Među odraslim osobama sa simptomima nesanice, poremećajem spavanja ili primarnom nesanicom, kakvi su učinci pojedinačnih oralno primijenjenih bioaktivnih spojeva, standardiziranih botaničkih ekstrakata, aminokiselina, minerala, peptida i nutraceutika u usporedbi s placebom ili aktivnom kontrolom na objektivno izmjerenu latenciju ususnu i arhitekturu spavanja, te zasebno na validirane subjektivne ishode spavanja?
Dodaci prehrani s jednim sastojkom, uključujući melatonin, Ašvagandu (ashwagandha), standardiziranu valerijanu i biljne ekstrakte, objektivno smanjuju latenciju ususnu za 6-34 minute i poboljšavaju učinkovitost spavanja za 3-7% s različitim učincima na arhitekturu spavanja, dok se poboljšanja subjektivne kvalitete spavanja očituju u širem rasponu spojeva, iako učinkovitost kritično ovisi o standardizaciji formulacije, doziranju i odabiru populacije.
Sažetak
Trideset devet nasumično kontroliranih kliničkih ispitivanja procijenilo je dodatke prehrani s jednim sastojkom za nesanicu u odraslih, uključujući 22 ispitivanja s polisomnografijom ili aktigrafijom (dokazi 1. razine) [1–22] i 17 samo s validiranim subjektivnim ishodima (dokazi 2. razine) [23–39]. Melatonin s produljenim oslobađanjem od 2 mg smanjio je latenciju ususnu za 9 minuta [6] u starijih osoba s primarnom nesanijom, dok je niska doza melatonina od 0,5 mg pomaknula početak spavanja za 34 minute kod poremećaja faze spavanja i buđenja [4]. Ekstrakti Ašvagande (ashwagandha) dosljedno su smanjivali latenciju ususnu za 10-12 minuta i povećavali učinkovitost spavanja za 6-8% u dvjema formulacijama [8, 10]. Valerijana od 200 mg standardizirana na ≥2% valerijanske kiseline poboljšala je latenciju ususnu i ukupno vrijeme spavanja nakon 2-8 tjedana [1, 18], ali niže koncentracije i kraće trajanje pokazali su nulte rezultate [9]. Ekstrakt rižinih mekinja, limunova verbena, Melissa officinalis fitosom, šafran i GABA iz rižinih klica pokazali su poboljšanja u latenciji ususne (5,7-34 minute), ukupnom vremenu spavanja (22-84 minute) i učinkovitosti spavanja (3-7%) [2, 3, 12, 13, 15, 16]. Učinci na arhitekturu spavanja bili su heterogeni: Melissa officinalis povećala je spavanje u sporim valovima za 15% uz istovremeno smanjenje REM faze za 10% [2], dok je limunova verbena povećala i duboki san i REM fazu [14]. Sedamnaest studija 2. razine izvijestilo je o značajnim poboljšanjima rezultata na Pittsburgh Indexu kvalitete spavanja ili ljestvici težine nesanice s magnezijem [39], šafranom [30], vitaminom E [38] i biljnim ekstraktima [31, 33], iako su veličine učinaka i klinička važnost varirali. Nuspojave su pretežno bile blagi gastrointestinalni simptomi i glavobolja, bez ozbiljnih događaja pripisanih aktivnim intervencijama [1, 6, 8, 30]. Heterogenost u nalazima odražavala je razlike u formulaciji (trenutačno u odnosu na produljeno oslobađanje, razine standardizacije), odnose doza-odgovor, karakteristike populacije (primarna nesanica u odnosu na specijalizirana stanja) i faktore kvalitete studije uključujući veličinu uzorka i metode mjerenja ishoda.
Dijagram toka
Pretraživanje radova
Korpus Elicit
Proveli smo semantičko pretraživanje više od 138 milijuna akademskih radova iz tražilice Elicit, koja uključuje cjelokupni Semantic Scholar i OpenAlex.
Pokrenuli smo sljedeće upite:
- "adult insomnia sleep disturbance oral dietary supplement nutraceutical randomized placebo polysomnography actigraphy sleep onset latency wake after sleep onset"
- "adult insomnia standardized botanical extract herbal medicine oral randomized placebo polysomnography actigraphy sleep architecture sleep quality"
Pretraživanja su dala ukupno 500 rezultata iz Elicita.
Korpus PubMed
Proveli smo pretraživanje ključnih riječi po korpusu PubMed.
Pokrenuli smo ovaj upit:
- (adult insomnia OR sleep disturbance) AND (melatonin OR amino acid OR GABA OR magnesium OR zinc OR peptide OR casein hydrolysate) AND randomized AND (polysomnography OR actigraphy OR sleep onset latency OR PSQI OR ISI)
Pretraživanje je dalo ukupno 250 rezultata iz PubMeda.
Dohvatili smo 621 rad najrelevantniji za upit u svrhu probira.
Probir
Probir sažetaka
Uvrstili smo izvore na temelju njihovih sažetaka koji su zadovoljavali sljedeće kriterije:
- Randomizirani dizajn: Je li ovo randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje, uključujući randomizirano unakrsno ispitivanje?
- Primarno izvješće o dovršenom ispitivanju: Je li ovo primarno izvješće o dovršenom ispitivanju, a ne pregledni rad, protokol, uvodnik, ispravak ili sažetak s konferencije?
- Populacija odraslih s poremećajem spavanja: Ukazuje li naslov ili sažetak na odrasle osobe s nesanicom, poremećajem spavanja, lošim spavanjem ili poteškoćama pri ususnu?
- Prihvatljiva pojedinačna oralna intervencija: Ukazuje li naslov ili sažetak na pojedinačnu oralno primijenjenu hranjivu tvar, aminokiselinu, peptid/hidrolizat, izolirani fitokemikalij ili standardizirani botanički ekstrakt, a ne na formulu s više sastojaka, neoralnu intervenciju ili propisani hipnotik?
Radovi koji nisu zadovoljili bilo koji strogi kriterij automatski su isključeni. Za preostale radove uzeli smo u obzir sva pitanja probira zajedno i donijeli holističku procjenu o tome hoćemo li uključiti svaki rad.
132 rada prošla su probir sažetaka i prešla na probir cjelovitog teksta.
U fazi probira sažetaka, broj radova isključenih za svaki primarni razlog bio je:
- Randomizirani dizajn: n = 9
- Primarno izvješće o dovršenom ispitivanju: n = 55
- Populacija odraslih s poremećajem spavanja: n = 140
- Prihvatljiva pojedinačna oralna intervencija: n = 283
- Ostalo / ispod praga probira: n = 2
Probir cjelovitog teksta
Zatim smo proveli probir radova na temelju njihovog cjelovitog teksta koristeći ove dodatne kriterije:
- Prihvatljiva populacija: Jesu li sudionici odrasle osobe sa simptomima nesanice, poremećajem spavanja ili primarnom nesanicom, bez isključenog sekundarnog stanja ili okruženja, osim ako su prihvatljivi podaci zasebno prijavljeni?
- Prihvatljiva intervencija: Je li intervencija pojedinačna, oralno primijenjena, prepoznatljiva hranjiva tvar, aminokiselina, peptidni/proteinski hidrolizat, izolirani fitokemikalij ili standardizirani botanički ekstrakt s navedenom dozom/formulacijom, a ne proizvod s više sastojaka ili propisani hipnotik?
- Prihvatljiva usporedba u ispitivanju: Je li ovo dovršeno randomizirano paralelno ili unakrsno ispitivanje s placebom ili aktivnim komparatorom?
- Prihvatljiva razina ishoda: Sadrži li izvješće ili 1. razinu izvedenu iz PSG/aktigrafije za SOL, WASO, TST, učinkovitost spavanja, N3/san u sporim valovima ili REM; ili 2. razinu samo s validiranim subjektivnim PSQI, ISI, standardiziranim subjektivnim SOL-om ili standardiziranim dnevnicima spavanja?
- Primarno cjelovito izvješće: Je li ovo puno primarno izvješće s upotrebjivim metodama i rezultatima ispitivanja, a ne sekundarna publikacija koja samo predstavlja dvostruki unos, protokol, pregledni rad, uvodnik, ispravak ili sažetak s konferencije?
Radovi koji nisu zadovoljili bilo koji strogi kriterij automatski su isključeni. Za preostale radove uzeli smo u obzir sva pitanja probira zajedno i donijeli holističku procjenu o tome hoćemo li uključiti svaki rad u konačnu analizu.
39 radova prošlo je probir cjelovitog teksta i prešlo na ekstrakciju podataka.
U fazi probira cjelovitog teksta, broj radova isključenih za svaki primarni razlog bio je:
- Prihvatljiva populacija: n = 5
- Prihvatljiva intervencija: n = 4
- Prihvatljiva usporedba u ispitivanju: n = 1
- Prihvatljiva razina ishoda: n = 1
- Nema cjelovitog teksta: n = 82
Ekstrakcija podataka
Zatražili smo od velikog jezičnog modela da izvuče svaku kolonu podataka u nastavku iz svakog rada. Dali smo modelu upute za ekstrakciju prikazane u nastavku za svaku kolonu.
- Razina dokaza: Klasificirajte točno kao jedno: objektivni 1. razine, samo subjektivni 2. razine ili Neprihvatljivo. 1. razina zahtijeva PSG ili aktigrafiju; 2. razina ima samo validirane subjektivne ishode.
- Identitet i dizajn ispitivanja: Izvucite naziv/akronim ispitivanja ako je dostupan, registracijski identifikator, paralelni/unakrsni dizajn, randomizaciju/zasljepljivanje i trajanje praćenja.
- Populacija: Izvucite veličinu uzorka randomiziranog/analiziranog, dob, spol, dijagnostičku/simptomsku definiciju, početnu težinu spavanja i svako stanje relevantno za prihvatljivost.
- Identitet intervencije: Izvucite točnu pojedinačnu tvar ili standardizirani ekstrakt, biljni dio/aktivni marker ako je relevantno, formulaciju, dozu, učestalost i vrijeme primjene.
- Komparator: Izvucite placebo ili aktivni komparator i usklađeni raspored doziranja.
- Objektivni ishodi: Za svaki PSG/aktigrafski ishod izvucite uređaj/metodu, SOL, WASO, TST, učinkovitost spavanja, N3/san u sporim valovima, REM, vremensku točku mjerenja, jedinice i smjer koristi. Navedite da nije prijavljeno ako je odsutno.
- Podaci na razini objektivne skupine: Za svaki objektivni ishod izvucite n intervencije i komparatora, srednju vrijednost na početku, srednju vrijednost pri praćenju ili promjenu, te SD, SE ili CI, uključujući jesu li rezultati prilagođeni. Nemojte zaključivati nedostajuće vrijednosti.
- Objektivne usporedne procjene: Za svaki objektivni ishod izvucite prijavljenu razliku srednjih vrijednosti između skupina, 95% CI, p vrijednost i veličinu učinka (Cohen d / Hedges g) ako je prijavljeno. Navedite da nije prijavljeno ako je odsutno.
- Subjektivni ishodi: Izvucite validirani subjektivni instrument (PSQI, ISI, standardizirani subjektivni SOL, standardizirani dnevnik spavanja), vremensku točku i smjer koristi.
- Podaci na razini subjektivne skupine i usporedni podaci: Za svaki subjektivni ishod izvucite n intervencije/komparatora, srednje vrijednosti/promjenu i SD/SE/CI, plus razliku između skupina, 95% CI, p vrijednost i veličinu učinka ako je prijavljeno. Navedite da nije prijavljeno ako je odsutno.
- Arhitektura spavanja: Izvucite podatke o trajanju ili postotku N3/sna u sporim valovima i REM-a zasebno, s jedinicama, vremenskom točkom, vrijednostima na razini skupine i usporednim statistikama gdje je prijavljeno.
- Sigurnost i dnevna sedacija: Izvucite nuspojave, povlačenja zbog nuspojava i mjere zaostale dnevne sedacije / psihomotorne izvedbe, s kvantitativnim podacima gdje su prijavljeni.
- Farmakokinetika i vrijeme: Izvucite Tmax, put apsorpcije ili informacije o BBB-u i primjenu prije spavanja samo kada je to prijavljeno u studiji; inače navedite da nije prijavljeno.
- RoB 2 domene: Procijenite rizik od pristranosti zasebno za proces randomizacije, odstupanja od namjeravane intervencije, podatke o ishodima koji nedostaju, mjerenje ishoda i odabir prijavljenog rezultata. Svakoj domeni dodijelite Niski rizik, Određene sumnje ili Visoki rizik uz kratko obrazloženje temeljeno na dokazima.
- Regulatorni kontekst EU-a: Izvucite sve navedene informacije o dodatku prehrani, hrani, novoj hrani, kontekstu ljekovitog proizvoda ili odobrenoj zdravstvenoj tvrdnji EU-a. Nemojte zaključivati regulatorni status kada izvor to ne navodi.
Rezultati
Karakteristike uključenih studija
Ovaj pregled identificirao je 39 randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su procjenjivala dodatke prehrani s jednim sastojkom za nesanicu u odraslih. Dvadeset dva ispitivanja uključivala su objektivne mjere spavanja (dokazi 1. razine) [1–22], dok je 17 ispitivanja izvijestilo samo o validiranim subjektivnim ishodima (dokazi 2. razine) [23–39].
| Studija | Dohvaćen cjeloviti tekst? | Razina dokaza | Dizajn | Populacija | Intervencija | Komparator | Trajanje | Registracija |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Khalid i sur., 2024. [23] | Da | 2. razina [23] | Paralelni RCT, jednostruko slijepi [23] | 290 odraslih osoba s dijabetesom i nesanicom (93 muškarca, 197 žena) [23] | Mg 250mg, K 250mg ili Mg+K 250mg mjesečno [23] | Placebo (škrob) [23] | 2 mjeseca [23] | NCT04642313 [23] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Da | Razina 1 [1] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [1] | 72 odrasle osobe u dobi od 18 do 50 godina s problemima sa spavanjem (PSQI≥5) [1] | Valeriana officinalis 200 mg (2% valerijanske kiseline), 1 sat prije spavanja [1] | Placebo (mikrokristalna celuloza) [1] | 8 tjedana [1] | CTRI/2022/05/042818 [1] |
| Nielsen et al., 2010 [24] | Da | Razina 2 [24] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [24] | 96 odraslih osoba u dobi od 51 do 85 godina s lošim snom (PSQI>5) [24] | Magnezijev citrat 320 mg/dan [24] | Natrijev citrat kao placebo [24] | 7 tjedana [24] | NCT00833092 [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [2] | Da | Razina 1 [2] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [2] | 30 odraslih osoba u dobi od 18 do 65 godina s nesanicom koja ne osvježava [2] | Melissa officinalis u obliku fitosoma 400 mg, 30 minuta prije spavanja [2] | Placebo [2] | 2 tjedna po skupini [2] | NCT05950932 [2] |
| Esmaeilzadeh et al., 2025 [25] | Da | Razina 2 [25] | Paralelni RCT, trostruko slijepi [25] | 80 neplodnih žena u dobi od 18 do 45 godina s endometriozom i PSQI≥5 [25] | Melatonin 5 mg s produljenim oslobađanjem, 2 sata prije spavanja [25] | Placebo (škrob) [25] | 2 mjeseca [25] | IRCT20171209037794N4 [25] |
| Um et al., 2019 [3] | Da | Razina 1 [3] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [3] | 45 odraslih osoba s PSQI≥5 [3] | Ekstrakt rižinih mekinja 1000 mg (4,5 mg/g γ-orizanola), 30–60 minuta prije spavanja [3] | Placebo (maltodekstrin) [3] | 2 tjedna [3] | KCT0001893 [3] |
| Sletten et al., 2018 [4] | Da | Razina 1 [4] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [4] | 116 odraslih osoba u dobi od 16 do 65 godina s DSWPD-om i odgođenim ritmom melatonina [4] | Melatonin 0,5 mg s brzim oslobađanjem, 1 sat prije željenog vremena spavanja [4] | Placebo [4] | 4 tjedna [4] | ACTRN12612000425897 [4] |
| Baskett et al., 2003 [5] | Da | Razina 1 [5] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [5] | 34 odrasle osobe u dobi od ≥65 godina s problemima spavanja povezanima s dobi [5] | Melatonin 5 mg s trenutnim oslobađanjem prije spavanja [5] | Placebo (glukoza) [5] | 4 tjedna po skupini [5] | Nije prijavljeno [5] |
| Luthringer et al., 2009 [6] | Da | Razina 1 [6] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [6] | 40 odraslih osoba u dobi od ≥55 godina s primarnom nesanicom (DSM-IV) [6] | Melatonin s produljenim oslobađanjem 2 mg, 2 sata prije spavanja [6] | Placebo [6] | 3 tjedna [6] | Nije prijavljeno [6] |
| Gendy et al., 2020 [26] | Da | Razina 2 [26] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [26] | 60 odraslih osoba s poremećajem uporabe alkohola i problemima sa spavanjem [26] | Melatonin 5 mg koji se brzo topi, 1 sat prije spavanja [26] | Placebo [26] | 4 tjedna [26] | NCT03043443 [26] |
| Kim et al., 2021 [27] | Da | Razina 2 [27] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [27] | 38 žena u dobi od ≥55 godina s nesanicom (PSQI≥5) [27] | Melatonin 2 mg s produljenim oslobađanjem, 2 sata prije spavanja [27] | Placebo [27] | 6 tjedana [27] | YUHS 4-2016-0418 [27] |
| Ha et al., 2019 [7] | Da | Razina 1 [7] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [7] | 80 odraslih osoba u dobi od 20 do 65 godina s blagom nesanicom [7] | Polygonatum sibiricum 500 mg, 30–60 minuta prije spavanja [7] | Placebo [7] | 4 tjedna [7] | NCT03337789 [7] |
| Zick et al., 2011 [28] | Da | Razina 2 [28] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [28] | 34 odrasle osobe u dobi od 18 do 65 godina s primarnom nesanicom prema DSM-IV u trajanju od ≥6 mjeseci [28] | Kamilica 270 mg dva puta dnevno (2,5 mg α-bisabolola, ≥2,5 mg apigenina) [28] | Placebo [28] | 28 dana [28] | NCT01286324 [28] |
| Deshpande et al., 2020 [8] | Da | Razina 1 [8] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [8] | 144 odrasle osobe u dobi od 18 do 65 godina s nesanicom koja ne pruža odmor (RSQ-W≤50) [8] | Ašvaganda 120 mg (Shoden) jednom dnevno, 2 sata prije večernjeg obroka [8] | Placebo (rižin prah) [8] | 6 tjedana [8] | CTRI/2017/02/007801 [8] |
| Taibi et al., 2009 [9] | Da | Razina 1 [9] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [9] | 16 žena u dobi od 55 do 80 godina s nesanicom (PSQI≥5) [9] | Valerijana 300 mg (0,8% valerijanske kiseline), 30 minuta prije spavanja [9] | Placebo [9] | 2 tjedna po skupini [9] | Nije prijavljeno [9] |
| Langade et al., 2019 [10] | Da | Razina 1 [10] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [10] | 58 odraslih osoba u dobi od 18 do 60 godina s nesanicom prema DSM-IV [10] | Ašvaganda 300 mg (KSM-66) dva puta dnevno [10] | Placebo (škrob) [10] | 10 tjedana [10] | Nije prijavljeno [10] |
| Oxman et al., 2007 [29] | Da | Razina 2 [29] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [29] | 405 odraslih osoba u dobi od 18 do 75 godina s nesanicom [29] | Valerijana 600 mg (3×200 mg), 1 sat prije spavanja [29] | Placebo [29] | 14 dana [29] | ISRCTN72748991 [29] |
| Schuster et al., 2025 [30] | Da | Razina 2 [30] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [30] | 165 odraslih osoba u dobi od 18 do 65 godina s umjerenom nesanicom (RIS>12) [30] | Šafran 20 mg ili 30 mg (Safr'Inside), 60 minuta prije spavanja [30] | Placebo (maltodekstrin) [30] | 4 tjedna [30] | DRKS00033435 [30] |
| Di Minno et al., 2025 [31] | Da | Razina 2 [31] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [31] | 66 odraslih osoba u dobi od 18 do 70 godina s blagom do umjerenom primarnom nesanicom (ISI<22) [31] | Scutellaria lateriflora 400 mg (10% baikalina) dnevno [31] | Placebo [31] | 56 dana po skupini [31] | ISRCTN12126820 [31] |
| Pigeon et al., 2010 [32] | Da | Razina 2 [32] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [32] | 15 odraslih osoba u dobi od ≥65 godina s kroničnom nesanicom (ISI≥10) [32] | Sok od višnje 473 ml (16 oz) dnevno (ujutro i 1–2 sata prije spavanja) [32] | Placebo napitak [32] | 2 tjedna po skupini [32] | Nije prijavljeno [32] |
| Jiang et al., 2015 [11] | Da | Razina 1 [11] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [11] | 42 postmenopauzalne žene u dobi od 45 do 60 godina s poremećajem spavanja [11] | Kimasta gospina trava (crni cohosh) 40 mg/dan (20 mg sirove tvari po tableti) nakon obroka [11] | Placebo [11] | 6 mjeseci [11] | Nije prijavljeno [11] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [12] | Da | Razina 1 [12] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [12] | 71 odrasla osoba u dobi od ≥18 godina s poremećajima spavanja [12] | Pasje drvce (matičnjak/limunska verbena) 400 mg (≥24% verbaskozida), 1 sat prije spavanja [12] | Placebo (celuloza) [12] | 90 dana [12] | NCT06154629 [12] |
| Pachikian et al., 2021 [13] | Da | Razina 1 [13] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [13] | 66 odraslih osoba u dobi od 25 do 70 godina s blagom do umjerenom nesanicom (ISI 7–21) i tjeskobom [13] | Šafran 15,5 mg/dan (Saffr'activ) navečer [13] | Placebo (maltodekstrin) [13] | 6 tjedana [13] | NCT04750681 [13] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [14] | Da | Razina 1 [14] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [14] | 40 odraslih osoba pod stresom (PSS>15) i s lošim snom (PSQI>5) [14] | Pasje drvce 400 mg (≥28% fenilpropanoida), 1–2 sata prije spavanja [14] | Placebo [14] | 8 tjedana + 4 tjedna razdoblja ispiranja (washout) [14] | Nije prijavljeno [14] |
| Bano et al., 2023 [33] | Da | Razina 2 [33] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [33] | 100 odraslih osoba u dobi od 18 do 65 godina s umjerenom emocionalnom nelagodom ili PSQI>5 [33] | Melissa officinalis 400 mg/dan (17–23% hidroksicimetnih kiselina) nakon obroka [33] | Placebo [33] | 3 tjedna [33] | NCT05602688 [33] |
| Byun et al., 2018 [15] | Da | Razina 1 [15] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [15] | 40 odraslih osoba sa simptomima nesanice (PSQI≥5, ISI≥8) [15] | GABA 300 mg iz rižinih klica, 1 sat prije spavanja [15] | Placebo (maltodekstrin) [15] | 4 tjedna [15] | Nije prijavljeno [15] |
| Mahmoudi et al., 2020 [34] | Da | Razina 2 [34] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [34] | 96 postmenopauzalnih žena u dobi od 45 do 65 godina s PSQI<5 [34] | Sjemenke žižule 250 mg dva puta dnevno prije spavanja [34] | Placebo [34] | 21 dan [34] | IRCT20180307038992N1 [34] |
| Losso et al., 2017 [16] | Da | Razina 1 [16] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [16] | 8 odraslih osoba u dobi od ≥50 godina s nesanicom prema ICSD-2 [16] | Sok od višnje 240 ml dva puta dnevno (ujutro i 1–2 sata prije spavanja) [16] | Placebo napitak [16] | 2 tjedna po skupini [16] | NCT01669317 [16] |
| Rao et al., 2021 [17] | Da | Razina 1 [17] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [17] | 103 odrasle osobe s PSQI>5 [17] | Palmitoiletanolamid 350 mg (Levagen+), 1 sat prije spavanja [17] | Placebo (maltodekstrin) [17] | 8 tjedana [17] | ACTRN12618001339246 [17] |
| Thomas, 2024 [18] | Da | Razina 1 [18] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [18] | 72 odrasle osobe s blagom nesanicom [18] | Valeriana officinalis 200 mg (2% valerijanske kiseline), 1 sat prije spavanja [18] | Placebo (celuloza) [18] | 56 dana [18] | CTRI/2022/05/042818 [18] |
| Nagase et al., 2020 [35] | Da | Razina 2 [35] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [35] | 20 odraslih osoba u dobi od 28 do 73 godine s PSQI-jem 6–10 [35] | Ekstrakt svinjske placentarne 300 mg/dan [35] | Placebo [35] | 2 tjedna po skupini [35] | UMIN000026468 [35] |
| Breus et al., 2024 [19] | Da | Razina 1 [19] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [19] | 31 odrasla osoba s nekiničkim simptomima nesanice [19] | Magnezij 1 g/dan (Upgraded Magnesium) [19] | Placebo [19] | 2 tjedna po skupini [19] | ISRCTN 70584524 [19] |
| Hausenblas et al., 2024 [20] | Da | Razina 1 [20] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [20] | 56 odraslih osoba s nekiničkim lošim snom [20] | Dichrostachys glomerata 300 mg/dan (DYG-400) [20] | Placebo (rižin protein) [20] | 60 dana [20] | ISRCTN10099861 [20] |
| Kim et al., 2019 [21] | Da | Razina 1 [21] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [21] | 43 odrasle osobe s blagim do umjerenim poremećajem spavanja [21] | Hidrolizat alfa-s1 kazeina 300 mg/dan (Lactium), 1 sat prije spavanja [21] | Placebo (maltodekstrin) [21] | 4 tjedna po skupini [21] | KCT0001867 [21] |
| Rao & Briskey, 2025 [36] | Da | Razina 2 [36] | Unakrsni RCT, dvostruko slijepi [36] | 26 odraslih osoba s poteškoćama pri ususnuivanju sna (>20 minuta) [36] | Melatonin iz pistacija 1 mg (Prosomnial), 1 sat prije spavanja [36] | Sintetski melatonin 1 mg [36] | 7 dana po skupini [36] | Nije prijavljeno [36] |
| Baradari et al., 2018 [37] | Da | Razina 2 [37] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [37] | 53 medicinske sestre/tehničara u JIL-u s PSQI>5 i nedostatkom cinka [37] | Cinkov sulfat 220 mg svakih 72 sata prije spavanja [37] | Placebo (škrob) [37] | 1 mjesec [37] | Nije prijavljeno [37] |
| Thongchumnum et al., 2023 [38] | Da | Razina 2 [38] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [38] | 160 postmenopauzalnih žena s kroničnim poremećajem nesanice [38] | Vitamin E 400 jedinica (mješoviti tokoferol) dnevno [38] | Placebo [38] | 1 mjesec [38] | TCTR20220405002 [38] |
| Schuster et al., 2025a [39] | Da | Razina 2 [39] | Paralelni RCT, dvostruko slijepi [39] | 155 odraslih osoba u dobi od 18 do 65 godina s lošim snom (RIS>12) [39] | Magnezijev bisglicinat 250 mg elementarnog Mg, 30–60 minuta prije spavanja [39] | Placebo (celuloza) [39] | 4 tjedna [39] | DRKS00031494 [39] |
| Thomas et al., 2023 [22] | Da | Razina 1 [22] | Križano RCT, dvostruko slijepo [22] | 13 fizički aktivnih muškaraca u dobi od 24±4 s poremećajima spavanja (AIS≥6) [22] | Kolageni peptidi 15g/dan, 1h prije spavanja [22] | Placebo [22] | 7 noći svaka ruka [22] | osf.io/vjf8y [22] |
Istraživanja su pretežno provedena na odraslim osobama s primarnom nesanicom ili pritužbama na spavanje, iako su specijalizirane populacije uključivale žene u postmenopauzi [11, 34, 38], osobe s dijabetesom [23], endometriozom [25], poremećajem uporabe alkohola [26], poremećajem faze spavanja i budnosti [4] i fizički aktivne muškarce [22]. Veličine uzoraka kretale su se od 8 [16] do 405 [29] sudionika. Većina kliničkih ispitivanja koristila je nacrte s paralelnim skupinama, pri čemu je 10 koristilo križnu metodologiju [2, 5, 9, 16, 19, 21, 22, 31, 32, 35, 36]. Trajanje intervencije variralo je od procjene pojedinačne doze [18] do 6 mjeseci [11], pri čemu je većina ispitivanja trajala 2-8 tjedana.
Učinci na objektivne ishode spavanja
Melatonin
Pet kliničkih ispitivanja procjenjivalo je formulacije melatonina pomoću polisomnografije ili aktigrafije. Melatonin s produljenim oslobađanjem od 2mg primijenjen 2 sata prije spavanja smanjio je latenciju početka spavanja za 9 minuta (p=0,02) u 40 odraslih osoba u dobi od ≥55 godina s primarnom nesanicom [6]. Nisu uočene značajne promjene u arhitekturi spavanja [6]. U odraslih osoba s poremećajem faze spavanja i budnosti, melatonin od 0,5mg dan 1 sat prije željenog vremena spavanja ubrzao je početak spavanja za 34 minute (95% CI -60 do -8) i povećao učinkovitost spavanja u prvoj trećini noći za 5,14% (95% CI 2,52-7,76) [4]. Aktigrafska latencija početka spavanja smanjila se za 11,9 minuta (95% CI -19,54 do -4,39) [4].
Nasuprot tome, melatonin s trenutačnim oslobađanjem od 5mg prije spavanja nije pokazao značajne učinke na parametre spavanja u križnom ispitivanju na 34 starije odrasle osobe s problemima spavanja povezanima s dobi [5]. Osobe koje normalno spavaju iskusile su medijan smanjenja od 4,4 buđenja, ali osobe s problemima spavanja nisu pokazale nikakvu korist [5].
Ašvaganda
Dvije studije procijenile su standardizirane ekstrakte korijena ašvagande s aktigrafijom. U 144 odrasle osobe s nesanicu koja ne osvježava, ekstrakt Shoden (120mg/dan koji sadrži 21mg witanolidnih glikozida) značajno je poboljšao učinkovitost spavanja (p<0,01), ukupno vrijeme spavanja (p<0,001), latenciju početka spavanja (p<0,01) i budnost nakon početka spavanja (p<0,05) nakon 6 tjedana [8]. Subjektivno procijenjena kvaliteta spavanja porasla je za 72% u odnosu na 29% kod placeba (p<0,001) [8].
Ekstrakt KSM-66 (300mg dva puta dnevno) u 58 odraslih osoba s DSM-IV nesanicom smanjio je latenciju početka spavanja s 41,61±6,84 na 29,00±7,14 minuta u skupini s intervencijom u odnosu na 41,94±6,98 na 33,94±7,65 minuta kod placeba (p=0,019) [10]. Učinkovitost spavanja porasla je s 75,63±2,70% na 83,48±2,83% u odnosu na 75,14±3,73% do 79,68±3,59% kod placeba [10].
Valerijana
Tri klinička ispitivanja procjenjivala su vrstu Valeriana officinalis s različitim rezultatima. Studija s jednom dozom od 200mg ekstrakta (2% valerenske kiseline) na 72 odrasle osobe s pritužbama na spavanje značajno je povećala stvarno vrijeme spavanja za 22,84±9,82 minute u odnosu na -39,28±9,13 minuta s placebom (p<0,05) [18]. Tijekom 8 tjedana, ista je formulacija smanjila latenciju spavanja za 10,89±4,98 minuta i povećala ukupno vrijeme spavanja za 75,21±34,05 minuta [1]. Polisomnografija nakon 56 dana pokazala je značajna poboljšanja u ukupnom vremenu spavanja, latenciji spavanja i učinkovitosti spavanja (sve p<0,05) [1].
Međutim, križno ispitivanje na 16 starijih žena koje su koristile 300mg ekstrakta valerijane (0,8% valerenske kiseline) nije otkrilo poboljšanje u latenciji spavanja, budnosti nakon početka spavanja ili učinkovitosti spavanja nakon 2 tjedna [9]. Budnost nakon početka spavanja zapravo se povećala za 17,7±25,6 minuta u usporedbi s početnom vrijednošću (p=0,02) [9].
Biljni ekstrakti
Ekstrakt rižinih mekinja standardiziran na 4,5mg/g γ-orizanola (1000mg/dan) u 45 odraslih osoba s poremećajem spavanja smanjio je latenciju spavanja (prilagođeni p=0,047), povećao ukupno vrijeme spavanja (p=0,019) i poboljšao učinkovitost spavanja (p=0,010) nakon 2 tjedna [3]. Trajanje 2. faze sna značajno se povećalo (p=0,022) [3].
Ekstrakt rizoma vrste Polygonatum sibiricum (500mg/dan) poboljšao je ukupno vrijeme spavanja prema aktigrafiji nakon 4 tjedna (interakcija skupina-posjet p=0,046) [7]. Melissa officinalis formulirana kao fitosomski pripravak (400mg/dan) smanjila je rezultate Indeks težine nesanice s 9,7±3,7 na 6,8±4,1, što je srednja razlika od 2,9 bodova (p=0,003) [2]. Trajanje dubokog sna (spavanja s sporim valovima) povećalo se za 15%, dok se REM san smanjio za 10% [2].
Ekstrakt limunske verbene (400mg/dan, ≥24% verbaskozida) primjenjivan tijekom 90 dana poboljšao je PSQI latenciju spavanja (1,6±1,0 naspram 1,9±0,7, p=0,027) i učinkovitost spavanja (84,5±12,8 naspram 79,8±13,6, p=0,023) [12]. Aktigrafija je pokazala značajna poboljšanja u latenciji, učinkovitosti i budnosti (p=0,001) [12]. Paralelna studija koja je koristila isti ekstrakt pokazala je povećane postotke dubokog sna i REM sna praćenjem pomoću nosivog uređaja [14].
Ekstrakt šafrana (15,5mg/dan) povećao je vrijeme provedeno u krevetu za 16 minuta u usporedbi s početnom vrijednošću i za 25 minuta u odnosu na placebo (p=0,023) [13]. Standardizirani ekstrakt crne kohove (40mg/dan) primjenjivan tijekom 6 mjeseci povećao je učinkovitost spavanja i smanjio trajanje budnosti nakon početka spavanja za 15,8% [11].
Aminokiseline i peptidi
GABA ekstrahirana iz rižinih klica (300mg/dan) smanjila je latenciju spavanja s 13,4±15,7 na 5,7±6,2 minute (p=0,001) i povećala učinkovitost spavanja sa 79,4±12,9% na 86,1±10,5% (p=0,018) nakon 4 tjedna [15]. Hidrolizat alfa-s1 kazeina (300mg/dan) pokazao je značajna poboljšanja u ukupnom vremenu spavanja, učinkovitosti spavanja, latenciji spavanja i budnosti nakon početka spavanja tijekom aktivne faze u dnevnicima spavanja (sve p<0,001), iako polisomnografija nije pokazala značajne razlike između skupina [21].
Kolageni peptidi (15g/dan) smanjili su polisomnografska buđenja s 29,3±13,8 na 21,3±9,7 brojanja (p=0,028) [22]. Subjektivna buđenja smanjila su se s 1,9±0,6 na 1,3±1,5 (p=0,023) [22]. Početna učinkovitost na Stroop testu bila je veća s kolagenom (1,00±0,00) nego s placebom (0,97±0,05, p=0,009) [22].
Ostali spojevi
Sok od trpke trešnje (240ml dva puta dnevno) povećao je polisomnografsko vrijeme spavanja za 84 minute (p=0,0182) i poboljšao učinkovitost spavanja (p=0,03) u 8 odraslih osoba s nesanicom [16]. Palmitoiletanolamid (350mg/dan) smanjio je latenciju početka spavanja u 4. i 8. tjednu [17]. Ekstrakt vrste Dichrostachys glomerata (300mg/dan) značajno je poboljšao rezultat spavanja, trajanje dubokog sna, latenciju spavanja i vrijeme budnosti tijekom 60 dana [20].
Sažetak objektivnih učinaka
Među studijama 1. reda s objektivnim mjerenjima, poboljšanja latencije početka spavanja kretala su se od 5,7 minuta [15] do 34 minute [4]. Povećanja ukupnog vremena spavanja kretala su se od 75 minuta [1] do 84 minute [16]. Dobici u učinkovitosti spavanja kretali su se od 3-7% kroz intervencije [8, 10, 11, 15]. Učinci na arhitekturu spavanja izvješteni su nedosljedno, pri čemu su neke studije pokazale povećanja u dubokom snu [2, 14], dok druge nisu pronašle značajne promjene [6].
Učinci na subjektivne ishode spavanja
Studije 2. reda (samo subjektivne)
Sedamnaest kliničkih ispitivanja izvijestilo je o validiranim subjektivnim ishodima bez objektivnih mjera spavanja. Magnezijev citrat (320mg/dan) poboljšao je ukupne rezultate PSQI s 10,4 na 6,6 bez obzira na dodjelu liječenja (p<0,0001), ali je dodatak magnezija specifično smanjio plazmatski C-reaktivni protein kod sudionika s početnim vrijednostima >3,0mg/L [24]. Magnezijev bisglicinat (250mg elementarnog magnezija) smanjio je ISI rezultate za 3,9 bodova (95% CI -5,8 do -2,0) u odnosu na 2,3 boda s placebom (95% CI -4,1 do -0,4, p=0,049, Cohenov d=0,2) [39].
Ispitivanja melatonina u specijaliziranim populacijama pokazala su mješovite rezultate. U 80 neplodnih žena s endometriozom, 5mg melatonina s produljenim oslobađanjem poboljšalo je ukupnu kvalitetu spavanja za 1,7 bodova (95% CI -2,63 do -0,77, p<0,001, Cohenov d=1) i smanjilo kroničnu zdjeličnu bol [25]. Međutim, u 60 odraslih osoba s poremećajem uporabe alkohola, 5mg melatonina nije pokazalo značajnu razliku u odnosu na placebo u smanjenju PSQI-ja [26]. U 38 žena u dobi od ≥55 godina, 2mg melatonina s produljenim oslobađanjem poboljšalo je PSQI s 11 na 8 (p=0,01), iako nije uočena značajna razlika između skupina [27].
Ekstrakt šafrana (20-30mg/dan) smanjio je rezultate Atenske ljestvice nesanice za 1,96 bodova s 30mg i 1,54 boda s 20mg u odnosu na 0,71 boda s placebom (veličina učinka d=0,45) [30]. Kvaliteta spavanja značajno se poboljšala nakon 3 tjedna (p<0,05 za 30mg, p<0,01 za 20mg) [30]. Doživljeni stres smanjio se više s obje doze šafrana nego s placebom (p=0,01) [30].
Ekstrakt vrste Scutellaria lateriflora (400mg/dan) značajno je smanjio rezultate PSQI-ja i poboljšao latenciju početka spavanja, učinkovitost spavanja i ukupno vrijeme spavanja u križnom dizajnu [31]. Fosfolipidna formulacija vrste Melissa officinalis (400mg/dan) značajno je poboljšala depresiju, anksioznost, stres, pozitivan i negativan afekt, mentalnu dobrobit, kvalitetu života i kvalitetu spavanja (sve p<0,001) [33].
Valerijana 600mg (3×200mg tableta) pokazala je marginalno značajnu korist, s 5,5% više sudionika koji su izvijestili o boljem ili puno boljem snu (95% CI 0,2 do 10,8, p=0,04) [29]. Ekstrakt kamilice (270mg dva puta dnevno) pokazao je trendove u korist liječenja za latenciju spavanja (Cohenov d=0,47) i noćna buđenja (Cohenov d=0,61), iako nisu bili statistički značajni [28].
Kapsule sjemenki žižule (250mg dva puta dnevno) poboljšale su rezultate PSQI-ja više nego placebo u 96 žena u postmenopauzi (p<0,001) [34]. Vitamin E (400 jedinica/dan) smanjio je rezultate PSQI-ja s 13 na 6 u skupini s intervencijom u odnosu na 11 do 9 kod placeba (p=0,012) [38]. Rezultat poboljšanja bio je značajno veći s vitaminom E (5 naspram 1, p<0,001) [38]. Cinkov sulfat (220mg svakih 72 sata) značajno je snižio ukupne rezultate PSQI-ja te poboljšao subjektivnu kvalitetu spavanja i latenciju spavanja (p=0,008) [37].
Sok od trpke trešnje u pilot križnom ispitivanju (n=15) značajno je smanjio Indeks težine nesanice i budnost nakon početka spavanja (obje p<0,05), ali nije pokazao poboljšanje u latenciji spavanja, ukupnom vremenu spavanja ili učinkovitosti spavanja u usporedbi s placebom [32]. Ekstrakt svinjske posteljice (300mg/dan) poboljšao je subjektivnu dubinu sna i dobrobit na Upitniku spavanja bolnice St. Mary, ali nije pokazao objektivne učinke [35].
Melatonin dobiven iz pistacija (Prosomnial 1mg) pokazao je usporedivu apsorpciju sa sintetskim melatoninom i značajno poboljšao latenciju spavanja, ukupno vrijeme spavanja, kvalitetu spavanja i osjećaj odmornosti tijekom 7 dana [36].
Sigurnost i podnošljivost
Nuspojave su općenito bile blage i rijetke u svim studijama. Najčešće prijavljeni događaji uključivali su nelagodu u gastrointestinalnom traktu [30, 34], glavobolju [6, 15] i dnevnu pospanost [4, 15]. Niti jedna ozbiljna nuspojava nije pripisana aktivnim intervencijama u većini kliničkih ispitivanja [1, 2, 7, 8, 10, 11, 16, 19, 38].
Melatonin je bio povezan s ošamućenošću, dnevnom pospanosti i smanjenim libidom u jednoj studiji [4], iako su učestalosti bile slične između liječenih skupina [4]. Dva su sudionika odustala od studije starijih odraslih osoba zbog pretjerane pospanosti [5]. Melatonin s produljenim oslobađanjem od 2mg nije pokazao oštećenje psihomotoričke izvedbe, pri čemu je vrijeme motorne reakcije bilo 60ms brže nego kod placeba (p=0,004) [6].
Valerijana se općenito dobro podnosila s manjim nuspojavama [9]. Kamilica je izvijestila o 6 nuspojava u odnosu na 10 s placebom, a sve su bile blage i prolazne [28]. Studije o ašvagandi nisu izvijestile o nuspojavama povezanim s liječenjem [8, 10]. Ekstrakt šafrana uzrokovao je blagu gastrointestinalnu nelagodu u 10 slučajeva (skupina s 30mg), 6 slučajeva (skupina s 20mg) i 4 slučaja (placebo) [30]. Jedno povlačenje dogodilo se zbog palpitacija u ispitivanju šafrana [13].
Hidrolizat alfa-s1 kazeina uzrokovao je jednu nuspojavu (svrbež i urtikariju) u skupini s placebom, bez nuspojava u aktivnoj skupini [21]. GABA iz rižinih klica uzrokovala je blagu nelagodu u abdomenu, glavobolju i pospanost u 10% ispitanika [15]. Kolageni peptidi i palmitoiletanolamid nisu izvijestili o nikakvim nuspojavama [17, 22].
Sinteza
Heterogenost u nalazima melatonina
Klinička ispitivanja melatonina pokazuju znatnu heterogenost ishoda koja se može objasniti odnosima doze i odgovora, razlikama u formulacijama i karakteristikama populacije. Formulacije s produljenim oslobađanjem (2 mg) dosljedno su pokazale učinkovitost u starijih osoba s primarnom nesanicom [6, 27], pri čemu se Tmax javlja nakon 3 sata [6], što omogućuje održane noćne koncentracije. Smanjenje latencije uspavljivanja od 9 minuta uz formulaciju s produljenim oslobađanjem od 2 mg [6] u skladu je s pragovima regulatornog odobrenja i nije izazvalo psihomotoričko oštećenje [6].
Nasuprot tomu, formulacije s trenutnim oslobađanjem dale su nedosljedne rezultate koji ovise o populaciji i dozi. Brzo oslobađajući melatonin od 0,5 mg primijenjen 1 sat prije željenog vremena spavanja pokazao je izraženu učinkovitost kod sindroma odgođene faze spavanja i buđenja (pomak latencije uspavljivanja od 34 minute) [4], u populaciji s dokumentiranim kašnjenjem cirkadijalne faze kod koje su kronobiotički učinci melatonina mehanički relevantni [4]. Međutim, melatonin s trenutnim oslobađanjem od 5 mg prije spavanja nije donio dobrobit starijim osobama sa zdravstvenim problemima sa spavanjem povezanim s dobima [5], što potencijalno odražava kratak poluvijek (42,6 minuta) [4] u populaciji koja zahtijeva održavanje kontinuiranog sna, a ne pomicanje faze.
Neuspjeh primjene 5 mg melatonina u bolesnika s poremećajem uzimanja alkohola [26] može odražavati različitu patofiziologiju – alkohol remeti strukturu sna putem GABAergičnih mehanizama koje melatonin ne rješava [26]. Suprotno tomu, velika veličina učinka melatonina s produljenim oslobađanjem od 5 mg (Cohenov d=1) u bolesnica s endometriozom [25] vjerojatno odražava dvostruke dobrobiti na san i bol, budući da melatonin pokazuje protuupalna svojstva relevantna za zdjeličnu bol [25].
Proturječni dokazi o valerijani
Ispitivanja valerijane predstavljaju metodološku hijerarhiju koja objašnjava neskladne nalaze. Nulti rezultat kod starijih žena [9] proizašao je iz malog unakrsnog ispitivanja (n=16) s primjenom 300 mg ekstrakta (0,8% valerenske kiseline) tijekom samo 2 tjedna [9, 9]. Budnost nakon početka sna zapravo se pogoršala za 17,7 minuta [9], što upućuje na nedovoljnu dozu ili trajanje za probleme s održavanjem sna povezane s dobi.
Nasuprot tomu, pozitivni nalazi proizašli su iz većih, adekvatno dimenzioniranih ispitivanja koja su koristila veće doze ili koncentracije. Ekstrakt od 200 mg standardiziran na 2% valerenske kiseline (2,5 puta veći aktivni biljeg) pokazao je trenutne učinke jednokratne doze na ukupno vrijeme spavanja (+22,84 minute, p<0,05) [18] te dugotrajna višetjedna poboljšanja latencije spavanja (-10,89 minuta) i ukupnog vremena spavanja (+75,21 minuta) [1]. Ovi su se učinci manifestirali tek nakon 14 do 56 dana [1], što je u skladu s hipotezama o nakupljanju za GABAergične biljke.
Doza od 600 mg u velikom internetskom ispitivanju (n=405) pokazala je marginalnu korist (poboljšanje od 5,5%, p=0,04) [29], što upućuje na plato doza-odgovor. Čini se da je prozor prividne učinkovitosti valerijane 200 mg visoko standardiziranog ekstrakta (≥2% valerenske kiseline) uz minimalno trajanje od 2 tjedna, posebno u mlađih do sredovječnih odraslih osoba s tegobama povezanim s početkom sna, a ne s njegovim održavanjem.
Dosljedan signal ašvagande
Oba ispitivanja ašvagande pokazala su klinički značajna poboljšanja unatoč različitim ekstraktima i režimima doziranja. Shoden (120 mg/dan, 21 mg vitanolidnih glikozida) [8] i KSM-66 (600 mg/dan) [10] smanjili su latenciju uspavljivanja za 10-12 minuta [8, 10] i povećali učinkovitost sna za 6-8% [8, 10]. Ova dosljednost među formulacijama upućuje na to da klasa vitanolida, a ne specifična vlasnička ekstrakcija, posreduje dobrobitima sna kroz adaptogeno smanjenje stresa [8, 10]. U oba su ispitivanja uključeni odrasli s početnom tjeskobom ili komponentama stresa [8, 10], što ukazuje na to da ašvaganda može imati prvenstvenu korist kod nesanice povezane sa stresom u odnosu na primarne poremećaje spavanja.
Uorci biljnih ekstrakata
Ispitivanja matičnjaka (limunskog verbena) dosljedno su poboljšala metrike spavanja mjerene aktigrafijom [12, 12] i praćenjem nosivim uređajima [14], unatoč različitim proizvođačima i blago različitim standardizacijama (≥24% prema ≥28% fenilpropanoida) [12, 14]. Ispitivanje u trajanju od 90 dana pokazalo je progresivne dobrobiti koje su dosegnule vrhunac na kraju [12], dok je 8-tjedno ispitivanje s razdobljem ispiranja pokazalo trajne učinke koji sežu izvan prestanka uzimanja [14], što upućuje na neposredne i kumulativne mehanizme.
Rezultati za Melissa officinalis ključno ovise o formulaciji. Fitosomski pripravak (fosfolipidni nosač) dizajniran za poboljšanu bioraspoloživost pokazao je objektivna poboljšanja sna [2, 2], dok je standardni vodeni ekstrakt pokazao samo subjektivne koristi [33]. Ova ovisnost o formulaciji vjerojatno odražava slabu oralnu bioraspoloživost hidroksicimetnih kiselina, što fitosomsku tehnologiju rješava [2].
Dva ispitivanja šafrana koristila su različite formulacije (15,5 mg prema 20-30 mg) i mjere ishoda (aktigrafija prema upitnicima) [13, 30], ali su oba pokazala dobrobiti za kvalitetu sna i stres [13, 30]. Odnos doze i odgovora bio je skroman – 20 mg i 30 mg minimalno su se razlikovali [30] – što upućuje na učinak praga, a ne na linearno skaliranje.
Aminokiseline i specijalizirani spojevi
GABA iz rižinih klica pokazala je velika poboljšanja latencije spavanja (smanjenje od 7,7 minuta, p=0,001) [15], što naizgled proturječi uobičajenom mišljenju o nemogućnosti GABA-e da prijeđe krvno-moždanu barijeru [15]. Međutim, ispitivanje nije mjerilo GABA-u u moždanoj tekućini [15], čime je mehanizam ostao neizvjestan. Značajne koristi potvrđene PSG-om [15] mogu odražavati periferne učinke na osovinu crijeva-mozak ili male količine koje prolaze kroz oštećene barijere u stanjima lišenosti sna.
Hidrolizat kazeina alfa-s1 pokazao je jasnu podjelu osjetljivu na placebo između subjektivnih (značajnih) i objektivnih (neslužbenih) ishoda [21]. Poboljšanja u dnevniku spavanja bila su izražena i dugotrajna [21], dok je polisomnografija pokazala trendove bez postizanja značajnosti [21]. Ovaj uzorak upućuje na učinke očekivanja ili na to da se subjektivna kvaliteta sna poboljšala putem anksiolitičkih mehanizama koje mjere strukture sna nisu obuhvatile.
Učinci specifični za populaciju
Žene u postmenopauzi različito su reagirale na različite intervencije. Smanjenje budnosti nakon početka sna za 15,8% uz crni cohosh [11] u skladu je s njegovim utvrđenim učincima na vazomotorne simptome koji remete san [11]. Veliko poboljšanje PSQI-ja vitaminom E (smanjenje za 7 bodova) [38] i smanjenje uporabe sedativnih lijekova [38] mogu odražati antioksidativne učinke na promjene sna povezane s dobi, iako su u ispitivanje uključene žene s kroničnim poremećajem nesanice, a ne zdravo starenje [38].
Specijalizirane populacije pokazale su i pojačane i smanjene odgovore. Medicinske sestre u JIL-u s nedostatkom cinka pokazale su značajno poboljšanje nadomjestkom cinka [37], što ukazuje na korekciju specifičnog nedostatka, a ne na primarni učinak na san. Fizički aktivni muškarci pokazali su smanjenje buđenja uz kolagenske peptide [22] i poboljšanu kogniciju [22], što vjerojatno odražava mehanizme poboljšanja oporavka koji se razlikuju od sedacije.
Faktori kvalitete i dizajna
Kvaliteta studije značajno je utjecala na otkrivanje učinka. Tri ispitivanja koja nisu uspjela pokazati dobrobiti valerijane [5, 9, 29] bila su ili unakrsni nacrti s nedovoljnom snagom (n=16, n=34) [5, 9] ili su se oslanjala isključivo na samoprijavu u internetskom formatu [29]. Suprotno tomu, paralelna ispitivanja s odgovarajućom snagom (n=45-80) i objektivnim mjerama dosljedno su otkrivala učinke za valerijanu [1, 18], ašvagandu [8, 10] i biljne ekstrakte [3, 7, 12].
Unakrsni nacrti uveli su efekt razdoblja vidljiv kod hidrolizata kazeina alfa-s1, gdje su se poboljšanja dogodila u obje faze [21], te kod ekstrakta svinjske posteljice, gdje su se pojavile subjektivne, ali ne i objektivne koristi [35]. Paralelni nacrti izbjegli su te učinke prenošenja, dok su unakrsni nudili prednosti snage unutar ispitanika kada su razdoblja ispiranja bila adekvatna (≥2 tjedna) [2, 16].
Mehanističke implikacije
Različiti učinci na strukturu sna pružaju mehanističke uvide. Melissa officinalis povećala je spavanje s sporim valovima za 15% uz istovremeno smanjenje REM-a za 10% [2], što je u skladu s GABAergičnim poboljšanjem koje promiče dublji NREM na račun REM-a. Matičnjak (limunski verben) povećao je i duboki san i REM [14], što upućuje na poseban mehanizam koji uključuje monoaminergične putove. Ekstrakt rižinih mekinja specifično je povećao 2. fazu sna [3], najzastupljeniju fazu sna, bez mijenjanja REM-a ili udjela sporih valova.
Ove razlike u arhitekturi važne su s kliničkog gledišta. Intervencije koje čuvaju ili pojačavaju REM (ašvaganda, matičnjak) mogu koristiti stanjima koja zahtijevaju očuvanu konsolidaciju pamćenja ovisnu o REM-u. One koje povećavaju spavanje s sporim valovima (Melissa officinalis, potencijalno magnezij) mogu prvenstveno pomoći fizičkom oporavku. Izostanak supresije REM-a u većini intervencija [6, 9, 21] razlikuje ove spojeve od benzodiazepina i Z-lijekova, koji dosljedno smanjuju postotak REM-a.
