En adultos con síntomas de insomnio, alteraciones del sueño o insomnio primario, ¿cuáles son los efectos de compuestos bioactivos individuales administrados por vía oral, extractos botánicos estandarizados, aminoácidos, minerales, péptidos y nutracéuticos frente a placebo o control activo sobre la latencia de inicio del sueño y la arquitectura del sueño evaluadas objetivamente, y por separado, sobre las variables subjetivas del sueño validadas?
Los suplementos monocomponente, incluidos melatonina, ashwagandha, valeriana estandarizada y extractos botánicos, reducen objetivamente la latencia de inicio del sueño en 6-34 minutos y mejoran la eficiencia del sueño en un 3-7% con efectos diversos en la arquitectura del sueño, mientras que las mejoras en la calidad subjetiva del sueño se demuestran en una gama más amplia de compuestos, si bien la eficacia depende de manera crítica de la estandarización de la formulación, la dosificación y la selección de la población.
Resumen
Treinta y nueve ensayos controlados aleatorizados evaluaron suplementos de un solo ingrediente para el insomnio en adultos, incluidos 22 ensayos con polisomnografía o actigrafía (evidencia de Nivel 1) [1–22] y 17 solo con variables de evaluación subjetivas validadas (evidencia de Nivel 2) [23–39]. La melatonina de liberación prolongada de 2mg redujo la latencia de inicio del sueño en 9 minutos [6] en adultos mayores con insomnio primario, mientras que la melatonina en dosis bajas de 0.5mg adelantó el inicio del sueño en 34 minutos en el trastorno de la fase retrasada de sueño-vigilia [4]. Los extractos de Ashwagandha redujeron de manera consistente la latencia de inicio del sueño en 10-12 minutos y aumentaron la eficiencia del sueño en un 6-8% en dos formulaciones [8, 10]. La valeriana de 200mg estandarizada a ≥2% de ácido valerénico mejoró la latencia de inicio del sueño y el tiempo total de sueño tras 2-8 semanas [1, 18], pero concentraciones más bajas y duraciones más cortas mostraron resultados nulos [9]. El extracto de salvado de arroz, la hierba luisa, Melissa officinalis Phytosome, el azafrán y el GABA procedente de germen de arroz demostraron mejoras en la latencia de inicio del sueño (5.7-34 minutos), el tiempo total de sueño (22-84 minutos) y la eficiencia del sueño (3-7%) [2, 3, 12, 13, 15, 16]. Los efectos sobre la arquitectura del sueño fueron heterogéneos: Melissa officinalis incrementó el sueño de ondas lentas en un 15% mientras disminuyó el REM en un 10% [2], mientras que la hierba luisa incrementó tanto el sueño profundo como el REM [14]. Diecisiete estudios de Nivel 2 notificaron mejoras significativas en las puntuaciones del Pittsburgh Sleep Quality Index o del Insomnia Severity Index con magnesio [39], azafrán [30], vitamina E [38] y extractos botánicos [31, 33], aunque los tamaños del efecto y la relevancia clínica variaron. Los acontecimientos adversos fueron predominantemente síntomas gastrointestinales leves y cefalea, sin que se atribuyeran acontecimientos graves a las intervenciones activas [1, 6, 8, 30]. La heterogeneidad en los hallazgos reflejó diferencias en las formulaciones (liberación inmediata frente a liberación prolongada, niveles de estandarización), relaciones dosis-respuesta, características de la población (insomnio primario frente a afecciones especializadas) y factores de calidad de los estudios, incluidos el tamaño muestral y los métodos de medición de variables de evaluación.
Diagrama de flujo
Búsqueda de artículos
Corpus de Elicit
Realizamos una búsqueda semántica en más de 138 millones de artículos académicos del motor de búsqueda Elicit, que incluye la totalidad de Semantic Scholar y OpenAlex.
Ejecutamos las siguientes consultas:
- "adult insomnia sleep disturbance oral dietary supplement nutraceutical randomized placebo polysomnography actigraphy sleep onset latency wake after sleep onset"
- "adult insomnia standardized botanical extract herbal medicine oral randomized placebo polysomnography actigraphy sleep architecture sleep quality"
Las búsquedas arrojaron un total de 500 resultados de Elicit.
Corpus de PubMed
Realizamos una búsqueda por palabras clave en el corpus de PubMed.
Ejecutamos la siguiente consulta:
- (adult insomnia OR sleep disturbance) AND (melatonin OR amino acid OR GABA OR magnesium OR zinc OR peptide OR casein hydrolysate) AND randomized AND (polysomnography OR actigraphy OR sleep onset latency OR PSQI OR ISI)
La búsqueda arrojó un total de 250 resultados de PubMed.
Recuperamos los 621 artículos más relevantes para la consulta con el fin de proceder a su cribado.
Cribado
Cribado de resúmenes
Se seleccionaron las fuentes a partir de sus resúmenes en función de los siguientes criterios:
- Diseño aleatorizado: ¿Se trata de un ensayo controlado aleatorizado, incluido un ensayo cruzado aleatorizado?
- Informe primario de ensayo completado: ¿Es un informe primario de un ensayo completado, en lugar de una revisión, protocolo, editorial, fe de erratas o resumen de congreso?
- Población adulta con trastornos del sueño: ¿Indica el título o resumen que se trata de adultos con insomnio, alteraciones del sueño, mala calidad del sueño o dificultad para conciliar el sueño?
- Intervención oral única elegible: ¿Indica el título o resumen un único nutriente, aminoácido, péptido/hidrolizado, fitoquímico aislado o extracto botánico estandarizado administrado por vía oral, en lugar de una fórmula multielemento, intervención no oral o hipnótico bajo prescripción médica?
Los artículos que no cumplieron con algún criterio estricto fueron excluidos automáticamente. Para los artículos restantes, se evaluaron todas las preguntas de cribado en conjunto y se realizó un juicio holístico sobre la inclusión de cada artículo.
132 artículos superaron el cribado de resúmenes y pasaron a la evaluación de texto completo.
En la fase de cribado de resúmenes, el número de artículos excluidos por motivo principal fue:
- Diseño aleatorizado: n = 9
- Informe primario de ensayo completado: n = 55
- Población adulta con trastornos del sueño: n = 140
- Intervención oral única elegible: n = 283
- Otros / por debajo del umbral de cribado: n = 2
Cribado de texto completo
Posteriormente, se evaluaron los artículos en función de su texto completo aplicando estos criterios adicionales:
- Población elegible: ¿Son los participantes adultos con síntomas de insomnio, alteraciones del sueño o insomnio primario, sin patologías secundarias ni entornos excluidos, a menos que los datos elegibles se notifiquen por separado?
- Intervención elegible: ¿Es la intervención un nutriente identificable único administrado por vía oral, aminoácido, hidrolizado de péptido/proteína, fitoquímico aislado o extracto botánico estandarizado con dosis/formulación declarada, y no un producto multielemento o hipnótico bajo prescripción médica?
- Comparación de ensayo elegible: ¿Se trata de un ensayo aleatorizado completado, en paralelo o cruzado, con placebo o comparador activo?
- Nivel de variable de desenlace elegible: ¿Incluye el informe variables Tier 1 derivadas de PSG/actigrafía como SOL, WASO, TST, eficiencia del sueño, N3/sueño de ondas lentas o REM; o únicamente variables Tier 2 como PSQI subjetivo validado, ISI, SOL subjetivo estandarizado o registros de sueño estandarizados?
- Informe primario completo: ¿Es un informe primario completo con metodología y resultados del ensayo utilizables, y no una publicación secundaria duplicada, protocolo, revisión, editorial, fe de erratas o resumen de congreso?
Los artículos que no cumplieron con algún criterio estricto fueron excluidos automáticamente. Para los artículos restantes, se evaluaron todas las preguntas de cribado en conjunto y se realizó un juicio holístico sobre la inclusión de cada artículo en el análisis final.
39 artículos superaron el cribado de texto completo y pasaron a la extracción de datos.
En la fase de cribado de texto completo, el número de artículos excluidos por motivo principal fue:
- Población elegible: n = 5
- Intervención elegible: n = 4
- Comparación de ensayo elegible: n = 1
- Nivel de variable de desenlace elegible: n = 1
- Sin texto completo: n = 82
Extracción de datos
Solicitamos a un modelo de lenguaje de gran tamaño que extrajera cada una de las siguientes columnas de datos a partir de cada artículo. Proporcionamos al modelo las instrucciones de extracción que se detallan a continuación para cada columna.
- Nivel de evidencia: Clasificar exactamente en uno de los siguientes: Nivel 1 objetivo, Nivel 2 únicamente subjetivo, o No elegible. El Nivel 1 requiere PSG o actigrafía; el Nivel 2 incluye únicamente variables de valoración subjetivas validadas.
- Identidad y diseño del ensayo: Extraer el nombre/acrónimo del ensayo si está disponible, el identificador de registro, el diseño en paralelo/cruzado, la aleatorización/enmascaramiento y la duración del seguimiento.
- Población: Extraer el tamaño muestral aleatorizado/analizado, la edad, el sexo, la definición diagnóstica/sintomática, la gravedad basal del sueño y cualquier condición relevante para la elegibilidad.
- Identidad de la intervención: Extraer la sustancia única exacta o el extracto estandarizado, la parte de la planta/marcador activo si procede, la formulación, la dosis, la frecuencia y el momento de administración.
- Comparador: Extraer el placebo o comparador activo y la pauta posológica emparejada.
- Desenlaces objetivos: Para cada variable de valoración de PSG/actigrafía, extraer el dispositivo/método, SOL, WASO, TST, eficiencia del sueño, N3/sueño de ondas lentas, REM, momento de medición, unidades y dirección del beneficio. Indicar no notificado si está ausente.
- Datos objetivos a nivel de brazo: Para cada desenlace objetivo, extraer la n de la intervención y del comparador, la media basal, la media de seguimiento o cambio, y SD, SE o CI, indicando si los resultados están ajustados. No inferir valores faltantes.
- Estimaciones comparativas objetivas: Para cada desenlace objetivo, extraer la diferencia de medias entre grupos notificada, el 95% CI, el valor p y el tamaño del efecto (d de Cohen/g de Hedges) si se notifican. Indicar no notificado si está ausente.
- Desenlaces subjetivos: Extraer el instrumento subjetivo validado (PSQI, ISI, SOL subjetivo estandarizado, registro de sueño estandarizado), el momento temporal y la dirección del beneficio.
- Datos subjetivos a nivel de brazo y comparativos: Para cada desenlace subjetivo, extraer la n de intervención/comparador, las medias/cambio y SD/SE/CI, además de la diferencia entre grupos, el 95% CI, el valor p y el tamaño del efecto si se notifican. Indicar no notificado si está ausente.
- Arquitectura del sueño: Extraer los datos de duración o porcentaje de N3/sueño de ondas lentas y REM por separado, con unidades, momento temporal, valores a nivel de brazo y estadísticas comparativas cuando se hayan notificado.
- Seguridad y sedación diurna: Extraer los acontecimientos adversos, los abandonos debidos a acontecimientos adversos y las medidas de sedación diurna residual/rendimiento psicomotor, con datos cuantitativos cuando se hayan notificado.
- Farmacocinética y pauta temporal: Extraer Tmax, vía de absorción o información sobre la BBB y el intervalo de administración previo a acostarse únicamente cuando se notifique en el estudio; de lo contrario, indicar no notificado.
- Dominios de RoB 2: Evaluar el riesgo de sesgo por separado para el proceso de aleatorización, las desviaciones de las intervenciones previstas, los datos de resultados faltantes, la medición del resultado y la selección del resultado notificado. Asignar a cada dominio Riesgo bajo, Algunas preocupaciones o Riesgo alto con una breve justificación basada en la evidencia.
- Contexto regulatorio de la EU: Extraer cualquier información declarada sobre complemento alimenticio, alimento, novel food, contexto de medicamento o declaración de propiedades saludables autorizada por la EU. No inferir el estatus regulatorio cuando la fuente no lo especifique.
Resultados
Características de los estudios incluidos
Esta revisión identificó 39 ensayos controlados aleatorizados que evaluaron suplementos de un solo ingrediente para el insomnio en adultos. Veintidós ensayos incluyeron mediciones objetivas del sueño (evidencia de Nivel 1) [1–22], mientras que 17 ensayos reportaron únicamente variables de desenlace subjetivas validadas (evidencia de Nivel 2) [23–39].
| Estudio | ¿Texto completo recuperado? | Nivel de evidencia | Diseño | Población | Intervención | Comparador | Duración | Registro |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Khalid et al., 2024 [23] | Sí | Tier 2 [23] | RCT paralelo, simple ciego [23] | 290 adultos con diabetes e insomnio (93 hombres, 197 mujeres) [23] | Mg 250mg, K 250mg, o Mg+K 250mg mensuales [23] | Placebo (almidón) [23] | 2 meses [23] | NCT04642313 [23] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Sí | Tier 1 [1] | RCT paralelo, doble ciego [1] | 72 adultos de 18-50 años con problemas de sueño (PSQI≥5) [1] | Valeriana officinalis 200mg (ácido valerénico al 2%), 1h antes de acostarse [1] | Placebo (celulosa microcristalina) [1] | 8 semanas [1] | CTRI/2022/05/042818 [1] |
| Nielsen et al., 2010 [24] | Sí | Tier 2 [24] | RCT paralelo, doble ciego [24] | 96 adultos de 51-85 años con mala calidad de sueño (PSQI>5) [24] | Citrato de magnesio 320mg/día [24] | Placebo de citrato de sodio [24] | 7 semanas [24] | NCT00833092 [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [2] | Sí | Tier 1 [2] | RCT cruzado, doble ciego [2] | 30 adultos de 18-65 años con sueño no reparador [2] | Melissa officinalis Phytosome 400mg, 30min antes de acostarse [2] | Placebo [2] | 2 semanas por brazo [2] | NCT05950932 [2] |
| Esmaeilzadeh et al., 2025 [25] | Sí | Tier 2 [25] | RCT paralelo, triple ciego [25] | 80 mujeres infértiles de 18-45 años con endometriosis y PSQI≥5 [25] | Melatonina 5mg de liberación prolongada, 2h antes de acostarse [25] | Placebo (almidón) [25] | 2 meses [25] | IRCT20171209037794N4 [25] |
| Um et al., 2019 [3] | Sí | Tier 1 [3] | RCT paralelo, doble ciego [3] | 45 adultos con PSQI≥5 [3] | Extracto de salvado de arroz 1000mg (4.5mg/g de γ-oryzanol), 30-60min antes de acostarse [3] | Placebo (maltodextrina) [3] | 2 semanas [3] | KCT0001893 [3] |
| Sletten et al., 2018 [4] | Sí | Tier 1 [4] | RCT paralelo, doble ciego [4] | 116 adultos de 16-65 años con DSWPD y ritmo de melatonina retrasado [4] | Melatonina 0.5mg de liberación rápida, 1h antes de la hora deseada de acostarse [4] | Placebo [4] | 4 semanas [4] | ACTRN12612000425897 [4] |
| Baskett et al., 2003 [5] | Sí | Tier 1 [5] | RCT cruzado, doble ciego [5] | 34 adultos de edad ≥65 con problemas de sueño asociados a la edad [5] | Melatonina 5mg de liberación inmediata al acostarse [5] | Placebo (glucosa) [5] | 4 semanas por brazo [5] | No reportado [5] |
| Luthringer et al., 2009 [6] | Sí | Tier 1 [6] | RCT paralelo, doble ciego [6] | 40 adultos de edad ≥55 con insomnio primario (DSM-IV) [6] | Melatonina de liberación prolongada 2mg, 2h antes de acostarse [6] | Placebo [6] | 3 semanas [6] | No reportado [6] |
| Gendy et al., 2020 [26] | Sí | Tier 2 [26] | RCT paralelo, doble ciego [26] | 60 adultos con trastorno por consumo de alcohol y problemas de sueño [26] | Melatonina 5mg de disolución rápida, 1h antes de acostarse [26] | Placebo [26] | 4 semanas [26] | NCT03043443 [26] |
| Kim et al., 2021 [27] | Sí | Tier 2 [27] | RCT paralelo, doble ciego [27] | 38 mujeres de edad ≥55 con insomnio (PSQI≥5) [27] | Melatonina 2mg de liberación prolongada, 2h antes de dormir [27] | Placebo [27] | 6 semanas [27] | YUHS 4-2016-0418 [27] |
| Ha et al., 2019 [7] | Sí | Tier 1 [7] | RCT paralelo, doble ciego [7] | 80 adultos de 20-65 años con insomnio leve [7] | Polygonatum sibiricum 500mg, 30-60min antes de acostarse [7] | Placebo [7] | 4 semanas [7] | NCT03337789 [7] |
| Zick et al., 2011 [28] | Sí | Tier 2 [28] | RCT paralelo, doble ciego [28] | 34 adultos de 18-65 años con insomnio primario según DSM-IV ≥6 meses [28] | Manzanilla 270mg dos veces al día (2.5mg de α-bisabolol, ≥2.5mg de apigenina) [28] | Placebo [28] | 28 días [28] | NCT01286324 [28] |
| Deshpande et al., 2020 [8] | Sí | Tier 1 [8] | RCT paralelo, doble ciego [8] | 144 adultos de 18-65 años con sueño no reparador (RSQ-W≤50) [8] | Ashwagandha 120mg (Shoden) una vez al día, 2h antes de la cena [8] | Placebo (polvo de arroz) [8] | 6 semanas [8] | CTRI/2017/02/007801 [8] |
| Taibi et al., 2009 [9] | Sí | Tier 1 [9] | RCT cruzado, doble ciego [9] | 16 mujeres de 55-80 años con insomnio (PSQI≥5) [9] | Valeriana 300mg (ácido valerénico al 0.8%), 30min antes de acostarse [9] | Placebo [9] | 2 semanas por brazo [9] | No reportado [9] |
| Langade et al., 2019 [10] | Sí | Tier 1 [10] | RCT paralelo, doble ciego [10] | 58 adultos de 18-60 años con insomnio según DSM-IV [10] | Ashwagandha 300mg (KSM-66) dos veces al día [10] | Placebo (almidón) [10] | 10 semanas [10] | No reportado [10] |
| Oxman et al., 2007 [29] | Sí | Tier 2 [29] | RCT paralelo, doble ciego [29] | 405 adultos de 18-75 años con insomnio [29] | Valeriana 600mg (3×200mg), 1h antes de acostarse [29] | Placebo [29] | 14 días [29] | ISRCTN72748991 [29] |
| Schuster et al., 2025 [30] | Sí | Tier 2 [30] | RCT paralelo, doble ciego [30] | 165 adultos de 18-65 años con insomnio moderado (RIS>12) [30] | Azafrán 20mg o 30mg (Safr'Inside), 60min antes de acostarse [30] | Placebo (maltodextrina) [30] | 4 semanas [30] | DRKS00033435 [30] |
| Di Minno et al., 2025 [31] | Sí | Tier 2 [31] | RCT cruzado, doble ciego [31] | 66 adultos de 18-70 años con insomnio primario leve a moderado (ISI<22) [31] | Scutellaria lateriflora 400mg (baicalina al 10%) al día [31] | Placebo [31] | 56 días por brazo [31] | ISRCTN12126820 [31] |
| Pigeon et al., 2010 [32] | Sí | Tier 2 [32] | RCT cruzado, doble ciego [32] | 15 adultos de edad ≥65 con insomnio crónico (ISI≥10) [32] | Jugo de cereza ácida 16oz/día (por la mañana y 1-2h antes de acostarse) [32] | Bebida placebo [32] | 2 semanas por brazo [32] | No reportado [32] |
| Jiang et al., 2015 [11] | Sí | Tier 1 [11] | RCT paralelo, doble ciego [11] | 42 mujeres posmenopáusicas de 45-60 años con alteraciones del sueño [11] | Cimicífuga 40mg/día (20mg de fármaco crudo por comprimido) después de las comidas [11] | Placebo [11] | 6 meses [11] | No reportado [11] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [12] | Sí | Tier 1 [12] | RCT paralelo, doble ciego [12] | 71 adultos de edad ≥18 con alteraciones del sueño [12] | Hierbaluisa 400mg (≥24% de verbascósido), 1h antes de dormir [12] | Placebo (celulosa) [12] | 90 días [12] | NCT06154629 [12] |
| Pachikian et al., 2021 [13] | Sí | Tier 1 [13] | RCT paralelo, doble ciego [13] | 66 adultos de 25-70 años con insomnio leve a moderado (ISI 7-21) y ansiedad [13] | Azafrán 15.5mg/día (Saffr'activ) por la noche [13] | Placebo (maltodextrina) [13] | 6 semanas [13] | NCT04750681 [13] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [14] | Sí | Tier 1 [14] | RCT paralelo, doble ciego [14] | 40 adultos con estrés (PSS>15) y mala calidad de sueño (PSQI>5) [14] | Hierbaluisa 400mg (≥28% de fenilpropanoides), 1-2h antes de dormir [14] | Placebo [14] | 8 semanas + 4 semanas de lavado [14] | No reportado [14] |
| Bano et al., 2023 [33] | Sí | Tier 2 [33] | RCT paralelo, doble ciego [33] | 100 adultos de 18-65 años con malestar emocional moderado o PSQI>5 [33] | Melissa officinalis 400mg/día (17-23% de ácidos hidroxicinámicos) después de las comidas [33] | Placebo [33] | 3 semanas [33] | NCT05602688 [33] |
| Byun et al., 2018 [15] | Sí | Tier 1 [15] | RCT paralelo, doble ciego [15] | 40 adultos con síntomas de insomnio (PSQI≥5, ISI≥8) [15] | GABA 300mg de germen de arroz, 1h antes de dormir [15] | Placebo (maltodextrina) [15] | 4 semanas [15] | No reportado [15] |
| Mahmoudi et al., 2020 [34] | Sí | Tier 2 [34] | RCT paralelo, doble ciego [34] | 96 mujeres posmenopáusicas de 45-65 años con PSQI<5 [34] | Semilla de azufaifo 250mg dos veces al día al acostarse [34] | Placebo [34] | 21 días [34] | IRCT20180307038992N1 [34] |
| Losso et al., 2017 [16] | Sí | Tier 1 [16] | RCT cruzado, doble ciego [16] | 8 adultos de edad ≥50 con insomnio según ICSD-2 [16] | Jugo de cereza ácida 240ml dos veces al día (por la mañana y 1-2h antes de acostarse) [16] | Bebida placebo [16] | 2 semanas por brazo [16] | NCT01669317 [16] |
| Rao et al., 2021 [17] | Sí | Tier 1 [17] | RCT paralelo, doble ciego [17] | 103 adultos con PSQI>5 [17] | Palmitoiletanolamida 350mg (Levagen+), 1h antes de dormir [17] | Placebo (maltodextrina) [17] | 8 semanas [17] | ACTRN12618001339246 [17] |
| Thomas, 2024 [18] | Sí | Tier 1 [18] | RCT paralelo, doble ciego [18] | 72 adultos con insomnio leve [18] | Valeriana officinalis 200mg (ácido valerénico al 2%), 1h antes de dormir [18] | Placebo (celulosa) [18] | 56 días [18] | CTRI/2022/05/042818 [18] |
| Nagase et al., 2020 [35] | Sí | Tier 2 [35] | RCT cruzado, doble ciego [35] | 20 adultos de 28-73 años con PSQI 6-10 [35] | Extracto placentario porcino 300mg/día [35] | Placebo [35] | 2 semanas por brazo [35] | UMIN000026468 [35] |
| Breus et al., 2024 [19] | Sí | Tier 1 [19] | RCT cruzado, doble ciego [19] | 31 adultos con síntomas de insomnio no clínico [19] | Magnesio 1g/día (Upgraded Magnesium) [19] | Placebo [19] | 2 semanas por brazo [19] | ISRCTN 70584524 [19] |
| Hausenblas et al., 2024 [20] | Sí | Tier 1 [20] | RCT paralelo, doble ciego [20] | 56 adultos con mala calidad de sueño no clínica [20] | Dichrostachys glomerata 300mg/día (DYG-400) [20] | Placebo (proteína de arroz) [20] | 60 días [20] | ISRCTN10099861 [20] |
| Kim et al., 2019 [21] | Sí | Tier 1 [21] | RCT cruzado, doble ciego [21] | 43 adultos con alteración del sueño leve a moderada [21] | Hidrolizado de caseína alfa-s1 300mg/día (Lactium), 1h antes de acostarse [21] | Placebo (maltodextrina) [21] | 4 semanas por brazo [21] | KCT0001867 [21] |
| Rao & Briskey, 2025 [36] | Sí | Tier 2 [36] | RCT cruzado, doble ciego [36] | 26 adultos con dificultad para conciliar el sueño (>20min) [36] | Melatonina derivada del pistacho 1mg (Prosomnial), 1h antes de acostarse [36] | Melatonina sintética 1mg [36] | 7 días por brazo [36] | No reportado [36] |
| Baradari et al., 2018 [37] | Sí | Tier 2 [37] | RCT paralelo, doble ciego [37] | 53 enfermeros de UCI con PSQI>5 y deficiencia de zinc [37] | Sulfato de zinc 220mg cada 72h antes de dormir [37] | Placebo (almidón) [37] | 1 mes [37] | No reportado [37] |
| Thongchumnum et al., 2023 [38] | Sí | Tier 2 [38] | RCT paralelo, doble ciego [38] | 160 mujeres posmenopáusicas con trastorno de insomnio crónico [38] | Vitamina E 400 unidades (tocoferoles mixtos) al día [38] | Placebo [38] | 1 mes [38] | TCTR20220405002 [38] |
| Schuster et al., 2025a [39] | Sí | Tier 2 [39] | RCT paralelo, doble ciego [39] | 155 adultos de 18-65 años con mala calidad de sueño (RIS>12) [39] | Bisglicinato de magnesio 250mg de Mg elemental, 30-60min antes de acostarse [39] | Placebo (celulosa) [39] | 4 semanas [39] | DRKS00031494 [39] |
| Thomas et al., 2023 [22] | Sí | Tier 1 [22] | RCT cruzado, doble ciego [22] | 13 varones físicamente activos de 24±4 años con quejas de sueño (AIS≥6) [22] | Péptidos de colágeno 15g/día, 1h antes de acostarse [22] | Placebo [22] | 7 noches por brazo [22] | osf.io/vjf8y [22] |
Los estudios se realizaron predominantemente en adultos con insomnio primario o quejas de sueño, aunque las poblaciones especializadas incluyeron mujeres posmenopáusicas [11, 34, 38], individuos con diabetes [23], endometriosis [25], trastorno por consumo de alcohol [26], trastorno de la fase retrasada del sueño y la vigilia [4] y varones físicamente activos [22]. El tamaño de las muestras osciló entre 8 [16] y 405 [29] participantes. La mayoría de los ensayos emplearon diseños de grupos paralelos, y 10 utilizaron una metodología cruzada [2, 5, 9, 16, 19, 21, 22, 31, 32, 35, 36]. La duración de las intervenciones varió desde la evaluación de una dosis única [18] hasta 6 meses [11], con una duración de 2 a 8 semanas en la mayoría de los ensayos.
Efectos sobre los resultados objetivos del sueño
Melatonina
Cinco ensayos evaluaron formulaciones de melatonina mediante polisomnografía o actigrafía. La melatonina de liberación prolongada de 2mg administrada 2 horas antes de acostarse redujo la latencia de inicio del sueño en 9 minutos (p=0.02) en 40 adultos de edad ≥55 años con insomnio primario [6]. No se observaron cambios significativos en la arquitectura del sueño [6]. En adultos con trastorno de la fase de sueño-vigilia retrasada, la melatonina de 0.5mg administrada 1 hora antes de la hora deseada de acostarse adelantó el inicio del sueño en 34 minutos (95% CI -60 a -8) e incrementó la eficiencia del sueño en el primer tercio de la noche en un 5.14% (95% CI 2.52-7.76) [4]. La latencia de inicio del sueño por actigrafía disminuyó en 11.9 minutos (95% CI -19.54 a -4.39) [4].
Por el contrario, la melatonina de liberación inmediata de 5mg al acostarse no mostró efectos significativos sobre los parámetros del sueño en un ensayo cruzado de 34 adultos mayores con problemas de sueño asociados a la edad [5]. Los durmientes normales experimentaron una reducción mediana de 4.4 despertares, pero los sujetos con problemas de sueño no mostraron beneficio alguno [5].
Ashwagandha
Dos ensayos evaluaron extractos estandarizados de raíz de ashwagandha mediante actigrafía. En 144 adultos con sueño no reparador, el extracto Shoden (120mg/día con 21mg de glucósidos de withanólidos) mejoró significativamente la eficiencia del sueño (p<0.01), el tiempo total de sueño (p<0.001), la latencia de inicio del sueño (p<0.01) y la vigilia tras el inicio del sueño (p<0.05) después de 6 semanas [8]. La calidad del sueño autorreportada aumentó un 72% frente al 29% con placebo (p<0.001) [8].
El extracto KSM-66 (300mg dos veces al día) en 58 adultos con insomnio según DSM-IV redujo la latencia de inicio del sueño de 41.61±6.84 a 29.00±7.14 minutos en el grupo de intervención frente a 41.94±6.98 a 33.94±7.65 minutos con placebo (p=0.019) [10]. La eficiencia del sueño aumentó de 75.63±2.70% a 83.48±2.83% frente a 75.14±3.73% a 79.68±3.59% con placebo [10].
Valeriana
Tres ensayos evaluaron Valeriana officinalis con resultados contrastantes. Un estudio de dosis única de 200mg de extracto (2% de ácido valerénico) en 72 adultos con quejas de sueño aumentó significativamente el tiempo real de sueño en 22.84±9.82 minutos frente a -39.28±9.13 minutos con placebo (p<0.05) [18]. A lo largo de 8 semanas, la misma formulación redujo la latencia del sueño en 10.89±4.98 minutos e incrementó el tiempo total de sueño en 75.21±34.05 minutos [1]. La polisomnografía tras 56 días mostró mejoras significativas en el tiempo total de sueño, la latencia del sueño y la eficiencia del sueño (todas p<0.05) [1].
Sin embargo, un ensayo cruzado en 16 mujeres de edad avanzada que utilizó 300mg de extracto de valeriana (0.8% de ácido valerénico) no halló mejoras en la latencia del sueño, la vigilia tras el inicio del sueño o la eficiencia del sueño después de 2 semanas [9]. La vigilia tras el inicio del sueño aumentó de hecho en 17.7±25.6 minutos en comparación con el valor basal (p=0.02) [9].
Extractos botánicos
El extracto de salvado de arroz estandarizado a 4.5mg/g de γ-oryzanol (1000mg/día) en 45 adultos con alteraciones del sueño redujo la latencia del sueño (p ajustada=0.047), aumentó el tiempo total de sueño (p=0.019) y mejoró la eficiencia del sueño (p=0.010) tras 2 semanas [3]. La duración de la fase 2 del sueño aumentó significativamente (p=0.022) [3].
El extracto de rizoma de Polygonatum sibiricum (500mg/día) mejoró el tiempo total de sueño evaluado por actigrafía tras 4 semanas (interacción grupo por visita p=0.046) [7]. Melissa officinalis formulada como preparación Phytosome (400mg/día) redujo las puntuaciones del Índice de Severidad del Insomnio de 9.7±3.7 a 6.8±4.1, una diferencia media de 2.9 puntos (p=0.003) [2]. La duración del sueño de ondas lentas aumentó un 15%, mientras que el sueño REM disminuyó un 10% [2].
El extracto de hierbaluisa (400mg/día, ≥24% verbascoside) administrado durante 90 días mejoró la latencia del sueño según el PSQI (1.6±1.0 frente a 1.9±0.7, p=0.027) y la eficiencia del sueño (84.5±12.8 frente a 79.8±13.6, p=0.023) [12]. La actigrafía mostró mejoras significativas en la latencia, la eficiencia y el estado de vigilia (p=0.001) [12]. Un estudio paralelo con el mismo extracto demostró un aumento en los porcentajes de sueño profundo y REM mediante monitorización con dispositivos wearables [14].
El extracto de azafrán (15.5mg/día) aumentó el tiempo en cama en 16 minutos en comparación con el valor basal y en 25 minutos frente a placebo (p=0.023) [13]. El extracto estandarizado de cohosh negro (40mg/día) administrado durante 6 meses aumentó la eficiencia del sueño y redujo la duración de la vigilia tras el inicio del sueño en un 15.8% [11].
Aminoácidos y péptidos
El GABA extraído de germen de arroz (300mg/día) redujo la latencia del sueño de 13.4±15.7 a 5.7±6.2 minutos (p=0.001) e incrementó la eficiencia del sueño de 79.4±12.9% a 86.1±10.5% (p=0.018) tras 4 semanas [15]. El hidrolizado de caseína alfa-s1 (300mg/día) mostró mejoras significativas en el tiempo total de sueño, la eficiencia del sueño, la latencia del sueño y la vigilia tras el inicio del sueño durante la fase activa en los diarios de sueño (todas p<0.001), aunque la polisomnografía no mostró diferencias significativas entre grupos [21].
Los péptidos de colágeno (15g/día) redujeron los despertares polisomnográficos de 29.3±13.8 a 21.3±9.7 episodios (p=0.028) [22]. Los despertares subjetivos disminuyeron de 1.9±0.6 a 1.3±1.5 (p=0.023) [22]. El rendimiento basal en la prueba de Stroop fue superior con colágeno (1.00±0.00) frente a placebo (0.97±0.05, p=0.009) [22].
Otros compuestos
El zumo de cereza ácida (240ml dos veces al día) incrementó el tiempo de sueño polisomnográfico en 84 minutos (p=0.0182) y mejoró la eficiencia del sueño (p=0.03) en 8 adultos con insomnio [16]. Palmitoylethanolamide (350mg/día) redujo la latencia de inicio del sueño en las semanas 4 y 8 [17]. El extracto de Dichrostachys glomerata (300mg/día) mejoró significativamente la puntuación de sueño, la duración del sueño profundo, la latencia del sueño y el tiempo en vigilia a lo largo de 60 días [20].
Resumen de efectos objetivos
Entre los estudios de Nivel 1 con medidas objetivas, las mejoras en la latencia de inicio del sueño oscilaron entre 5.7 minutos [15] y 34 minutos [4]. Los aumentos en el tiempo total de sueño variaron entre 75 minutos [1] y 84 minutos [16]. Las ganancias en eficiencia del sueño oscilaron entre un 3% y un 7% entre las distintas intervenciones [8, 10, 11, 15]. Los efectos sobre la arquitectura del sueño se notificaron de forma heterogénea: algunos estudios mostraron incrementos en el sueño de ondas lentas [2, 14], mientras que otros no observaron cambios significativos [6].
Efectos sobre los resultados subjetivos del sueño
Estudios de nivel 2 (únicamente subjetivos)
Diecisiete ensayos notificaron resultados subjetivos validados sin mediciones objetivas del sueño. El citrato de magnesio (320mg/día) mejoró las puntuaciones globales del PSQI de 10.4 a 6.6 independientemente de la asignación del tratamiento (p<0.0001), pero la suplementación con magnesio redujo específicamente la proteína C reactiva plasmática en participantes con valores basales >3.0mg/L [24]. El bisglicinato de magnesio (250mg de magnesio elemental) redujo las puntuaciones del ISI en 3.9 puntos (IC del 95%: -5.8 a -2.0) frente a 2.3 puntos con placebo (IC del 95%: -4.1 a -0.4, p=0.049, d de Cohen=0.2) [39].
Los ensayos con melatonina en poblaciones especializadas mostraron resultados mixtos. En 80 mujeres infértiles con endometriosis, 5mg de melatonina de liberación prolongada mejoraron la calidad global del sueño en 1.7 puntos (IC del 95%: -2.63 a -0.77, p<0.001, d de Cohen=1) y redujeron el dolor pélvico crónico [25]. Sin embargo, en 60 adultos con trastorno por consumo de alcohol, 5mg de melatonina no mostraron diferencias significativas respecto al placebo en la reducción del PSQI [26]. En 38 mujeres de edad ≥55 años, 2mg de melatonina de liberación prolongada mejoraron el PSQI de 11 a 8 (p=0.01), aunque no se observaron diferencias significativas entre grupos [27].
El extracto de azafrán (20-30mg/día) redujo las puntuaciones de la Athens Insomnia Scale en 1.96 puntos con 30mg y 1.54 puntos con 20mg frente a 0.71 puntos con placebo (tamaño del efecto d=0.45) [30]. La calidad del sueño mejoró significativamente tras 3 semanas (p<0.05 para 30mg, p<0.01 para 20mg) [30]. El estrés percibido disminuyó en mayor medida con ambas dosis de azafrán en comparación con el placebo (p=0.01) [30].
El extracto de Scutellaria lateriflora (400mg/día) redujo significativamente las puntuaciones del PSQI y mejoró la latencia de inicio del sueño, la eficiencia del sueño y el tiempo total de sueño en un diseño cruzado [31]. La formulación fosfolipídica de Melissa officinalis (400mg/día) mejoró significativamente la depresión, la ansiedad, el estrés, el afecto positivo y negativo, el bienestar mental, la calidad de vida y la calidad del sueño (todos p<0.001) [33].
La valeriana a dosis de 600mg (3 comprimidos de 200mg) mostró un beneficio marginalmente significativo, con un 5.5% más de participantes que notificaron un sueño mejor o mucho mejor (IC del 95%: 0.2 a 10.8, p=0.04) [29]. El extracto de manzanilla (270mg dos veces al día) mostró tendencias favorables al tratamiento en la latencia del sueño (d de Cohen=0.47) y los despertares nocturnos (d de Cohen=0.61), aunque sin significación estadística [28].
Las cápsulas de semilla de jujube (250mg dos veces al día) mejoraron las puntuaciones del PSQI más que el placebo en 96 mujeres posmenopáusicas (p<0.001) [34]. La vitamina E (400 unidades/día) redujo las puntuaciones del PSQI de 13 a 6 en el grupo de intervención frente a 11 a 9 en el grupo placebo (p=0.012) [38]. La puntuación de mejoría fue significativamente mayor con vitamina E (5 frente a 1, p<0.001) [38]. El sulfato de zinc (220mg cada 72 horas) redujo significativamente las puntuaciones totales del PSQI y mejoró la calidad subjetiva del sueño y la latencia del sueño (p=0.008) [37].
El zumo de cereza ácida en un ensayo piloto cruzado (n=15) redujo significativamente el Insomnia Severity Index y la vigilia tras el inicio del sueño (ambos p<0.05), pero no mostró mejoras en la latencia del sueño, el tiempo total de sueño o la eficiencia del sueño en comparación con el placebo [32]. El extracto de placenta porcina (300mg/día) mejoró la profundidad subjetiva del sueño y el bienestar en el St. Mary's Hospital Sleep Questionnaire, pero no mostró efectos objetivos [35].
La melatonina derivada del pistacho (Prosomnial 1mg) mostró una absorción comparable a la de la melatonina sintética y mejoró significativamente la latencia del sueño, el tiempo total de sueño, la calidad del sueño y la sensación de descanso a lo largo de 7 días [36].
Seguridad y tolerabilidad
Los acontecimientos adversos fueron generalmente leves e infrecuentes en todos los estudios. Los acontecimientos notificados con mayor frecuencia incluyeron malestar gastrointestinal [30, 34], cefalea [6, 15] y somnolencia diurna [4, 15]. No se atribuyeron acontecimientos adversos graves a las intervenciones activas en la mayoría de los ensayos [1, 2, 7, 8, 10, 11, 16, 19, 38].
La melatonina se asoció con aturdimiento, somnolencia diurna y disminución de la libido en un estudio [4], aunque las tasas fueron similares entre los grupos de tratamiento [4]. Dos participantes abandonaron un estudio en adultos mayores debido a una somnolencia excesiva [5]. La melatonina de liberación prolongada de 2mg no mostró deterioro en el rendimiento psicomotor, con un tiempo de reacción motora 60ms más rápido que el placebo (p=0.004) [6].
La valeriana fue generalmente bien tolerada, con efectos secundarios menores [9]. Con la manzanilla se notificaron 6 acontecimientos adversos frente a 10 con placebo, todos ellos leves y transitorios [28]. Los estudios con ashwagandha no notificaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento [8, 10]. El extracto de azafrán causó malestar gastrointestinal leve en 10 casos (grupo de 30mg), 6 casos (grupo de 20mg) y 4 casos (placebo) [30]. Se produjo un abandono debido a palpitaciones en un ensayo con azafrán [13].
El hidrolizado de caseína alfa-s1 causó un acontecimiento adverso (prurito y urticaria) en el grupo placebo, sin acontecimientos en el grupo activo [21]. El GABA procedente de germen de arroz causó malestar abdominal leve, cefalea y somnolencia en el 10% de los sujetos [15]. Los péptidos de colágeno y la palmitoiletanolamida no reportaron efectos adversos [17, 22].
Síntesis
Heterogeneidad en los hallazgos sobre la melatonina
Los ensayos clínicos con melatonina demuestran una heterogeneidad sustancial en los resultados, explicable por relaciones dosis-respuesta, diferencias de formulación y características poblacionales. Las formulaciones de liberación prolongada (2mg) mostraron consistentemente eficacia en adultos mayores con insomnio primario [6, 27], con un Tmax alcanzado a las 3 horas [6] que permite mantener concentraciones nocturnas sostenidas. La reducción de 9 minutos en la latencia de inicio del sueño con la formulación de liberación prolongada de 2mg [6] se alinea con los umbrales de aprobación regulatoria y no produjo deterioro psicomotor [6].
Por el contrario, las formulaciones de liberación inmediata arrojaron resultados inconsistentes en función de la población y la dosis. La administración de 0.5mg de liberación rápida 1 hora antes de la hora deseada de acostarse mostró una marcada eficacia en el trastorno de la fase retrasada del sueño-vigilia (adelanto de 34 minutos en el inicio del sueño) [4], una población con retrasos de fase circadiana documentados donde los efectos cronobióticos de la melatonina son mecanísticamente relevantes [4]. Sin embargo, la dosis de 5mg de liberación inmediata al acostarse no aportó beneficios a adultos mayores con alteraciones del sueño asociadas a la edad [5], lo que probablemente refleja una semivida breve (42.6 minutos) [4] en una población que requiere un mantenimiento sostenido del sueño en lugar de un cambio de fase.
La falta de eficacia de 5mg de melatonina en pacientes con trastorno por consumo de alcohol [26] puede reflejar una fisiopatología diferenciada: el alcohol altera la arquitectura del sueño mediante mecanismos GABAérgicos que la melatonina no aborda [26]. En cambio, el elevado tamaño del efecto de 5mg de melatonina de liberación prolongada (d de Cohen=1) en pacientes con endometriosis [25] probablemente refleja un doble beneficio tanto en el sueño como en el dolor, dado que la melatonina demuestra propiedades antiinflamatorias relevantes para el dolor pélvico [25].
Evidencia contradictoria sobre la valeriana
Los ensayos con valeriana presentan una jerarquía metodológica que explica los hallazgos discordantes. El resultado nulo en mujeres de edad avanzada [9] procedió de un pequeño ensayo cruzado (n=16) que empleó 300mg de extracto (0.8% de ácido valerénico) durante solo 2 semanas [9, 9]. El tiempo de vigilia tras el inicio del sueño empeoró de hecho en 17.7 minutos [9], lo que sugiere una dosificación o duración insuficiente para los problemas de mantenimiento del sueño relacionados con la edad.
Por el contrario, surgieron hallazgos positivos de ensayos más amplios y con la potencia estadística adecuada que utilizaron dosis o concentraciones más elevadas. El extracto de 200mg estandarizado al 2% de ácido valerénico (un marcador activo 2.5 veces superior) mostró efectos inmediatos tras una dosis única sobre el tiempo total de sueño (+22.84 minutos, p<0.05) [18] y mejoras sostenidas a lo largo de varias semanas en la latencia del sueño (-10.89 minutos) y el tiempo total de sueño (+75.21 minutos) [1]. Estos efectos se manifestaron únicamente tras 14-56 días [1], lo cual es coherente con las hipótesis de acumulación para las plantas GABAérgicas.
La dosis de 600mg en un amplio ensayo basado en web (n=405) mostró un beneficio marginal (mejora del 5.5%, p=0.04) [29], lo que sugiere una meseta en la relación dosis-respuesta. La ventana de eficacia aparente de la valeriana parece situarse en 200mg de extracto altamente estandarizado (≥2% de ácido valerénico) con una duración mínima de 2 semanas, particularmente en adultos jóvenes y de mediana edad con dificultades de inicio del sueño más que de mantenimiento.
Señal consistente de la ashwagandha
Ambos ensayos con ashwagandha demostraron mejoras clínicamente significativas a pesar de utilizar extractos y regímenes de dosificación diferentes. Shoden (120mg/día, 21mg de glucósidos de withanólidos) [8] y KSM-66 (600mg/día) [10] redujeron la latencia de inicio del sueño en 10-12 minutos [8, 10] e incrementaron la eficiencia del sueño en un 6-8% [8, 10]. Esta consistencia entre formulaciones sugiere que la clase de los withanólidos, más que un proceso de extracción patentado específico, media los beneficios sobre el sueño mediante la reducción adaptogénica del estrés [8, 10]. Ambos ensayos reclutaron a adultos con componentes basales de ansiedad o estrés [8, 10], lo que indica que la ashwagandha puede beneficiar preferentemente al insomnio relacionado con el estrés frente a los trastornos primarios del sueño.
Patrones en extractos botánicos
Los ensayos con hierba luisa mejoraron de forma consistente los parámetros del sueño evaluados tanto mediante actigrafía [12, 12] como mediante monitorización con dispositivos wearables [14], a pesar de proceder de diferentes fabricantes y presentar una estandarización ligeramente variable (≥24% frente a ≥28% de fenilpropanoides) [12, 14]. El ensayo de 90 días mostró beneficios progresivos que alcanzaron su punto máximo al final del estudio [12], mientras que el ensayo de 8 semanas con período de lavado demostró efectos duraderos que se prolongaron tras la interrupción [14], lo que sugiere la existencia de mecanismos tanto inmediatos como acumulativos.
Los resultados de Melissa officinalis dependen de manera crítica de la formulación. La preparación Phytosome (portador fosfolipídico) diseñada para mejorar la biodisponibilidad mostró mejoras objetivas del sueño [2, 2], mientras que el extracto acuoso estándar mostró únicamente beneficios subjetivos [33]. Esta dependencia de la formulación refleja probablemente la escasa biodisponibilidad oral de los ácidos hidroxicinámicos, una limitación que la tecnología Phytosome resuelve [2].
Los dos ensayos con azafrán emplearon diferentes formulaciones (15.5mg frente a 20-30mg) y medidas de resultado (actigrafía frente a cuestionarios) [13, 30]; no obstante, ambos demostraron beneficios sobre la calidad del sueño y el estrés [13, 30]. La relación dosis-respuesta fue modesta —las dosis de 20mg y 30mg difirieron mínimamente [30]—, lo que sugiere un efecto umbral más que una escala lineal.
Aminoácidos y compuestos especializados
El GABA procedente de germen de arroz mostró amplias mejoras en la latencia del sueño (reducción de 7.7 minutos, p=0.001) [15], lo que aparentemente contradice el consenso convencional sobre la incapacidad del GABA para atravesar la barrera hematoencefálica [15]. Sin embargo, el ensayo no midió el GABA en líquido cefalorraquídeo [15], dejando el mecanismo sin determinar. Los beneficios significativos confirmados por PSG [15] pueden reflejar efectos periféricos en el eje intestino-cerebro o pequeñas cantidades que atraviesan barreras comprometidas en estados de privación de sueño.
El hidrolizado de caseína alfa-s1 demostró una clara discrepancia, sensible al placebo, entre los resultados subjetivos (significativos) y objetivos (no significativos) [21]. Las mejoras en el diario de sueño fueron pronunciadas y sostenidas [21], mientras que la polisomnografía mostró tendencias sin alcanzar significación estadística [21]. Este patrón sugiere efectos de expectativa o que la calidad subjetiva del sueño mejoró mediante mecanismos ansiolíticos no capturados por las mediciones de la arquitectura del sueño.
Efectos específicos según la población
Las mujeres posmenopáusicas respondieron de manera diferencial según las intervenciones. La reducción del 15.8% en el tiempo de vigilia tras el inicio del sueño con cohosh negro [11] se alinea con sus efectos demostrados sobre los síntomas vasomotores que alteran el sueño [11]. La notable mejora en el PSQI con vitamina E (reducción de 7 puntos) [38] y la disminución en el uso de fármacos sedantes [38] pueden reflejar efectos antioxidantes sobre las alteraciones del sueño asociadas a la edad, si bien el ensayo reclutó a mujeres con insomnio crónico en lugar de una cohorte de envejecimiento saludable [38].
Las poblaciones especializadas mostraron respuestas tanto aumentadas como disminuidas. El personal de enfermería de UCI con deficiencia de zinc experimentó una mejora significativa tras la suplementación con zinc [37], lo que indica la corrección de una deficiencia específica más que un efecto primario sobre el sueño. Los varones físicamente activos mostraron una reducción de los despertares con péptidos de colágeno [22] y una mejora cognitiva [22], reflejando posiblemente mecanismos de optimización de la recuperación diferenciados de la sedación.
Factores de calidad y diseño metodológico
La calidad de los estudios influyó sustancialmente en la detección de efectos. Los tres ensayos que no lograron demostrar beneficios de la valeriana [5, 9, 29] fueron diseños cruzados con potencia insuficiente (n=16, n=34) [5, 9] o dependieron exclusivamente del autorreporte en formato web [29]. Por el contrario, los ensayos paralelos con potencia adecuada (n=45-80) y mediciones objetivas detectaron consistentemente efectos para la valeriana [1, 18], la ashwagandha [8, 10] y diversos extractos botánicos [3, 7, 12].
Los diseños cruzados introdujeron efectos de período evidentes en el hidrolizado de caseína alfa-s1, donde se observaron mejoras en ambas fases [21], y en el extracto de placenta porcina, donde surgieron beneficios subjetivos pero no objetivos [35]. Los diseños paralelos evitaron estos efectos residuales, mientras que los diseños cruzados ofrecieron ventajas de potencia intraindividual cuando los períodos de lavado fueron adecuados (≥2 semanas) [2, 16].
Implicaciones mecanísticas
Los efectos divergentes sobre la arquitectura del sueño aportan información mecanística clave. Melissa officinalis incrementó el sueño de ondas lentas en un 15% mientras redujo el REM en un 10% [2], lo cual es coherente con una potenciación GABAérgica que promueve un sueño NREM más profundo a expensas del REM. La hierba luisa incrementó tanto el sueño profundo como el REM [14], lo que sugiere un mecanismo diferenciado que posiblemente involucre vías monoaminérgicas. El extracto de salvado de arroz incrementó específicamente la fase 2 del sueño [3], la fase más abundante, sin alterar las proporciones de REM ni de ondas lentas.
Estas diferencias en la arquitectura poseen relevancia clínica. Las intervenciones que preservan o potencian el REM (ashwagandha, hierba luisa) pueden beneficiar cuadros que requieren una consolidación de la memoria dependiente de REM intacta. Aquellas que incrementan el sueño de ondas lentas (Melissa officinalis, potencialmente el magnesio) pueden favorecer preferentemente la recuperación física. La ausencia de supresión del REM en la mayoría de las intervenciones [6, 9, 21] distingue a estos compuestos de las benzodiazepinas y los fármacos Z, que reducen consistentemente el porcentaje de REM.
