Özet
Arka Plan
Uyku, fiziksel ve zihinsel sağlığın temel bir biyobelirteci olup, yetersiz uyku süresi ve uyku bölünmesi; artmış hipertansiyon ve kardiyometabolik bozukluk riskleri, azalmış bilişsel performans ve bozulan duygusal iyi oluş hali ile ilişkilidir.[1] Klinik popülasyonlar genelinde uyku bozukluğu, kronik ağrıda özellikle yaygın olup tahminler %67 ile %88 arasında değişmektedir.[2]
Yöntemler
Bu derleme, sağlanan kaynaklarda temsil edilen ana ICSD uyumlu uyku bozukluğu gruplarını kapsayan klinik açıdan önemli kanıtları sentezlemektedir: insomnia bozukluğu, uykuda solunum bozuklukları (OSA/OSAS vurgusuyla), santral hipersomnolans bozuklukları (narkolepsi vurgusuyla), sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları (DSWPD/DSPS ve SWSD vurgusuyla), parasomniler (RBD vurgusuyla) ve uykuda hareket bozuklukları (RLS/PLMS vurgusuyla).[3–8] Tanı araçları ve terapötikler, objektif eşiklere (örneğin, MSLT kriterleri, AHI skorlama kuralları, klinik olarak anlamlı değişim eşikleri) ve gelişmekte olan uygulama ve biyobelirteç sorunlarına (örneğin, HSAT/giyilebilir teknolojiler ve validasyon kısıtlılıkları) dikkat çekilerek özetlenmiştir.[1, 9–12]
Önemli Bulgular
Insomnia bozukluğu en yaygın uyku bozukluğu olup, kısa süreli insomnia yetişkinlerin yaklaşık %30 ila %50'sini etkilemekte ve en az üç ay boyunca haftada en az üç kez semptom görülmesini gerektiren kronik insomnia kriterlerini karşılayanların oranı %10'a kadar ulaşmaktadır.[3, 13] OSA yaygın ve önemli sonuçları olan bir bozukluktur; tahmini küresel yükü yüz milyonlarca ila bir milyar insanı etkilemekte, gündüz aşırı uykululuk hali ile artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilmektedir; tedavi edilmeyen OSAS ise iki ila üç kat daha yüksek inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski ile bağlantılıdır.[4, 12] Narkolepsi nadir görülen ancak işlevselliği ciddi düzeyde bozan bir hastalıktır; genellikle ergenlik veya genç erişkinlik döneminde başlar ve tanısal gecikme süresi 8–12 yıldır; tanının doğrulanması PSG'yi takip eden MSLT'ye dayanır ve NT1, katapleksi ve CSF hypocretin-1 <110 pg/mL ile karakterizedir.[5, 9, 14, 15] DSWPD'nin ergenlerin ve genç erişkinlerin tahmini %7 ila %16'sını etkilediği öngörülmekte olup, gecikmiş sirkadiyen faz ile ayırt edilir; bu durum için gecikmiş DLMO oldukça hassas ve spesifiktir.[16, 17] RBD, genel popülasyon yaygınlığı yaklaşık %0.5 ila %1 olan ve güçlü prognostik öneme sahip REM ilişkili bir parasomnidir: boylamsal kohortlar, hastaların %80 ila %90'ında 10–15 yıl içinde belirgin bir sinükleinopati geliştiğini göstermekte ve bazı veri setlerinde meta-analitik dönüşüm oranları 14 yıla gelindiğinde %97'ye ulaşmaktadır.[18, 19] RLS için yaygınlık yönteme ve bölgeye göre değişmekle birlikte, popülasyon çalışmaları kabaca %10'unda semptomlar ve yaklaşık %2 ila %3'ünde klinik olarak anlamlı hastalık bildirmektedir; patofizyoloji beyin demir eksikliği ve dopaminerjik disfonksiyon üzerinde yoğunlaşmaktadır ve güncel kılavuzlar, augmentasyon riski nedeniyle dopamin agonistlerinin önceliğini azaltırken, demir replasmanını ve α2δ ligandlarını vurgulamaktadır.[8, 20, 21]
Sonuçlar
Tüm kategorilerde günümüz pratiği, giderek artan bir şekilde fenotipe duyarlı tanı yöntemlerine (örneğin, endotip odaklı OSA modelleri; biyobelirteç destekli sirkadiyen faz ölçümleri; NT1 için CSF hypocretin-1; RLS'de demir indeksleri ve gelişmekte olan CSF demir belirteçleri) ve mekanizmaya yönelik terapötiklere (örneğin, insomnide DORAs; obezite ile ilişkili OSA için inkretin bazlı kilo verme tedavisi; narkolepsi geliştirme süreçlerindeki orexin-2 reseptör agonizması) dayanmaktadır.[9, 10, 12, 15, 17, 22, 23]
1. Giriş ve sınıflandırma çerçevesi
Uyku bozuklukları klinik olarak heterojen olmakla birlikte, ortak bir halk sağlığı göstergesini paylaşmaktadır: yetersiz uyku süresi ve fragmantasyonu; artmış hipertansiyon ve kardiyometabolik bozukluk riski ile bilişsel fonksiyonlarda ve duygusal esenlikte bozulma ile ilişkilendirilerek uykuyu ölçülebilir bir biyobelirteç olmanın yanı sıra terapötik bir hedef olarak konumlandırmaktadır.[1] Klinik açıdan, uyku bozuklukları, prevalans tahminlerinin %67 ila %88 arasında değiştiği kronik ağrı gibi semptomlarla tanımlanan popülasyonlarda sıklıkla görülmekte ve rutin bakım ortamlarında ölçeklenebilir, doğru değerlendirme stratejilerine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[2]
Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflandırması, kronik insomnia için ICSD-3 kriterleri ve narkolepsi sınıflandırması ile RBD için ICSD-3-TR tanısal çerçevelemesi de dahil olmak üzere, bu derlemenin temelini oluşturan kaynaklarda kullanılan pragmatik bir taksonomi sunmaktadır.[13, 15, 18] Klinik karar verme süreçleri açısından, mevcut sentez, mevcut kanıtlar doğrultusunda temsil edilen ICSD uyumlu altı grup etrafında yapılandırılmıştır: insomnia bozukluğu; uykuyla ilişkili solunum bozuklukları; santral hipersomnolans bozuklukları; sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları; parasomniler ve uykuyla ilişkili hareket bozuklukları.[3–8]
2. İnsomni bozukluğu
Tanım ve epidemiyoloji
İnsomni, gündüz semptomlarının eşlik ettiği, uykuyu başlatma veya sürdürme güçlüğü olarak tanımlanır ve kronik insomni tanısı için semptomların en az üç ay boyunca haftada en az üç kez devam etmesi gerekir.[3, 13] Kısa süreli insomni semptomları yetişkinlerin yaklaşık %30 ila %50'sinde görülürken, %10'a varan bir oran kronik insomni kriterlerini karşılamaktadır ve yaşlı bireylerde prevalans daha yüksektir.[3] Küresel çalışmalar genelinde insomni, genel nüfusun yaklaşık %10 ila %30'unu etkilemektedir ve diğer tahminler, dünya genelindeki yetişkinlerin %6 ila %15'inin kronik insomni bozukluğu tanı kriterlerini karşıladığını göstermektedir; bu durum, saptama yöntemlerindeki değişkenliğe rağmen önemli bir kültürlerarası yüke işaret etmektedir.[24, 25]
Birinci basamak sağlık hizmetlerinde insomni, son derece yaygın olmasına rağmen yetersiz tanı konulan ve yetersiz tedavi edilen bir durum olarak tanımlanmaktadır; National Sleep Foundation tarafından yapılan bir anket (N=1,506 ABD'li yetişkin), katılımcıların %70'inin klinisyenlerin uykuları hakkında hiç soru sormadığını belirttiğini ortaya koyarak, yaygın ve yetersizlik yaratan bu durumun vaka tespiti ve yönetimi açısından sistematik olarak kaçırılan bir fırsata dikkat çekmektedir.[23]
Patofizyoloji
İnsomni; artmış kortikal aktivite, yüksek metabolik hız, yükselmiş kalp hızı ve aşırı uyarılma durumlarında artan sempatik tonus ile karakterize, merkezi ve otonom sinir sistemi hiperaktivasyonuyla tanımlanan bir aşırı uyarılma (hyperarousal) bozukluğu olarak kavramsallaştırılmaktadır.[26] Kronik strese maruz kalma; CRH, ACTH ve kortizol salgısının artmasıyla HPA aksını aktive edebilir, bu da insomni ve aşırı uyarılma döngülerini pekiştirip kalıcı hale getirebilir.[26] Akut insomniden kronik insomniye geçiş, hazırlayıcı, tetikleyici ve sürdürücü faktörlerin, insomni semptomlarının oluşumunu ve kalıcılığını yöneten beyin merkezlerini etkilediğini savunan 3P modeli ile açıklanmaktadır.[13]
Oreksin (hipokretin) sistemine yönelik mekanistik ilgi, sistemin uyanıklığı teşvik etme ve teyakkuz durumu kontrolündeki rolünü yansıtmaktadır: oreksin, iki postsinaptik G-proteini kenetli reseptörü (OX1R ve OX2R) bulunan bir nöropeptittir ve hipotalamik oreksin nöronları uyku-uyanıklık geçişlerini koordine ederek metabolik, duygusal ve sirkadiyen sinyalleri işler.[3, 26] Oreksin sisteminin bozulması veya hiperaktivitesi, temel olarak artan uyarılma ve uykuya dalma güçlüğü yoluyla kronik insomniye katkıda bulunan güçlü bir faktör olarak gösterilmiştir; bu durum, GABAerjik sedasyonu artırmak yerine oreksin aracılı uyanıklık dürtüsünü zayıflatan tedaviler için bir rasyonel sunmaktadır.[23, 26]
Tanı kriterleri ve tetkikler
ICSD-3/DSM-5 uyumlu kriterlere göre kronik insomni tanısı, en az üç ay boyunca haftada en az üç kez semptom görülmesini gerektirir; rutin değerlendirmede ise uyku bozukluğu tipinin (gecikmiş uyku başlangıcı, uykuyu sürdürme güçlüğü, sabah erken uyanma, dinlendirici olmayan uyku), uyku rutinlerinin ve uyumsuz alışkanlıkların, bozulan gündüz işlevselliğinin ve katkıda bulunabilecek olası komorbiditelerin yapılandırılmış bir öyküsünün alınmasına öncelik verilir.[13, 23] Diğer bozukluklar da uykuyu bölebileceğinden; duygu durum bozuklukları, ağrı, huzursuz bacaklar sendromu veya obstrüktif uyku apnesi gibi katkıda bulunan faktörleri dışlamak için ek tarama araçları, laboratuvar veya uyku çalışmaları gerekebilir.[23]
Standartlaştırılmış semptom kantifikasyonunda yaygın olarak, son bir aydaki gece ve gündüz boyutlarını değerlendiren 7 maddelik bir öz-bildirim anketi olan Insomnia Severity Index (ISI) kullanılır; sonuçlar insomniyi yok, hafif, orta veya şiddetli olarak sınıflandırır.[23] Klinik tanının ve ayırıcı tanılara dayalı hedefli testlerin önceliğini yansıtacak şekilde, polisomnografi genellikle gerekli değildir ve insomninin ilk objektif değerlendirmesi için önerilmez.[23]
Kanıta dayalı tedavi
Başlıca derneklerin klinik kılavuzları, insomni için ilk basamak tedavi olarak CBT-I'yı güçlü bir şekilde önermektedir ve kanıtlar, tek başına CBT-I'nın az sayıda yan etkiyle insomni ilaçlarından daha yüksek uzun vadeli etkinlik sunduğunu göstermektedir.[23] Farmakoterapinin endike olduğu durumlarda, çift oreksin reseptör antagonistleri (DORA'lar), sedasyonu artırmak için GABA sistemi yerine uyanıklık sistemini hedef alarak insomniyi iyileştiren, mekanistik olarak hedeflenmiş önemli bir sınıf olarak ortaya çıkmıştır ve belirli komorbidite bağlamlarıyla potansiyel ilişkisi bulunmaktadır.[23]
DORA'lar hem OX1R hem de OX2R'yi bloke ederek etki gösterir, uyanıklığı azaltır ve uykuyu teşvik eder; ayrıca uyanıklığı teşvik eden spesifik bir sistemi modüle ederek genel nörofizyolojik dengeyi önemli ölçüde bozmadan uykunun başlatılmasını ve sürdürülmesini kolaylaştırırlar.[26, 27] Havuzlanmış/ağ kanıtlarında, DORA'lar analiz edilen etkinlik sonuçlarında iyileşme ile ilişkilendirilmiştir ve bir ağ sentezi, lemborexant 10 mg ve suvorexant 20/15 mg'ın 1. ayda uyku başlangıcından sonra uyanık kalınan sürede (WASO) en büyük azalmaları sağladığını bildirmiştir; standartlaştırılmış ortalama farklar yaklaşık -25'tir (geniş güven aralıklarıyla birlikte), ancak tutarsızlık nedeniyle WASO için kesinlik orta düzeyde derecelendirilmiştir.[3]
Advers olaylar yaygın olarak somnolans, nazofarenjit ve baş ağrısını içerir; havuzlanmış analizlerde bildirilen oranlar %14.8'e kadar çıkmakta ve bu durum bireyselleştirilmiş risk-fayda değerlendirmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.[3]
Daridorexant çalışmaları, klinik olarak operasyonel eşikleri ve doz yanıtını örneklemektedir. Bu çalışmalarda, klinik anlamlılık eşikleri objektif WASO (PSG/aktigrafi) için 20 dakika ve subjektif WASO için 30 dakika olarak belirlenirken, LPS klinik anlamlılığı objektif olarak 10 dakika ve subjektif olarak 20 dakika olarak tanımlanmıştır.[11] Daridorexant, başlangıçtan 1. ve 2. günlere kadar WASO'yu doza bağlı bir şekilde 5, 10, 25 ve 50 mg gruplarında sırasıyla 28.4, 32.3, 37.7 ve 47.1 dakika azaltmıştır (p<0.001).[11] Sırasıyla daridorexant 5, 10, 25, 50 mg, plasebo ve zolpidem alan katılımcıların %35, %38, %38, %34, %30 ve %40'ında en az bir advers olay bildirilmiş olup, bu durum tolere edilebilirliği net bir karşılaştırmalı çerçeveye oturtmaktadır.[11]
Aşağıdaki tablo, atıfta bulunulan kaynaklarda açıkça bildirilen seçilmiş DORA etkililik ve dozaj noktalarını özetlemektedir.
Son gelişmeler ve tartışmalar
Avrupa kılavuzları, DORA'ları insomninin farmakolojik tedavisindeki en önemli son gelişme olarak nitelendirirken, verilerin günlük uygulamadaki pratik deneyimlerle henüz doğrulanması gerektiğini vurgulamakta ve bu durum kontrollü çalışmalar ile heterojen gerçek dünya insomni popülasyonları arasındaki translasyonel boşluğu yansıtmaktadır.[25] DORA çalışmalarında, dozajın uykunun sürdürülmesini etkilediği görülmektedir; daha yüksek dozlar her bir ilaç için daha uzun toplam uyku süresi ile ilişkili olup, temel bir pratik husus olarak doz bireyselleştirmesini desteklemektedir.[3]
Farklı DORA'lar arasında doğrudan karşılaştırmalar bulunmadığından kanıt sınırlılıkları ilaçlar arası çıkarımları kısıtlamaktadır; mevcut çalışmalar genellikle yalnızca yetişkinlerden oluşan insomni kohortlarını dahil ederken önemli komorbiditeleri olan hastaları dışlamakta ve bu durum rutin uyku kliniklerinde görülen karmaşık multimorbiditeye genellenebilirliği sınırlandırmaktadır.[3] Hastalar tarafından bildirilen subjektif uyku sonuçları, bilim camiası tarafından yaygın olarak kullanıldığında bile devam eden bir endişe kaynağı olarak, değişkenliğe ve belirsizliğe açık olmaya devam etmektedir.[3] Hızlı emilim ve kısa plazma yarı ömrü için tasarlanmış yeni ve güçlü bir DORA olarak tanımlanan TS-142'yi içeren erken faz ürün geliştirme süreçleri devam etmektedir; ancak erken dönem çalışmalarda yüksek tarama başarısızlığı oranları (>90%) görülmüş, bu da genellenebilirliği ve güvenlilik çıkarımlarını kısıtlamıştır.[28]
Komorbidite ve sonuçları
İnsomni, tıbbi ve psikiyatrik hastalıklarla sıklıkla komobiddir ve birinci basamak sağlık hizmetlerinde yetersiz tanı konmaya ve yetersiz tedavi edilmeye devam etmektedir; bu durum, semptoma yönelik izole reçeteleme yerine sistematik tarama ve entegre yönetimin önemini pekiştirmektedir.[23] Kronik insomni, kalp hastalıkları, diyabet, depresyon, anksiyete insidansında artış ve zayıflamış bir bağışıklık sistemi dahil olmak üzere ileriye dönük sağlık sonuçlarıyla ilişkilidir ve doğrudan işlevselliği bozan yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü ve duygu durum değişiklikleri gibi gündüz semptomlarına yol açar.[26] Uyku bozuklukları majör depresif bozuklukta son derece yaygındır; hastaların %80'inden fazlası belirgin uyku bozukluğu bildirmektedir ve insomni sıklıkla depresif ataklardan önce gelerek hem ilk gelişimi hem de nüksü öngörürken, remisyon sonrası devam eden uyku bozukluğu yüksek nüks riski ve azalmış terapötik yanıt ile ilişkilidir.[27]
3. Uykuyla ilişkili solunum bozuklukları
Tanım ve epidemiyoloji
OSA, uyku sırasında üst hava yolunun tekrarlayan tam veya kısmi kollaps epizotlarıyla karakterize olup, aralıklı hipoksiye ve bölünmüş uykuya neden olur.[4] Küresel yük büyüktür: OSA'nın bir milyar insanı etkilediği tahmin edilmektedir ve OSAS'ın, önemli klinik sonuçlara rağmen sıkça yetersiz teşhis konulmasıyla birlikte, orta ila şiddetli hastalığı olan 425 milyon kişi dahil olmak üzere dünya çapında yaklaşık 936 million yetişkini etkilediği tanımlanmaktadır.[4, 12] Prevalans erkeklerde, yaşlı yetişkinlerde ve obezitesi olan bireylerde artış göstererek günümüz OSA epidemiyolojisinin temel demografik belirleyicileriyle uyumluluk sergilemektedir.[4]
OSAS; gündüz uykululuğu, bilişsel bozukluk, kaza riski, metabolik disfonksiyon ve artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkisi nedeniyle halk sağlığı yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur ve uzun vadeli kohort çalışmaları tedavi edilmemiş OSAS'ı, iki ila üç kat daha yüksek inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski ile ilişkilendirmektedir.[12]
Patofizyoloji
OSA patofizyolojisi, uyku sırasında üst hava yolu kollapsına yol açan anatomik ve fonksiyonel faktörlerin etkileşimini yansıtır.[4] Anatomik katkıda bulunan faktörler arasında dar veya kollapsa eğilimli hava yolu anatomisi, büyümüş bademcikler, büyük dil ve hava yolu açıklığını azaltan retrognati ve maksiller hipoplazi gibi kraniofasiyal anomaliler yer alır.[4] Fonksiyonel faktörler ise hava yolu kaslarının azalmış nöromüsküler kontrolünü, düşük uyanma (arousal) eşiğini ve yüksek loop gain değerini içererek uyku evreleri boyunca solunum instabilitesine katkıda bulunur.[4]
Güncel kavramsal modeller, klinik tablodaki heterojenliği açıklayan ve tedavilere verilen yanıtı öngören dört değiştirilebilir özelliğe (farengeal kollapsibilite, nöromüsküler kompanzasyon, loop gain ve uyanma eşiği) vurgu yapmaktadır; bu özellikler arasında baskın anatomik kollaps varlığında mekanik splintlere/cerrahiye/HNS'ye daha fazla yanıt alınması ve loop gain yüksek olduğunda solunumu stabilize edici stratejilerin potansiyel faydası yer alır.[12] Tekrarlayan obstrüksiyon, oksidatif strese ve sistemik inflamasyona katkıda bulunan hipoksi-reoksijenasyon döngülerine yol açar ve bunun sonucunda ortaya çıkan uyku bölünmesi ile aralıklı hipoksi, birden fazla organ sistemini etkileyerek kardiyovasküler, metabolik ve nörokognitif bozukluk risklerini artırır.[4]
Obezite, üst hava yolu çevresinde yağ birikimi yoluyla farengeal lümeni daraltarak kollaps eğilimini artırarak ve özellikle kas tonusunun fizyolojik olarak azaldığı REM uykusu sırasında hava yolunun açık kalmasına yardımcı olan kas tonusunu azaltarak OSA riskini artırır.[29] Obezite ile ilişkili kronik düşük dereceli sistemik inflamasyon, üst hava yolu dokularını daha fazla etkileyebilir ve kollapsa katkıda bulunabilir; bu da metabolik hastalık ile uyku apnesi şiddeti arasında mekanistik bir köprü olduğunu destekler.[29]
Tanı kriterleri ve tetkikler
Klinik vaka bulmada yaygın olarak, orta ila şiddetli OSA'yı saptamada yüksek hassasiyete ancak sınırlı özgüllüğe sahip olan ve bu nedenle doğrulayıcı test gerektiren STOP-Bang ve daha az soru ile benzer tanısal doğruluk sunan NoSAS gibi tarama araçları kullanılır.[12] Tam gece boyu polisomnografi; uyku evrelerinin, uyanmaların, solunum olaylarının ve komorbid uyku bozukluklarının kapsamlı bir değerlendirmesini sunarak tanısal altın standart olmayı sürdürmektedir.[12] Erişimi artırmak amacıyla, şüphelenilen orta ila şiddetli OSA'sı olan komplikasyonsuz yetişkinler için HSAT kabul görmüştür ve kanıtlar, test öncesi olasılığı yüksek popülasyonlarda güvenilir performansı desteklemektedir; ancak HSAT, hafif OSA'da daha az hassastır ve EEG uyku evrelemesi yapılmadığı için şiddeti olduğundan az tahmin edebilir.[12]
Araştırma düzeyindeki skorlamada hipopneler, American Academy of Sleep Medicine kuralı 1B kullanılarak, ≥4% oksijen desatürasyonu ile birlikte ≥10 saniye boyunca hava akımında ≥30% azalma gerektirecek şekilde tanımlanabilir; bu durum, SURMOUNT-OSA dahil olmak üzere güncel klinik çalışmalarda AHI bileşenlerinin nasıl işlevselleştirildiğini göstermektedir.[10] İnovasyonlara rağmen, çalışmalar genelinde uyku apnesi tanımı ve sınıflandırmasındaki değişkenlik ve bazı cihazların tüm uyku evrelerini ölçmedeki sınırlı doğruluğu nedeniyle kısıtlılıklar devam etmekte olup, giyilebilir veya basitleştirilmiş metriklerin fenotipleme veya tedavi kararlarına uyarlanmasında dikkatli olunmasını gerektirmektedir.[30]
Kanıta dayalı tedavi
CPAP, geniş randomize çalışmalar ve meta-analizlerin AHI'yi normalize etme, gündüz uykululuğunu iyileştirme ve özellikle dirençli hipertansiyonda kan basıncını düşürme konusundaki etkinliğini göstermesiyle, OSA için temel taş ve altın standart tedavi olmaya devam etmektedir.[4, 12] Kardiyovasküler koruma, çalışmalar genelinde tutarsızlık göstermiş olup, bazıları miyokard enfarktüsü veya inme gibi kesin klinik sonlanım noktalarında azalma gösterememiştir; bireysel hasta verisi meta-analizleri ise kardiyovasküler faydanın güçlü bir şekilde tedavi uyumuna bağlı olduğunu ve CPAP'ı gecede 4 saatten fazla kullanan hastalarda koruyucu etkilerin gözlendiğini belirtmektedir.[12] Tedaviye uyum; objektif etkinliğe rağmen rahatsızlık, gürültü ve maske kullanım zorluğunun sürekli kullanımı olumsuz etkileyebilmesi nedeniyle temel bir kısıtlılık olmaya devam etmektedir.[4]
Alternatifler ve yardımcı tedaviler arasında mandibular ilerletme cihazları, pozisyonel tedavi, hipoglossal sinir stimülasyonu ve cerrahi yer alır. Mandibular ilerletme cihazları, CPAP'a alternatif olarak en yaygın çalışılmış yöntem olup hafif ila orta şiddetteki OSA'da gündüz uykululuğunu ve yaşam kalitesini iyileştirir, ancak genellikle CPAP'a kıyasla AHI'de daha küçük düşüşler sağlar.[12] Pozisyonel OSA hastaların üçte birine kadarını etkiler ve pozisyonel müdahaleler, uykululuk ve yaşam kalitesinde belirli iyileşmelerle birlikte AHI'yi azaltabilir, ancak birçok hastanın birkaç ay sonra tedaviyi bırakması nedeniyle uzun vadeli uyum zorludur.[12]
HNS, tam konsantrik palatal kollapsı olmayan ve orta ila şiddetli OSA'sı bulunan PAP intoleransı olan hastalar için umut verici bir tedavi olarak ortaya çıkmış, anlamlı AHI azalması ve semptom iyileşmesi bildirilmiştir; ancak kısıtlılıkları arasında cerrahi invazivlik, yüksek maliyet ve yaygın kullanımı sınırlayan kısıtlı uygunluk kriterleri yer alır.[12] Cerrahi yaklaşımların etkinliği değişkendir: uvulopalatopharyngoplasty uzun vadeli nüks ile değişken etkinlik gösterirken, maksillomandibular ilerletme, özellikle kraniofasiyal risk faktörleri olan hastalarda AHI ve oksijenasyonda uzun vadeli iyileşmeleri doğrulayan meta-analizlerle en yüksek başarı oranlarını göstermektedir.[12]
Farmakoterapi öncelikle rezidüel uykululuk için veya kilo kaybı yoluyla hastalığın modifikasyonu amacıyla kullanılır. Solriamfetol ve pitolisant, PAP tedavisine rağmen devam eden rezidüel aşırı gündüz uykululuğu için onaylanmıştır ve AHI'yi düşürmeden fonksiyonel sonuçları iyileştirerek farmakolojik tedaviyi hava yolu kollapsı mekanizmaları yerine semptom hedefleriyle uyumlu hale getirir.[12] Uzun vadeli verilerde pitolisant, OSA'lı yetişkinlerde bir yıl boyunca uykululuğu azaltmış, başlangıçtan bir yıla kadar havuzlanmış ortalama ESS farkı -8.0 (95% CI -8.3 to -7.5) olmuş ve atıfta bulunulan analizde hiçbir kardiyovasküler güvenlik sorunu bildirilmemiştir; genel TEAE oranları 35.1% ve ciddi advers olaylar 2.0% olarak gerçekleşmiştir.[31]
Son zamanlardaki önemli bir gelişme, OSA'da hastalık modifikasyonu için obeziteyi hedefleyen inkretin tedavisidir. SCALE Sleep Apnea çalışmasında liraglutide, plaseboya kıyasla ortalama AHI değerinde daha büyük bir düşüş sağlamıştır (-12.2/h versus -6.1/h; 95% CI -11.0 to -1.2; p=0.015).[4] SURMOUNT-OSA çalışmasında tirzepatide, week 52 itibarıyla AHI'yi bir çalışmada plasebo ile -5.3'e kıyasla -25.3 events/h (tedavi farkı -20.0; 95% CI -25.8 to -14.2; p<0.001) ve diğerinde -5.5'e kıyasla -29.3 (tedavi farkı -23.8; 95% CI -29.6 to -17.9; p<0.001) azaltmıştır ve 50.2%'ye varan oranlar, PAP tedavisinin önerilmeyebileceği klinik karar noktalarıyla ilişkili AHI eşikleri ve ESS ≤10 birleşik kriterlerini karşılamıştır.[10] Tirzepatide ayrıca atıfta bulunulan çalışma raporunda hipoksik yükü, hsCRP konsantrasyonunu ve sistolik kan basıncını azaltmış ve uykuyla ilişkili hasta tarafından bildirilen sonuçları iyileştirmiştir.[10] Advers olaylar hem tirzepatide hem de plasebo gruplarında yaygın olup tirzepatide ile daha sık görülmüştür; en sık bildirilen olaylar genellikle gastrointestinal kaynaklıdır, genel olarak ciddi advers olaylar 7.5% oranında gerçekleşmiştir ve bir tirzepatide çalışma grubunda hakemli olarak doğrulanmış iki akut pankreatit vakası görülürken, sunulan metinde bildirilen herhangi bir medüller tiroid kanseri vakası bulunmamaktadır.[10]
En son gelişmeler ve tartışmalar
OSA bakımındaki son gelişmeler, hem terapötik yenilikleri hem de bakım sunumunun yeniden tasarlanmasını içermektedir. SURMOUNT-OSA, inkretin bazlı tedaviyi, 52. haftada belirgin AHI azalmaları ve klinik olarak anlamlı yanıt oranları ile obezite ile ilişkili OSA için yüksek etkili, hastalığı modifiye edici bir yaklaşım olarak konumlandırmaktadır.[10] Aynı zamanda, GLP-1 reseptör agonizmasının solunum kontrolünü ve üst havayolu kas tonusunu etkileme mekanizmaları belirsizliğini korumaktadır ve OSA popülasyonlarında uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri mevcut klinik araştırma sürelerinin ötesinde sınırlıdır.[4]
Uygulamaya yönelik gelişmeler; gerçek zamanlı geri bildirim sağlayan ve uzun vadeli kullanımı artıran CPAP uyumunun tele-izlemini ve kaynakların kısıtlı olduğu veya kırsal bölgelerdeki erişim engellerini azaltabilecek tarama anketleri, HSAT, uzaktan başlatma ve dijital uyum desteğini entegre eden sanal bakım yollarını içermektedir.[12] Devam eden tartışmalar arasında; kısmen uyum değişkenliğine bağlanabilecek, CPAP için tutarsız kardiyovasküler son nokta kanıtları ve özellikle hafif OSA'da veya komorbiditeleri olan hastalarda HSAT, oksimetre ve giyilebilir cihazların PSG'ye kıyasla OSA şiddetini olduğundan az tahmin etme eğilimi yer almaktadır.[12] Uzun vadeli kardiyovasküler sonuçların değerlendirilmesini desteklemeyen daha kısa süreli tasarımlar ve hastalar tarafından bildirilen bazı sonuçlar için belirsiz olan minimum klinik olarak önemli değişim eşikleri dahil olmak üzere, klinik araştırma sonuçlarının yorumlanmasındaki sınırlar inkretin çalışmaları için de geçerlidir.[10]
Komorbidite ve sonuçları
OSAS; gündüz uykululuğu, bilişsel bozukluk, kaza riski, metabolik disfonksiyon ve artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir ve tedavi edilmemiş OSAS, uzun vadeli kohort verilerinde iki ila üç kat daha yüksek inme ve tüm nedenlere bağlı mortalite riski taşımaktadır.[12] Mekanistik olarak, hipoksi-reoksijenasyon döngüleri oksidatif strese ve sistemik inflamasyona katkıda bulunur; uyku fragmantasyonu ve aralıklı hipoksi ise kardiyovasküler ve metabolik bozukluklar ile nörobilişsel bozukluk riskini artırarak gözlemlenen epidemiyolojik sonuçlara mekanistik bir köprü sağlar.[4] Obezite ile ilişkili havayolu yağ birikimi ve üst havayolu dokuları üzerindeki inflamatuar etkiler, OSA fenotipleriyle uyumlu entegre kardiyometabolik yönetim gerekçesini daha da güçlendirmektedir.[29]
4. Santral hipersomnolans bozuklukları
Tanım ve epidemiyoloji
Narkolepsi, uyku-uyanıklık döngüsünün bozulmasını içeren, nadir görülen ancak işlevselliği ciddi şekilde kısıtlayan nörolojik bir bozukluktur; sıklıkla yetersiz teşhis edilir veya yanlış teşhis konur ve ICSD-3 sınıflandırması narkolepsiyi tip 1 ve tip 2 olarak ikiye ayırır.[5, 15] Başlangıç genellikle ergenlik veya genç erişkinlik döneminde gerçekleşir, ancak teşhisin genellikle 8–12 years gecikmesi, hastalığın tanınması ve doğrulayıcı testlere erişim önündeki kalıcı engelleri yansıtmaktadır.[14] Klasik NT1 semptom profili; aşırı gündüz uykululuğu, katapleksi, bölünmüş gece uykusu, uyku paralizisi ve hipnagojik/hipnopompik halüsinasyonları içerir.[15]
Patofizyoloji
Narkolepsi patofizyolojisi, özellikle NT1 için otoimmün ve genetik risk faktörlerini içerecek şekilde, öncelikle hipokretin (oreksin) nöronlarının kaybıyla ilişkilidir.[5] Hipokretin nöronlarının kaybı, uyanıklığı teşvik eden nöronların azalmış ve düzensiz uyarılmasına ve uyanıklık ile uyku arasında kararsız geçişlere yol açarak aşırı gündüz uykululuğu için mekanizistik bir zemin hazırlar.[9] NT1, katapleksi ve belirgin şekilde azalmış CSF oreksin seviyeleri ile karakterize olup, atıfta bulunulan CSF hipokretin-1 eşik değeri <110 pg/mL'dir.[15]
HLA-DQB1*06:02 ilişkisi ve oreksine özgü T hücresi aracılı nöronal hasar dahil olmak üzere genetik yatkınlık ve otoimmün mekanizmalar, H1N1 influenza enfeksiyonu veya aşılaması gibi çevresel tetikleyicilerle birlikte vurgulanmaktadır; bunu destekleyen epidemiyoloji, H1N1 ile enfekte olan veya Pandemrix aşısı uygulanan çocuk ve ergenlerde narkolepsi insidansında belirgin bir artışı içermektedir.[9, 15] Katapleksi, REM atonisi döngülerinin uyanıklık durumuna sızması olarak kavramsallaştırılmakta ve klinik fenomenolojiyi REM durumu disosiasyon mekanizmalarıyla uyumlu hale getirmektedir.[9]
Tanı kriterleri ve değerlendirme
Üç aydan uzun süren kalıcı ve şiddetli aşırı gündüz uykululuğu, narkolepsi açısından kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirir; ilk değerlendirme, Epworth Uykululuk Ölçeği ve Stanford Uykululuk Ölçeği gibi subjektif ölçümleri içerir.[9] Tanısal doğrulama, uyku mimarisini değerlendirmek ve uykululuğa katkıda bulunan diğer uyku bozukluklarını dışlamak için gecelik polisomnografiyi ve ardından ertesi gün yapılacak MSLT uygulamasını içerir.[9] Ortalama uyku latansı sekiz dakikadan kısa olduğunda ve beş şekerleme fırsatı genelinde en az iki uyku başlangıçlı REM periyodu gözlendiğinde narkolepsi doğrulanır.[9]
Katapleksi gösteren hastalarda MSLT sensitivitesi yaklaşık %85'tir ve kesin olmayan vakalarda CSF hipokretin-1 testi tanıyı destekleyebilir: katapleksili narkolepside, atıfta bulunulan özette CSF hipokretin-1 konsantrasyonlarının ≤110 pg/mL olması, yüksek tanısal spesifite (%99) ve sensitivite (%87) ile ilişkilendirilmiştir.[9]
Kanıta dayalı tedavi
Narkolepsi tedavisinin temel amacı, günlük ev ve iş aktivitelerine katılımı sağlayan semptom yönetimidir ve yaklaşık 20 minutes planlı şekerlemeler gibi davranışsal stratejiler, uyanık olunan saatlerdeki uyku ataklarını önemli ölçüde azaltabilir.[9] Farmakolojik tedaviyi günde iki kez planlı 15-minute şekerleme ve tutarlı gece uykusu hijyeni ile entegre eden kombine yaklaşımlar, subjektif aşırı gündüz uykululuğunu ve uyku ataklarını hafifletmede tek başına farmakoterapiye kıyasla daha üstün sonuçlar vermektedir.[9]
Aşırı gündüz uykululuğu için yaygın olarak kullanılan ajanlar arasında modafinil, armodafinil, metilfenidat ve daha yakın zamanda solriamfetol yer almakta olup, pitolisant da erişkin narkolepsi hastalarında EDS veya katapleksi için onaylanmıştır.[5, 9] Modafinil için özetlenen randomize çalışma kanıtları, ESS skorlarında 4–6 puanlık azalmalar (p<0.001) ve MWT uyku latansında 3–5 minutes uzama (p<0.001) göstermekte olup, yetişkin dozlaması 100 mg/day ile başlayıp gerektiğinde 200–400 mg/day düzeyine yükseltilerek tanımlanmıştır.[15] Solriamfetol için, faz III çalışmalarında, sırasıyla 150 mg ve 300 mg dozlarda, plasebo için 2.1 dakikaya kıyasla ortalama MWT artışları 9.8 ve 12.3 minutes, plasebo için 1.6 puana kıyasla ESS azalmaları ise 5.4 ve 6.4 puan olarak bildirilmiştir.[15]
Pitolisant'ın katapleksi ve uykululuk üzerindeki etkinliği Harmony-CTP bulguları ile desteklenmektedir: 36 mg/day, ESS'yi önemli ölçüde 5–7 puan azaltmış (p<0.001), MWT'yi 4–6 minutes uzatmış (p<0.001) ve haftalık katapleksi ataklarını %75 oranında azaltmıştır (p<0.001).[15] Sodium oxybate, aşırı gündüz uykululuğunu, katapleksiyi ve bölünmüş gece uykusunu eş zamanlı olarak iyileştiren tek ajan olarak tanımlanmaktadır; yetişkin başlangıç dozu 4.5 g/night olup, 9 g/night düzeyine titre edilebilir ve uzun süreli kullanımı, duyarlı hastalarda potansiyel kardiyovasküler riskler oluşturan 1100–1640 mg/night düzeyinde önemli bir sodyum yükü ile ilişkilidir.[15]
Son gelişmeler ve tartışmalar
Merkezi bir farmakolojik geliştirme yönü, hipokretin eksikliği olan narkolepside semptomatik uyanıklığı artırmaktan patofizyolojiyi hedefleyen tedaviye doğru potansiyel bir geçiş olarak konumlandırılan, oreksin-2 reseptör agonizması yoluyla mekanizma tabanlı oreksin replasmanıdır; ancak mevcut klinik çalışmalarda karşılaştırılabilir ajanlarla doğrudan (head-to-head) karşılaştırmalar bulunmamaktadır.[15] Karaciğer güvenliği bu sınıf için belirgin bir geliştirme riski olmaya devam etmektedir; atıfta bulunulan bir klinik çalışma, beş belirgin karaciğer enzimi yükselmesi vakası ve ilaç kaynaklı karaciğer hasarı için Hy's law kriterlerini karşılayan üç vaka nedeniyle erken sonlandırılmıştır.[15]
Tanısal gecikme, kalıcı bir klinik ve sosyoekonomik zorluk olmayı sürdürmektedir: yetersiz teşhis, geç teşhis veya yanlış teşhis, tanısal gecikmeyi 14 years kadar uzatabilir ve gecikme süresi boyunca azalan yaşam kalitesi, psikolojik sıkıntı, daha yüksek işsizlik ve artan trafik kazası riski ile ilişkilidir.[32]
Komorbidite ve sonuçları
Narkolepsi, yüksek kaza riski taşımaktadır: hastaların genel popülasyona kıyasla motorlu araç kazalarına karışma olasılığının üç ila dört kat daha fazla olduğu bildirilmektedir.[9] Tanısal gecikme sırasında ortaya çıkan olumsuz sonuçlar arasında, daha düşük yaşam kalitesi ve psikolojik sıkıntının yanı sıra daha yüksek işsizlik ve artan trafik kazası riski yer almakta; bu da aşırı gündüz uykululuğu devam ettiğinde daha erken tanınmanın ve PSG/MSLT doğrulaması için sevk edilmenin klinik değerini pekiştirmektedir.[32] Komorbidite, gerçek yaşam kohortlarında yaygındır; bir özette hastaların %63.4'ünün en az bir komorbidite ile başvurduğu bildirilmiştir.[32]
5. Sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları
Tanım ve epidemiyoloji
Sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları, dahili fizyolojik saatin harici uyaranlarla senkronize olmaması, uyku-uyanıklık döngüsünü ve sirkadiyen olarak düzenlenen diğer aktiviteleri bozmasıyla ortaya çıkar.[33] Endojen (gecikmeli ve öne çekilmiş uyku-uyanıklık evresi bozukluğu, 24 saatlik olmayan uyku-uyanıklık ritmi bozukluğu ve düzensiz uyku-uyanıklık ritmi bozukluğu dahil) veya eksojen (vardiyalı çalışma veya jet lag ile ilişkili) olarak sınıflandırılabilirler.[6]
DSWPD, ana uyku döneminde bir gecikme ile birlikte uykuya dalmada ve sosyal açıdan uygun zamanlarda uyanmada zorluk ile karakterizedir; ICSD-3 kriterleri bu gecikmenin en az üç ay boyunca tekrarlayıcı olmasını ve başka bir uyku bozukluğu, zihinsel bozukluk veya tıbbi bozuklukla daha iyi açıklanamamasını şart koşar.[17] Ergenlerin ve genç yetişkinlerin tahmini %7 ila %16'sı DSPS/DSWPD'den etkilenmektedir, bu da güçlü sosyal zamanlama kısıtlamaları olan gelişimsel pencerelerde yüksek bir prevalansa işaret etmektedir.[16] SWSD, doğal uyku-uyanıklık paternleriyle çelişen tekrarlayan çalışma programlarının neden olduğu sirkadiyen ritim uyku bozukluğunun bir alt tipidir ve vardiyalı çalışanların üçte birine kadarı; gecikmiş uyku başlangıcı, bölünmüş uyku, uyanıklık dönemlerinde aşırı yorgunluk ve bozulan bilişsel performans dahil olmak üzere kalıcı semptomlar yaşayabilir.[34]
Patofizyoloji
Suprakiyazmatik nükleus, dahili süreçleri harici olaylarla senkronize eden ana saat görevi görür ve gözler aracılığıyla ışık sinyalleri alarak, hem fizyolojik ritim stabilitesinin hem de hizalama bozukluğuna karşı hassasiyetin temelini oluşturan ışık odaklı bir sürüklenme (entrainment) mekanizması kurar.[6, 33] Melatonin salgılanması, ışık-karanlık döngüsüyle yakından ilişkilidir ve insan biyolojik saatinin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlanır; hava karardıktan sonra yükselir, sabah 2:00 ile 4:00 arasında zirve yapar ve gün ışığında baskılanarak sirkadiyen evrenin ölçülebilir bir endokrin imzasını sağlar.[6]
DSWPD'de gecikmiş sirkadiyen evre, minimum çekirdek vücut sıcaklığı veya loş ışık melatonin başlangıcı gibi fizyolojik belirteçler aracılığıyla değerlendirilir ve gecikmiş DLMO'nun DSWPD için son derece hassas ve spesifik olduğu, jet lag veya primer insomni gibi benzer şekilde ortaya çıkabilen dışsal sirkadiyen veya sirkadiyen olmayan nedenlerden ayırt edilmesinde yararlı olduğu tanımlanmaktadır.[17] DSWPD, tercih edilen yatma saatlerinde bile toplam uyku süresinde ve uyku etkinliğinde azalma ve daha uzun uyku başlangıcı latansı ile ilişkilidir; uyku homeostatik yanıtları farklılık gösterir ve hastaların uyku yoksunluğunun ardından gündüz iyileşme uykusu alma veya uyku dönemini öne çekme olasılığı daha düşüktür.[17]
Vardiyalı çalışanlarda, atipik ışığa maruz kalma paternleri nedeniyle melatonin üretimi sıklıkla yanlış hizalanır veya baskılanır; mekanik olarak melatonin, dahili saati modüle etmek ve sirkadiyen yeniden hizalanmayı kolaylaştırmak için SCN'deki MT1 ve MT2 reseptörleriyle etkileşime girerek reseptör biyolojisini zamanlanmış melatonin uygulaması ve ışık yönetimi için terapötik rasyonelle uyumlu hale getirir.[34] Reseptör biyolojisi, atıfta bulunulan materyalde daha da farklılaştırılmıştır: MT1 reseptör aktivasyonunun esas olarak REM uykusu düzenlemesinde rol oynadığı tanımlanırken, MT2 reseptörlerinin NREM uykusunu etkilediği belirtilmekte ve bu durum spesifik uyku bozukluklarına yönelik reseptör hedefli yaklaşımlara yönelik farmakolojik ilgiyi desteklemektedir.[6]
Tanı kriterleri ve tanısal değerlendirme
DSWPD'nin klinik değerlendirmesi, uyku süresinin normal olduğu ve uyku başladıktan sonra uyku kalitesinin normal seyrettiği, sosyal beklentilere kıyasla en az üç ay boyunca devam eden stabil, gecikmiş uyku ve uyanıklık zamanlaması paternlerini vurgular.[16] Gecikmiş evrenin objektif değerlendirmesi; uyku ve aktivitenin kaydedilmesi, diurnal tercihin kendi kendine değerlendirilmesi veya fizyolojik değişkenlerin (çoğunlukla akşam melatonin artışından elde edilen CTmin veya DLMO) ölçülmesiyle yapılabilir.[17] DLMO yaygın olarak kullanılan bir ölçümdür ve gecikmiş zamanlaması, DSWPD için taklitçi durumlara kıyasla yüksek fayda sağlayan bir ayırt edici olarak vurgulanarak, mümkün olduğunda biyobelirteç tabanlı fenotiplemeyi destekler.[16, 17]
Boylamsal izleme için uyku günlükleri kullanılabilir; DSPS'de uyku paternlerini ve sirkadiyen ritimleri değerlendirmek için aktigrafi tabanlı yöntemler geliştirilme ve doğrulama aşamasındadır; EEG ve PSG ise DSPS'de nörofizyolojik belirteçler olarak uyku evresi geçişlerini ve iğciklerini incelemek için kullanılmış olup seçilmiş vakalarda multimodal değerlendirmeyi desteklemektedir.[16]
Kanıta dayalı tedavi
Sirkadiyen tedavi evre odaklıdır. CTmin'den kısa bir süre sonra sabah parlak ışığa maruz kalınması, bir evre yanıt eğrisine göre sirkadiyen evreyi ve uyku dönemini öne çeker; akşam ışığı ise melatonin üretimini baskılayarak uykuya dalmayı zorlaştırabilir ve ışık zamanlaması reçeteleri için mekanistik bir temel oluşturur.[16, 17] Eksojen melatonin uygulaması, atıfta bulunulan kılavuzlar kapsamında DSWPD için önerilen bir tedavidir ve melatonin, ışığın kabaca tersi yönünde bir evre yanıt eğrisine göre evreyi kaydırır; DLMO öncesindeki akşam erken saatlerde yapılan dozlama sirkadiyen evreyi öne çeker; tipik dozajlar yatmadan 30 dakika ila 2 saat önce alınan 0.5 ila 5 mg arasında değişir.[16, 17]
SWSD için, atıfta bulunulan sentezde heterojenlik resmi meta-analizi sınırlamış olsa da, melatoninin hedeflenen uyku döneminden yaklaşık 30 ila 60 dakika önce alındığında, hızlı salımlı ve uzatılmış salımlı formülasyonlar genelinde 2 mg ila 5 mg arasında değişen dozlarda, subjektif uyku kalitesinin tutarlı bir şekilde iyileştiği bildirilmiştir.[34] DLMO tahmini ve doğrulamasına dayanan kişiselleştirilmiş ışık tedavisinin konsept kanıtlama çalışması desteği bulunmaktadır: kişiselleştirilmiş ışık tedavisi alan katılımcılar, t(5)=2.501 ve p=0.05 ile kişiselleştirilmemiş kontrole (Ortalama 0.84 saat) kıyasla daha büyük bir evre gecikmesi (Ortalama 7.37 saat) elde etmiştir ve ön sonuçlar, kişiselleştirmenin tedaviyi bireysel sirkadiyen evreye göre sunarak sirkadiyen hizasızlığı daha etkili bir şekilde düzeltebileceğini göstermektedir.[35]
Uykuyu başlatmak ve sürdürmek için hipnotik ajanlar kullanılabilir, ancak DSWPD'nin hipnotikler kullanılarak tedavisini destekleyen çok az kanıt vardır ve literatür, hipnotikler uyku başlangıcını öne çekebilse bile, bunların sirkadiyen evre ve uyku homeostazı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışmaların eksik olduğuna dikkat çekerek hipnotik sedasyon ile gerçek sirkadiyen yeniden hizalanma arasındaki farkı pekiştirmektedir.[17]
Son gelişmeler ve tartışmalar
DLMO, DSWPD için hassas ve spesifik bir biyobelirteç ve ayırıcı tanı için bir araç olarak vurgulanmaktadır; biyobelirteç tabanlı kişiselleştirme, Apple Watch aktivite verileri ve uygulama üzerinden sunulan protokollerin kullanıldığı randomize, kişiselleştirilmiş bir ışık programı müdahalesinde gösterildiği gibi, laboratuvar içi DLMO ile doğrulanan giyilebilir cihazlardan elde edilen DLMO tahmini yoluyla uygulanabilir.[17, 35] Gecikmeli uyku evresi bozukluğunda melatonin için yapılan incelemeler, uyku başlangıcı latansında iyileşme ve bazı durumlarda melatonin başlangıç zamanında öne çekilme bildirmiştir, ancak klinik çalışmalar genelinde zamanlama ve sonuçlardaki heterojenlik önemli düzeydeydi ve atıfta bulunulan şemsiye incelemede daha güncel kanıtlara duyulan ihtiyaç açıkça tanımlanmıştır.[36]
Komorbidite ve sonuçlar
Tedavi edilmeyen DSPS/DSWPD; bozulmuş bilişsel işlevler, duygu durum bozuklukları ve uyku apnesi ile insomni gibi uykuyla ilişkili sorunların riskinde artış dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir; sirkadiyen hizasızlık ise insomni ve/veya gündüz uykululuğu ile ilişkilidir ve gündüz işlevselliğinin bozulmasına neden olur.[16, 17] Vardiyalı çalışma için, kronik sirkadiyen bozulmanın insülin direnci, kardiyovasküler bozukluklar, gastrointestinal düzensizlik ve zayıflamış bağışıklık savunmaları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir; yetersiz uyku nedeniyle azalan uyanıklık ise güvenlik açısından kritik sektörlerde iş yeri hatalarının ve kazalarının artmasına katkıda bulunur.[34] Atıfta bulunulan epidemiyolojik çalışmalar, vardiyalı çalışanların gündüz çalışanlarına kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek kalp hastalığı riskine sahip olduğunu ve sirkadiyen bozulmanın, IARC'nin 2007 yılında vardiyalı çalışmayı/sirkadiyen bozukluğu karsinojenik faktörler olarak sınıflandırması dahil olmak üzere bildirilen ek üreme, bağışıklık ve kanserle ilişkili bağlantılarla birlikte, glukoz metabolizmasını ve IL-6 ile IL-10 dahil olmak üzere sitokin ekspresyonunu etkilediğini bildirmektedir.[37]
6. Parasomniler
Tanım ve epidemiyoloji
Parasomniler, duygusal veya duyusal algıların eşlik ettiği ve rüya mentasyonu ile ilişkili olağandışı motor ve vokal davranışları içeren uyku bozukluklarıdır; RBD ise fizyolojik REM atonisi kaybı nedeniyle rüyaların fiziksel olarak canlandırıldığı epizotlarla karakterize, REM ile ilişkili bir parasomnidir.[7] RBD ayrıca, REM uykusundaki yaygın iskelet kası atonisinin bozulduğu, rüyaların yaralanmaya yol açabilecek şekilde dışa vurulmasına izin veren ve bu sendromu REM motor deinhibisyonunun mekanistik bir çerçevesine yerleştiren bir durum olarak tanımlanmaktadır.[19]
Epidemiyolojik olarak, genel popülasyondaki prevalansın yaklaşık %0.5 ila %1 arasında olduğu tahmin edilmektedir; belirgin bir erkek baskınlığı ve 50 yaşın üzerinde pik insidans mevcuttur; havuzlanmış literatür, dahil edilen raporlar genelinde %87.2 erkek temsili ve ortalama 63.6 yaş bildirmektedir.[7, 18] Toplum tabanlı polisomnografik çalışmalar, İsviçre ve Japonya'da sırasıyla %1.06 ve %1.23'lük idiyopatik RBD prevalans oranları bildirirken, Kore kohortunda %1.34 ve 60 yaşından büyük yetişkinlerden oluşan İspanyol birinci basamak kohortunda %0.74'lük ek tahminler bildirilmiştir.[19] RBD ve bunun polisomnografideki ayırt edici özelliği (REM atonisi kaybı), sinükleinopatilerde yaygındır; Parkinson hastalığının %30–%70'inde, Lewy cisimcikli demansın %70–%80'inde ve multipl sistem atrofisinin %70–%90'ında görülür; birçok vakada RBD diğer hastalık belirtilerinden önce ortaya çıkar ve bu durumda idiyopatik/izole RBD olarak adlandırılır.[38]
Pathophysiology
RBD'nin tanımlayıcı patofizyolojisi, REM uykusu sırasında rüyaların canlandırılmasına izin veren REM atonisi kaybıdır.[7, 19] RBD, prodromal α-sinükleinopati riski ile yakından ilişkilidir: iRBD üzerindeki boylamsal çalışmalar, hastaların %90'ından fazlasının nihayetinde klinik olarak belirgin bir α-sinükleinopatiye fenotipik dönüşüm gösterdiğini bulmuştur; diğer boylamsal kohort özetleri ise %80 ila %90'ının 10 ila 15 yıl içinde bu bozukluklardan birini geliştirdiğini göstermektedir.[18, 19]
Nörogörüntüleme sentezi, RBD'de ve RBD eşlik eden PD'de dopaminerjik ve kolinerjik sistemlerde, kan perfüzyonunda ve glukoz metabolizmasında değişiklikler bildirerek çoklu sistem nörodejeneratif bir süreci desteklemektedir; bu süreç nigrostriatal, limbik ve kortikal ağları içeren yapısal ve fonksiyonel değişikliklerle seyreder; boylamsal bir çalışma, iRBD'de ilk olarak striatal sinaptik dopaminerjik disfonksiyonun meydana geldiği, bunu substantia nigra pars compacta'da nöromelanin değişiklikleri ile birlikte görülen anormal demir metabolizmasının izlediği bir sıralama önermiştir.[39]
Tanı kriterleri ve tetkikler
ICSD-3-TR uyumlu tanı kriterleri; canlı veya şiddet içerikli rüyalarla ilişkili tekrarlayan karmaşık motor veya vokal davranış epizotlarını, atoni olmaksızın REM uykusunun polisomnografik doğrulamasını, diğer potansiyel nedenlerin dışlanmasını ve yaralanmalar veya uykunun bozulması gibi klinik olarak anlamlı sonuçların kanıtlarını gerektirmektedir.[18]
Operasyonel tanı kriterleri, uykuyla ilişkili tekrarlayan vokalizasyon veya karmaşık motor davranış epizotlarının REM uykusu sırasında (veya klinik öyküye dayanarak varsayılan REM uykusunda) video-polisomnografi ile belgelenmesi gerektiğini; PSG'nin atoni olmaksızın REM uykusunu göstermesi ve bu bozuklukların başka bir uyku veya psikiyatrik bozuklukla daha iyi açıklanamaması gerektiğini belirtmektedir.[19]
Atıfta bulunulan kanıt tabanında, tanı yöntemleri en az bir gecelik vPSG kaydı gerektirmiştir ve vPSG, RBD ile diğer uyku bozuklukları arasındaki ayırıcı tanıda altın standart olarak tanımlanmaktadır.[7] Klinik olarak, bireyler hızla uyanabilir ve tutarlı bir rüya hatırlaması ile hızla uyanık duruma gelebilirler, ancak retrospektif rüya derlemesi, hatırlama yanlılığına karşı hassastır; bu durum rüya içeriği araştırmalarında ve semptom karakterizasyonunda metodolojik bir sınırlılığı yansıtmaktadır.[7, 19] Ayırıcı tanı; NREM parasomnilerini, obstrüktif uyku apnesine bağlı pseudo-RBD'yi, uykuyla ilişkili periyodik bacak hareketi bozukluğuna bağlı pseudo-RBD'yi ve noktürnal nöbetleri kapsamakta olup, tanısal doğrulama ve taklitçi tabloların dışlanmasında vPSG ihtiyacını pekiştirmektedir.[19]
Kanıta dayalı tedavi
Yönetim, yaralanmaların önlenmesiyle başlar: potansiyel olarak yaralanmaya yol açabilecek noktürnal davranışları önlemek için güvenli bir uyku ortamının sürdürülmesi önerilmektedir.[19] iRBD veya sekonder RBD'li yetişkinler için farmakoterapi önerileri klonazepam, hızlı salınımlı melatonin ve pramipeksolü (iRBD için) içermekte olup, AASM bunları koşullu öneriler olarak sınıflandırmakta ve tedavi seçiminde klinisyen kararı ile hasta değerleri ve tercihlerinin önemini vurgulamaktadır.[19] Atıfta bulunulan özette yer alan boylamsal çalışmalar, melatonin ve klonazepamın tedavi sırasında korkutucu veya şiddet içerikli rüyaları ve kabusları azalttığını göstermekte, bu da güvenlik önlemleriyle eş zamanlı olarak semptom hedefli tedaviyi desteklemektedir.[7]
En son gelişmeler ve tartışmalar
RBD, sinükleinopatinin en erken evrelerinde potansiyel tedavileri test etmek için bir fırsat sunmaktadır, ancak bugüne kadar sinükleinopatiler için geliştirilen tüm nöroprotektif hastalık modifiye edici tedaviler başarısız olmuştur; bunun nedeni muhtemelen klinik tanı anındaki patolojik değişikliklerin halihazırda çok ilerlemiş veya değiştirilemez olmasıdır.[40] Temel bir engel, biyobelirteç eksikliğidir: prodromal sinükleinopatileri tespit etmek için yerleşik veya yaygın olarak kullanılan biyobelirteçler bulunmamaktadır, bu durum prodromal kohortlarda yoğun biyobelirteç geliştirme ve risk tabakalama stratejilerini teşvik etmektedir.[40]
Prognostik ölçümleme giderek daha hassas hale gelmektedir. Bir Movement Disorders Society konsensüs bildirisi, vPSG ile kanıtlanmış iRBD'nin Parkinson hastalığı fenotipik dönüşümü (fenokonversiyon) için en yüksek olasılık oranına (LR = 130) sahip olduğu sonucuna varmıştır; meta-analiz dönüşüm oranları sırasıyla 5, 10.5 ve 14. yıllarda %33, %82 ve %97 olarak bildirilmiş olup, bu durum iRBD'yi önleme çalışmaları ve nörodejeneratif risk hakkında danışmanlık sağlamak için yüksek verimli bir popülasyon olarak desteklemektedir.[19] Antidepresan ilişkili RBD'nin tipik RBD ile aynı nöropatolojik süreci mi açığa çıkardığı yoksa farklı bir patofizyolojiyi mi yansıttığı konusundaki belirsizlikler de dahil olmak üzere fenotipik heterojenlik henüz çözülememiştir; ayrıca rüya sıklığı araştırmaları retrospektif hatırlama yanlılığı ile sınırlı olup, prospektif deneysel tasarımlara yönelik çağrılar yapılmaktadır.[7, 40]
Komorbidite ve sonuçları
iRBD yüksek nörodejeneratif risk taşımaktadır: boylamsal çalışmalarda hastaların %90'ından fazlası fenotipik dönüşüm göstermektedir ve meta-analitik dönüşüm 14. yılda %97'ye ulaşarak, klinik danışmanlıkta ve araştırma zenginleştirmede RBD'yi α-sinükleinopatinin majör bir prodromal belirteci olarak desteklemektedir.[19] Yakın sonuçlar arasında, rüya canlandırma davranışlarından kaynaklanan potansiyel yaralanmalar da yer almakta ve bu durum güvenlik müdahalelerini birinci basamak yönetim olarak pekiştirmektedir.[19] Prodromal kohortlarda hafif nörolojik disfonksiyon sıktır; nitekim bir kohortta hastaların %84'ünün en az bir nörolojik alanda anomaliye sahip olduğu bildirilmiş olup, bu durum iRBD değerlendirmesinde ve boylamsal takipte sistematik nörolojik muayeneyi desteklemektedir.[40]
7. Uykuyla ilişkili hareket bozuklukları
Definition and epidemiology
RLS, pek çok bireyin uyku sırasında istemsiz, ritmik bacak seğirmeleri olarak tanımlanan ve RLS hastalarının %80 ila %90'ına varan oranında görülen, PLMS RLS'ye özgü olmasa da uyku bölünmesine katkıda bulunan uykuda periyodik uzuv hareketleri de yaşadığı kronik bir nörolojik bozukluktur.[8] Kuzey Amerika'daki popülasyon çalışmaları, yetişkinlerin yaklaşık %10'unun RLS semptomları yaşadığını, yaklaşık %2 ila %3'ünün ise tedavi gerektirecek kadar sık veya şiddetli klinik olarak anlamlı semptomlara sahip olduğunu bildirirken, birleşik prevalans tahminleri tanı yöntemlerine ve kriterlerin katılığına göre değişiklik göstermektedir.[8, 20] Düzeltilmiş bir birleşik prevalans tahmini %3 (%95% CI 1.4–3.8) olup, kadınlarda birleşik prevalansın (%4.7) erkeklerden (%2.8) daha yüksek olması, kaynaklar genelinde tanımlanan cinsiyet farklılıkları ve yaşla birlikte artan prevalans ile uyumludur.[20, 22] Gebelik güçlü bir tetikleyicidir; kadınların yaklaşık üçte biri üçüncü trimesterde RLS yaşamaktadır ve yüksek parite artan risk ile ilişkilendirilerek potansiyel olarak kadın baskınlığına katkıda bulunmaktadır.[8]
RLS prevalansı kronik böbrek hastalığı ve diyaliz popülasyonlarında artmıştır: diyaliz çalışmalarının çoğunluğu %15 ila %30 arasında bir prevalans bildirmektedir ve güncel derleme sonuçları RLS'nin CKD hastalarında genel popülasyona göre iki ila üç kat daha yaygın olduğunu göstermektedir; ESRD'de prevalans %15 ile %45 arasında değişmekte olup en yüksek oranlar hemodiyaliz hastalarında görülmektedir ve üremik RLS, vakaların %70'ine kadarını etkileyen kronik uykusuzluk ile ilişkilendirilmektedir.[21, 41]
Pathophysiology
RLS, sensörimotor entegrasyonun sirkadiyen bir disfonksiyonu olarak çerçevelendirilmektedir ve mevcut modeller birbirine bağlı iki merkezi mekanizmayı vurgulamaktadır: beyin demir eksikliği ve dopaminerjik disfonksiyon.[8, 22] Beyin demir eksikliği ve dopaminerjik nörotransmisyon anomalileri patogenezde merkezi olarak tanımlanmaktadır ve dopaminerjik ajanlar semptomları iyileştirerek, yalnızca CNS dopaminerjik eksikliğine bağlanamadığı durumlarda bile dopaminerjik bir katkıyı desteklemektedir.[22, 41]
Periferik demir ölçümleri merkezi demir eksikliğini yakalayamayabilir: serum ferritini ve transferrin satürasyon yüzdesi beyin demir depolarını doğru bir şekilde yansıtmamaktadır ve atıfta bulunulan özette hastaların yalnızca %25 ila %44'ünde serum demir eksikliği mevcuttur; öte yandan, periferik ölçümler normal olduğunda bile CSF transferrin ve ferritin değişiklikleri CNS demir eksikliği ile tutarlı olabilir.[22] Atıfta bulunulan mekanistik çerçeve, semptomlarla korelasyon gösteren kritik faktör olarak sinaptik demiri vurgulamakta ve geleneksel sistemik indeksler sınırda görünse bile demir replasmanına yönelik terapötik odağı teşvik etmektedir.[22]
Genetik yatkınlık önemli düzeydedir; tek yumurta ikizlerinde %83 oranında konkordans bildirilmesi ve genom boyu ilişkilendirme çalışmalarının ilişkili en az sekiz lokus tanımlamasıyla bu durum desteklenmektedir; atıfta bulunulan raporda bir GWAS; BTBD9, MEIS1, MAP2K5, PTPRD ve TOX3'ün artan riske katkıda bulunduğunu ve popülasyon genetik riskinin büyük bir kısmını oluşturduğunu tanımlamıştır.[22] Önerilen ek mekanizmalar arasında, mikrovaskülatürde yüksek hipoksi ile indüklenen faktörler ve VEGF ile hipoksik durum aktivasyonu; hiperaktivasyonu teşvik eden düşük adenosin seviyelerine sahip hipo-adenozinerjik bir durum; ve atıfta bulunulan mekanistik sentezde yükselmiş talamik glutamat ile yansıtılan ve α2δ ligandlarının terapötik etkileri ile desteklenen hiperglutamaterjik nörotransmisyon yer almaktadır.[8, 22, 42] Nörofizyolojik olarak PLMS, hastaların %85'ine varan oranında meydana gelerek, uyku bölünmesi ayırıcı tanısı için klinik olarak endike olduğunda PSG ile kaydedilebilen nesnel uykuyla ilişkili bir hareket imzası sağlar.[42]
Diagnostic criteria and workup
RLS tanısı, beş temel IRLSSG kriterinin karşılanmasına dayanır; 2012 revizyonu, gerçek RLS'yi pozisyonel rahatsızlık, bacak krampları, artrit ve anksiyete gibi yaygın taklitçilerden ayırt etmeyi vurgulayarak tanısal özgüllüğü güçlendirmiş ve çalışmalar genelindeki prevalans tahminlerini etkilemiştir.[20, 22] Hızlı tarama için IRLSSG, akşam saatlerinde dinlenme veya uyku sırasında ortaya çıkan ve hareketle hafifleyen rahatsız edici, huzursuz bacak hislerine ilişkin doğrulanmış tek bir soru önermektedir; bu sorunun büyük ölçekli tarama bağlamlarında duyarlılığı %100 ve özgüllüğü %96.8 olarak bildirilmiştir.[22]
İlk yönetim, serum ferritin ve transferrin satürasyon yüzdesinin ölçülmesini içerir; değerler düşük-normal aralığın altında olduğunda demir replasmanı endikedir ve ferritinin 75 ng/mL'nin üzerine çıkarılması önerilir; bununla birlikte serum belirteçlerinin beyin demir depolarını doğru bir şekilde yansıtmamayabileceği ve CSF ferritin ile transferrinin tanı ve yönetim için umut verici biyobelirteçler olarak hizmet edebileceği kabul edilmektedir.[22, 41, 42] PLMS değerlendirmesi için, tanısal doğruluk endişeleri nedeniyle aktigrafi artık önerilmemektedir ve polisomnografi PLMS değerlendirmesi için önerilen tek seçenektir, ancak RLS'nin kendisi için standart tanı sürecinin bir parçası değildir.[42]
Evidence-based treatment
Tedaviye, semptomlar yaşam kalitesini, gündüz işlevselliğini, sosyal işlevselliği veya uykuyu bozduğunda başlanmalıdır; demir eksikliği güçlü bir risk faktörüdür ve çalışmalar demir takviyesinin karakteristik nörolojik semptomları iyileştirdiğini göstermektedir.[20, 42] Klinik kılavuzlar, serum ferritin düzeyleri ≤300 μg/L ve TSAT oranı %45'in altında olan orta ila şiddetli RLS'li yetişkinler için IV ferric carboxymaltose önermekte ve demir yüklemesini önlemek için hem oral hem de IV demirin TSAT <%45 ile sınırlandırılması gerektiğini vurgulamaktadır.[22] IV demir tedavisi, özellikle FCM, RLS semptomlarını hafifletmede üstün etkinlik göstermiştir ve IV demirin, oral demirin çok az fayda sağladığı durumlarda, özellikle serum ferritin düzeyleri 75 μg/L'yi aşan hastalarda etkili olduğu tanımlanmaktadır; oral demirin etkinliği, zayıf emilim ve gastrointestinal rahatsızlık dahil uyum sorunları ile sınırlanabilir.[22]
Farmakoterapi, augmentasyon riski nedeniyle değişmiştir. Daha önce birinci basamak tedavi olarak kabul edilen dopamin agonistleri, zamanla gelişen semptom augmentasyonu nedeniyle artık koşullu olarak önerilmektedir; ayrıca augmentasyon oranları çalışma süresiyle birlikte artmakta olup, kısa vadeli oranlar <%10 olarak bildirilmiş ve uzun vadeli tahminler önemli ölçüde değişkenlik göstermiştir; atıfta bulunulan özette, ESRD/uRLS'de dopamin agonistleri kullananların %40–%70'inde ve levodopa kullananların %80'ine varan kısmında augmentasyon gelişmektedir.[20, 21, 42] α2δ ligandları minimal augmentasyon riski sergiler ve ESRD popülasyonlarında pregabalin, renal klirens için basit doz ayarlaması ile olumlu bir güvenlilik profili sürdürür.[21] Randomize plasebo kontrollü bir ESRD uRLS çalışmasında pregabalin, plasebo ile 0.0'a kıyasla 6. haftada medyan -5.0 puanlık bir şiddet azalması (p≤0.001) ve 12. haftada -2.0'ye kıyasla -9.0 puanlık bir azalma (p≤0.001) sağlamış; atıfta bulunulan raporda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %28'inde hafif sedasyon bildirilmiş ve pregabalin ile ilişkilendirilebilecek ciddi bir advers olay gözlenmemiştir.[21]
CKD ile ilişkili RLS'de ikinci basamak tedaviler arasında, oral demiri tolere edemeyenlerde ve/veya augmentasyon ve şiddetli semptomları olanlarda IV demir ile tramadol, oxycodone ve methadone dahil opioidler yer almakta ve bu durum refrakter hastalık için basamaklı tedavi yollarını yansıtmaktadır.[41] Tekrarlanan tedavilerin, özellikle de tekrarlanan IV demir uygulamalarının güvenliliği ve etkinliğine ilişkin uzun vadeli veriler kısıtlı olarak tanımlanmaktadır; ayrıca ferritin normalleşmesine rağmen yanıtsızlık belgelenmiştir; bir raporda demir eksikliği olan RLS'li kadınların yaklaşık üçte ikisinin normalleşmeye rağmen semptomlar yaşamaya devam ettiği belirtilmiş, bu da periferik demir indekslerinin ötesinde mekanistik stratifikasyon ihtiyacını desteklemiştir.[22]
Latest advances and controversies
Revize edilmiş IRLSSG kriterleri ve taklitçilerden daha iyi ayırt edilme, heterojen prevalans tahminlerini kısmen açıklamaktadır; atıfta bulunulan sentezde, daha doğru tanı yöntemleri kullanan çalışmalarda prevalansın daha düşük olma eğiliminde olduğu ve Doğu ile Güneydoğu Asya'da diğer bölgelere kıyasla genellikle daha düşük olduğu belirtilmektedir.[20] Augmentasyon prevalansı tartışmalı olmaya devam etmekte; ilaca, doza, süreye, çalışma tipine ve augmentasyonu değerlendirmek için kullanılan kriterlere göre değişiklik göstererek karşılaştırmalı karar vermeyi zorlaştırmakta ve kılavuzların dopaminerjik olmayan birinci basamak stratejilere odaklanmasını teşvik etmektedir.[20, 42]
Biyobelirteç ve mekanistik gelişmeler, serum ve beyin demir depoları arasındaki uyumsuzluk göz önüne alındığında, RLS tanısı ve yönetimi için umut verici belirteçler olarak CSF ferritini ve transferrinine olan ilgiyi içermektedir; ayrıca elektrofizyolojik çalışmalar, kortikal osilatör profillemenin, yüksek riskli popülasyonları klinik çalışmalara dahil etmeden önce umut verici RLS terapötik adaylarını belirlemek için rasyonel bir preklinik tarama aracı olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.[21, 22] CKD ile ilişkili RLS'de ropinirole ve pramipexole'ü değerlendiren ve devam eden randomize çift kör çalışmalar, augmentasyon ve komorbidite yükünün yüksek olduğu renal popülasyonlarda karşılaştırmalı tedavi belirsizliğinin sürdüğünü vurgulamaktadır.[41]
Comorbidity and consequences
Üremik/ESRD ile ilişkili RLS'de, uyku mimarisinin bozulması belirgindir; atıfta bulunulan raporda kronik uykusuzluk %70'e kadar olan bir oranı etkilemekte ve uyku yoksunluğu gündüz yorgunluğu, depresyon, anksiyete ve belirgin fonksiyonel bozukluğa dönüşmektedir.[21] Atıfta bulunulan güncel kohort çalışmaları, uRLS'nin diyaliz popülasyonlarında kardiyovasküler olayları ve artan mortaliteyi bağımsız olarak öngördüğünü göstermekte ve yetersiz tedavi edilen uRLS'nin, ESRD'de halihazırda yükselmiş olan mortalite riskini hızlandırabileceğini düşündürmektedir.[21] CKD ile ilişkili RLS'de hastalar, RLS'siz CKD'ye kıyasla artan mortalite ve yüksek kardiyovasküler olay, depresyon, uykusuzluk ve bozulmuş yaşam kalitesi insidansı sergilemektedir; daha dikkatli çalışmalara ihtiyaç duyulduğu kabul edilmekle birlikte, kronik RLS'nin kardiyak ve serebrovasküler olaylara zemin hazırladığına dair kanıtlar mevcuttur.[41]
8. Çapraz kesen ilerlemeler
Uyku ölçümü ve fenotiplemesi, PSG'nin tanısal zenginliği ile ölçeklenebilirlik sınırları arasındaki gerilim tarafından giderek daha fazla şekillendirilmektedir. PSG altın standart olmaya devam etmektedir; ancak karmaşıklığı, yüksek maliyeti (Amerika Birleşik Devletleri'nde gecelik USD 1500–2000), kalifiye personel ihtiyacı ve yapay klinik ortamı geniş çapta uygulanmasını sınırlamakta, bu da ev tabanlı ve giyilebilir çözümlerin geliştirilmesini teşvik etmektedir.[1] Aktigrafi, belirli bir zaman dilimi içindeki uyku varsayımlarına dayanarak uyku sürekliliği hakkında çıkarımda bulunur ve uyanmaları belirtmek için hareket eşiklerini kullanır; yüksek hassasiyete (>90%) sahip olmasına rağmen, uyanıklık için düşük özgüllük (20%–70%) gösterir, bu da kronik ağrı gibi uyku öncesi ve uyku ortası uyanıklığı sık olan popülasyonlarda kullanımını sınırlandırır.[2]
Giyilebilir EEG ve giyilebilir PSG platformları, klinik-translasyonel literatürde giderek daha fazla tanımlanmaktadır. Örnekler arasında, F7, F8, Fpz, O1 ve O2 konumlarında 250 Hz'de örnekleme yapan ve akselerometre ile nabız oksimetresini entegre eden beş karbon infüzyonlu kuru elektroda sahip Dreem Headband ve bulut iletimi ile akselerometre tabanlı hareket takibi kullanan üç frontopolar elektrotlu (AF7, AF8, Fpz) Sleep Profiler X4 yer almaktadır.[1] Giyilebilir PSG verileri; atıfta bulunulan raporlarda laboratuvar tabanlı PSG ile benzer bir doğrulukla (>80%) uyku sürekliliğini, uyku evrelerini ve EEG güç spektrumunu değerlendirebilmektedir; ancak doğrulama standardizasyonunun yetersiz olduğu vurgulanmaktadır ve REM'in sistematik olarak aşırı tahmin edilmesi ve derin evre N3'ün eksik tahmin edilmesi gibi algoritmik tutarsızlıklar klinik yorumu bozabilmektedir.[1, 2]
Çeşitli bozukluklar genelinde, semptom kümelerini yorumlamak ve entegre bakım yollarını önceliklendirmek için iki yönlü komorbidite çerçeveleri giderek daha fazla kullanılmaktadır. Uyku bozukluğu ve kronik ağrı, yetersiz uykunun ağrıyı şiddetlendirdiği ve ağrının uykuyu böldüğü iki yönlü bir ilişkiyi paylaşır; ayrıca uyku yoksunluğu ağrı hassasiyetini artırabilir ve ağrı modülasyonunu engelleyebilir, bu da mümkün olduğunda boylamsal objektif izleme için bir gerekçe sunmaktadır.[2]
9. Bir bakışta tanı araçları
PSG, kapsamlı uyku değerlendirmesi için altın standart olmayı sürdürmektedir ancak maliyet ve operasyonel engellerle sınırlıdır; bu durum, evrensel uygulamadan ziyade seçici kullanımı desteklemektedir.[1] HSAT, orta ila şiddetli OSA şüphesi olan komplike olmayan yetişkinler için erişimi kolaylaştırır ve test öncesi olasılığı yüksek hastalarda güvenilir şekilde performans gösterir; ancak hafif OSA'da daha az duyarlıdır ve EEG evrelemesinin olmaması nedeniyle şiddeti olduğundan daha düşük gösterebilir ki bu durum, birçok basitleştirilmiş ve giyilebilir yaklaşımın da paylaştığı bir sınırlılıktır.[12] Santral hipersomni için, PSG'yi takiben yapılan MSLT objektif doğrulama sağlar; narkolepsi kriterleri, beş şekerleme fırsatında ortalama uyku latansının <8 dakika ve ≥2 SOREMPs olmasını gerektirir ve CSF hypocretin-1 seviyesinin ≤110 pg/mL olması, katapleksili NT1'de yüksek özgüllükte destek sağlar.[9] Sirkadiyen ritim bozuklukları için uyku günlükleri/aktigrafi ile DLMO ve CTmin gibi biyobelirteç-faz ölçümleri, faz gecikmesini nicelleştirir ve DSWPD'yi taklitçilerinden ayırt etmeye yardımcı olur; gecikmiş DLMO, DSWPD için son derece duyarlı ve özgül olarak tanımlanmaktadır.[16, 17] Parasomniler için vPSG, atonisiz REM uykusunun belgelenmesini ve NREM parasomnileri veya OSA ya da PLMS kaynaklı psödo-RBD gibi taklitçilerin dışlanmasını gerektiren RBD tanısı ve ayırıcı tanısı için altın standarttır.[7, 19] RLS için tanı, temel bir değerlendirme bileşeni olarak demir tetkikleri ile birlikte IRLSSG kriterleri aracılığıyla klinik olarak konur ve PSG, klinik olarak gerekli olduğunda PLMS karakterizasyonu için ayrılır.[22, 41, 42]
10. Terapötik ürün hattı 2024–2025
Mekanizma odaklı terapötikler, uyku-uyanıklık regülasyonu ve bozukluk patogenezinde rol oynayan spesifik nörobiyolojik sistemleri giderek daha fazla hedeflemektedir. İnsomnide, oreksin sistemi modülasyonu merkezi önemini korumaktadır: DORAs, uyanıklığı azaltmak ve uykuyu teşvik etmek için OX1R ve OX2R'yi bloke eder; TS-142 gibi erken ürün hattı ajanları ise hızlı absorpsiyon ve kısa plazma yarı ömrü için tasarlanmıştır, ancak erken dönem çalışmalar yüksek tarama başarısızlığı oranları nedeniyle genellenebilirlik sınırlarıyla karşı karşıyadır.[26, 28] OSA'da, obezite hedefli inkretin tedavisi yoluyla hastalık modifikasyonu, tirzepatide ile 52. haftada belirgin AHI düşüşlerine dair faz 3 kanıtlarına sahiptir; bununla birlikte mekanistik belirsizlik ve sınırlı uzun vadeli güvenlilik/sonuç verileri aktif birer soru işareti olmayı sürdürmektedir.[4, 10]
Narkolepside, oreksin-2 reseptör agonizması mekanizma tabanlı yeni bir yaklaşımı temsil etmektedir; ancak hepatik güvenlilik sinyalleri en az bir geliştirme programının sonlandırılmasına yol açmıştır ve güncel klinik çalışmalarda OX2R agonistleri arasında baş başa karşılaştırmalı kanıtlar eksiktir.[15] RLS'de, kılavuzlarla uyumlu ürün hatları, endike olduğunda IV ferric carboxymaltose dahil olmak üzere demir replasman stratejilerini ve dopamin agonistleriyle ilişkili augmentasyon riskleri göz önüne alındığında non-dopaminerjik semptom kontrolünü vurgulamaktadır; CKD ilişkili RLS'de devam eden randomize çalışmalar ise renal popülasyonlardaki çözülmemiş karşılaştırmalı soruları ele almaktadır.[20, 22, 41]
11. Pratik uygulama noktaları ve bilgi boşlukları
Klinik uygulama, pragmatik erişim yollarıyla eşleştirilmiş yüksek özgüllüklü tanısal muhakeme gerektirir. Aşağıdaki noktalar, atıfta bulunulan kanıtlara dayanan uygulanabilir adımları ve çözülmemiş soruları sentezlemektedir.
Kronik insomnia, ICSD-3/DSM-5 uyumlu sıklık ve süre kriterleri (≥3 ay boyunca ≥3 kez/hafta) kullanılarak tanımlanmalı ve ISI şiddet bantları ile kantifiye edilmelidir; ayırıcı tanı için gerekli olmadıkça, ilk objektif değerlendirme için PSG'nin önerilmediği göz önünde bulundurulmalıdır.[13, 23]
Üstün uzun vadeli etkinliği ve az sayıdaki advers etkisi nedeniyle insomnia için ilk basamak tedavi CBT-I olmalıdır; DORAs, klinik çalışma sentezlerinde etkililik sonuçlarını iyileştiren ve WASO'yu azaltan mekanistik hedefli bir farmakolojik seçenek olarak sunulmaktadır, ancak WASO için orta düzeyde kesinlik olduğu ve doğrudan başabaş DORA karşılaştırmalarının bulunmadığı kabul edilmelidir.[3, 23]
OSA vaka tespiti için STOP-Bang veya NoSAS kullanılabilir, ancak doğrulayıcı testler gereklidir; PSG altın standart olmaya devam ederken, HSAT komplikasyonsuz orta-ileri derece şüpheli OSA için erişimi kolaylaştırır, fakat EEG uyku evrelemesi yapılmadığı için hafif hastalıklarda şiddeti olduğundan düşük gösterebilir.[12]
CPAP, AHI normalizasyonu ve semptom iyileşmesi için son derece etkilidir, ancak kardiyovasküler fayda tutarsızdır ve gecede >4 saat kullanımda fayda gözlemlenmesiyle uyuma bağlı görünmektedir; tele-izlem ve sanal yollar uzun vadeli kullanımı ve erişimi iyileştirebilir.[12]
Obezite ile ilişkili orta ila şiddetli OSA için, tirzepatide 52. haftada büyük AHI düşüşleri ve klinik olarak anlamlı yanıt oranlarına ilişkin phase 3 kanıtlarına sahiptir, ancak çalışma süresi uzun vadeli kardiyovasküler sonuç değerlendirmesini sınırlamaktadır ve kilo kaybının ötesindeki mekanizmalar henüz tam olarak tanımlanmamıştır.[4, 10]
Şüpheli narkolepsi için değerlendirme, >3 ay süren kalıcı şiddetli EDS'yi takiben PSG ve ardından MSLT kriterleri (ortalama uyku latansı <8 dakika ve ≥2 SOREMPs) ile yapılmalıdır; CSF hypocretin-1 ≤110 pg/mL düzeyi, katapleksi vakalarında yüksek özgüllük/duyarlılıkla NT1 tanısını destekler; tanısal gecikme, yaşam kalitesi ve güvenlik açısından önemli bir sorun olmaya devam etmektedir.[9, 32]
DSWPD tanısı, DLMO veya CTmin aracılığıyla evre dokümantasyonundan fayda sağlar; gecikmiş DLMO son derece duyarlı ve özgül olarak tanımlanmıştır; tedavide, evre kayması üzerinde çok az kanıtı olan hipnotikler yerine zamanlanmış sabah ışığı ve zamanlanmış melatonin (uyku vaktinden 30 dakika ila 2 saat önce 0.5–5 mg) önceliklendirilmelidir.[16, 17]
RBD, atonisiz REM uykusunun vPSG dokümantasyonunu ve taklitçilerin dışlanmasını gerektirir; danışmanlık, synucleinopathy'ye yüksek fenokonversiyon riskini (örneğin, 5, 10.5, 14. yıllarda sırasıyla %33, %82, %97 meta-analitik dönüşüm) ele almalı ve güvenli bir uyku ortamı aracılığıyla acil yaralanmaların önlenmesini hedeflemelidir; koşullu farmakoterapi seçenekleri arasında clonazepam ve immediate-release melatonin yer alır.[7, 19]
RLS tanısı, IRLSSG kriterlerini ve taklitçilerin açıkça dışlanmasını kullanmalı, ilk tetkiklerde demir çalışmaları (ferritin ve TSAT) yer almalıdır; tedavi, dopamine agonistlerinin augmentasyon riskleri göz önüne alındığında demir replasmanını (ferritin/TSAT eşiklerinin altındaki IV FCM dahil) ve α2δ ligandlarını vurgulamalıdır; bununla birlikte, tekrarlanan IV demir için sınırlı uzun vadeli veriler ve ferritin normalleşmesine rağmen olası yanıtsızlık göz önünde bulundurulmalıdır.[20–22, 41]
Sonuçlar
ICSD uyumlu bozukluk kategorileri genelinde, çağdaş uyku tıbbı mekanistik spesifikliğe, fenotipe duyarlı tanısal yaklaşımlara ve ölçeklenebilir izleme stratejilerine giderek daha fazla öncelik vermektedir. İnsomnia modelleri, birinci basamak tedavi olarak CBT-I ve gerçek yaşam multimorbidite popülasyonlarında daha fazla doğrulanması gereken majör bir farmakolojik ilerleme olarak DORAs ile hiperuyarılmayı ve oreksin aracılı uyanıklık dürtüsünü vurgulamaktadır.[23, 25, 26] OSA yönetimi, yalnızca mekanik splintlemeye dayanmaktan endotipe duyarlı çerçevelere ve metabolik tedavi yoluyla hastalık modifikasyonuna doğru evrilirken; uygulama inovasyonları uyum ve erişim kısıtlılıklarını ele almakta, tanısal inovasyonlar ise PSG karşısında temkinli bir validasyon gerektirmektedir.[10, 12] Santral hipersomnolans bakımı, PSG–MSLT merkezli tanı yöntemlerini ve semptom hedefli terapötikleri korurken, güvenlik ve karşılaştırmalı kanıt açıklarının kısıtladığı oreksin replasman stratejilerine doğru ilerlemektedir.[9, 15] Sirkadiyen tıp, DLMO rehberliğindeki ışık ve melatonin reçetelerini kullanarak biyobelirteç temelli kişiselleştirmeye doğru ilerlemekte ve parasomni araştırmaları, yerleşik prodromal biyobelirteçlerin eksikliğine rağmen, iRBD'yi yüksek riskli bir prodromal sinükleinopati kohortu olarak giderek daha fazla kullanmaktadır.[17, 19, 35, 40] Uykuyla ilişkili hareket bozukluklarında, demir biyolojisi ve augmentasyon farkındalıklı reçeteleme, periferik demir indekslerinin ötesinde uzun vadeli sonuç verilerine ve biyobelirteç stratifikasyonuna yönelik süregelen ihtiyaçla birlikte, klinik pratiği demir replasmanına ve α2δ ligandlarına doğru kaydırmıştır.[20, 22]
Kısaltmalar Sözlüğü
- AHI: apne-hipopne indeksi.[10]
- AASM: Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi.[10]
- ACTH: adrenokortikotropik hormon.[26]
- CBT-I: insomni için bilişsel davranışçı terapi.[23]
- CPAP: sürekli pozitif havayolu basıncı.[12]
- CRH: kortikotropin salgılatıcı hormon.[26]
- CRSWD: sirkadiyen ritim uyku-uyanıklık bozuklukları.[6, 33]
- CTmin: minimum vücut çekirdek sıcaklığı zamanlaması.[17]
- DLMO: loş ışıkta melatonin salgılanma başlangıcı.[16, 17]
- DORAs: ikili oreksin reseptör antagonistleri.[23, 26]
- DSWPD or DSPS: gecikmiş uyku-uyanıklık fazı bozukluğu / gecikmiş uyku fazı sendromu.[16, 17]
- EDS: aşırı gündüz uykululuğu.[15]
- ESS: Epworth Uykululuk Ölçeği.[9]
- FCM: ferrik karboksimaltoz.[22]
- HNS: hipoglossal sinir stimülasyonu.[12]
- HSAT: evde uyku apnesi testi.[12]
- HPA axis: hipotalamik-hipofiz-adrenal aks.[26]
- ICSD: Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflandırması.[7, 13, 15]
- IRLSSG: Uluslararası Huzursuz Bacaklar Sendromu Çalışma Grubu.[22]
- ISI: İnsomni Şiddet İndeksi.[23]
- LPS: kalıcı uyku latansı.[11]
- MAD: mandibular ilerletme cihazı.[12]
- MSLT: çoklu uyku latansı testi.[9]
- MSA: çoklu sistem atrofisi.[38]
- MT1/MT2: melatonin reseptör alt tipleri 1 ve 2.[6, 34]
- MWT: uyanıklığın sürdürülmesi testi.[15]
- NT1/NT2: narkolepsi tip 1 / tip 2.[15]
- OSA or OSAS: obstrüktif uyku apnesi / obstrüktif uyku apnesi sendromu.[4, 12]
- OX1R/OX2R: oreksin reseptörü 1 / oreksin reseptörü 2.[3, 26]
- PD: Parkinson hastalığı.[38]
- PLMS: uykuda periyodik uzuv hareketleri.[8]
- PSG: polisomnografi.[1, 12]
- RBD: REM uykusu davranış bozukluğu.[7]
- RWA or RSWA: atonisiz REM uykusu.[19]
- RLS: huzursuz bacaklar sendromu.[22]
- SOREMP: uyku başlangıçlı REM periyodu.[9]
- SWSD: vardiyalı çalışma uyku bozukluğu.[34]
- TEAE: tedavi sırasında ortaya çıkan advers olay.[31]
- TST: toplam uyku süresi.[3]
- UPPP: uvulopalatofaringoplasti.[12]
- vPSG: video polisomnografi.[7]
- WASO: uyku başlangıcı sonrası uyanıklık.[11]
- α2δ ligands: alfa-2-delta ligandları (gabapentinoidler).[21]
