Μεταξύ ενηλίκων με συμπτώματα αϋπνίας, διαταραχή ύπνου ή πρωτοπαθή αϋπνία, ποιες είναι οι επιδράσεις μεμονωμένων χορηγούμενων από στόματος βιοενεργών ενώσεων, τυποποιημένων βοτανικών εκχυλισμάτων, αμινοξέων, μετάλλων, πεπτιδίων και θρεπτικών φαρμάκων (nutraceuticals) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (placebo) ή ενεργό έλεγχο όσον αφορά την αντικειμενικά μετρούμενη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου και την αρχιτεκτονική του ύπνου, και χωριστά όσον αφορά τα επικυρωμένα υποκειμενικά αποτελέσματα ύπνου;
Τα συμπληρώματα μονοσυστατικού, συμπεριλαμβανομένης της μελατονίνης, της ashwagandha, της τυποποιημένης βαλεριάνας και βοτανικών εκχυλισμάτων, μειώνουν αντικειμενικά τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου κατά 6-34 λεπτά και βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα του ύπνου κατά 3-7% με ποικίλες επιδράσεις στην αρχιτεκτονική του ύπνου, ενώ οι βελτιώσεις στην υποκειμενική ποιότητα του ύπνου αποδεικνύονται σε ένα ευρύτερο φάσμα ενώσεων, μολονότι η αποτελεσματικότητα εξαρτάται κρίσιμα από την τυποποίηση της σύνθεσης, τη δοσολογία και την επιλογή του πληθυσμού.
Περίληψη
Τριάντα εννέα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κ1ινικές δοκιμές αξιολόγησαν συμπληρώματα μονοσυστατικού για την αϋπνία ενηλίκων, συμπεριλαμβανομένων 22 δοκιμών με πολυσωματογραφία ή ακτιγραφία (στοιχείο 1ης βαθμίδας - Tier 1) [1–22] και 17 με επικυρωμένα υποκειμενικά αποτελέσματα μόνο (στοιχείο 2ης βαθμίδας - Tier 2) [23–39]. Η μελατονίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου κατά 9 λεπτά [6] σε ηλικιωμένους ενήλικες με πρωτοπαθή αϋπνία, ενώ η χαμηλή δόση μελατονίνης 0,5mg προήγαγε την έναρξη του ύπνου κατά 34 λεπτά σε διαταραχή φάσης ύπνου-αφύπνισης [4]. Τα εκχυλίσματα ashwagandha μείωσαν σταθερά τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου κατά 10-12 λεπτά και αύξησαν την αποτελεσματικότητα του ύπνου κατά 6-8% σε δύο σκευάσματα [8, 10]. Η βαλεριάνα 200mg τυποποιημένη σε ≥2% βαλερενικό οξύ βελτίωσε τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου και τον συνολικό χρόνο ύπνου μετά από 2-8 εβδομάδες [1, 18], αλλά οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις και οι συντομότερες διάρκειες έδειξαν μηδενικά αποτελέσματα [9]. Το εκύλισμα πιτύρου ρυζιού, η λουίζα (lemon verbena), το Melissa officinalis Phytosome, το σαφράν και το GABA από φύτρα ρυζιού έδειξαν βελτιώσεις στη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου (5,7-34 λεπτά), στον συνολικό χρόνο ύπνου (22-84 λεπτά) και στην αποτελεσματικότητα του ύπνου (3-7%) [2, 3, 12, 13, 15, 16]. Οι επιδράσεις στην αρχιτεκτονική του ύπνου ήταν ετερογενείς: το Melissa officinalis αύξησε τον ύπνο βραδέων κυμάτων κατά 15% ενώ μείωσε το REM κατά 10% [2], ενώ η λουίζα αύξησε τόσο τον βαθύ ύπνο όσο και το REM [14]. Δεκαεπτά μελέτες Tier 2 ανέφεραν σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες του δείκτη Pittsburgh Sleep Quality Index ή Insomnia Severity Index με μαγνήσιο [39], σαφράν [30], βιταμίνη E [38] και βοτανικά εκχυλίσματα [31, 33], μολονότι τα μεγέθη των επιδράσεων και η κλινική σημασία διέφεραν. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν κυρίως ήπια γαστρεντερικά συμπτώματα και πονοκέφαλος, χωρίς σοbαρά συμβάντα να αποδίδονται σε ενεργές παρεμβάσεις [1, 6, 8, 30]. Η ετερογένεια στα ευρήματα αντικατόπτριζε διαφορές στα σκευάσματα (άμεσης έναντι παρατεταμένης αποδέσμευσης, επίπεδα τυποποίησης), σχέσεις δόσης-απόκρισης, χαρακτηριστικά πληθusμού (πρωτοπαθής αϋπνία έναντι εξειδικευμένων καταστάσεων) και παράγοντες ποιότητας μελέτης, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους δείγματος και των μεθόδων μέτρησης αποτελεσμάτων.
Διάγραμμα Ροής
Αναζήτηση άρθρων
Σώμα Elicit (Corpus)
Πραγματοποιήσαμε σημασιολογική αναζήτηση σε πάνω από 138 εκατομμύρια ακαδημαϊκές εργασίες από τη μηχανή αναζήτησης Elicit, η οποία περιλαμβάνει το σύνολο των Semantic Scholar και OpenAlex.
Εκτελέσαμε αυτά τα ερωτήματα:
- "adult insomnia sleep disturbance oral dietary supplement nutraceutical randomized placebo polysomnography actigraphy sleep onset latency wake after sleep onset"
- "adult insomnia standardized botanical extract herbal medicine oral randomized placebo polysomnography actigraphy sleep architecture sleep quality"
Οι αναζητήσεις επέστρεψαν συνολικά 500 αποτελέσματα από το Elicit.
Σώμα PubMed (Corpus)
Πραγματοποιήσαμε αναζήτηση λέξεων-κλειδιών στο σώμα του PubMed.
Εκτελέσαμε αυτό το ερώτημα:
- (adult insomnia OR sleep disturbance) AND (melatonin OR amino acid OR GABA OR magnesium OR zinc OR peptide OR casein hydrolysate) AND randomized AND (polysomnography OR actigraphy OR sleep onset latency OR PSQI OR ISI)
Η αναζήτηση επέστρεψε συνολικά 250 αποτελέσματα από το PubMed.
Ανακτήσαμε 621 εργασίες που ήταν πιο σχετικές με το ερώτημα για διαλογή.
Διαλογή (Screening)
Διαλογή περιλήψεων
Επιλέξαμε πηγές με βάση τις περιλήψεις τους που πληρούσαν αυτά τα κριτήρια:
- Τυχαιοποιημένος σχεδιασμός: Πρόκειται για τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, συμπεριλαμβανομένης τυχαιοποιημένης μελέτης χιαστής χορήγησης (crossover trial);
- Πρωταρχική αναφορά ολοκληρωμένης δοκιμής: Πρόκειται για πρωταρχική αναφορά μιας ολοκληρωμένης δοκιμής και όχι για ανασκόπηση, πρωτόκολλο, κύριο άρθρο, διορθωτικό (erratum) ή περίληψη συνεδρίου;
- Πληθυσμός διαταραχής ύπνου ενηλίκων: Υποδεικνύει ο τίτλος ή η περίληψη ενήλικες με αϋπνία, διαταραχή ύπνου, κακό ύπνο ή δυσκολία έναρξης ύπνου;
- Ελέξιμη μοnaδική από στόματος παρέμβαση: Υποδεικνύει ο τίτλος ή η περίληψη ένα μοναδικό χορηγούμενο από στόματος θρεπτικό συστατικό, αμινοξύ, πεπτίδιο/υδρολύμα, απομονωμένο φυτοχημικό ή τυποποιημένο βοτανικό εκχύλισμα αντί για φόρμουλα πολλαπλών συστατικών, μη από στόματος παρέμβαση ή συνταγογραφούμενο υπνωτικό;
Οι εργασίες που απέτυχαν σε οποιοδήποτε αυστηρό κριτήριο αποκλείστηκαν αυτόματα. Για τις υπόλοιπες εργασίες, εξετάσαμε όλες τις ερωτήσεις διαλογής μαζί και κάναμε μια ολιστική κρίση σχετικά με το αν θα συμπεριλάβουμε κάθε εργασία.
132 εργασίες πέρασαν τη διαλογή περιλήψεων και προχώρησαν στη διαλογή πλήρους κειμένου.
Κατά τη διαλογή περιλήψεων, ο αριθμός των εργασιών που αποκλείστηκαν για κάθε κύριο λόγο ήταν:
- Τυχαιοποιημένος σχεδιασμός: n = 9
- Πρωταρχική αναφορά ολοκληρωμένης δοκιμής: n = 55
- Πληθυσμός διαταραχής ύπνου ενηλίκων: n = 140
- Ελέξιμη μοναδική από στόματος παρέμβαση: n = 283
- Άλλα / κάτω από το όριο διαλογής: n = 2
Διαλογή πλήρους κειμένου
Στη συνέχεια, διαλογίσαμε τις εργασίες με βάση το πλήρες κείμενό τους χρησιμοποιώντας αυτά τα πρόσθετα κριτήρια:
- Ελέξιμος πληθυσμός: Είναι οι συμμετέχοντες ενήλικες με συμπτώματα αϋπνίας, διαταραχή ύπνου ή πρωτοπαθή αϋπνία, χωρίς καμία εξαιρούμενη δευτεerοπαθή κατάσταση ή ρύθμιση, εκτός εάν τα επιλέξιμα δεδομένα αναφέρονται χωριστά;
- Ελέξιμη παρέμβαση: Είναι η παρέμβαση ένα μοναδικό, χορηγούμενο από στόματος, αναγνωρίσιμο θρεπτικό συστατικό, αμινοξύ, υδρολύμα πεπτιδίου/πρωτεΐνης, απομονωμένο φυτοχημικό ή τυποποιημένο βοτανικό εκχύλισμα με δηλωμένη δόση/σύνθεση, και όχι προϊόν πολλαπλών συστατικών ή συνταγογραφούμενο υπνωτικό;
- Ελέξιμη σύγκριση δοκιμής: Πρόκειται για μια ολοκληρωμένη τυχαιοποιημένη παράλληλη δοκιμή ή δοκιμή χιαστής χορήγησης (crossover) με εικονικό φάρμακο ή ενεργό συγκριτικό στοιχείο;
- Ελέξιμη βαθμίδα αποτελεσμάτων: Περιλαμβάνει η αναφορά είτε SOL, WASO, TST, αποτελεσματικότητα ύπνου, N3/ύπνο βραδέων κυμάτων ή REM που προέρχονται από PSG/ακτιγραφία Tier 1· είτε μόνο επικυρωμένα υποκειμενικά PSQI, ISI, τυποποιημένο υποκειμενικό SOL ή τυποποιημένα ημερολόγια ύπνου Tier 2;
- Πρωταρχική πλήρης αναφορά: Πρόκειται για μια πλήρη πρωταρχική αναφορά με χρηστικές μεθόδους και αποτελέσματα δοκιμής, και όχι για αποκλειστικά διπλότυπη δευτερογενή δημοσίευση, πρωτόκολλο, ανασκόπηση, κύριο άρθρο, διορθωτικό ή περίληψη συνεδρίου;
Οι εργασίες που απέτυχαν σε οποιοδήποτε αυστηρό κριτήριο αποκλείστηκαν αυτόματα. Για τις υπόλοιπες εργασίες, εξετάσαμε όλες τις ερωτήσεις διαλογής μαζί και κάναμε μια ολιστική κρίση σχετικά με το αν θα συμπεριλάβουμε κάθε εργασία στην τελική ανάλυση.
39 εργασίες πέρασαν τη διαλογή πλήρους κειμένου και προχώρησαν στην εξαγωγή δεδομένων.
Κατά τη διαλογή πλήρους κειμένου, ο αριθμός των εργασιών που αποκλείστηκαν για κάθε κύριο λόγο ήταν:
- Ελέξιμος πληθυσμός: n = 5
- Ελέξιμη παρέμβαση: n = 4
- Ελέξιμη σύγκριση δοκιμής: n = 1
- Ελέξιμη βαθμίδα αποτελεσμάτων: n = 1
- Χωρίς πλήρες κείμενο: n = 82
Εξαγωγή δεδομένων
Ζητήσαμε από ένα μεγάλο γλωσσικό μοντέλο να εξαγάγει κάθε στήλη δεδομένων παρακάτω από κάθε εργασία. Δώσαμε στο μοντέλο τις οδηγίες εξαγωγής που εμφανίζονται παρακάτω για κάθε στήλη.
- Βαθμίδα αποδείξεων (Evidence tier): Ταξινόμηση ακριβώς ως μία: Αντικειμενική Tier 1, Υποκειμενική μόνο Tier 2, ή Μη ελέξιμη (Ineligible). Το Tier 1 απαιτεί PSG ή ακτιγραφία· το Tier 2 διαθέτει μόνο επικυρωμένα υποκειμενικά αποτελέσματα.
- Τυτότητα και σχεδιασμός δοκιμής: Εξαγωγή ονόματος/ακρωνυμίου δοκιμής εάν είναι διαθέσιμο, αναγνωριστικού καταχώρισης, παράλληλου/χιαστού σχεδιασμού, τυχαιοποίησης/τυφλοποίησης και διάρκειας παρακολούθησης.
- Πληθυσμός: Εξαγωγή μεγέθους δείγματος που τυχαιοποιήθηκε/αναλύθηκε, ηλικίας, φύλου, ορισμού διάγνωσης/συμπτωμάτων, σοβαρότητας ύπνου στην αρχική γραμμή (baseline) και οποιασδήποτε κατάστασης σχετικής με την επιλεξιμότητα.
- Ταυτότητα παρέμβασης: Εξαγωγή ακριβούς μεμονωμένης ουσίας ή τυποποιημένου εκχυλίσματος, φυτικού μέρους/ενεργού δείκτη εάν σχετίζεται, σύνθεσης, δόσης, συχνότητας και χρονισμού χορήγησης.
- Συγκριτικό στοιχείο (Comparator): Εξαγωγή εικονικού φαρμάκου ή ενεργού συγκριτικού στοιχείου και προσαρμοσμένου δοσολογικού προγράμματος.
- Αντικειμενικά αποτελέσματα: Για κάθε αποτέλεσμα PSG/ακτιγραφίας, εξαγωγή συσκευής/μεθόδου, SOL, WASO, TST, αποτελεσματικότητας ύπνου, N3/ύπνου βραδέων κυμάτων, REM, χρονικού σημείου μέτρησης, μονάδων και κατεύθυνσης οφέλους. Δηλώστε «δεν αναφέρεται» εάν απουσιάζει.
- Αντικειμενικά δεδομένα σε επίπεδο σκέλους: Για κάθε αντικειμενικό αποτέλεσμα, εξαγωγή n παρέμβασης και συγκριτικού στοιχείου, μέσης αρχικής τιμής, μέσης τιμής παρακολούθησης ή μεταβολής, και SD, SE ή CI, συμπεριλαμβανομένου του αν τα αποτελέσματα είναι προσαρμοσμένα. Μην συμπεραίνετε τιμές που λείπουν.
- Αντικειμενικές συγκριτικές εκτιμήσεις: Για κάθε αντικειμενικό αποτέλεσμα, εξαγωγή αναφερόμενης μέσης διαφοράς μεταξύ ομάδων, 95% CI, τιμής p και μεγέθους επίδρασης (Cohen d/Hedges g) εάν αναφέρεται. Δηλώστε «δεν αναφέρεται» εάν απουσιάζει.
- Υποκειμενικά αποτελέσματα: Εξαγωγή επικυρωμένου υποκειμενικού οργάνου (PSQI, ISI, τυποποιημένο υποκειμενικό SOL, τυποποιημένο ημερολόγιο ύπνου), χρονικού σημείου και κατεύθυνσης οφέλους.
- Υποκειμενικά δεδομένα σε επίπεδο σκέλους και συγκριτικά δεδομένα: Για κάθε υποκειμενικό αποτέλεσμα, εξαγωγή n παρέμβασης/συγκριτικού στοιχείου, μέσων τιμών/μεταβολής και SD/SE/CI, συν τη διαφορά μεταξύ ομάδων, 95% CI, τιμή p και μέγεθος επίδρασης εάν αναφέρεται. Δηλώστε «δεν αναφέρεται» εάν απουσιάζει.
- Αρχιτεκτονική ύπνου: Εξαγωγή N3/ύπνου βραδέων κυμάτων και διάρκειας REM ή δεδομένων ποσοστού χωριστά, με μονάδες, χρονικό σημείο, τιμές σε επίπεδο σκέλους και συγκριτικά στατιστικά όπου αναφέρονται.
- Ασφάλεια και καταστολή κατά τη διάρκεια της ημέρας: Εξαγωγή ανεπιθύμητων συμβάντων, αποχωρήσεων λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων και μέτρων υπολειπόμενης καταστολής κατά τη διάρκεια της ημέρας/ψυχοκινητικής απόδοσης, με ποσοτικά δεδομένα όπου αναφέρονται.
- Φαρμακοκινητική και χρονισμός: Εξαγωγή Tmax, οδού απορρόφησης ή πληροφοριών αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB), και χορήγησης πριν τον ύπνο μόνο όταν αναφέρεται στη μελέτη· διαφορετικά δηλώστε «δεν αναφέρεται».
- Τομείς RoB 2: Αξιολόγηση του κινδύνου μεροληψίας (risk of bias) χωριστά για τη διαδικασία τυχαιοποίησης, αποκλίσεις από την προβλεπόμενη παρέμβαση, δεδομένα αποτελεσμάτων που λείπουν, μέτρηση του αποτελέσματος και επιλογή του αναφερόμενου αποτελέσματος. Δώστε σε κάθε τομέα Χαμηλό κίνδυνο (Low risk), Ορισμένες ανησυχίες (Some concerns) ή Υψηλό κίνδυνο (High risk) με σύντομη αιτιολόγηση βασισμένη σε στοιχεία.
- Ρυθμιστικό πλαίσιο της ΕΕ: Εξαγωγή τυχόν δηλωμένων πληροφοριών σχετικά με συμπληρώματα διατροφής, τρόφιμα, νέα τρόφιμα (novel food), πλαίσιο φαρμακευτικού προϊόντος ή εγκεκριμένο ισχυρισμό υγείας της ΕΕ. Μην συμπεραίνετε ρυθμιστικό καθεστώς όταν η πηγή δεν το δηλώνει.
Αποτελέσματα
Χαρακτηριστικά των συμπεριλαμβανόμενων μελετών
Αυτή η ανασκόπηση εντόπισε 39 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που αξιολογούσαν συμπληρώματα μονοσυστατικού για την αϋπνία ενηλίκων. Είκοσι δύο δοκιμές περιελάμβαναν αντικειμενικά μέτρα ύπνου (στοιχείο Tier 1) [1–22], ενώ 17 δοκιμές ανέφεραν μόνο επικυρωμένα υποκειμενικά αποτελέσματα (στοιχείο Tier 2) [23–39].
| Μελέτη | Ανάκτηση πλήρους κειμένου; | Βαθμίδα αποδείξεων (Evidence Tier) | Σχεδιασμός | Πληθυσμός | Παρέμβαση | Συγκριτικό στοιχείο | Διάρκεια | Καταχώριση |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Khalid et al., 2024 [23] | Ναι | Tier 2 [23] | Παράλληλη RCT, μονοδιπλή-τυφλή [23] | 290 ενήλικες με διαβήτη και αϋπνία (93 άνδρες, 197 γυναίκες) [23] | Mg 250mg, K 250mg, ή Mg+K 250mg μηνιαίως [23] | Εικονικό φάρμακο (άμυλο) [23] | 2 μήνες [23] | NCT04642313 [23] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Ναι | Επίπεδο 1 [1] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [1] | 72 ενήλικες ηλικίας 18-50 ετών με διαταραχές ύπνου (PSQI≥5) [1] | Valeriana officinalis 200mg (2% βαλερενικό οξύ), 1 ώρα προ ύπνου [1] | Εικονικό φάρμακο (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη) [1] | 8 εβδομάδες [1] | CTRI/2022/05/042818 [1] |
| Nielsen et al., 2010 [24] | Ναι | Επίπεδο 2 [24] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [24] | 96 ενήλικες ηλικίας 51-85 ετών με κακή ποιότητα ύπνου (PSQI>5) [24] | Κιτρικό μαγνήσιο 320mg/ημέρα [24] | Εικονικό φάρμακο κιτρικού νατρίου [24] | 7 εβδομάδες [24] | NCT00833092 [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [2] | Ναι | Επίπεδο 1 [2] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [2] | 30 ενήλικες ηλικίας 18-65 ετών με μη αναζωογονητικό ύπνο [2] | Melissa officinalis Phytosome 400mg, 30 λεπτά προ ύπνου [2] | Εικονικό φάρμακο [2] | 2 εβδομάδες ανά σκέλος [2] | NCT05950932 [2] |
| Esmaeilzadeh et al., 2025 [25] | Ναι | Επίπεδο 2 [25] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), τριπλή-τυφλή [25] | 80 γυναίκες με υπογονιμότητα ηλικίας 18-45 ετών με ενδομητρίωση και PSQI≥5 [25] | Μελατονίνη 5mg παρατεταμένης αποδέσμευσης, 2 ώρες προ ύπνου [25] | Εικονικό φάρμακο (άμυλο) [25] | 2 μήνες [25] | IRCT20171209037794N4 [25] |
| Um et al., 2019 [3] | Ναι | Επίπεδο 1 [3] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [3] | 45 ενήλικες με PSQI≥5 [3] | Εκχύλισμα πιτύρου ρυζιού 1000mg (4,5mg/g γ-ορυζανόλη), 30-60 λεπτά προ ύπνου [3] | Εικονικό φάρμακο (μαλτοδεξτρίνη) [3] | 2 εβδομάδες [3] | KCT0001893 [3] |
| Sletten et al., 2018 [4] | Ναι | Επίπεδο 1 [4] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [4] | 116 ενήλικες ηλικίας 16-65 ετών με σύνδρομο καθυστερημένης φάσης ύπνου-αφύπνισης (DSWPD) και καθυστερημένο ρυθμό μελατονίνης [4] | Μελατονίνη 0,5mg ταχείας αποδέσμευσης, 1 ώρα πριν από την επιθυμητή ώρα ύπνου [4] | Εικονικό φάρμακο [4] | 4 εβδομάδες [4] | ACTRN12612000425897 [4] |
| Baskett et al., 2003 [5] | Ναι | Επίπεδο 1 [5] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [5] | 34 ενήλικες ηλικίας ≥65 ετών με προβλήματα ύπνου σχετιζόμενα με την ηλικία [5] | Μελατονίνη 5mg άμεσης αποδέσμευσης προ ύπνου [5] | Εικονικό φάρμακο (γλυκόζη) [5] | 4 εβδομάδες ανά σκέλος [5] | Δεν αναφέρεται [5] |
| Luthringer et al., 2009 [6] | Ναι | Επίπεδο 1 [6] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [6] | 40 ενήλικες ηλικίας ≥55 ετών με πρωτοπαθή αϋπνία (DSM-IV) [6] | Μελατονίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg, 2 ώρες προ ύπνου [6] | Εικονικό φάρμακο [6] | 3 εβδομάδες [6] | Δεν αναφέρεται [6] |
| Gendy et al., 2020 [26] | Ναι | Επίπεδο 2 [26] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [26] | 60 ενήλικες με διαταραχή χρήσης αλκοόλ και προβλήματα ύπνου [26] | Μελατονίνη 5mg ταχείας διάλυσης, 1 ώρα προ ύπνου [26] | Εικονικό φάρμακο [26] | 4 εβδομάδες [26] | NCT03043443 [26] |
| Kim et al., 2021 [27] | Ναι | Επίπεδο 2 [27] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [27] | 38 γυναίκες ηλικίας ≥55 ετών με αϋπνία (PSQI≥5) [27] | Μελατονίνη 2mg παρατεταμένης αποδέσμευσης, 2 ώρες προ ύπνου [27] | Εικονικό φάρμακο [27] | 6 εβδομάδες [27] | YUHS 4-2016-0418 [27] |
| Ha et al., 2019 [7] | Ναι | Επίπεδο 1 [7] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [7] | 80 ενήλικες ηλικίας 20-65 ετών με ήπια αϋπνία [7] | Polygonatum sibiricum 500mg, 30-60 λεπτά προ ύπνου [7] | Εικονικό φάρμακο [7] | 4 εβδομάδες [7] | NCT03337789 [7] |
| Zick et al., 2011 [28] | Ναι | Επίπεδο 2 [28] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [28] | 34 ενήλικες ηλικίας 18-65 ετών με πρωτοπαθή αϋπνία κατά DSM-IV επί ≥6 μήνες [28] | Χαμομήλι 270mg δύο φορές ημερησίως (2,5mg α-δισαβολόλη, ≥2,5mg απιγενίνη) [28] | Εικονικό φάρμακο [28] | 28 ημέρες [28] | NCT01286324 [28] |
| Deshpande et al., 2020 [8] | Ναι | Επίπεδο 1 [8] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [8] | 144 ενήλικες ηλικίας 18-65 ετών με μη αναζωογονητικό ύπνο (RSQ-W≤50) [8] | Ashwagandha 120mg (Shoden) άπαξ ημερησίως, 2 ώρες πριν από το βραδινό γεύμα [8] | Εικονικό φάρμακο (σκόνη ρυζιού) [8] | 6 εβδομάδες [8] | CTRI/2017/02/007801 [8] |
| Taibi et al., 2009 [9] | Ναι | Επίπεδο 1 [9] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [9] | 16 γυναίκες ηλικίας 55-80 ετών με αϋπνία (PSQI≥5) [9] | Βαλεριάνα 300mg (0,8% βαλερενικό οξύ), 30 λεπτά προ ύπνου [9] | Εικονικό φάρμακο [9] | 2 εβδομάδες ανά σκέλος [9] | Δεν αναφέρεται [9] |
| Langade et al., 2019 [10] | Ναι | Επίπεδο 1 [10] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [10] | 58 ενήλικες ηλικίας 18-60 ετών με αϋπνία κατά DSM-IV [10] | Ashwagandha 300mg (KSM-66) δύο φορές ημερησίως [10] | Εικονικό φάρμακο (άμυλο) [10] | 10 εβδομάδες [10] | Δεν αναφέρεται [10] |
| Oxman et al., 2007 [29] | Ναι | Επίπεδο 2 [29] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [29] | 405 ενήλικες ηλικίας 18-75 ετών με αϋπνία [29] | Βαλεριάνα 600mg (3×200mg), 1 ώρα προ ύπνου [29] | Εικονικό φάρμακο [29] | 14 ημέρες [29] | ISRCTN72748991 [29] |
| Schuster et al., 2025 [30] | Ναι | Επίπεδο 2 [30] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [30] | 165 ενήλικες ηλικίας 18-65 ετών με μέτρια αϋπνία (RIS>12) [30] | Σαφράν 20mg ή 30mg (Safr'Inside), 60 λεπτά προ ύπνου [30] | Εικονικό φάρμακο (μαλτοδεξτρίνη) [30] | 4 εβδομάδες [30] | DRKS00033435 [30] |
| Di Minno et al., 2025 [31] | Ναι | Επίπεδο 2 [31] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [31] | 66 ενήλικες ηλικίας 18-70 ετών με ήπια έως μέτρια πρωτοπαθή αϋπνία (ISI<22) [31] | Scutellaria lateriflora 400mg (10% βαϊκαλίνη) ημερησίως [31] | Εικονικό φάρμακο [31] | 56 ημέρες ανά σκέλος [31] | ISRCTN12126820 [31] |
| Pigeon et al., 2010 [32] | Ναι | Επίπεδο 2 [32] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [32] | 15 ενήλικες ηλικίας ≥65 ετών με χρόνια αϋπνία (ISI≥10) [32] | Χυμός ξινού κερασιού 16oz/ημέρα (πρωί και 1-2 ώρες προ ύπνου) [32] | Ρόφημα εικονικού φαρμάκου [32] | 2 εβδομάδες ανά σκέλος [32] | Δεν αναφέρεται [32] |
| Jiang et al., 2015 [11] | Ναι | Επίπεδο 1 [11] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [11] | 42 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 45-60 ετών με διαταραχή ύπνου [11] | Black cohosh 40mg/ημέρα (20mg ακατέργαστου φαρμακευτικού υλικού ανά δισκίο) μετά τα γεύματα [11] | Εικονικό φάρμακο [11] | 6 μήνες [11] | Δεν αναφέρεται [11] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [12] | Ναι | Επίπεδο 1 [12] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [12] | 71 ενήλικες ηλικίας ≥18 ετών με διαταραχές ύπνου [12] | Λουίζα 400mg (≥24% βερβασκοσίδη), 1 ώρα προ ύπνου [12] | Εικονικό φάρμακο (κυτταρίνη) [12] | 90 ημέρες [12] | NCT06154629 [12] |
| Pachikian et al., 2021 [13] | Ναι | Επίπεδο 1 [13] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [13] | 66 ενήλικες ηλικίας 25-70 ετών με ήπια έως μέτρια αϋπνία (ISI 7-21) και άγχος [13] | Σαφράν 15,5mg/ημέρα (Saffr'activ) το βράδυ [13] | Εικονικό φάρμακο (μαλτοδεξτρίνη) [13] | 6 εβδομάδες [13] | NCT04750681 [13] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [14] | Ναι | Επίπεδο 1 [14] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [14] | 40 ενήλικες με στρες (PSS>15) και κακή ποιότητα ύπνου (PSQI>5) [14] | Λουίζα 400mg (≥28% φαινυλοπροπανοειδή), 1-2 ώρες προ ύπνου [14] | Εικονικό φάρμακο [14] | 8 εβδομάδες + 4 εβδομάδες περιόδου έκπλυσης (washout) [14] | Δεν αναφέρεται [14] |
| Bano et al., 2023 [33] | Ναι | Επίπεδο 2 [33] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [33] | 100 ενήλικες ηλικίας 18-65 ετών με μέτρια συναισθηματική δυσφορία ή PSQI>5 [33] | Melissa officinalis 400mg/ημέρα (17-23% υδροξυκινναμικά οξέα) μετά τα γεύματα [33] | Εικονικό φάρμακο [33] | 3 εβδομάδες [33] | NCT05602688 [33] |
| Byun et al., 2018 [15] | Ναι | Επίπεδο 1 [15] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [15] | 40 ενήλικες με συμπτώματα αϋπνίας (PSQI≥5, ISI≥8) [15] | GABA 300mg από φύτρο ρυζιού, 1 ώρα προ ύπνου [15] | Εικονικό φάρμακο (μαλτοδεξτρίνη) [15] | 4 εβδομάδες [15] | Δεν αναφέρεται [15] |
| Mahmoudi et al., 2020 [34] | Ναι | Επίπεδο 2 [34] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [34] | 96 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 45-65 ετών με PSQI<5 [34] | Σπόρος τζιτζιφιάς 250mg δύο φορές ημερησίως προ ύπνου [34] | Εικονικό φάρμακο [34] | 21 ημέρες [34] | IRCT20180307038992N1 [34] |
| Losso et al., 2017 [16] | Ναι | Επίπεδο 1 [16] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [16] | 8 ενήλικες ηλικίας ≥50 ετών με αϋπνία ICSD-2 [16] | Χυμός ξινού κερασιού 240ml δύο φορές ημερησίως (πρωί και 1-2 ώρες προ ύπνου) [16] | Ρόφημα εικονικού φαρμάκου [16] | 2 εβδομάδες ανά σκέλος [16] | NCT01669317 [16] |
| Rao et al., 2021 [17] | Ναι | Επίπεδο 1 [17] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [17] | 103 ενήλικες με PSQI>5 [17] | Παλμιτοϋλαιθανολαμίδη 350mg (Levagen+), 1 ώρα προ ύπνου [17] | Εικονικό φάρμακο (μαλτοδεξτρίνη) [17] | 8 εβδομάδες [17] | ACTRN12618001339246 [17] |
| Thomas, 2024 [18] | Ναι | Επίπεδο 1 [18] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [18] | 72 ενήλικες με ήπια αϋπνία [18] | Valeriana officinalis 200mg (2% βαλερενικό οξύ), 1 ώρα προ ύπνου [18] | Εικονικό φάρμακο (κυτταρίνη) [18] | 56 ημέρες [18] | CTRI/2022/05/042818 [18] |
| Nagase et al., 2020 [35] | Ναι | Επίπεδο 2 [35] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [35] | 20 ενήλικες ηλικίας 28-73 ετών με PSQI 6-10 [35] | Εκχύλισμα χορίου χοίρου 300mg/ημέρα [35] | Εικονικό φάρμακο [35] | 2 εβδομάδες ανά σκέλος [35] | UMIN000026468 [35] |
| Breus et al., 2024 [19] | Ναι | Επίπεδο 1 [19] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [19] | 31 ενήλικες με μη κλινικά συμπτώματα αϋπνίας [19] | Μαγνήσιο 1g/ημέρα (Upgraded Magnesium) [19] | Εικονικό φάρμακο [19] | 2 εβδομάδες ανά σκέλος [19] | ISRCTN 70584524 [19] |
| Hausenblas et al., 2024 [20] | Ναι | Επίπεδο 1 [20] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [20] | 56 ενήλικες με μη κλινική κακή ποιότητα ύπνου [20] | Dichrostachys glomerata 300mg/ημέρα (DYG-400) [20] | Εικονικό φάρμακο (πρωτεΐνη ρυζιού) [20] | 60 ημέρες [20] | ISRCTN10099861 [20] |
| Kim et al., 2019 [21] | Ναι | Επίπεδο 1 [21] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [21] | 43 ενήλικες με ήπια έως μέτρια διαταραχή ύπνου [21] | Υδρόλυμα καζεΐνης άλφα-s1 300mg/ημέρα (Lactium), 1 ώρα προ ύπνου [21] | Εικονικό φάρμακο (μαλτοδεξτρίνη) [21] | 4 εβδομάδες ανά σκέλος [21] | KCT0001867 [21] |
| Rao & Briskey, 2025 [36] | Ναι | Επίπεδο 2 [36] | Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) χιαστί, διπλή-τυφλή [36] | 26 ενήλικες με δυσκολία στην επέλευση του ύπνου (>20 λεπτά) [36] | Μελατονίνη προερχόμενη από φιστίκι 1mg (Prosomnial), 1 ώρα προ ύπνου [36] | Συνθετική μελατονίνη 1mg [36] | 7 ημέρες ανά σκέλος [36] | Δεν αναφέρεται [36] |
| Baradari et al., 2018 [37] | Ναι | Επίπεδο 2 [37] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [37] | 53 νοσηλευτές ΜΕΘ με PSQI>5 και ανεπάρκεια ψευδαργύρου [37] | Θειικός ψευδάργυρος 220mg κάθε 72 ώρες προ ύπνου [37] | Εικονικό φάρμακο (άμυλο) [37] | 1 μήνας [37] | Δεν αναφέρεται [37] |
| Thongchumnum et al., 2023 [38] | Ναι | Επίπεδο 2 [38] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [38] | 160 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χρόνια διαταραχή αϋπνίας [38] | Βιταμίνη Ε 400 μονάδες (μικτή τοκοφερόλη) ημερησίως [38] | Εικονικό φάρμακο [38] | 1 μήνας [38] | TCTR20220405002 [38] |
| Schuster et al., 2025a [39] | Ναι | Επίπεδο 2 [39] | Παράλληλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), διπλή-τυφλή [39] | 155 ενήλικες ηλικίας 18-65 ετών με κακή ποιότητα ύπνου (RIS>12) [39] | Γλυκινικό μαγνήσιο 250mg στοιχειακού Mg, 30-60 λεπτά προ ύπνου [39] | Εικονικό φάρμακο (κυτταρίνη) [39] | 4 εβδομάδες [39] | DRKS00031494 [39] |
| Thomas et al., 2023 [22] | Ναι | Tier 1 [22] | Διασταυρούμενη RCT, διπλή-τυφλή [22] | 13 σωματικά ενεργοί άνδρες ηλικίας 24±4 με διαταραχές ύπνου (AIS≥6) [22] | Πεπτίδια κολλαγόνου 15g/ημέρα, 1h πριν τον ύπνο [22] | Εικονικό φάρμακο (Placebo) [22] | 7 νύχτες ανά σκέλος [22] | osf.io/vjf8y [22] |
Οι μελέτες διεξήχθησαν κυρίως σε ενήλικες με πρωτοπαθή αϋπνία ή διαταραχές ύπνου, αν και οι εξειδικευμένοι πληθυσμοί περιελάμβαναν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [11, 34, 38], άτομα με διαβήτη [23], ενδομητρίωση [25], διαταραχή χρήσης αλκοόλ [26], διαταραχή καθυστερημένης φάσης ύπνου-αφύπνισης [4] και σωματικά ενεργούς άνδρες [22]. Τα μεγέθη των δειγμάτων κυμάνθηκαν από 8 [16] έως 405 [29] συμμετέχοντες. Οι περισσότερες δοκιμές χρησιμοποίησαν σχεδιασμό παράλληλων ομάδων, με 10 να χρησιμοποιούν διασταυρούμενη μεθοδολογία [2, 5, 9, 16, 19, 21, 22, 31, 32, 35, 36]. Η διάρκεια της παρέμβασης κυμάνθηκε από αξιολόγηση μίας δόσης [18] έως 6 μήνες [11], με τις περισσότερες δοκιμές να διαρκούν 2-8 εβδομάδες.
Επιδράσεις στα αντικειμενικά αποτελέσματα του ύπνου
Μελατονίνη
Πέντε δοκιμές αξιολόγησαν σκευάσματα μελατονίνης χρησιμοποιώντας πολυσομνογραφία ή ακτιγραφία. Η μελατονίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg που χορηγήθηκε 2 ώρες πριν από την ώρα του ύπνου μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου κατά 9 λεπτά (p=0,02) σε 40 ενήλικες ηλικίας ≥55 ετών με πρωτοπαθή αϋπνία [6]. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στην αρχιτεκτονική του ύπνου [6]. Σε ενήλικες με διαταραχή καθυστερημένης φάσης ύπνου-αφύπνισης, η μελατονίνη 0,5mg που χορηγήθηκε 1 ώρα πριν από την επιθυμητή ώρα ύπνου προήγαγε την έναρξη του ύπνου κατά 34 λεπτά (95% CI -60 έως -8) και αύξησε την αποδοτικότητα του ύπνου στο πρώτο τρίτο της νύχτας κατά 5,14% (95% CI 2,52-7,76) [4]. Η ακτιγραφική λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου μειώθηκε κατά 11,9 λεπτά (95% CI -19,54 έως -4,39) [4].
Αντίθετα, η μελατονίνη άμεσης αποδέσμευσης 5mg κατά την ώρα του ύπνου δεν έδειξε σημαντικές επιδράσεις στις παραμέτρους του ύπνου σε μια διασταυρούμενη δοκιμή 34 ηλικιωμένων ενηλίκων με προβλήματα ύπνου που σχετίζονται με την ηλικία [5]. Τα άτομα με φυσιολογικό ύπνο παρουσίασαν διάμεση μείωση 4,4 αφυπνίσεων, αλλά τα άτομα με προβλήματα ύπνου δεν έδειξαν κανένα όφελος [5].
Ashwagandha
Δύο δοκιμές αξιολόγησαν τυποποιημένα εκχυλίσματα ρίζας ashwagandha με ακτιγραφία. Σε 144 ενήλικες με μη αναζωογονητικό ύπνο, το εκχύλισμα Shoden (120mg/ημέρα που περιέχει 21mg γλυκοσίδες βιθανολίδης) βελτίωσε σημαντικά την αποδοτικότητα του ύπνου (p<0,01), τον συνολικό χρόνο ύπνου (p<0,001), τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου (p<0,01) και την εγρήγορση μετά την έναρξη του ύπνου (p<0,05) μετά από 6 εβδομάδες [8]. Η αυτοαναφερόμενη ποιότητα ύπνου αυξήθηκε κατά 72% έναντι 29% στο εικονικό φάρμακο (p<0,001) [8].
Το εκχύλισμα KSM-66 (300mg δύο φορές την ημέρα) σε 58 ενήλικες με αϋπνία κατά DSM-IV μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου από 41,61±6,84 σε 29,00±7,14 λεπτά στην ομάδα παρέμβασης έναντι 41,94±6,98 σε 33,94±7,65 λεπτά στο εικονικό φάρμακο (p=0,019) [10]. Η αποδοτικότητα του ύπνου αυξήθηκε από 75,63±2,70% σε 83,48±2,83% έναντι 75,14±3,73% σε 79,68±3,59% στο εικονικό φάρμακο [10].
Βαλεριάνα
Τρείς δοκιμές αξιολόγησαν το Valeriana officinalis με αντίθετα αποτελέσματα. Μια μελέτη εφάπαξ δόσης 200mg εκχυλίσματος (2% βαλερενικό οξύ) σε 72 ενήλικες με διαταραχές ύπνου αύξησε σημαντικά τον πραγματικό χρόνο ύπνου κατά 22,84±9,82 λεπτά έναντι -39,28±9,13 λεπτών με το εικονικό φάρμακο (p<0,05) [18]. Σε διάστημα 8 εβδομάδων, η ίδια σύνθεση μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου κατά 10,89±4,98 λεπτά και αύξησε τον συνολικό χρόνο ύπνου κατά 75,21±34,05 λεπτά [1]. Η πολυσομνογραφία μετά από 56 ημέρες έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στον συνολικό χρόνο ύπνου, τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου και την αποδοτικότητα του ύπνου (όλα p<0,05) [1].
Ωστόσο, μια διασταυρούμενη δοκιμή σε 16 ηλικιωμένες γυναίκες που χρησιμοποίησαν 300mg εκχυλίσματος βαλεριάνας (0,8% βαλερενικό οξύ) δεν βρήκε καμία βελτίωση στη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου, στην εγρήγορση μετά την έναρξη του ύπνου ή στην αποδοτικότητα του ύπνου μετά από 2 εβδομάδες [9]. Η εγρήγορση μετά την έναρξη του ύπνου αυξήθηκε στην πραγματικότητα κατά 17,7±25,6 λεπτά σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς (p=0,02) [9].
Βοτανικά εκχυλίσματα
Το εκχύλισμα πιτύρου ρυζιού τυποποιημένο σε 4,5mg/g γ-ορυζανόλης (1000mg/ημέρα) σε 45 ενήλικες με διαταραχή ύπνου μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (προσαρμοσμένο p=0,047), αύξησε τον συνολικό χρόνο ύπνου (p=0,019) και βελτίωσε την αποδοτικότητα του ύπνου (p=0,010) μετά από 2 εβδομάδες [3]. Η διάρκεια του ύπνου Σταδίου 2 αυξήθηκε σημαντικά (p=0,022) [3].
Το εκχύλισμα ριζώματος Polygonatum sibiricum (500mg/ημέρα) βελτίωσε τον συνολικό χρόνο ύπνου μέσω ακτιγραφίας μετά από 4 εβδομάδες (αλληλεπίδραση ομάδας-επίσκεψης p=0,046) [7]. Το Melissa officinalis σε σκεύασμα Phytosome (400mg/ημέρα) μείωσε τις βαθμολογίες του Δείκτη Σοβαρότητας Αϋπνίας από 9,7±3,7 σε 6,8±4,1, μια μέση διαφορά 2,9 βαθμών (p=0,003) [2]. Η διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων αυξήθηκε κατά 15%, ενώ ο ύπνος REM μειώθηκε κατά 10% [2].
Το εκχύλισμα λουίζας (Lemon verbena) (400mg/ημέρα, ≥24% βερβασκοσίδη) που χορηγήθηκε για 90 ημέρες βελτίωσε τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου κατά PSQI (1,6±1,0 έναντι 1,9±0,7, p=0,027) και την αποδοτικότητα του ύπνου (84,5±12,8 έναντι 79,8±13,6, p=0,023) [12]. Η ακτιγραφία έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στη λανθάνουσα κατάσταση, στην αποδοτικότητα και στην εγρήγορση (p=0,001) [12]. Μια παράλληλη μελέτη που χρησιμοποίησε το ίδιο εκχύλισμα απέδειξε αυξημένα ποσοστά βαθύ ύπνου και REM μέσω παρακολούθησης με συσκευή φορητής τεχνολογίας (wearable) [14].
Το εκχύλισμα σαφράν / κρόκου (15,5mg/ημέρα) αύξησε τον χρόνο στο κρεβάτι κατά 16 λεπτά σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς και κατά 25 λεπτά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,023) [13]. Το τυποποιημένο εκχύλισμα μαύρου cohosh (40mg/ημέρα) που χορηγήθηκε για 6 μήνες αύξησε την αποδοτικότητα του ύπνου και μείωσε τη διάρκεια της εγρήγορσης μετά την έναρξη του ύπνου κατά 15,8% [11].
Αμινοξέα και πεπτίδια
Το GABA που εκχυλίστηκε από φύτρο ρυζιού (300mg/ημέρα) μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου από 13,4±15,7 σε 5,7±6,2 λεπτά (p=0,001) και αύξησε την αποδοτικότητα του ύπνου από 79,4±12,9% σε 86,1±10,5% (p=0,018) μετά από 4 εβδομάδες [15]. Το υδρολυμένο καζεΐνης άλφα-s1 (300mg/ημέρα) έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στον συνολικό χρόνο ύπνου, την αποδοτικότητα του ύπνου, τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου και την εγρήγορση μετά την έναρξη του ύπνου κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης στα ημερολόγια ύπνου (όλα p<0,001), αν και η πολυσομνογραφία δεν έδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων [21].
Τα πεπτίδια κολλαγόνου (15g/ημέρα) μείωσαν τις πολυσομνογραφικές αφυπνίσεις από 29,3±13,8 σε 21,3±9,7 μετρήσεις (p=0,028) [22]. Οι υποκειμενικές αφυπνίσεις μειώθηκαν από 1,9±0,6 σε 1,3±1,5 (p=0,023) [22]. Η απόδοση βασικής γραμμής στο τεστ Stroop ήταν υψηλότερη με το κολλαγόνο (1,00±0,00) παρά με το εικονικό φάρμακο (0,97±0,05, p=0,009) [22].
Άλλες ενώσεις
Ο χυμός από ξινό κεράσι (tart cherry juice) (240ml δύο φορές την ημέρα) αύξησε τον πολυσομνογραφικό χρόνο ύπνου κατά 84 λεπτά (p=0,0182) και βελτίωσε την αποδοτικότητα του ύπνου (p=0,03) σε 8 ενήλικες με αϋπνία [16]. Η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη (350mg/ημέρα) μείωσε τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου στις εβδομάδες 4 και 8 [17]. Το εκχύλισμα Dichrostachys glomerata (300mg/ημέρα) βελτίωσε σημαντικά τη βαθμολογία ύπνου, τη διάρκεια του βαθύ ύπνου, τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου και τον χρόνο εγρήγορσης σε διάστημα 60 ημερών [20].
Σύνοψη αντικειμενικών επιδράσεων
Μεταξύ των μελετών Tier 1 με αντικειμενικές μετρήσεις, οι βελτιώσεις στη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου κυμάνθηκαν από 5,7 λεπτά [15] έως 34 λεπτά [4]. Οι αυξήσεις στον συνολικό χρόνο ύπνου κυμάνθηκαν από 75 λεπτά [1] έως 84 λεπτά [16]. Τα κέρδη στην αποδοτικότητα του ύπνου κυμάνθηκαν από 3-7% μεταξύ των παρεμβάσεων [8, 10, 11, 15]. Οι επιδράσεις στην αρχιτεκτονική του ύπνου αναφέρθηκαν ασυνεπώς, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν αυξήσεις στον ύπνο βραδέων κυμάτων [2, 14] και άλλες να μην βρίσκουν σημαντικές αλλαγές [6].
Επιδράσεις στα υποκειμενικά αποτελέσματα του ύπνου
Μελέτες Tier 2 (Μόνο υποκειμενικές)
Δέκα επτά δοκιμές ανέφεραν επικυρωμένα υποκειμενικά αποτελέσματα χωρίς αντικειμενικά μέτρα ύπνου. Το κιτρικό μαγνήσιο (320mg/ημέρα) βελτίωσε τις συνολικές βαθμολογίες PSQI από 10,4 σε 6,6 ανεξάρτητα από την ανάθεση θεραπείας (p<0,0001), αλλά η συμπλήρωση μαγνησίου μείωσε ειδικά την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη πλάσματος σε συμμετέχοντες με τιμές αναφοράς >3,0mg/L [24]. Το δισγλυκινικό μαγνήσιο (250mg στοιχειακού μαγνησίου) μείωσε τις βαθμολογίες ISI κατά 3,9 βαθμούς (95% CI -5,8 έως -2,0) έναντι 2,3 βαθμών με το εικονικό φάρμακο (95% CI -4,1 έως -0,4, p=0,049, d του Cohen=0,2) [39].
Οι δοκιμές μελατονίνης σε εξειδικευμένους πληθυσμούς έδειξαν μικτά αποτελέσματα. Σε 80 υπογόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωση, 5mg μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης βελτίωσαν τη συνολική ποιότητα ύπνου κατά 1,7 βαθμούς (95% CI -2,63 έως -0,77, p<0,001, d του Cohen=1) και μείωσαν τον χρόνια πυελικό πόνο [25]. Ωστόσο, σε 60 ενήλικες με διαταραχή χρήσης αλκοόλ, η μελατονίνη 5mg δεν έδειξε σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο στη μείωση του PSQI [26]. Σε 38 γυναίκες ηλικίας ≥55 ετών, η μελατονίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg βελτίωσε το PSQI από 11 σε 8 (p=0,01), αν και δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων [27].
Το εκχύλισμα σαφράν / κρόκου (20-30mg/ημέρα) μείωσε τις βαθμολογίες της Κλίμακας Αϋπνίας Αθηνών κατά 1,96 βαθμούς με τα 30mg και κατά 1,54 βαθμούς με τα 20mg έναντι 0,71 βαθμών με το εικονικό φάρμακο (μέγεθος επίδρασης d=0,45) [30]. Η ποιότητα ύπνου βελτιώθηκε σημαντικά μετά από 3 εβδομάδες (p<0,05 για τα 30mg, p<0,01 για τα 20mg) [30]. Το αντιληπτό στρες μειώθηκε περισσότερο και με τις δύο δόσεις σαφράν παρά με το εικονικό φάρμακο (p=0,01) [30].
Το εκχύλισμα Scutellaria lateriflora (400mg/ημέρα) μείωσε σημαντικά τις βαθμολογίες PSQI και βελτίωσε τη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης ύπνου, την αποδοτικότητα του ύπνου και τον συνολικό χρόνο ύπνου σε έναν διασταυρούμενο σχεδιασμό [31]. Το φωσφολιπιδικό σκεύασμα Melissa officinalis (400mg/ημέρα) βελτίωσε σημαντικά την κατάθλιψη, το άγχος, το στρες, τη θετική και αρνητική επίδραση, την ψυχική ευεξία, την ποιότητα ζωής και την ποιότητα ύπνου (όλα p<0,001) [33].
Η βαλεριάνα 600mg (3×200mg δισκία) έδειξε οριακά σημαντικό όφελος, με 5,5% περισσότερους συμμετέχοντες να αναφέρουν καλύτερο ή πολύ καλύτερο ύπνο (95% CI 0,2 έως 10,8, p=0,04) [29]. Το εκχύλισμα χαμομηλιού (270mg δύο φορές την ημέρα) έδειξε τάσεις υπέρ της θεραπείας για τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (d του Cohen=0,47) και τις νυχτερινές αφυπνίσεις (d του Cohen=0,61), αν και όχι στατιστικά σημαντικές [28].
Οι κάψουλες σπόρων jujube (250mg δύο φορές την ημέρα) βελτίωσαν τις βαθμολογίες PSQI περισσότερο από το εικονικό φάρμακο σε 96 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (p<0,001) [34]. Η βιταμίνη Ε (400 μονάδες/ημέρα) μείωσε τις βαθμολογίες PSQI από 13 σε 6 στην ομάδα παρέμβασης έναντι 11 σε 9 στο εικονικό φάρμακο (p=0,012) [38]. Η βαθμολογία βελτίωσης ήταν σημαντικά υψηλότερη με τη βιταμίνη Ε (5 έναντι 1, p<0,001) [38]. Ο θειικός ψευδάργυρος (220mg κάθε 72 ώρες) μείωσε σημαντικά τις συνολικές βαθμολογίες PSQI και βελτίωσε την υποκειμενική ποιότητα ύπνου και τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (p=0,008) [37].
Ο χυμός από ξινό κεράσι σε μια πιλοτική διασταυρούμενη δοκιμή (n=15) μείωσε σημαντικά τον Δείκτη Σοβαρότητας Αϋπνίας και την εγρήγορση μετά την έναρξη του ύπνου (και τα δύο p<0,05), αλλά δεν έδειξε καμία βελτίωση στη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου, στον συνολικό χρόνο ύπνου ή στην αποδοτικότητα του ύπνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [32]. Το εκχύλισμα χοριακού πλακούντα χοίρου (porcine placental extract) (300mg/ημέρα) βελτίωσε το υποκειμενικό βάθος ύπνου και την ευεξία στο Ερωτηματολόγιο Ύπνου του Νοσοκομείου St. Mary, αλλά δεν έδειξε αντικειμενικές επιδράσεις [35].
Η μελατονίνη που προέρχεται από φιστίκι (Prosomnial 1mg) έδειξε συγκρίσιμη απορρόφηση με τη συνθετική μελατονίνη και βελτίωσε σημαντικά τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου, τον συνολικό χρόνο ύπνου, την ποιότητα ύπνου και την αίσθηση ξεκούρασης σε διάστημα 7 ημερών [36].
Ασφάλεια και ανεκτικότητα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά ήπιες και σπάνιες σε όλες τις μελέτες. Τα πιο κοινά αναφερόμενα συμβάντα περιλάμβαναν γαστρεντερική δυσφορία [30, 34], κεφαλαλγία [6, 15] και υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας [4, 15]. Καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποδόθηκε σε ενεργές παρεμβάσεις στις περισσότερες δοκιμές [1, 2, 7, 8, 10, 11, 16, 19, 38].
Η μελατονίνη συσχετίστηκε με ζάλη, υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας και μειωμένη λίμπιντο σε μία μελέτη [4], αν και τα ποσοστά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας [4]. Δύο συμμετέχοντες αποσύρθηκαν από μελέτη ηλικιωμένων ενηλίκων λόγω υπερβολικής υπνηλίας [5]. Η μελατονίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg δεν έδειξε καμία εξασθένηση στην ψυχοκινητική απόδοση, με τον χρόνο αντίδρασης κινητήρα να είναι 60ms ταχύτερος από το εικονικό φάρμακο (p=0,004) [6].
Η βαλεριάνα ήταν γενικά καλά ανεκτή με ήσσονος σημασίας παρενέργειες [9]. Το χαμομήλι ανέφερε 6 ανεπιθύμητες ενέργειες έναντι 10 με το εικονικό φάρμακο, όλες ήπιες και παροδικές [28]. Οι μελέτες ashwagandha δεν ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία [8, 10]. Το εκχύλισμα σαφράν προκάλεσε ήπια γαστρεντερική δυσφορία σε 10 περιπτώσεις (ομάδα 30mg), 6 περιπτώσεις (ομάδα 20mg) και 4 περιπτώσεις (εικονικό φάρμακο) [30]. Μία απόσυρση συνέβη λόγω αισθημάτων παλμών (ταχυκαρδίας) σε δοκιμή σαφράν [13].
Το υδρολυμένο καζεΐνης άλφα-s1 προκάλεσε μία ανεπιθύμητη ενέργεια (κνησμό και κνίδωση) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, χωρίς συμβάντα στην ενεργή ομάδα [21]. Το GABA από φύτρο ρυζιού προκάλεσε ήπια κοιλιακή δυσφορία, κεφαλαλγία και υπνηλία στο 10% των υποκειμένων [15]. Τα πεπτίδια κολλαγόνου και η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη δεν ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες [17, 22].
Σύνθεση
Ετερογένεια στα ευρήματα της μελατονίνης
Οι κλινικές δοκιμές με μελατονίνη καταδεικνύουν ουσιαστική ετερογένεια στα αποτελέσματα, η οποία μπορεί να εξηγηθεί από τις σχέσεις δόσης-απόκρισης, τις διαφορές στη σύνθεση και τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού. Οι σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης (2mg) έδειξαν σταθερά αποτελεσματικότητα σε ηλικιωμένους ενήλικες με πρωτοπαθή αϋπνία [6, 27], με το Tmax να εμφανίζεται στις 3 ώρες [6], επιτρέποντας διατηρούμενες νυχτεκρινές συγκεντρώσεις. Η μείωση κατά 9 λεπτά στον χρόνο επέλευσης του ύπνου με το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg [6] συνάδει με τα κατώφλια κανονιστικής έγκρισης και δεν παρήγαγε καμία ψυχοκινητική εξασθένηση [6].
Αντίθετα, τα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης απέφεραν ασυνεπή αποτελέσματα που εξαρτώνταν από τον πληθυσμό και τη δόση. Η ταχεία αποδέσμευση 0,5mg που χορηγήθηκε 1 ώρα πριν από την επιθυμητή ώρα κατάκλισης έδειξε έντονη αποτελεσματικότητα στη διαταραχή της φάσης ύπνου-εγρήγορσης (μετατόπιση 34 λεπτών στην επέλευση του ύπνου) [4], σε έναν πληθυσμό με τεκμηριωμένες καθυστερήσεις της κιρκάδιας φάσης όπου τα χρονοβιοτικά αποτελέσματα της μελατονίνης είναι μηχανιστικά συναφή [4]. Ωστόσο, η άμεση αποδέσμευση 5mg κατά την κατάκλιση απέτυχε να ωφελήσει ηλικιωμένους ενήλικες με προβλήματα ύπνου που σχετίζονται με την ηλικία [5], αντικατοπτρίζοντας ενδεχομένως τη σύντομη ημιζωή (42,6 λεπτά) [4] σε έναν πληθυσμό που απαιτεί διατήρηση του ύπνου αντί για μετατόπιση φάσης.
Η αποτυχία της μελατονίνης 5mg σε ασθενείς με διαταραχή χρήσης αλκοόλ [26] μπορεί να αντικατοπτρίζει διακριτή παθοφυσιολογία — το αλκοόλ διαταράσσει την αρχιτεκτονική του ύπνου μέσω GABAεργικών μηχανισμών στους οποίους η μελατονίνη δεν απευθύνεται [26]. Αντίθετα, το μεγάλο μέγεθος επίδρασης της μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 5mg (d του Cohen=1) σε ασθενείς με ενδομητρίωση [25] αντικατοπτρίζει πιθανώς διπλά οφέλη τόσο στον ύπνο όσο και στον πόνο, καθώς η μελατονίνη καταδεικνύει αντι«φλεγμονώδεις» ιδιότητες σχετικές με τον πυελικό πόνο [25].
Τα Αντιφατικά Στοιχεία της Βαλεριάνας
Οι δοκιμές βαλεριάνας παρουσιάζουν μια μεθοδολογική ιεραρχία που εξηγεί τα διχαστικά ευρήματα. Το μηδενικό αποτέλεσμα σε ηλικιωμένες γυναίκες [9] προήλθε από μια μικρή δοκιμή διασταύρωσης (n=16) με χρήση εκχυλίσματος 300mg (0,8% βαλερενικού οξέος) για μόνο 2 εβδομάδες [9, 9]. Η εγρήγορση μετά την επέλευση του ύπνου στην πραγματικότητα επιδεινώθηκε κατά 17,7 λεπτά [9], υποδηλώνοντας ανεπαρκή δοσολογία ή διάρκεια για προβλήματα συντήρησης του ύπνου που σχετίζονται με την ηλικία.
Αντίθετα, θετικά ευρήματα προέκυψαν από μεγαλύτερες, επαρκώς τροφοδοτημένες δοκιμές με χρήση υψηλότερων δόσεων ή συγκεντρώσεων. Το εκχύλισμα 200mg τυποποιημένο σε 2% βαλερενικό οξύ (2,5 φορές υψηλότερος ενεργός δείκτης) έδειξε άμεσα αποτελέσματα μίας δόσης στον συνολικό χρόνο ύπνου (+22,84 λεπτά, p<0,05) [18] και διαρκείς βελτιώσεις πολλών εβδομάδων στην καθυστέρηση ύπνου (-10,89 λεπτά) και στον συνολικό χρόνο ύπνου (+75,21 λεπτά) [1]. Αυτά τα αποτελέσματα εκδηλώθηκαν μόνο μετά από 14-56 ημέρες [1], συνεπώς με τις υποθέσεις συσσώρευσης για τα GABAεργικά βότανα.
Η δόση των 600mg σε μια μεγάλη διαδικτυακή δοκιμή (n=405) έδειξε οριακό όφελος (βελτίωση 5,5%, p=0,04) [29], υποδηλώując ένα οροπέδιο δόσης-απόκρισης. Το φαινόμενο της προφανούς αποτελεσματικότητας της βαλεριάνας φαίνεται να είναι 200mg υψηλά τυποποιημένου εκχυλίσματος (≥2% βαλερενικό οξύ) με ελάχιστη διάρκεια 2 εβδομάδων, ιδιαίτερα σε νεότερους έως μέσης ηλικίας ενήλικες με παράπονα επέλευσης ύπνου παρά συντήρησης.
Το Συνεπές Σήμα της Ashwagandha
Και οι δύο δοκιμές ashwagandha έδειξαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις παρά τα διαφορετικά εκχυλίσματα και τα δοσολογικά σχήματα. Τα Shoden (120mg/ημέρα, 21mg γλυκοσίδες βιθανολίδης) [8] και KSM-66 (600mg/ημέρα) [10] μείωσαν αμφότερα την καθυστέρηση έναρξης του ύπνου κατά 10-12 λεπτά [8, 10] και αύξησαν την αποδοτικότητα του ύπνου κατά 6-8% [8, 10]. Αυτή η συνοχή σε όλες τις συνθέσεις υποδηλώνει ότι η κατηγορία των βιθανολίδων, και όχι μια συγκεκριμένη ιδιόκτητη εκχύλιση, μεσολαβεί στα οφέλη ύπνου μέσω της προσαρμογόνου μείωσης του στρες [8, 10]. Και οι δύο δοκιμές περιέλαβαν ενήλικες με στοιχεία άγχους ή στρες βάσης [8, 10], υποδεικνύοντας ότι η ashwagandha μπορεί να ωφελεί κατά προτίμηση την αϋπνία που σχετίζεται με το στρες έναντι των πρωτοπαθών διαταραχών ύπνου.
Πρότυπα Βοτανικών Εκχυλισμάτων
Οι δοκιμές λουίζας βελτίωσαν σταθερά τις μετρήσεις ύπνου τόσο μέσω της ακτιγραφίας [12, 12] όσο και της παρακολούθησης με φορητές συσκευές [14], παρά τους διαφορετικούς κατασκευαστές και την ελαφρώς ποικίλη τυποποίηση (≥24% έναντι ≥28% φαινυλοπροπανοειδή) [12, 14]. Η δοκιμή 90 ημερών έδειξε προοδευτικά οφέλη που κορυφώθηκαν στο τέλος της μελέτης [12], ενώ η δοκιμή 8 εβδομάδων με περίοδο έκπλυσης έδειξε διαρκή αποτελέσματα που εκτείνονται πέρα από τη διακοπή [14], υποδηλώνοντας τόσο άμεσους όσο και αθροιστικούς μηχανισμούς.
Τα αποτελέσματα του Melissa officinalis εξαρτώνται κρίσιμα από τη σύνθεση. Το σκεύασμα Phytosome (φορέας φωσφολιπιδίων) που σχεδιάστηκε για ενισχυμένη βιοδιαθεσιμότητα έδειξε αντικειμενικές βελτιώσεις στον ύπνο [2, 2], ενώ το τυπικό υδατικό εκχύλισμα έδειξε μόνο υποκειμενικά οφέλη [33]. Αυτή η εξάρτηση από τη σύνθεση αντικατοπτρίζει πιθανώς τη χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των υδροξυκινναμικών οξέων, την οποία αντιμετωπίζει η τεχνολογία Phytosome [2].
Οι δύο δοκιμές του σαφράν χρησιμοποίησαν διαφορετικές συνθέσεις (15,5mg έναντι 20-30mg) και μέτρα έκβασης (ακτιγραφία έναντι ερωτηματολογίων) [13, 30], ωστόσο και οι δύο έδειξαν οφέλη στην ποιότητα του ύπνου και στο στρες [13, 30]. Η απόκριση στη δόση ήταν μέτρια — τα 20mg και 30mg διέφεραν ελάχιστα [30] — υποδηλώνοντας ένα αποτέλεσμα κατωφλιού και όχι γραμμική κλιμάκωση.
Αμινοξέα και Εξειδικευμένες Ενώσεις
Το GABA από φύτρο ρυζιού έδειξε μεγάλες βελτιώσεις στην καθυστέρηση του ύπνου (μείωση 7,7 λεπτών, p=0,001) [15], έρχεται δε φαινομενικά σε αντίθεση με τη συμβατική σοφία σχετικά με την αδυναμία του GABA να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [15]. Ωστόσο, η δοκιμή δεν μέτρησε το GABA του εγκεφαλονωτιαίου υγρού [15], αφήνοντας τον μηχανισμό αβεβαιό. Τα σημαντικά οφέλη που επιβεβαιώθηκαν από την PSG [15] μπορεί να αντικατοπτρίζουν περιφερειακές επιδράσεις στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου ή μικρές ποσότητες που διαπερνούν παραβιασμένους φραγμούς σε καταστάσεις στέρησης ύπνου.
Το υδρολυμένο καζεϊνικό άλφα-s1 έδειξε έναν σαφή ευαίσθητο στο εικονικό φάρμακο διαχωρισμό μεταξύ υποκειμενικών (σημαντικών) και αντικειμενικών (μη σημαντικών) εκβάσεων [21]. Οι βελτιώσεις στο ημερολόγιο ύπνου ήταν έντονες και διαρκείς [21], ενώ η πολυσομνογραφία έδειξε τάσεις χωρίς να φτάνουν σε σημαντικότητα [21]. Αυτό το πρότυπο υποδηλώνει επιδράσεις προσδοκίας ή ότι η υποκειμενική ποιότητα ύπνου βελτιώθηκε μέσω αγχολυτικών μηχανισμών που δεν αποτυπώνονται από τα μέτρα αρχιτεκτονικής του ύπνου.
Επιδράσεις Ειδικές για τον Πληθυσμό
Οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ανταποκρίθηκαν διακριτά σε όλες τις παρεμβάσεις. Η μείωση κατά 15,8% της εγρήγορσης μετά την επέλευση του ύπνου με το μαύρο κοχόσιο [11] συνάδει με τα καθιερωμένα αποτελέσματά του στα αγγειοκινητικά συμπτώματα που διαταράσσουν τον ύπνο [11]. Η μεγάλη βελτίωση του PSQI με τη βιταμίνη Ε (μείωση 7 σημείων) [38] και η μείωση της χρήσης καταστα」，τικών φαρμάκων [38] μπορεί να αντικατοπτρίζουν αντιοξειδωτικά αποτελέσματα στις αλλαγές ύπνου που σχετίζονται με την ηλικία, αν και η δοκιμή ενέγραψε γυναίκες με χρόνια διαταραχή αϋπνίας παρά υγιή γήρανση [38].
Οι εξειδικευμένοι πληθυσμοί έδειξαν τόσο ενισχυμένες όσο και μειωμένες αποκρίσεις. Οι νοσηλευτές ΜΕΘ με ανεπάρκεια ψευδαργύρου έδειξαν σημαντική βελτίωση με τη συμπλήρωση ψευδαργύρου [37], υποδηλώνοντας τη διόρθωση μιας συγκεκριμένης ανεπάρκειας παρά μια πρωτοπαθή επίδραση στον ύπνο. Οι σωματικά δραστήριοι άνδρες έδειξαν μειωμένες αφυπνίσεις με πεπτίδια κολλαγόνου [22] και βελτιωμένη γνωστική λειτουργία [22], αντικατοπτρίζοντας πιθανώς μηχανισμούς ενίσχυσης της αποκατάστασης διακριτούς από την καταστολή.
Παράγοντες Ποιότητας και Σχεδιασμού
Η ποιότητα της μελέτης επηρέασε ουσιαστικά την ανίχνευση επίδρασης. Οι τρεις δοκιμές που απέτυχαν να δείξουν οφέλη από τη βαλεριάνα [5, 9, 29] ήταν είτε υποεξουσιοδοτημένα σχέδια διασταύρωσης (n=16, n=34) [5, 9] είτε βασίζονταν αποκλειστικά σε αυτοαναφορά σε διαδικτυακή μορφή [29]. Αντίθετα, οι επαρκώς τροφοδοτημένες παράλληλες δοκιμές (n=45-80) με αντικειμενικά μέτρα εντόπισαν σταθερά αποτελέσματα για τη βαλεριάνα [1, 18], την ashwagandha [8, 10] και τα βοτανικά εκχυλίσματα [3, 7, 12].
Τα σχέδια διασταύρωσης εισήγαγαν επιδράσεις περιόδου που ήταν εμφανείς στο υδρολυμένο καζεϊνικό άλφα-s1, όπου οι βελτιώσεις συνέβησαν και στις δύο φάσεις [21], και στο εκχύλισμα χοίρειου πλακούντα, όπου αναδύθηκαν υποκειμενικά αλλά όχι αντικειμενικά οφέλη [35]. Τα παράλληλα σχέδια απέφυγαν αυτά τα αποτελέσματα μεταφοράς, ενώ τα διασταυρούμενα προσέφεραν πλεονεκτήματα ισχύος εντός των υποκειμένων όταν οι περίοδοι έκπλυσης ήταν επαρκείς (≥2 εβδομάδες) [2, 16].
Μηχανιστικές Επιπτώσεις
Τα αποκλίνοντα αποτελέσματα στην αρχιτεκτονική του ύπνου παρέχουν μηχανιστικές γνώσεις. Το Melissa officinalis αύξησε τον ύπνο βραδέων κυμάτων κατά 15% ενώ μείωσε το REM κατά 10% [2], συνεπώς με την GABAεργική ενίσχυση που προάγει βαθύτερο NREM εις βάρος του REM. Η λουίζα αύξησε τόσο τον βαθύ ύπνο όσο και το REM [14], υποδεικνύοντας έναν ξεχωριστό μηχανισμό που ενδεχομένως περιλαμβάνει μονοαμινεργικές οδούς. Το εκχύλισμα πίτουρου ρυζιού αύξησε ειδικά το στάδιο 2 του ύπνου [3], το πιο άφθονο στάδιο ύπνου, χωρίς να αλλοιώνει τις αναλογίες REM ή ύπνου βραδέων κυμάτων.
Αυτές οι διαφορές στην αρχιτεκτονική έχουν κλινική σημασία. Οι παρεμβάσεις που διατηρούν ή ενισχύουν το REM (ashwagandha, λουίζα) μπορεί να ωφελήσουν καταστάσεις που απαιτούν άθικτη εδραίωση μνήμης εξαρτώμενη από το REM. Εκείνες που αυξάνουν τον ύπνο βραδέων κυμάτων (Melissa officinalis, ενδεχομένως μαγνήσιο) μπορεί να βοηθήσουν κατά προτίμηση τη σωματική αποκατάσταση. Η απουσία καταστολής του REM σε όλες τις παρεμβάσεις [6, 9, 21] διακρίνει αυτές τις ενώσεις από τις βενζοδιαζεπίνες και τα φάρμακα Z, τα οποία μειώνουν σταθερά το ποσοστό REM.
