelişmekte olan mekanizma tabanlı bir yaklaşımı temsil eder, ancak hepatik güvenlik sinyalleri en az bir geliştirme programını sonlandırmıştır ve mevcut klinik çalışmalarda OX2R agonistleri arasında kafa kafaya karşılaştırmalı kanıtlar eksiktir.[15] Huzursuz bacak sendromunda (RLS) kılavuzlarla uyumlu hatlar, endike olduğu durumlarda IV ferrik karboksimaltoz dahil demir replasman stratejilerini ve dopamin agonistleriyle ilişkili artış riskleri göz önüne alındığında non-dopaminerjik semptom kontrolünü vurgulamakta; CKD ile ilişkili RLS'de devam eden randomize çalışmalar ise renal popülasyonlardaki çözülmemiş karşılaştırmalı soruları ele almaktadır.[20, 22, 41]

11. Uygulama noktaları ve bilgi boşlukları

Klinik uygulama, pragmatik erişim yollarıyla eşleştirilmiş yüksek spesifiteli tanısal akıl yürütme gerektirir. Aşağıdaki noktalar, atıfta bulunulan kanıta dayanan eyleme dönüştürülebilir adımları ve çözülmemiş soruları sentezlemektedir.

Kronik insomnia, ICSD-3/DSM-5 ile uyumlu sıklık ve süre kriterleri (≥3 ay boyunca haftada ≥3 kez) kullanılarak tanımlanmalı ve ISI şiddet bantlarıyla nicelendirilmelidir; PSG'nin, ayırıcı tanı için gerekmedikçe ilk objektif değerlendirme için önerilmediği kabul edilmelidir.[13, 23]

CBT-I, üstün uzun vadeli etkinlik ve az sayıda advers etki göz önüne alındığında insomnia için birinci basamak olmalıdır; DORA'lar ise çalışma sentezlerinde etkinlik sonuçlarını iyileştiren ve WASO'yu azaltan mekanistik olarak hedeflenmiş farmakolojik bir seçenek sunarken, WASO için orta düzeyde kesinlik ve doğrudan kafa kafaya DORA karşılaştırmalarının yokluğu kabul edilmektedir.[3, 23]

OSA vaka bulma için STOP-Bang veya NoSAS kullanılabilir ancak doğrulayıcı test gerektirir; PSG altın standart olmaya devam ederken, HSAT komplike olmayan orta ila şiddetli şüpheli OSA için erişimi iyileştirir ancak EEG uyku evrelemesinin yokluğu nedeniyle hafif hastalığın şiddetini olduğundan düşük tahmin edebilir.[12]

CPAP, AHI normalizasyonu ve semptom iyileşmesi için oldukça etkilidir, ancak kardiyovasküler fayda tutarsızdır ve >4 saat/gece gözlenen fayda ile uyum bağımlı görünmektedir; uzaktan izleme ve sanal yollar uzun vadeli kullanım ve erişimi iyileştirebilir.[12]

Obezite ile ilişkili orta ila şiddetli OSA için tirzepatid, 52. haftada büyük AHI azalmalarına ve klinik olarak anlamlı yanıt oranlarına dair faz 3 kanıtlarına sahiptir, ancak çalışma süresi uzun vadeli kardiyovasküler sonuç değerlendirmesini sınırlandırmakta ve kilo kaybının ötesindeki mekanizmalar tam olarak tanımlanmamış kalmaktadır.[4, 10]

Şüpheli narkolepsi için değerlendirme, >3 ay süren kalıcı şiddetli EDS'yi izleyen PSG ve ardından MSLT kriterleri (ortalama uyku latansı <8 dakika ve ≥2 SOREMP) ile yapılmalı, katapleksi vakalarında yüksek spesifisite/sensitivite ile NT1 tanısını destekleyen CSF hipokretin-1 ≤110 pg/mL olmalıdır; tanısal gecikme, majör bir yaşam kalitesi ve güvenlik sorunu olmaya devam etmektedir.[9, 32]

DSWPD tanısı, DLMO veya CTmin yoluyla faz dokümantasyonundan yararlanır; gecikmiş DLMO yüksek sensitif ve spesifik olarak tanımlanmıştır; tedavi, faz kaydırma için çok az kanıtı olan hipnotikler yerine zamanlanmış sabah ışığına ve zamanlanmış melatonine (yatma saatinden 30 dakika ila 2 saat önce 0.5–5 mg) öncelik vermelidir.[16, 17]

RBD, atoni olmaksızın REM uykusunun vPSG ile belgelenmesini ve taklitlerin hariç tutulmasını gerektirir; danışmanlık, sinükleinopatiye yüksek fenokonversiyon riskini (örneğin, 5, 10.5, 14 yıllarında meta-analitik dönüşüm %33, %82, %97) ve güvenli uyku ortamı yoluyla acil yaralanma önlemeyi ele almalı; klonazepam ve hızlı salınımlı melatonin dahil koşullu farmakoterapi seçeneklerini içermelidir.[7, 19]

RLS tanısı IRLSSG kriterlerini ve açık taklit dışlamasını kullanmalı, başlangıç tetkiklerinde demir çalışmaları (ferritin ve TSAT) yer almalıdır; tedavi, dopamin agonistlerinin artış riskleri göz önüne alınarak demir replasmanını (ferritin/TSAT eşikleri altında IV FCM dahil) ve α2δ ligandlarını vurgulamalı, tekrarlayan IV demir için sınırlı uzun vadeli verileri ve ferritin normalizasyonuna rağmen potansiyel yanıtsızlığı kabul etmelidir.[20–22, 41]

Sonuçlar

ICSD uyumlu bozukluk kategorileri genelinde çağdaş uyku tıp bilimi, mekanistik spesisiteyi, fenotip farkındalığına sahip tanıları ve ölçeklenebilir izleme stratejilerini giderek daha fazla önceliklendirmektedir. İnsomnia modelleri, birinci basamak olarak CBT-I ve gerçek dünyadaki çoklu morbidite popülasyonlarında daha fazla validasyon gerektiren majör bir farmakolojik ilerleme olarak DORA'lar ile hipeararousal ve oreksin aracılı uyanıklık dürtüsünü vurgulamaktadır.[23, 25, 26] OSA yönetimi, mekanik atel kullanımına özel bağımlılıktan endotip farkındalığına sahip çerçevelere ve metabolik tedavi yoluyla hastalık modifikasyonuna doğru evrilirken; uygulama inovasyonları uyum ve erişim kısıtlamalarını ele almakta, tanısal inovasyonlar ise PSG'ye karşı dikkatli validasyon gerektirmektedir.[10, 12] Merkezi hipersomnia bakımı, güvenlik ve karşılaştırmalı kanıt boşluklarıyla kısıtlanan oreksin replasman stratejilerine doğru ilerlerken PSG-MSLT merkezli tanıları ve semptom hedefli tedavileri korumaktadır.[9, 15] Sirkadiyen tıp, DLMO odaklı ışık ve melatonin reçeteleri kullanılarak biyobelirteç tabanlı kişiselleştirmeye doğru hareket etmektedir ve parasomnia araştırmaları, kurulmuş prodromal biyobelirteçlerin eksikliğine rağmen iRBD'yi yüksek riskli bir prodromal sinükleinopati kohortu olarak giderek daha fazlaten yararlanmaktadır.[17, 19, 35, 40] Uyku ile ilgili hareket bozukluklarında demir biyolojisi ve artış farkındalığına sahip reçete yazma uygulaması, uzun vadeli sonuç verileri ve periferik demir indekslerinin ötesinde biyobelirteç stratifikasyonu için devam eden ihtiyaçla birlikte uygulamayı demir replasmanına ve α2δ ligandlarına kaydırmıştır.[20, 22]

Kısaltmalar sözlüğü

• AHI: apne-hipopne indeksi.[10]
• AASM: Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi.[10]
• ACTH: adrenokortikotropik hormon.[26]
• CBT-I: insomni için bilişsel davranışçı terapi.[23]
• CPAP: sürekli pozitif havayolu basıncı.[12]
• CRH: kortikotropin salgılatıcı hormon.[26]
• CRSWD: sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları.[6, 33]
• CTmin: minimum çekirdek vücut ısısı zamanlaması.[17]
• DLMO: loş ışık melatonin başlangıcı.[16, 17]
• DORAs: ikili oreksin reseptör antagonistleri.[23, 26]
• DSWPD or DSPS: gecikmiş uyku-uyanıklık fazı bozukluğu / gecikmiş uyku fazı sendromu.[16, 17]
• EDS: aşırı gündüz uykululuğu.[15]
• ESS: Epworth Uykululuk Ölçeği.[9]
• FCM: ferrik karboksimaltoz.[22]
• HNS: hipoglossal sinir stimülasyonu.[12]
• HSAT: evde uyku apnesi testi.[12]
• HPA axis: hipotalamik-pitüiter-adrenal aks.[26]
• ICSD: Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflaması.[7, 13, 15]
• IRLSSG: Uluslararası Huzursuz Bacak Sendromu Çalışma Grubu.[22]
• ISI: İnsomnia Şiddet İndeksi.[23]
• LPS: kalıcı uyku latansı.[11]
• MAD: mandibular ilerletme cihazı.[12]
• MSLT: çoklu uyku latansı testi.[9]
• MSA: multipl sistem atrofi.[38]
• MT1/MT2: melatonin reseptör alt tipleri 1 ve 2.[6, 34]
• MWT: uyanıklığı sürdürme testi.[15]
• NT1/NT2: narkolepsi tip 1 / tip 2.[15]
• OSA or OSAS: obstrüktif uyku apnesi / obstrüktif uyku apne sendromu.[4, 12]
• OX1R/OX2R: oreksin reseptör 1 / oreksin reseptör 2.[3, 26]
• PD: Parkinson hastalığı.[38]
• PLMS: uykunun periyodik bacak hareketleri.[8]
• PSG: polisomnografi.[1, 12]
• RBD: REM uykusu davranış bozukluğu.[7]
• RWA or RSWA: atoni olmaksızın REM uykusu.[19]
• RLS: huzursuz bacak sendromu.[22]
• SOREMP: uyku başlangıçlı REM periyodu.[9]
• SWSD: vardiyalı çalışma uyku bozukluğu.[34]
• TEAE: tedaviyle ortaya çıkan advers olay.[31]
• TST: toplam uyku süresi.[3]
• UPPP: uvulopalatofaringoplasti.[12]
• vPSG: video polisomnografi.[7]
• WASO: uyku başlangıcından sonra uyanıklık.[11]
• α2δ ligands: alfa-2-delta ligandları (gabapentinoidler).[21]