Among adults with insomnia symptoms, sleep disturbance, or primary insomnia, what are the effects of single orally administered bioactive compounds, standardized botanical extracts, amino acids, minerals, peptides, and nutraceuticals versus placebo or active control on objectively measured sleep-onset latency and sleep architecture, and separately on validated subjective sleep outcomes?
Single-ingredient supplements including melatonin, ashwagandha, standardized valerian, and botanical extracts objectively reduce sleep-onset latency by 6-34 minutes and improve sleep efficiency by 3-7% with varied sleep architecture effects, while subjective sleep quality improvements are demonstrated across a broader range of compounds, though efficacy depends critically on formulation standardization, dosing, and population selection.
Abstract
Thirty-nine randomized controlled trials evaluated single-ingredient supplements for adult insomnia, including 22 trials with polysomnography or actigraphy (Tier 1 evidence) [1–22] and 17 with validated subjective outcomes only (Tier 2 evidence) [23–39]. Prolonged-release melatonin 2mg reduced sleep onset latency by 9 minutes [6] in older adults with primary insomnia, while low-dose melatonin 0.5mg advanced sleep onset by 34 minutes in delayed sleep-wake phase disorder [4]. Ashwagandha extracts consistently reduced sleep onset latency by 10-12 minutes and increased sleep efficiency by 6-8% across two formulations [8, 10]. Valerian 200mg standardized to ≥2% valerenic acid improved sleep onset latency and total sleep time after 2-8 weeks [1, 18], but lower concentrations and shorter durations showed null results [9]. Rice bran extract, lemon verbena, Melissa officinalis Phytosome, saffron, and GABA from rice germ demonstrated improvements in sleep onset latency (5.7-34 minutes), total sleep time (22-84 minutes), and sleep efficiency (3-7%) [2, 3, 12, 13, 15, 16]. Sleep architecture effects were heterogeneous: Melissa officinalis increased slow-wave sleep by 15% while decreasing REM by 10% [2], whereas lemon verbena increased both deep sleep and REM [14]. Seventeen Tier 2 studies reported significant improvements in Pittsburgh Sleep Quality Index or Insomnia Severity Index scores with magnesium [39], saffron [30], vitamin E [38], and botanical extracts [31, 33], though effect sizes and clinical meaningfulness varied. Adverse events were predominantly mild gastrointestinal symptoms and headache, with no serious events attributed to active interventions [1, 6, 8, 30]. Heterogeneity in findings reflected formulation differences (immediate versus prolonged-release, standardization levels), dose-response relationships, population characteristics (primary insomnia versus specialized conditions), and study quality factors including sample size and outcome measurement methods.
Flow Diagram
Paper search
Elicit Corpus
We performed a semantic search across over 138 million academic papers from the Elicit search engine, which includes all of Semantic Scholar and OpenAlex.
We ran these queries:
- "adult insomnia sleep disturbance oral dietary supplement nutraceutical randomized placebo polysomnography actigraphy sleep onset latency wake after sleep onset"
- "adult insomnia standardized botanical extract herbal medicine oral randomized placebo polysomnography actigraphy sleep architecture sleep quality"
The searches returned 500 total results from Elicit.
PubMed Corpus
We performed a keyword search across the PubMed corpus.
We ran this query:
- (adult insomnia OR sleep disturbance) AND (melatonin OR amino acid OR GABA OR magnesium OR zinc OR peptide OR casein hydrolysate) AND randomized AND (polysomnography OR actigraphy OR sleep onset latency OR PSQI OR ISI)
The search returned 250 total results from PubMed.
We retrieved 621 papers most relevant to the query for screening.
Screening
Abstract screening
We screened in sources based on their abstracts that met these criteria:
- Randomized design: Is this a randomized controlled trial, including a randomized crossover trial?
- Primary completed-trial report: Is this a primary report of a completed trial, rather than a review, protocol, editorial, erratum, or conference abstract?
- Adult sleep-disturbance population: Does the title or abstract indicate adults with insomnia, sleep disturbance, poor sleep, or sleep-onset difficulty?
- Eligible single oral intervention: Does the title or abstract indicate a single orally administered nutrient, amino acid, peptide/hydrolysate, isolated phytochemical, or standardized botanical extract rather than a multi-ingredient formula, non-oral intervention, or prescription hypnotic?
Papers that failed any strict criterion were automatically excluded. For the remaining papers, we considered all screening questions together and made a holistic judgement about whether to screen in each paper.
132 papers passed abstract screening and moved to full-text screening.
At abstract screening, the number of papers excluded for each primary reason was:
- Randomized design: n = 9
- Primary completed-trial report: n = 55
- Adult sleep-disturbance population: n = 140
- Eligible single oral intervention: n = 283
- Other / below screening threshold: n = 2
Full-text screening
We then screened papers based on their full text using these additional criteria:
- Eligible population: Are participants adults with insomnia symptoms, sleep disturbance, or primary insomnia, with no excluded secondary condition or setting unless eligible data are separately reported?
- Eligible intervention: Is the intervention a single, orally administered, identifiable nutrient, amino acid, peptide/protein hydrolysate, isolated phytochemical, or standardized botanical extract with stated dose/formulation, not a multi-ingredient product or prescription hypnotic?
- Eligible trial comparison: Is this a completed randomized parallel or crossover trial with placebo or active comparator?
- Eligible outcome tier: Does the report include either Tier 1 PSG/actigraphy-derived SOL, WASO, TST, sleep efficiency, N3/slow-wave sleep, or REM; or Tier 2 only validated subjective PSQI, ISI, standardized subjective SOL, or standardized sleep logs?
- Primary full report: Is this a full primary report with usable trial methods and results, not a duplicate-only secondary publication, protocol, review, editorial, erratum, or conference abstract?
Papers that failed any strict criterion were automatically excluded. For the remaining papers, we considered all screening questions together and made a holistic judgement about whether to include each paper in the final analysis.
39 papers passed full-text screening and moved to data extraction.
At full-text screening, the number of papers excluded for each primary reason was:
- Eligible population: n = 5
- Eligible intervention: n = 4
- Eligible trial comparison: n = 1
- Eligible outcome tier: n = 1
- No full text: n = 82
Data extraction
We asked a large language model to extract each data column below from each paper. We gave the model the extraction instructions shown below for each column.
- Evidence tier: Classify as exactly one: Tier 1 objective, Tier 2 subjective-only, or Ineligible. Tier 1 requires PSG or actigraphy; Tier 2 has only validated subjective outcomes.
- Trial identity and design: Extract trial name/acronym if available, registration identifier, parallel/crossover design, randomization/blinding, and follow-up duration.
- Population: Extract sample size randomized/analyzed, age, sex, diagnostic/symptom definition, baseline sleep severity, and any condition relevant to eligibility.
- Intervention identity: Extract exact single substance or standardized extract, plant part/active marker if relevant, formulation, dose, frequency, and administration timing.
- Comparator: Extract placebo or active comparator and matched dosing schedule.
- Objective outcomes: For each PSG/actigraphy outcome, extract device/method, SOL, WASO, TST, sleep efficiency, N3/slow-wave sleep, REM, measurement timepoint, units, and direction of benefit. State not reported if absent.
- Objective arm-level data: For every objective outcome, extract intervention and comparator n, mean baseline, mean follow-up or change, and SD, SE, or CI, including whether results are adjusted. Do not infer missing values.
- Objective comparative estimates: For every objective outcome, extract reported between-group mean difference, 95% CI, p value, and effect size (Cohen d/Hedges g) if reported. State not reported if absent.
- Subjective outcomes: Extract validated subjective instrument (PSQI, ISI, standardized subjective SOL, standardized sleep log), timepoint, and direction of benefit.
- Subjective arm-level and comparative data: For each subjective outcome, extract intervention/comparator n, means/change and SD/SE/CI, plus between-group difference, 95% CI, p value, and effect size if reported. State not reported if absent.
- Sleep architecture: Extract N3/slow-wave sleep and REM duration or percentage data separately, with units, timepoint, arm-level values and comparative statistics where reported.
- Safety and daytime sedation: Extract adverse events, withdrawals due to adverse events, and residual daytime sedation/psychomotor performance measures, with quantitative data where reported.
- Pharmacokinetics and timing: Extract Tmax, absorption route or BBB information, and time-to-bed administration only when reported in the study; otherwise state not reported.
- RoB 2 domains: Assess risk of bias separately for randomization process, deviations from intended intervention, missing outcome data, measurement of outcome, and selection of reported result. Give each domain Low risk, Some concerns, or High risk with brief evidence-based rationale.
- EU regulatory context: Extract any stated information about food supplement, food, novel food, medicinal-product context, or authorised EU health claim. Do not infer regulatory status when the source does not state it.
Results
Characteristics of Included Studies
This review identified 39 randomized controlled trials evaluating single-ingredient supplements for adult insomnia. Twenty-two trials included objective sleep measures (Tier 1 evidence) [1–22], while 17 trials reported only validated subjective outcomes (Tier 2 evidence) [23–39].
| Study | Full text retrieved? | Evidence Tier | Design | Population | Intervention | Comparator | Duration | Registration |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Khalid et al., 2024 [23] | Yes | Tier 2 [23] | Parallel RCT, single-blind [23] | 290 adults with diabetes and insomnia (93 male, 197 female) [23] | Mg 250mg, K 250mg, or Mg+K 250mg monthly [23] | Placebo (starch) [23] | 2 months [23] | NCT04642313 [23] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Ja | Tier 1 [1] | Parallell RCT, dubbelblind [1] | 72 vuxna i åldern 18-50 år med sömnbesvär (PSQI≥5) [1] | Valeriana officinalis 200mg (2% valerensyra), 1h före sänggåendet [1] | Placebo (mikrokristallin cellulosa) [1] | 8 veckor [1] | CTRI/2022/05/042818 [1] |
| Nielsen et al., 2010 [24] | Ja | Tier 2 [24] | Parallell RCT, dubbelblind [24] | 96 vuxna i åldern 51-85 år med dålig sömn (PSQI>5) [24] | Magnesiumcitrat 320mg/dag [24] | Natriumcitratplacebo [24] | 7 veckor [24] | NCT00833092 [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [2] | Ja | Tier 1 [2] | Crossover-RCT, dubbelblind [2] | 30 vuxna i åldern 18-65 år med icke-uppfriskande sömn [2] | Melissa officinalis Phytosome 400mg, 30min före sänggåendet [2] | Placebo [2] | 2 veckor per arm [2] | NCT05950932 [2] |
| Esmaeilzadeh et al., 2025 [25] | Ja | Tier 2 [25] | Parallell RCT, trippelblind [25] | 80 infertila kvinnor i åldern 18-45 år med endometrios och PSQI≥5 [25] | Melatonin 5mg med depoteffekt, 2h före sänggåendet [25] | Placebo (stärkelse) [25] | 2 månader [25] | IRCT20171209037794N4 [25] |
| Um et al., 2019 [3] | Ja | Tier 1 [3] | Parallell RCT, dubbelblind [3] | 45 vuxna med PSQI≥5 [3] | Risklixtrakt 1000mg (4.5mg/g γ-oryzanol), 30-60min före sänggåendet [3] | Placebo (maltodextrin) [3] | 2 veckor [3] | KCT0001893 [3] |
| Sletten et al., 2018 [4] | Ja | Tier 1 [4] | Parallell RCT, dubbelblind [4] | 116 vuxna i åldern 16-65 år med DSWPD och försenad melatoninrytm [4] | Melatonin 0.5mg snabbfrisättande, 1h före önskat sänggående [4] | Placebo [4] | 4 veckor [4] | ACTRN12612000425897 [4] |
| Baskett et al., 2003 [5] | Ja | Tier 1 [5] | Crossover-RCT, dubbelblind [5] | 34 vuxna i åldern ≥65 år med åldersrelaterade sömnproblem [5] | Melatonin 5mg omedelbar frisättning vid sänggåendet [5] | Placebo (glukos) [5] | 4 veckor per arm [5] | Rapporteras ej [5] |
| Luthringer et al., 2009 [6] | Ja | Tier 1 [6] | Parallell RCT, dubbelblind [6] | 40 vuxna i åldern ≥55 år med primär insomni (DSM-IV) [6] | Depotmedicinering melatonin 2mg, 2h före sänggåendet [6] | Placebo [6] | 3 veckor [6] | Rapporteras ej [6] |
| Gendy et al., 2020 [26] | Ja | Tier 2 [26] | Parallell RCT, dubbelblind [26] | 60 vuxna med alkoholberoende och sömnproblem [26] | Melatonin 5mg snabbupplösande, 1h före sänggåendet [26] | Placebo [26] | 4 veckor [26] | NCT03043443 [26] |
| Kim et al., 2021 [27] | Ja | Tier 2 [27] | Parallell RCT, dubbelblind [27] | 38 kvinnor i åldern ≥55 år med insomni (PSQI≥5) [27] | Melatonin 2mg med depoteffekt, 2h före sömn [27] | Placebo [27] | 6 veckor [27] | YUHS 4-2016-0418 [27] |
| Ha et al., 2019 [7] | Ja | Tier 1 [7] | Parallell RCT, dubbelblind [7] | 80 vuxna i åldern 20-65 år med lindrig insomni [7] | Polygonatum sibiricum 500mg, 30-60min före sänggåendet [7] | Placebo [7] | 4 veckor [7] | NCT03337789 [7] |
| Zick et al., 2011 [28] | Ja | Tier 2 [28] | Parallell RCT, dubbelblind [28] | 34 vuxna i åldern 18-65 år med DSM-IV primär insomni ≥6 månader [28] | Kamomill 270mg två gånger dagligen (2.5mg α-bisabolol, ≥2.5mg apigenin) [28] | Placebo [28] | 28 dagar [28] | NCT01286324 [28] |
| Deshpande et al., 2020 [8] | Ja | Tier 1 [8] | Parallell RCT, dubbelblind [8] | 144 vuxna i åldern 18-65 år med icke-restorativ sömn (RSQ-W≤50) [8] | Ashwagandha 120mg (Shoden) en gång dagligen, 2h före kvällsmåltiden [8] | Placebo (rispulver) [8] | 6 veckor [8] | CTRI/2017/02/007801 [8] |
| Taibi et al., 2009 [9] | Ja | Tier 1 [9] | Crossover-RCT, dubbelblind [9] | 16 kvinnor i åldern 55-80 år med insomni (PSQI≥5) [9] | Valeriana 300mg (0.8% valerensyra), 30min före sänggåendet [9] | Placebo [9] | 2 veckor per arm [9] | Rapporteras ej [9] |
| Langade et al., 2019 [10] | Ja | Tier 1 [10] | Parallell RCT, dubbelblind [10] | 58 vuxna i åldern 18-60 år med DSM-IV insomni [10] | Ashwagandha 300mg (KSM-66) två gånger dagligen [10] | Placebo (stärkelse) [10] | 10 veckor [10] | Rapporteras ej [10] |
| Oxman et al., 2007 [29] | Ja | Tier 2 [29] | Parallell RCT, dubbelblind [29] | 405 vuxna i åldern 18-75 år med insomni [29] | Valeriana 600mg (3×200mg), 1h före sänggåendet [29] | Placebo [29] | 14 dagar [29] | ISRCTN72748991 [29] |
| Schuster et al., 2025 [30] | Ja | Tier 2 [30] | Parallell RCT, dubbelblind [30] | 165 vuxna i åldern 18-65 år med måttlig insomni (RIS>12) [30] | Saffran 20mg eller 30mg (Safr'Inside), 60min före sänggåendet [30] | Placebo (maltodextrin) [30] | 4 veckor [30] | DRKS00033435 [30] |
| Di Minno et al., 2025 [31] | Ja | Tier 2 [31] | Crossover-RCT, dubbelblind [31] | 66 vuxna i åldern 18-70 år med lindrig till måttlig primär insomni (ISI<22) [31] | Scutellaria lateriflora 400mg (10% baicalin) dagligen [31] | Placebo [31] | 56 dagar per arm [31] | ISRCTN12126820 [31] |
| Pigeon et al., 2010 [32] | Ja | Tier 2 [32] | Crossover-RCT, dubbelblind [32] | 15 vuxna i åldern ≥65 år med kronisk insomni (ISI≥10) [32] | Surkörsbärsjuice 16oz/dag (morgon och 1-2h före sänggåendet) [32] | Placebodryck [32] | 2 veckor per arm [32] | Rapporteras ej [32] |
| Jiang et al., 2015 [11] | Ja | Tier 1 [11] | Parallell RCT, dubbelblind [11] | 42 postmenopausala kvinnor i åldern 45-60 år med sömnstörningar [11] | Silverax 40mg/dag (20mg rådrog per tablett) efter måltider [11] | Placebo [11] | 6 månader [11] | Rapporteras ej [11] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [12] | Ja | Tier 1 [12] | Parallell RCT, dubbelblind [12] | 71 vuxna i åldern ≥18 år med sömnstörningar [12] | Citronträd 400mg (≥24% verbaskosid), 1h före sömn [12] | Placebo (cellulosa) [12] | 90 dagar [12] | NCT06154629 [12] |
| Pachikian et al., 2021 [13] | Ja | Tier 1 [13] | Parallell RCT, dubbelblind [13] | 66 vuxna i åldern 25-70 år med lindrig till måttlig insomni (ISI 7-21) och ångest [13] | Saffran 15.5mg/dag (Saffr'activ) på kvällen [13] | Placebo (maltodextrin) [13] | 6 veckor [13] | NCT04750681 [13] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [14] | Ja | Tier 1 [14] | Parallell RCT, dubbelblind [14] | 40 vuxna med stress (PSS>15) och dålig sömn (PSQI>5) [14] | Citronträd 400mg (≥28% fenylpropanoider), 1-2h före sömn [14] | Placebo [14] | 8 veckor + 4 veckors urvattningsperiod [14] | Rapporteras ej [14] |
| Bano et al., 2023 [33] | Ja | Tier 2 [33] | Parallell RCT, dubbelblind [33] | 100 vuxna i åldern 18-65 år med måttlig emotionell påfrestning eller PSQI>5 [33] | Melissa officinalis 400mg/dag (17-23% hydroxikanelsyror) efter måltider [33] | Placebo [33] | 3 veckor [33] | NCT05602688 [33] |
| Byun et al., 2018 [15] | Ja | Tier 1 [15] | Parallell RCT, dubbelblind [15] | 40 vuxna med insomnisymtom (PSQI≥5, ISI≥8) [15] | GABA 300mg från risgrodd, 1h före sömn [15] | Placebo (maltodextrin) [15] | 4 veckor [15] | Rapporteras ej [15] |
| Mahmoudi et al., 2020 [34] | Ja | Tier 2 [34] | Parallell RCT, dubbelblind [34] | 96 postmenopausala kvinnor i åldern 45-65 år med PSQI<5 [34] | Jujubekärna 250mg två gånger dagligen vid sänggåendet [34] | Placebo [34] | 21 dagar [34] | IRCT20180307038992N1 [34] |
| Losso et al., 2017 [16] | Ja | Tier 1 [16] | Crossover-RCT, dubbelblind [16] | 8 vuxna i åldern ≥50 år med ICSD-2 insomni [16] | Surkörsbärsjuice 240ml två gånger dagligen (morgon och 1-2h före sänggåendet) [16] | Placebodryck [16] | 2 veckor per arm [16] | NCT01669317 [16] |
| Rao et al., 2021 [17] | Ja | Tier 1 [17] | Parallell RCT, dubbelblind [17] | 103 vuxna med PSQI>5 [17] | Palmitoyletanolamid 350mg (Levagen+), 1h före sömn [17] | Placebo (maltodextrin) [17] | 8 veckor [17] | ACTRN12618001339246 [17] |
| Thomas, 2024 [18] | Ja | Tier 1 [18] | Parallell RCT, dubbelblind [18] | 72 vuxna med lindrig insomni [18] | Valeriana officinalis 200mg (2% valerensyra), 1h före sömn [18] | Placebo (cellulosa) [18] | 56 dagar [18] | CTRI/2022/05/042818 [18] |
| Nagase et al., 2020 [35] | Ja | Tier 2 [35] | Crossover-RCT, dubbelblind [35] | 20 vuxna i åldern 28-73 år med PSQI 6-10 [35] | Porcint placentaextrakt 300mg/dag [35] | Placebo [35] | 2 veckor per arm [35] | UMIN000026468 [35] |
| Breus et al., 2024 [19] | Ja | Tier 1 [19] | Crossover-RCT, dubbelblind [19] | 31 vuxna med icke-kliniska insomnisymtom [19] | Magnesium 1g/dag (Upgraded Magnesium) [19] | Placebo [19] | 2 veckor per arm [19] | ISRCTN 70584524 [19] |
| Hausenblas et al., 2024 [20] | Ja | Tier 1 [20] | Parallell RCT, dubbelblind [20] | 56 vuxna med icke-klinisk dålig sömn [20] | Dichrostachys glomerata 300mg/dag (DYG-400) [20] | Placebo (risprotein) [20] | 60 dagar [20] | ISRCTN10099861 [20] |
| Kim et al., 2019 [21] | Ja | Tier 1 [21] | Crossover-RCT, dubbelblind [21] | 43 vuxna med lindrig till måttlig sömnstörning [21] | Alfa-s1-kaseinhydrolysat 300mg/dag (Lactium), 1h före sänggåendet [21] | Placebo (maltodextrin) [21] | 4 veckor per arm [21] | KCT0001867 [21] |
| Rao & Briskey, 2025 [36] | Ja | Tier 2 [36] | Crossover-RCT, dubbelblind [36] | 26 vuxna med svårigheter att somna (>20min) [36] | Pistagehärlett melatonin 1mg (Prosomnial), 1h före sänggåendet [36] | Syntetiskt melatonin 1mg [36] | 7 dagar per arm [36] | Rapporteras ej [36] |
| Baradari et al., 2018 [37] | Ja | Tier 2 [37] | Parallell RCT, dubbelblind [37] | 53 IVA-sjuksköterskor med PSQI>5 och zinkbrist [37] | Zinksulfat 220mg var 72:e timme före sömn [37] | Placebo (stärkelse) [37] | 1 månad [37] | Rapporteras ej [37] |
| Thongchumnum et al., 2023 [38] | Ja | Tier 2 [38] | Parallell RCT, dubbelblind [38] | 160 postmenopausala kvinnor med kronisk insomnisjukdom [38] | Vitamin E 400 enheter (blandade tokoferoler) dagligen [38] | Placebo [38] | 1 månad [38] | TCTR20220405002 [38] |
| Schuster et al., 2025a [39] | Ja | Tier 2 [39] | Parallell RCT, dubbelblind [39] | 155 vuxna i åldern 18-65 år med dålig sömn (RIS>12) [39] | Magnesiumbisglycinat 250mg elementärt Mg, 30-60min före sänggåendet [39] | Placebo (cellulosa) [39] | 4 veckor [39] | DRKS00031494 [39] |
| Thomas et al., 2023 [22] | Ja | Nivå 1 [22] | Korsad RCT, dubbelblind [22] | 13 fysiskt aktiva män i åldern 24±4 med sömnbesvär (AIS≥6) [22] | Kollagenpeptider 15 g/dag, 1 timme före sänggåendet [22] | Placebo [22] | 7 nätter per arm [22] | osf.io/vjf8y [22] |
Studierna utfördes i huvudsak på vuxna med primär insomni eller sömnbesvär, även om specialiserade populationer inkluderade postmenopausala kvinnor [11, 34, 38], individer med diabetes [23], endometrios [25], alkoholberoende [26], fördröjd sömn-vakenhetsfasstörning [4] och fysiskt aktiva män [22]. Urvalsstorlekarna varierade från 8 [16] till 405 [29] deltagare. De flesta prövningarna använde parallellgruppsdesign, varav 10 använde korsad metodik [2, 5, 9, 16, 19, 21, 22, 31, 32, 35, 36]. Interventionsperioderna varierade från enstaka dosbedömning [18] till 6 månader [11], där de flesta prövningar pågick i 2-8 veckor.
Effekter på objektiva sömnmått
Melatonin
Fem prövningar utvärderade melatoninberedningar med polysomnografi eller aktigrafi. 2 mg depåmelatonin som administrerades 2 timmar före sänggåendet minskade insomningstiden med 9 minuter (p=0,02) hos 40 vuxna i åldern ≥55 år med primär insomni [6]. Inga signifikanta förändringar i sömnarkitekturen observerades [6]. Hos vuxna med fördröjd sömn-vakenhetsfasstörning flyttade 0,5 mg melatonin som gavs 1 timme före önskat sänggående fram sömnstarten med 34 minuter (95 % KI -60 till -8) och ökade sömneffektiviteten under den första tredjedelen av natten med 5,14 % (95 % KI 2,52-7,76) [4]. Den aktigrafiska insomningstiden minskade med 11,9 minuter (95 % KI -19,54 till -4,39) [4].
Däremot visade 5 mg direktfrisättande melatonin vid sänggåendet inga signifikanta effekter på sömnparametrar i en korsad prövning av 34 äldre vuxna med åldersrelaterade sömnproblem [5]. Normala sommarens upplevde en medianminskning på 4,4 uppvaknanden, men försökspersoner med sömnproblem visade ingen nytta [5].
Ashwagandha
Två prövningar utvärderade standardiserade extrakt av ashwagandharot med aktigrafi. Hos 144 vuxna med icke-återhämtande sömn förbättrade Shoden-extraktet (120 mg/dag innehållande 21 mg withanolidglykosider) signifikant sömneffektiviteten (p<0,01), den totala sömnstiden (p<0,001), insomningstiden (p<0,01) och vakenheten efter insomning (p<0,05) efter 6 veckor [8]. Den självrapporterade sömnkvaliteten ökade med 72 % jämfört med 29 % för placebo (p<0,001) [8].
KSM-66-extrakt (300 mg två gånger dagligen) hos 58 vuxna med DSM-IV-insomni minskade insomningstiden från 41,61±6,84 till 29,00±7,14 minuter i interventionsgruppen jämfört med 41,94±6,98 till 33,94±7,65 minuter för placebo (p=0,019) [10]. Sömneffektiviteten ökade från 75,63±2,70 % till 83,48±2,83 % jämfört med 75,14±3,73 % till 79,68±3,59 % för placebo [10].
Vänderot
Tre prövningar utvärderade Valeriana officinalis med motstridiga resultat. En enstaka dosstudie med 200 mg extrakt (2 % valerensyra) hos 72 vuxna med sömnbesvär ökade den faktiska sömnstiden signifikant med 22,84±9,82 minuter jämfört med -39,28±9,13 minuter med placebo (p<0,05) [18]. Under 8 veckor minskade samma beredning insomningstiden med 10,89±4,98 minuter och ökade den totala sömnstiden med 75,21±34,05 minuter [1]. Polysomnografi efter 56 dagar visade signifikanta förbättringar av total sömnstid, insomningstid och sömneffektivitet (alla p<0,05) [1].
En korsad prövning på 16 äldre kvinnor som använde 300 mg valerianaextrakt (0,8 % valerensyra) fann dock ingen förbättring av insomningstid, vakenhet efter insomning eller sömneffektivitet efter 2 veckor [9]. Vakenheten efter insomning ökade faktiskt med 17,7±25,6 minuter jämfört med baslinjen (p=0,02) [9].
Växtbaserade extrakt
Risklixtrakt standardiserat till 4,5 mg/g γ-oryzanol (1000 mg/dag) hos 45 vuxna med sömnstörningar minskade insomningstiden (justerat p=0,047), ökade den totala sömnstiden (p=0,019) och förbättrade sömneffektiviteten (p=0,010) efter 2 veckor [3]. Sömntiden i stadium 2 ökade signifikant (p=0,022) [3].
Rhizomextrakt av Polygonatum sibiricum (500 mg/dag) förbättrade den totala sömnstiden enligt aktigrafi efter 4 veckor (interaktion mellan grupp och besök p=0,046) [7]. Melissa officinalis beredd som en fytosompreparering (400 mg/dag) minskade poängen på Insomnia Severity Index från 9,7±3,7 till 6,8±4,1, en medeldifferens på 2,9 poäng (p=0,003) [2]. Varaktigheten för djupsömn ökade med 15 % medan REM-sömnen minskade med 10 % [2].
Extrakt av citronverbena (400 mg/dag, ≥24 % verbascosid) som administrerades i 90 dagar förbättrade PSQI-insomningstiden (1,6±1,0 vs 1,9±0,7, p=0,027) och sömneffektiviteten (84,5±12,8 vs 79,8±13,6, p=0,023) [12]. Aktigrafi visade signifikanta förbättringar av latens, effektivitet och vakenhet (p=0,001) [12]. En parallell studie som använde samma extrakt påvisade ökade andelar djup sömn och REM-sömn mätt med bärbar enhet [14].
Saffransextrakt (15,5 mg/dag) ökade tiden i sängen med 16 minuter jämfört med baslinjen och med 25 minuter jämfört med placebo (p=0,023) [13]. Standardiserat extrakt av silverax (40 mg/dag) administrerat i 6 månader ökade sömneffektiviteten och minskade varaktigheten av vakenhet efter insomning med 15,8 % [11].
Aminosyror och peptider
GABA extraherat från risgrodd (300 mg/dag) minskade insomningstiden från 13,4±15,7 till 5,7±6,2 minuter (p=0,001) och ökade sömneffektiviteten från 79,4±12,9 % till 86,1±10,5 % (p=0,018) efter 4 veckor [15]. Alfa-s1-kaseinhydrolysat (300 mg/dag) uppvisade signifikanta förbättringar av total sömnstid, sömneffektivitet, insomningstid och vakenhet efter insomning under den aktiva fasen i sömndagböcker (alla p<0,001), även om polysomnografi inte visade några signifikanta skillnader mellan grupper [21].
Kollagenpeptider (15 g/dag) minskade de polysomnografiska uppvaknandena från 29,3±13,8 till 21,3±9,7 antal (p=0,028) [22]. Subjektiva uppvaknanden minskade från 1,9±0,6 till 1,3±1,5 (p=0,023) [22]. Baslinjeprestandan i Stroop-testet var högre med kollagen (1,00±0,00) än med placebo (0,97±0,05, p=0,009) [22].
Övriga föreningar
Surkörsbärsjuice (240 ml två gånger dagligen) ökade den polysomnografiska sömntiden med 84 minuter (p=0,0182) och förbättrade sömneffektiviteten (p=0,03) hos 8 vuxna med insomni [16]. Palmitoyletanolamid (350 mg/dag) minskade insomningstiden vid vecka 4 och 8 [17]. Extrakt av Dichrostachys glomerata (300 mg/dag) förbättrade sömnpoäng, djupsömnens varaktighet, insomningstid och vaken tid under 60 dagar avsevärt [20].
Sammanfattning av objektiva effekter
Bland studier på nivå 1 med objektiva mått varierade förbättringarna av insomningstiden från 5,7 minuter [15] till 34 minuter [4]. Ökningarna av den totala sömnstiden varierade från 75 minuter [1] till 84 minuter [16]. Vinsterna i sömneffektivitet varierade mellan 3-7 % över olika interventioner [8, 10, 11, 15]. Effekterna på sömnarkitekturen rapporterades inkonsekvent, där vissa studier visade ökningar av djupsömn [2, 14] och andra inte fann några signifikanta förändringar [6].
Effekter på subjektiva sömnmått
Nivå 2-studier (endast subjektiva)
Sjutton prövningar rapporterade validerade subjektiva utfall utan objektiva sömnmått. Magnesiumcitrat (320 mg/dag) förbättrade de totala PSQI-poängen från 10,4 till 6,6 oavsett behandlingsfördelning (p<0,0001), men magnesiumtillskott minskade specifikt C-reaktivt protein i plasma hos deltagare med baslinjevärden >3,0 mg/L [24]. Magnesiumbisglycinat (250 mg elementärt magnesium) minskade ISI-poängen med 3,9 poäng (95 % KI -5,8 till -2,0) jämfört med 2,3 poäng för placebo (95 % KI -4,1 till -0,4, p=0,049, Cohens d=0,2) [39].
Melatoninstudier i specialiserade populationer visade blandade resultat. Hos 80 infertila kvinnor med endometrios förbättrade 5 mg depåmelatonin den totala sömnkvaliteten med 1,7 poäng (95 % KI -2,63 till -0,77, p<0,001, Cohens d=1) och minskade kronisk bäckensmärta [25]. Hos 60 vuxna med alkoholberoende visade 5 mg melatonin dock ingen signifikant skillnad jämfört med placebo i PSQI-minskning [26]. Hos 38 kvinnor i åldern ≥55 år förbättrade 2 mg depåmelatonin PSQI från 11 till 8 (p=0,01), även om ingen signifikant skillnad mellan grupper observerades [27].
Saffransextrakt (20-30 mg/dag) minskade poängen på Athens Insomnia Scale med 1,96 poäng med 30 mg och 1,54 poäng med 20 mg jämfört med 0,71 poäng för placebo (effektstorlek d=0,45) [30]. Sömnkvaliteten förbättrades avsevärt efter 3 veckor (p<0,05 för 30 mg, p<0,01 för 20 mg) [30]. Den upplevda stressen minskade mer med båda saffransdoserna än med placebo (p=0,01) [30].
Extrakt av Scutellaria lateriflora (400 mg/dag) minskade PSQI-poängen avsevärt och förbättrade insomningstid, sömneffektivitet och total sömnstid i en korsad design [31]. Fosfolipidberedning med Melissa officinalis (400 mg/dag) förbättrade depression, ångest, stress, positiv och negativ affekt, psykiskt välbefinnande, livskvalitet och sömnkvalitet avsevärt (alla p<0,001) [33].
Valeriana 600 mg (3×200 mg tabletter) uppvisade en marginellt signifikant nytta, där 5,5 % fler deltagare rapporterade bättre eller mycket bättre sömn (95 % KI 0,2 till 10,8, p=0,04) [29]. Kamomillextrakt (270 mg två gånger dagligen) uppvisade trender som gynnade behandlingen för insomningstid (Cohens d=0,47) och nattliga uppvaknanden (Cohens d=0,41), även om de inte var statistiskt signifikanta [28].
Kapslar med jujubekärnor (250 mg två gånger dagligen) förbättrade PSQI-poängen mer än placebo hos 96 postmenopausala kvinnor (p<0,001) [34]. Vitamin E (400 enheter/dag) minskade PSQI-poängen från 13 till 6 i interventionsgruppen jämfört med 11 till 9 för placebo (p=0,012) [38]. Förbättringspoängen var avsevärt högre med vitamin E (5 vs 1, p<0,001) [38]. Zinksulfat (220 mg var 72:e timme) sänkte de totala PSQI-poängen avsevärt och förbättrade den subjektiva sömnkvaliteten och insomningstiden (p=0,008) [37].
Surkörsbärsjuice i en pilotprövning med korsad design (n=15) minskade Insomnia Severity Index och vakenhet efter insomning avsevärt (båda p<0,05) men visade ingen förbättring av insomningstid, total sömnstid eller sömneffektivitet jämfört med placebo [32]. Porcint placentarextrakt (300 mg/dag) förbättrade det subjektiva sömnmåttet djup och välbefinnande på St. Mary's Hospital Sleep Questionnaire men visade inga objektiva effekter [35].
Melatonin utvunnet ur pistaschmandlar (Prosomnial 1 mg) uppvisade jämförbar absorption med syntetiskt melatonin och förbättrade insomningstid, total sömnstid, sömnkvalitet och känslan av utvilad avsevärt under 7 dagar [36].
Säkerhet och tolerabilitet
Biverkningarna var generellt milda och sällsynta i alla studier. De vanligaste rapporterade händelserna inkluderade gastrointestinalt obehag [30, 34], huvudvärk [6, 15] och trötthet dagtid [4, 15]. Inga allvarliga biverkningar tillskrevs aktiva interventioner i de flesta prövningar [1, 2, 7, 8, 10, 11, 16, 19, 38].
Melatonin förknippades med lättyrsel, sömnighet på dagtid och minskad libido i en studie [4], även om frekvenserna var likartade mellan behandlingsgrupperna [4]. Två deltagare drog sig ur en studie på äldre på grund av överdriven trötthet [5]. Depåmelatonin 2 mg visade ingen nedsättning av psykomotorisk prestation, med en motorisk reaktionstid 60 ms snabbare än för placebo (p=0,004) [6].
Valeriana tolererades generellt väl med mindre biverkningar [9]. Kamomill rapporterade 6 biverkningar jämfört med 10 för placebo, alla milda och förbigående [28]. Ashwagandhastudier rapporterade inga behandlingsrelaterade biverkningar [8, 10]. Saffransextrakt orsakade milt gastrointestinalt obehag i 10 fall (30 mg-gruppen), 6 fall (20 mg-gruppen) och 4 fall (placebo) [30]. Ett avbrott skedde på grund av hjärtklappning i en saffransprövning [13].
Alfa-s1-kaseinhydrolysat orsakade en biverkning (klåda och urtikaria) i placebogruppen, med inga händelser i den aktiva gruppen [21]. GABA från risgrodd orsakade milt bucobehag, huvudvärk och trötthet hos 10 % av försökspersonerna [15]. Kollagenpeptider och palmitoyletanolamid rapporterade inga biverkningar [17, 22].
Syntes
Heterogenitet i fynd rörande melatonin
Melatoninstudier uppvisar betydande heterogenitet i utfall som kan förklaras av dos-responssamband, formuleringsekvivalenser och populationsegenskaper. Depottabletter (2mg) visade konsekvent effekt hos äldre vuxna med primär sömnlöshet [6, 27], där Tmax inträffade efter 3 timmar [6] vilket möjliggjorde bibehållna nattliga koncentrationer. Minskningen av insomningstiden med 9 minuter vid depåpreparat 2mg [6] ligger i linje med regulatoriska godkännandetrösklar och gav ingen psykomotorisk nedsättning [6].
Däremot gav direktfrisättande formuleringar inkonsistenta resultat beroende på population och dos. Snabbfrisättande 0,5mg administrerat 1 timme före önskad sängtid uppvisade uttalad effekt vid fördröjd sömn-vakenhetsfasstörning (34 minuters tidigareläggning av insomningen) [4], en population med dokumenterade cirkadianska fasförskjutningar där melatoninets kronobiologiska effekter är mekanistiskt relevanta [4]. Emellertid gav direktfrisättande 5mg vid sänggåendet ingen fördel för äldre vuxna med åldersrelaterade sömnproblem [5], vilket potentiellt speglar den korta halveringstiden (42,6 minuter) [4] i en population som kräver bibehållet sömnunderhåll snarare än fasförskjutning.
Att 5mg melatonin misslyckades vid alkoholberoende [26] kan återspegla en distinkt patofysiologi – alkohol rubbar sömnarkitekturen via GABAergiska mekanismer som melatonin inte adresserar [26]. Omvänt återspeglar 5mg depåmelatonins stora effektstorlek (Cohens d=1) hos endometriospatienter [25] sannolikt dubbla fördelar för såväl sömn som smärta, eftersom melatonin uppvisar antiinflammatoriska egenskaper som är relevanta för bäckenbunden smärta [25].
Valerianas motsägelsefulla evidens
Valerianastudier uppvisar en metodologisk hierarki som förklarar motstridiga fynd. Nollresultatet hos äldre kvinnor [9] härrörde från en liten crossover-studie (n=16) som använde 300mg extrakt (0,8% valerensyra) under endast 2 veckor [9, 9]. Vakenhet efter insomning försämrades faktiskt med 17,7 minuter [9], vilket tyder på otillräcklig dosering eller varaktighet för åldersrelaterade problem med sömnunderhåll.
Däremot framkom positiva fynd från större, tillräckligt styrkebaserade studier med högre doser eller koncentrationer. Extraktet på 200mg standardiserat till 2% valerensyra (2,5 gånger högre aktiv markör) visade omedelbara enbensdoserseffekter på den totala sömnstiden (+22,84 minuter, p<0,05) [18] samt ihållande flerveckorsförbättringar av insomningstid (-10,89 minuter) och total sömnstid (+75,21 minuter) [1]. Dessa effekter visade sig först efter 14-56 dagar [1], vilket är konsistent med ackumuleringshypoteser för GABAergiska örter.
Dosen på 600mg i en stor webbaserad studie (n=405) visade marginell nytta (5,5% förbättring, p=0,04) [29], vilket tyder på en dos-respons-platå. Valerians skenbara effektfönster tycks vara 200mg av ett högst standardiserat extrakt (≥2% valerensyra) med en minimitid på 2 veckor, i synnerhet hos yngre till medelålders vuxna med insomningsproblem snarare än besvär med sömnunderhåll.
Ashwagandhas konsekventa signal
Båda ashwagandhastudierna påvisade kliniskt meningsfulla förbättringar trots olika extrakt och doseringsregimer. Shoden (120mg/dag, 21mg witanolidglykosider) [8] och KSM-66 (600mg/dag) [10] minskade båda insomningstiden med 10-12 minuter [8, 10] och ökade sömneffektiviteten med 6-8% [8, 10]. Denna konsekvens över olika formuleringar tyder på att witanolidklassen, snarare än en specifik patentskyddad extraktion, medierar sömnfÖrdelar via adaptogen stressreduktion [8, 10]. Båda studierna inkluderade vuxna med ångest- eller stresskomponenter vid baslinjen [8, 10], vilket indikerar att ashwagandha kan ha företrädesvis gynnsam effekt på stressrelaterad sömnlöshet framför primära sömnrubbningar.
Mönster för växtextrakt
Studier på citronverbena förbättrade konsekvent sömnmått över både aktigrafi [12, 12] och bärbar enhetsspårning [14], trots olika tillverkare och något varierande standardisering (≥24% vs ≥28% fenylpropanoider) [12, 14]. 90-dagarsstudien visade progressiva fördelar med toppvärde vid studiens slut [12], medan 8-veckorsstudien med utsättningsperiod påvisade varaktiga effekter som sträckte sig bortom avslutad behandling [14], vilket tyder på både omedelbara och kumulativa mekanismer.
Resultat för Melissa officinalis är helt beroende av formulering. Fytosompreparatet (fosfolipidbärare) som utformats för förbättrad biotillgänglighet visade objektiva sömnförbättringar [2, 2], medan det standardiserade vattenhaltiga extraktet enbart visade subjektiva fördelar [33]. Detta formuleringsberoende återspeglar sannolikt den svaga orala biotillgängligheten hos hydroxikanelsyror, vilket fytosomteknologin avhjälper [2].
Saffrans två studier använde olika formuleringar (15,5mg vs 20-30mg) och utfallsmått (aktigrafi vs frågeformulär) [13, 30], men båda påvisade fördelar avseende sömnkvalitet och stress [13, 30]. Dos-responsen var modest – 20mg och 30mg skilde sig minimalt [30] – vilket tyder på en tröskeleffekt snarare än linjär skalning.
Aminosyror och specialiserade föreningar
GABA från risgrodd visade stora förbättringar i insomningstid (7,7 minuters minskning, p=0,001) [15], vilket tycks motsäga konventionell visdom om GABAs oförmåga att passera blod-hjärnbarriären [15]. Studien mätte dock inte GABA i cerebrospinalvätska [15], vilket lämnar mekanismen oklar. De signifikanta PSG-bekräftade fördelarna [15] kan återspegla perifera effekter på tarm-hjärna-axeln eller små mängder som passerar komprometterade barriärer vid sömnbristtillstånd.
Alfa-s1-kaseinhydrolysat uppvisade en tydlig placebokänslig uppdelning mellan subjektiva (signifikanta) och objektiva (icke-signifikanta) utfall [21]. Sömnbokförbättringarna var uttalade och ihållande [21], medan polysomnografi visade trender utan att uppnå signifikans [21]. Detta mönster tyder på förväntanseffekter eller att den subjektiva sömnkvaliteten förbättrades via anxiolytiska mekanismer som inte fångas upp av sömnarkitekturmått.
Populationsspecifika effekter
Postmenopausala kvinnor reagerade olika över interventionerna. Silveraxets minskning av vakenhet efter insomning med 15,8% [11] överensstämmer med dess etablerade effekter på vasomotoriska symtom som stör sömnen [11]. E-vitaminets stora PSQI-förbättring (7-poängs minskning) [38] och minskning av sedativ läkemedelsanvändning [38] kan återspegla antioxidanteffekter på åldersrelaterade sömnförändringar, även om studien inkluderade kvinnor med kronisk sömnlöshet snarare än hälsosamt åldrande [38].
Specialiserade populationer uppvisade både förstärkta och dämpade svar. Iva-sjuksköterskor med zinkbrist uppvisade signifikant förbättring vid zinktillskott [37], vilket indikerar korrigering av en specifik brist snarare än en primär sömnminskning. Fysiskt aktiva män uppvisade färre uppvaknanden med kollagenpeptider [22] och förbättrad kognition [22], vilket möjligen återspeglar återhämtningsfrämjande mekanismer skilda från sedering.
Kvalitets- och designfaktorer
Studiens kvalitet påverkade effektdetekteringen avsevärt. De tre studier som inte lyckades påvisa fördelar med valeriana [5, 9, 29] var antingen underdimensionerade crossover-designer (n=16, n=34) [5, 9] eller förlitade sig enbart på självrapportering i webbaserat format [29]. Däremot kunde tillräckligt styrkebaserade parallellstudier (n=45-80) med objektiva mått konsekvent detektera effekter för valeriana [1, 18], ashwagandha [8, 10] och växtextrakt [3, 7, 12].
Crossover-designer introducerade periodeffekter som var uppenbara vid alfa-s1-kaseinhydrolysat, där förbättringar inträffade i båda faserna [21], och i extrakt från porcin placenta, där subjektiva men inte objektiva fördelar framträdde [35]. Parallella designer undvek dessa carryover-effekter medan crossovers erbjöd fördelar med inom-individ-styrka när utsättningsperioderna var tillräckliga (≥2 veckor) [2, 16].
Mekanistiska implikationer
De divergerande effekterna på sömnarkitekturen ger mekanistiska insikter. Melissa officinalis ökade djupsömnen med 15% samtidigt som REM-sömnen minskade med 10% [2], vilket överensstämmer med GABAergisk förstärkning som främjar djupare NREM på bekostnad av REM. Citronverbena ökade både djupsömn och REM [14], vilket tyder på en distinkt mekanism som eventuellt involverar monoaminerga banor. Risgrynsextrakt ökade specifikt stadium 2-sömn [3], det vanligaste sömnstadiet, utan att förändra andelen REM- eller djupsömn.
Dessa skillnader i arkitektur är kliniskt betydelsefulla. Interventioner som bevarar eller förbättrar REM (ashwagandha, citronverbena) kan gynna tillstånd som kräver intakt REM-beroende minneskonsolidering. De som ökar djupsömnen (Melissa officinalis, möjligen magnesium) kan företrädesvis underlätta fysisk återhämtning. Frånvaron av REM-suppression över de flesta interventioner [6, 9, 21] skiljer dessa föreningar från bensodiazepiner och Z-läkemedel, som konsekvent minskar REM-andelen.
