Bij volwassenen met primaire slapeloosheid, slaapstoornissen of verhoogde psychologische/fysiologische stress, welke orale bioactieve stoffen als enkelvoudig ingrediënt, gestandaardiseerde botanische ingrediënten, aminozuren, mineralen en hittegedode postbiotica verbeteren de objectieve slaaplatentie, de langzame-golvende slaap / slaaparchitectuur of cardiale vagale autonome indices versus placebo of actieve controle, en welk formulering specifiek bewijs ondersteunt de toediening via warme-drankenzakjes?
Gestandaardiseerde ashwagandha (KSM-66 en Shoden®), saffraan (Safr'Inside™ 30 mg), valeriaan met hogere standaardisering (2% valereenzuur), citroenverbena, maïsbladextract en lage dosering GABA (75 mg) verbeteren de objectieve slaaplatentie of langzame-golvende slaaparchitectuur versus placebo in capsule- of tablettelvorm, terwijl hittegedode L. gasseri CP2305 en palmitoylethanolamide preliminaire cardiale vagale autonome voordelen vertonen; geen formulering specifiek bewijs ondersteunt de toediening via warme-drankenzakjes voor enig van deze ingrediënten.
Abstract
Van de 55 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken die orale bioactieve stoffen als enkelvoudig ingrediënt evalueerden bij volwassenen met slapeloosheid, slaapstoornissen of verhoogde stress, worden objectieve verbeteringen in slaaplatentie het meest consistent aangetoond door valeriaan met hogere standaardisering (2% valereenzuur, 200 mg/dag gedurende 8 weken) [1, 2], ashwagandha (Shoden® 120 mg/dag en KSM-66 600 mg/dag) [3, 4], saffraan (Safr'Inside™ 30 mg/dag via op EEG gebaseerd apparaat bij oudere volwassenen) [5], citroenverbena (400 mg/dag gedurende 90 dagen via actigrafie) [6] en maïsbladextract (500 mg/dag, grote actigrafie/EEG-effectgroottes) [7]. GABA uit gefermenteerde rijstkiem bij 300 mg/dag verbeterde de PSG-slaaplatentie en -efficiëntie binnen de groep [8], en een lage dosis van 75 mg produceerde een significante door PSG bevestigde toename in N3 langzame-golvende slaap (8,6% tot 12,9%; p=0,0043) [9], wat het enige directe signaal van de langzame-golvende slaaparchitectuur vertegenwoordigt in de bewijsbasis van natuurlijke verbindingen. Voor cardiale vagale autonome indices verhoogden hittegedode Lactobacillus gasseri CP2305 acuut RMSSD en corticaal alfabereik in een cross-over EEG/HRV-studie met een enkele dosis [10, 10], en palmitoylethanolamide (Levagen+® 600 mg/dag) verhoogde de SDNN significant gedurende 6 weken bij gestreste vrouwen (p=0,024) [11], maar geen enkele studie preSpecificeerde HRV rond de slaapstart als primair eindpunt in een populatie met slapeloosheid of slaapstoornissen. Valeriaan met lagere standaardisering (0,8% valereenzuur, 300 mg, 2 weken) leverde geen significant objectief slaapvoordeel op en een numeriek nadelige WASO-trend via PSG [12], terwijl melamine 5 mg bij post-acute onthouding van middelengebruik geen significant effect op enige uitkomst toonde [13], wat illustreert dat nulleffecten clusteren rond lagere standaardisering, kortere duren en populaties waarvan de slaapstoornis secundair is aan comorbide aandoeningen. Hittegedode postbiotica – in het bijzonder CP2305, SNK12 en HK-PS23 – vertonen convergente HPA-as-suppressie (verlaagd speekselcortisol en CgA) naast subjectieve slaapverbeteringen, maar significante objectieve effecten op de slaaparchitectuur zijn beperkt tot de CP2305 EEG-studie van 24 weken bij chronisch gestreste studenten [14, 14].
Geen enkele trial in deze bewijsbasis evalueerde een doelingrediënt geleverd via een warm-drankenzakjesformaat met post-brouwsel markereenheidherstel, vluchtig verliesbeoordeling of matrixinteractiegegevens [15–17]; thermische verwerkingsomstandigheden zijn alleen gedocumenteerd voor productiestappen (extractietemperaturen van 80–140°C voor botanische concentraten) [6, 7], en de hittegedode postbiotische toedieningsstudies bevestigen de afwezigheid van levensvatbare organismen na sterilisatie, maar verschaffen geen biologische beschikbaarheidsgegevens van gereconstitueerde dranken [17]. Bijgevolg ondersteunt het beschikbare bewijs verschillende enkelvoudige ingrediënten als effectief voor objectieve slaapstart en, in mindere mate, langzame-golvende slaaparchitectuur wanneer toegediend in capsule- of tablettelvorm bij gedefinieerde standaardiseringsniveaus, maar het adresseert niet of toediening via warme-drankenzakjes het bioactieve gehalte of de klinische werkzaamheid van enig van deze ingrediënten behoudt.
Stroomdiagram
Artikelen zoeken
Elicit Corpus
We hebben een semantische zoekopdracht uitgevoerd over meer dan 138 miljoen academische artikelen uit de Elicit-zoekmachine, die alle van Semantic Scholar en OpenAlex omvat.
We hebben deze zoekopdrachten uitgevoerd:
"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
De zoekopdrachten leverden in totaal 500 resultaten op vanuit Elicit.
PubMed Corpus
We hebben een semantische zoekopdracht uitgevoerd over het PubMed-corpus.
We hebben deze zoekopdrachten uitgevoerd:
"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
De zoekopdrachten leverden in totaal 500 resultaten op vanuit PubMed.
We hebben 675 artikelen opgehaald die het meest relevant zijn voor de zoekopdracht voor screening.
Screening
Abstractscreening
We hebben bronnen geselecteerd op basis van hun abstracts die voldeden aan deze criteria:
- Gerandomiseerde primaire trial: Betreft dit een voltooid primair rapport van een gerandomiseerde humane trial, in plaats van een protocol, review, redactioneel artikel, conferentie-abstract of puur preklinische studie?
- In aanmerking komende volwassen populatie: Omvat de studie volwassenen met primaire slapeloosheid, slaapstoornissen/niet-herstellende slaap, of verhoogde psychologische of fysiologische stress?
- In aanmerking komend oraal enkelvoudig ingrediënt: Evalueert de studie een oraal enkelvoudig chemisch bioactief ingrediënt, aminozuur, mineraal, gestandaardiseerd botanisch extract of expliciet hittegedood/inanimisch postbioticum?
- Vergelijkingsmiddel: Vergelijkt de gerandomiseerde studie de interventie met een placebo of een actieve controle?
Artikelen die aan geen enkel criterium voldeden, werden automatisch uitgesloten; alle andere artikelen, inclusief grensgevallen, werden meegenomen.
113 artikelen doorstonden de abstractscreening en gingen door naar de volledige-tekstscreening.
Bij de abstractscreening was het aantal uitgesloten artikelen per primaire reden:
- Gerandomiseerde primaire trial: n = 84
- In aanmerking komende volwassen populatie: n = 204
- In aanmerking komend oraal enkelvoudig ingrediënt: n = 258
- Vergelijkingsmiddel: n = 16
Volledige-tekstscreening
Vervolgens hebben we artikelen gescreend op basis van hun volledige tekst met behulp van deze aanvullende criteria:
- In aanmerking komend ontwerp en populatie: Betreft dit een gerandomiseerde parallelle of cross-over trial met scheidbare gegevens voor volwassenen van 18 jaar of ouder met slapeloosheid, slaapstoornissen, niet-herstellende slaap of verhoogde psychologische/fysiologische stress; met uitsluiting van uitsluitend pediatrische rapporten en ernstige psychiatrische cohorten, tenzij scheidbare in aanmerking komende gegevens beschikbaar zijn?
- Interventie met enkelvoudig ingrediënt: Is de interventie een oraal enkelvoudig ingrediënt met een identificeerbare chemische/botanische/stamidentiteit en dosis; met uitsluiting van producten met meerdere ingrediënten zonder een scheidbare arm met uitsluitend het doelwit, levende probiotische stammen, hittegevoelige enzymen en niet-orale interventies?
- In aanmerking komend vergelijkingsmiddel: Is er een placebo- of actieve controlearm die vergelijking van de in aanmerking komende interventie mogelijk maakt?
- Relevante gerapporteerde uitkomst: Meet het volledige rapport ten minste één relevante slaap-, autonome, stressfysiologische of gevalideerde subjectieve slaap-/stressuitkomst (PSG, slaap-EEG, actigrafie, RMSSD, HF-HRV, PEP, PSQI, ISI, VAS-stress, cortisol of alfa-amylase)?
Artikelen werden alleen in de uiteindelijke analyse opgenomen als ze aan elk criterium voldeden; artikelen die faalden of grensgevallen waren op enig criterium werden uitgesloten.
55 artikelen doorstonden de volledige-tekstscreening en gingen door naar de gegevens-extractie.
Bij de volledige-tekstscreening was het aantal uitgesloten artikelen per primaire reden:
- In aanmerking komend ontwerp en populatie: n = 2
- Interventie met enkelvoudig ingrediënt: n = 2
- Relevante gerapporteerde uitkomst: n = 2
- Volledige tekst niet beschikbaar: n = 52
Gegevens-extractie
We vroegen een groot taaltalmodel om elke onderstaande gegevenskolom uit elk artikel te extraheren. We gaven het model de onderstaande extractie-instructies voor elke kolom.
- Identiteit en standaardisering van het ingrediënt: Extraheer de exacte chemische naam of botanische soort en plantdeel; markering percentage/gehalte; proprietaire handelsnaam; stamindicatie voor postbiotica; en toedieningstechnologie. Vermeld Niet gerapporteerd indien afwezig.
- Dosis, timing, duur en route: Extraheer de orale dosis, doseringsfrequentie, toedieningstijd ten opzichte van bedtijd, behandelingsduur en doseringsvorm.
- Populatie en setting: Extraheer gerandomiseerde en geanalyseerde steekproefgroottes per arm; leeftijd; geslacht; slaap-/stressgeschiktheidsconditie; en uitsluitingen relevant voor toepasbaarheid.
- Proefontwerp en vergelijkingsmiddel: Extraheer parallel/cross-over ontwerp, toewijzingsratio, blindering, vergelijkingsmiddel, uitwasperiode bij cross-over en trialregistratie/protocolidentificatie.
- Objectieve slaapresultaten: Extraheer voor elke relevante PSG-, slaap-EEG- of actigrafie-uitkomst de uitgangswaarde op armniveau en gemiddelden/standaardafwijking na behandeling of verandering/standaardafwijking, eenheden, placebogecorrigeerd effect en p-waarde voor SOL, WASO, TST, slaapefficiëntie, N3/SWS, deltavermogen en REM. Leid geen ontbrekende waarden af.
- Autonome resultaten: Extraheer resultaten op armniveau, eenheden, tijdstip, placebogecorrigeerd effect en p-waarde voor RMSSD, HF-HRV, PEP, HF en andere vooraf gespecificeerde autonome uitkomsten. Leid geen ontbrekende waarden af.
- Subjectieve en neuroendocriene resultaten: Extraheer gevalideerde resultaten voor PSQI, ISI, VAS-stress, cortisol en alfa-amylase met waarden/effect/p-waarde op armniveau waar gerapporteerd.
- Effectgroottes en onzekerheid: Extraheer gerapporteerde Cohen d, Hedges g, betrouwbaarheidsintervallen, standaardfouten en p-waarden voor in aanmerking komende uitkomsten. Indien er geen effectgrootte wordt gerapporteerd, vermeld Niet gerapporteerd; bereken niet.
- Bijwerkingen en dagelijks functioneren: Extraheer bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, uitval wegens bijwerkingen, residuele sedatie overdag, slaperigheid overdag en psychomotorische/cognitieve resultaten.
- Farmacokinetiek en voorgesteld mechanisme: Extraheer humane Tmax- of biologische beschikbaarheidsinformatie indien gerapporteerd, de rationale voor het toedieningsvenster en het voorgestelde mechanisme. Maak een duidelijk onderscheid tussen gemeten humane doelwitherkenning en hypothese.
- Feiten over het randomisatieproces: Extraheer sequentiegeneratie, toewijzingsverhulling en informatie over onbalans in de uitgangswaarde die relevant is voor RoB 2 domein 1.
- Feiten over afwijkingen van de beoogde interventie: Extraheer blindering van deelnemers/personeel, adherentie, co-interventies, protocolafwijkingen en analysepopulatie relevant voor RoB 2 domein 2.
- Feiten over ontbrekende uitkomstgegevens: Extraheer uitkomstspecifieke ontbrekende gegevens per arm, redenen en eventuele gevoeligheidsanalyses relevant voor RoB 2 domein 3.
- Feiten over uitkomstmeting: Extraheer de methode van uitkomstbepaling, blindering van de beoordelaar en meetvergelijkbaarheid relevant voor RoB 2 domein 4.
- Feiten over selectieve rapportage: Extraheer de beschikbaarheid van een vooraf gespecificeerd analyseplan/registratie en de concordantie met gerapporteerde uitkomsten relevant voor RoB 2 domein 5.
- Financiering en belangenconflicten: Extraheer de financieringsbron, de rol van de sponsor, belangenconflicten en het dienstverband van de auteur.
- Thermische en verwerkingsgegevens: Extraheer alle ingrediëntspecifieke gegevens over warmtebehandeling, stabiliteit bij 60–90 °C, matrixinteracties, integriteit van het afgiftesysteem, verlies van VOS of herstel bij assays na het brouwen. Vermeld Niet gerapporteerd indien niet bestudeerd; afleiden uit klinische werkzaamheid is niet toegestaan.
Resultaten
Kenmerken van geïncludeerde studies
De 55 geïncludeerde studies omvatten een breed scala aan interventies met één enkel ingrediënt, getest tegen placebo of actieve controle bij volwassenen met slapeloosheid, niet-herstellende slaap, slaapstoornissen of verhoogde stress. De onderstaande tabel geeft de ingrediëntklasse weer, de primaire focus van de onderzoeksvraag, het proefopzet, de populatie, de behandelingsduur en of voor elke studie de volledige tekst is opgevraagd.
| Studie | Volledige tekst opgehaald? | Ingrediënt (handelsnaam) | Ingrediëntklasse | Primaire focus | Opzet | N gerandomiseerd | Populatie | Duur |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Langade et al., 2019 [3] | Ja | Ashwagandhawortel (KSM-66) [3] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapresultaten bij slapeloosheid en angst [3] | Parallel, dubbelblind [3] | 60 [3] | Volwassenen 18–60 jaar, DSM-IV-slapeloosheid [3] | 10 weken [3] |
| Deshpande et al., 2020 [4] | Ja | Ashwagandhawortel/-blad (Shoden®) [4] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapkwaliteit bij niet-herstellende slaap [4] | Parallel, dubbelblind [4] | 150 [4] | Gezonde volwassenen 18–65 jaar, RSQ-W ≤50 [4] | 6 weken [4] |
| O'Connor et al., 2022 [18] | Ja | Ashwagandhawortel (Gaia Herbs) [18] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaap en stress bij studenten [18] | Parallel, dubbelblind [18] | 60 [18] | Gezonde studenten ≥18 jaar [18] | 30 dagen [18] |
| Pandit et al., 2024 [19] | Ja | Ashwagandhawortel/-blad (Sensoril®) [19] | Gestandaardiseerd botanisch product | Stressvermindering; dosering-respons [19] | Parallel, dubbelblind [19] | 131 [19] | Volwassenen 20–58 jaar met chronische stress (PSS ≥28) [19] | 8 weken [19] |
| Choudhary et al., 2017 [20] | Ja | Ashwagandhawortel (KSM-66) [20] | Gestandaardiseerd botanisch product | Stress- en gewichtsbeheersing [20] | Parallel, dubbelblind [20] | 52 [20] | Volwassenen 18–60 jaar met chronische stress (PSS >20) [20] | 8 weken [20] |
| Schuster et al., 2025 [21] | Ja | Saffraan (Safr'Inside™) [21] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slapeloosheid en stress [21] | Parallel, met 3 armen, dubbelblind [21] | 165 [21] | Volwassenen 18–65 jaar, matige slapeloosheid [21] | 4 weken [21] |
| Pachikian et al., 2021 [22] | Ja | Saffraan (Saffr'activ®) [22] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapkwaliteit bij milde tot matige slaapstoornis en angst [22] | Parallel, dubbelblind [22] | 66 [22] | Volwassenen 25–70 jaar, ISI 7–21 [22] | 6 weken [22] |
| Láng et al., 2025 [5] | Ja | Saffraan (Safr'Inside™) [5] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaap en darmmicrobioom bij oudere volwassenen [5] | Parallel, dubbelblind [5] | 52 [5] | Volwassenen 55–85 jaar, PSQI >5 of ISI >10 [5] | 4 weken [5] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Ja | Valeriaan (Sleeproot®, 2% valeriaanzuur) [1] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapkwaliteit bij klachten [1] | Parallel, dubbelblind [1] | 80 [1] | Volwassenen 18–50 jaar, PSQI ≥5 [1] | 8 weken [1] |
| Thomas, 2024 [2] | Ja | Valeriaan (Sleeproot®, 2% valeriaanzuur) [2] | Gestandaardiseerd botanisch product | Acute en aanhoudende slaapeffecten van een enkele dosis [2] | Parallel, dubbelblind [2] | 80 [2] | Volwassenen 18–50 jaar, PSQI ≥5 [2] | 8 weken (acuut eindpunt op dag 1) [2] |
| Taibi et al., 2009 [12] | Ja | Valeriaanswortel (Nature's Resource, 0,8% valeriaanzuur) [12] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slapeloosheid bij oudere vrouwen [12] | Crossover, dubbelblind, uitwasperiode van 13 dagen [12] | 16 [12] | Vrouwen van 55–80 jaar, PSQI ≥5 [12] | 2 weken per fase [12] |
| Oxman et al., 2007 [23] | Ja | Valeriaan (Valerina Forte®) [23] | Gestandaardiseerd botanisch product | Zelfgerapporteerde slapeloosheid [23] | Parallel, dubbelblind [23] | 405 [23] | Volwassenen 18–75 jaar, PSQI >5, slapeloosheid ≥1 maand [23] | 2 weken [23] |
| Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Ja | Valeriaanextract 700 mg [24] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaap bij postmenopauzale vrouwen [24] | Crossover, tripelblind, uitwasperiode van 2 weken [24] | 144 [24] | Postmenopauzale vrouwen 45–60 jaar [24] | 1 maand per fase [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [25] | Ja | Melissa officinalis-fytosoom (Meloff) [25] | Gestandaardiseerd botanisch product (fytosoom) | Slaapkwaliteit en slapeloosheid [25] | Crossover, dubbelblind, uitwasperiode van 5 dagen [25] | 30 [25] | Volwassenen 18–65 jaar met niet-herstellende slaap [25] | 2 weken per fase [25] |
| Bano et al., 2023 [26] | Ja | Melissa officinalis-fosfolipidenextract (Relissa™) [26] | Gestandaardiseerd botanisch product (fytosoom) | Emotionele spanning en slaap [26] | Parallel, dubbelblind [26] | 100 [26] | Gezonde volwassenen 18–60 jaar met matige emotionele spanning of PSQI >5 [26] | 3 weken [26] |
| Ngan & Conduit, 2011 [15] | Ja | Passiflora incarnata-kruidenthee [15] | Gestandaardiseerd botanisch product (thee) | Subjectieve slaapkwaliteit bij gezonde volwassenen [15] | Crossover, dubbelblind, uitwasperiode van 1 week [15] | 41 [15] | Gezonde volwassenen 18–35 jaar met milde slaapschommelingen [15] | 1 week per fase [15] |
| Khalid et al., 2025 [16] | Ja | Kamille (Matricaria chamomilla) vs. Passiflora incarnata-poederthee [16] | Gestandaardiseerd botanisch product (thee) | Primaire slapeloosheid [16] | Parallel, met 3 armen (geen expliciete verblindingswijze vermeld) [16] | 90 [16] | Volwassenen 25–45 jaar, primaire slapeloosheid [16] | 8 weken [16] |
| Zick et al., 2011 [27] | Ja | Kamille-extract (Matricaria recutita) [27] | Gestandaardiseerd botanisch product | Chronische primaire slapeloosheid [27] | Parallel, dubbelblind [27] | 34 [27] | Volwassenen 18–65 jaar, DSM-IV primaire slapeloosheid ≥6 maanden [27] | 28 dagen [27] |
| Ha et al., 2019 [28] | Ja | Polygonatum sibiricum-wortelstok [28] | Gestandaardiseerd botanisch product | Milde slapeloosheid [28] | Parallel, dubbelblind [28] | 80 [28] | Volwassenen 20–65 jaar, milde slapeloosheid ≥2 maanden [28] | 4 weken [28] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Ja | Aloysia citrodora-extract (citroenverbena) [6] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapkwaliteit bij gezonde volwassenen met verstoringen [6] | Parallel, dubbelblind [6] | 71 [6] | Gezonde volwassenen (gemiddelde leeftijd 29,5 jaar), slechte slaapkwaliteit [6] | 90 dagen [6] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Ja | Citroenverbena (Lippia citriodora, PLX/RelaxPLX) [29] | Gestandaardiseerd botanisch product | Stress en slaapkwaliteit [29] | Parallel, dubbelblind [29] | 40 [29] | Volwassenen (gemiddeld 38,7 jaar), PSS >15 en PSQI >5 [29] | 8 weken + uitwasperiode van 4 weken [29] |
| Di Minno et al., 2025 [30] | Ja | Scutellaria lateriflora-extract (BlueCALM®, 10% baicaline) [30] | Gestandaardiseerd botanisch product | Primaire slapeloosheid [30] | Crossover, dubbelblind, uitwasperiode van 28 dagen [30] | 66 [30] | Volwassenen 18–70 jaar, primaire matige slapeloosheid ≥1 maand [30] | 56 dagen per fase [30] |
| Jiang et al., 2015 [31] | Ja | Zilverkerst (Cimicifuga racemosa, isopropanolisch extract) [31] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaap bij postmenopauzale vrouwen [31] | Parallel, dubbelblind [31] | 48 [31] | Postmenopauzale vrouwen 45–60 jaar met slaapstoornis ≥1 maand [31] | 6 maanden [31] |
| Rao et al., 2021 [32] | Ja | PEA (Levagen+®, LipiSperse® CWD-technologie) [32] | Endocannabinoïde-gerelateerd vetzuuramide | Slaapstoornis (PSQI >5) [32] | Parallel, dubbelblind [32] | 103 [32] | Volwassenen >18 jaar, PSQI >5 [32] | 8 weken [32] |
| Deb et al., 2025 [11] | Ja | PEA (Levagen+®, LipiSperse® CWD-technologie) [11] | Endocannabinoïde-gerelateerd vetzuuramide | Stress (HFV en subjectief) bij universiteitsstudenten [11] | Crossover, dubbelblind, uitwasperiode van 6 weken [11] | 16 [11] | Vrouwelijke universiteitsstudenten (gemiddelde leeftijd 22 jaar), PSS >13 [11] | 6 weken per fase [11] |
| Sarris et al., 2019 [33] | Ja | L-theanine (450–900 mg) [33] | Aminozuur | Angst en slaap bij GAD (aanvullend) [33] | Parallel, dubbelblind [33] | 46 [33] | Volwassenen met DSM-5 GAD, HAMA ≥16, op stabiel antidepressivum [33] | 8 weken [33] |
| Byun et al., 2018 [8] | Ja | GABA uit gefermenteerde rijstkiem (Lactobacillus sakei B2-16), 15% GABA [8] | Aminozuur | Slapeloosheid (PSG) [8] | Parallel, dubbelblind, toewijzing 3:1 [8] | 40 [8] | Volwassenen gemiddelde leeftijd 49 jaar, PSQI >5, ISI >8 [8] | 4 weken [8] |
| Shin et al., 2016 [34] | Ja | GABA uit gefermenteerde rijstkiem (100 mg of 300 mg) [34] | Aminozuur | Slapeloosheid (dosering-respons) [34] | Parallel, met 3 armen, dubbelblind [34] | 114 [34] | Volwassenen ≥30 jaar, DSM-IV-slapeloosheid [34] | 1 week [34] |
| Yoon et al., 2022 [9] | Ja | GABA uit gefermenteerde rijstkiem (lage dosis 75 mg) [9] | Aminozuur | Lage dosis GABA bij slapeloosheid (PSG) [9] | Parallel, dubbelblind [9] | 50 [9] | Patiënten met slapeloosheid [9] | 4 weken [9] |
| Kärppä et al., 2020 [35] | Ja | Lemborexant (LEM5 en LEM10) [35] | Dubbele orexine-receptorantagonist | Slapeloosheidsstoornis (langdurig) [35] | Parallel, met 3 armen, dubbelblind (SUNRISE 2) [35] | 949 [35] | Volwassenen ≥18 jaar, DSM-5-slapeloosheid, ISI ≥15 [35] | Placebogecontroleerde fase van 6 maanden [35] |
| Huang et al., 2023 [36] | Ja | Dimdazenil (EVT201), 2,5 mg, partiële GABA-A PAM [36] | GABA-A-receptormodulator | Slapeloosheidsstoornis (Fase III) [36] | Parallel, dubbelblind, toewijzing 2:1 [36] | 546 [36] | Volwassenen ≥18 jaar in 66 ziekenhuizen in China [36] | 14 dagen [36] |
| Luthringer et al., 2009 [37] | Ja | Melatonine 2 mg met verlengde afgifte (Circadin) [37] | Melatonine | Primaire slapeloosheid bij ouderen [37] | Parallel, dubbelblind [37] | 40 [37] | Volwassenen ≥55 jaar, DSM-IV primaire slapeloosheid [37] | 3 weken [37] |
| Wade et al., 2011 [38] | Ja | Melatonine 2 mg met verlengde afgifte (Circadin) [38] | Melatonine | Primaire slapeloosheid, analyse op leeftijdsgrens [38] | Parallel, dubbelblind [38] | 930 [38] | Volwassenen 18–80 jaar, primaire slapeloosheid, SL >20 min [38] | 3 weken + verlenging van 26 weken [38] |
| Etedali et al., 2022 [39] | Ja | Melatonine 6 mg/dag (3 mg tweemaal daags) [39] | Melatonine | Door ADT veroorzaakte slaapproblemen bij prostaatkanker [39] | Parallel, dubbelblind [39] | 43 [39] | Mannen ≥18 jaar met prostaatkanker onder ADT, gemiddelde leeftijd ~70 jaar [39] | 4 weken [39] |
| Sletten et al., 2018 [40] | Ja | Melatonine 0,5 mg snelle afgifte [40] | Melatonine | Vertraagde slaap-waakfasestoornis (DSWPD) [40] | Parallel, dubbelblind [40] | 116 [40] | Volwassenen 16–65 jaar met klinisch gediagnosticeerde DSWPD [40] | 4 weken [40] |
| Bondi et al., 2018 [13] | Ja | Melatonine 5 mg [13] | Melatonine | Post-acute ontwenningsslaap bij herstel van middelengebruik [13] | Parallel, dubbelblind [13] | 70 [13] | Mannen ≥18 jaar in residentieel herstel van middelengebruik [13] | 28 dagen [13] |
| Ballester et al., 2019 [41] | Ja | Agomelatine 25 mg (MT1/MT2-agonist, 5HT2C-antagonist) [41] | Melatoninereceptoragonist | Slaap en circadiaans ritme bij volwassenen met ASS+ID [41] | Cross-over, dubbelblind, uitwasperiode van 2 weken [41] | 23 [41] | Volwassenen 18–65 jaar met ASS en verstandelijke beperking [41] | 12 weken per fase [41] |
| Um et al., 2019 [42] | Ja | Rijstzemelenextract (γ-oryzanol 4,5 mg/g) [42] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapstoornis (PSG) [42] | Parallel, dubbelblind [42] | 50 [42] | Volwassenen, gemiddelde leeftijd ~44 jaar, PSQI ≥5 [42] | 2 weken [42] |
| Kim et al., 2019 [43] | Ja | Alfase1-caseïnehydrolysaat (Lactium®) [43] | Bioactief peptide | Lichte tot matige slaapstoornis [43] | Cross-over, dubbelblind, uitwasperiode van 4 weken [43] | 48 [43] | Volwassenen gemiddelde leeftijd 49 jaar, PSQI >5 [43] | 4 weken per fase [43] |
| Kim et al., 2007 [44] | Ja | Alfase1-caseïnehydrolysaat (Lactium) [44] | Bioactief peptide | Stressgerelateerde symptomen bij vrouwen [44] | Cross-over, dubbelblind, uitwasperiode van 3 weken [44] | 63 [44] | Vrouwen >18 jaar met stressgerelateerde symptomen [44] | 30 dagen per fase [44] |
| Eckert et al., 2024 [45] | Ja | Vis hydrolysaat (Peptidyss®, sardinepeptiden) [45] | Bioactief peptide | Slechte slaapkwaliteit (PSQI >6) [45] | Cross-over, dubbelblind, uitwasperiode van 4 weken [45] | 35 (PP) [45] | Gezonde Duitse volwassenen 35–60 jaar, PSQI >6 [45] | 4 weken per fase [45] |
| Ayabe et al., 2024 [46] | Ja | β-lactoline (weipeptide, 1,6 mg/dag) [46] | Bioactief peptide | Trekangst en subjectieve stress [46] | Parallel, dubbelblind [46] | 56 [46] | Volwassenen 45–64 jaar met zelfgerapporteerde lage psychologische gezondheid [46] | 6 weken [46] |
| Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Ja | Piceatannol (PIC) 10 mg/dag uit passievruchtzaden [47] | Polyfenol | Slaapkwaliteit (WASO) bij gezonde volwassenen [47] | Parallel, dubbelblind [47] | 76 [47] | Gezonde volwassenen 20–59 jaar [47] | 4 weken [47] |
| Doma et al., 2026 [7] | Ja | Maïsbladextract (CLE, 0,2–0,3% 6-MBOA) [7] | Gestandaardiseerd botanisch product | Slaapkwaliteit bij volwassenen met moeite met inslapen/doorslapen [7] | Parallel, dubbelblind [7] | 80 [7] | Gezonde volwassenen 18–65 jaar met ≥2 slaapstoornisepisodes/week ≥1 maand [7] | 28 dagen [7] |
| Lee et al., 2025 [48] | Ja | Hittebehandeld Limosilactobacillus fermentum PS150 (HT-PS150) [48] | Geëlimineerd postbioticum | Slechte slaap (PSQI ≥5) [48] | Parallel, dubbelblind [48] | 84 [48] | Volwassenen 20–60 jaar, PSQI ≥5, ISI <22 [48] | 8 weken [48] |
| Nishida et al., 2019 [14] | Ja | Hittedood Lactobacillus gasseri CP2305 (tabletten) [14] | Geëlimineerd postbioticum | Slaapkwaliteit en angst bij gestreste studenten [14] | Parallel, dubbelblind [14] | 60 [14] | Geneeskundestudenten onder chronische examenstress [14] | 24 weken [14] |
| Nishida et al., 2017 [17] | Ja | Hittedood Lactobacillus gasseri CP2305 (gefermenteerde melkdrank) [17] | Geëlimineerd postbioticum | Stressgerelateerde slaap bij studenten [17] | Parallel, dubbelblind [17] | 32 [17] | Geneeskundestudenten (stress door lijkdissectie) [17] | 5 weken [17] |
| Tanihiro et al., 2026 [10] | Ja | Hittedood Lactobacillus gasseri CP2305 (tabletten, enkelvoudige dosering EEG/HRV-studie) [10] | Geëlimineerd postbioticum | Acute hersen-alfa-oscillaties en stress [10] | Cross-over, dubbelblind, uitwasperiode van ≥3 dagen [10] | 28 [10] | Gezonde volwassenen 20–44 jaar [10] | Enkele dosis (acuut) [10] |
| Sawada et al., 2022 [49] | Ja | Lactobacillus gasseri CP2305 (tabletten) [49] | Geëlimineerd postbioticum | Overgangssymptomen bij vrouwen van middelbare leeftijd [49] | Parallel, dubbelblind [49] | 80 [49] | Vrouwen 40–60 jaar [49] | 6 menstruele cycli [49] |
| Watanabe et al., 2025 [50] | Ja | Hittedood Lactiplantibacillus plantarum SNK12 [50] | Geëlimineerd postbioticum | Slaperigheid bij het opstaan; HPA-asmodulatie [50] | Parallel, dubbelblind [50] | 56 [50] | Gezonde Japanse volwassenen (gemiddelde leeftijd ~49 jaar) met ochtendvermoeidheid [50] | 4 weken [50] |
| Wu et al., 2022 [51] | Ja | Hittedood Lactobacillus paracasei PS23 (HK-PS23) [51] | Geëlimineerd postbioticum | Stress en angst bij verpleegkundigen (PSS ≥27) [51] | Parallel, dubbelblind [51] | 70 [51] | Vrouwelijke verpleegkundigen, PSS ≥27 [51] | 8 weken [51] |
| Hirose et al., 2013 [52] | Ja | Hittedood Lactobacillus plantarum L-137 (LP20 tablet) [52] | Geëlimineerd postbioticum | URTI en immuunfunctie bij werkstress [52] | Parallel, dubbelblind [52] | 78 [52] | Volwassenen gemiddelde leeftijd 50,6 jaar, psychologische stress (BJSQ >41) [52] | 12 weken [52] |
| Komano et al., 2018 [53] | Ja | Hittedood Lactococcus lactis JCM 5805 (LC-Plasma) [53] | Geëlimineerd postbioticum | Immuniteit en vermoeidheid bij sporters [53] | Parallel, dubbelblind [53] | 51 [53] | Gezonde mannelijke sporters (~20 jaar) [53] | 13 dagen [53] |
| Eungpinichpong, 2018 [54] | Ja | Kaempferia parviflora-extract 360 mg/dag [54] | Gestandaardiseerd botanisch product | Fysiologische en psychologische stress [54] | Parallel, dubbelblind [54] | 80 [54] | Gezonde volwassenen 24–46 jaar, matige stress [54] | 14 dagen [54] |
| Ito et al., 2014 [55] | Ja | Enzymbehandeld aspergusextract (ETAS) [55] | Gestandaardiseerd botanisch product | Stresshormonen en slaap [55] | Studie 1: parallel; Studie 2: cross-over, uitwasperiode van 2 weken [55] | Studie 1: 20; Studie 2: 18 [55] | Gezonde volwassen mannen [55] | 7 dagen [55] |
De 55 onderzoeken bestrijken 14 brede ingrediëntcategorieën. Ashwagandha wordt vertegenwoordigd door vijf onderzoeken met drie extracten (KSM-66, Shoden®, Sensoril®) [3, 4, 18–20]. Saffraan komt voor in drie onderzoeken, die allemaal gebruikmaken van de gestandaardiseerde extracten Safr'Inside™ of Saffr'activ® [5, 21, 22]. Valeriaan wordt vertegenwoordigd door vier onderzoeken waarin twee standaardisatieniveaus (0,8% en 2% valeriaanzuur) worden gebruikt [1, 2, 12, 23]. GABA uit gefermenteerde rijstkiem komt voor in drie doseringsonderzoeken op verschillende dosisniveaus (75, 100 en 300 mg) [8, 9, 34]. Hittedood Lactobacillus gasseri CP2305 wordt beoordeeld in vier onderzoeken met uiteenlopende ontwerpen en populaties [10, 14, 17, 49]. Farmaceutische comparatoren omvatten lemborexant (SUNRISE 2, n=949) [35] en dimdazenil (Fase III, n=546) [36], die benchmarks bieden voor grootschalige onderzoeken. Steekproefgrootten variëren van 16 [11] tot 949 [35], en onderzoeksduur varieert van een enkele acute dosis [10] tot 24 weken [14]. Cross-over-ontwerpen werden gebruikt in 12 onderzoeken [10–12, 15, 24, 25, 30, 41, 43–45, 55]. De meeste onderzoeken werden gefinancierd door ingrediëntenfabrikanten of commerciële entiteiten, een overweging die breed van toepassing is binnen deze bewijsbasis.
Effecten
Objectieve slaapresultaten
De onderstaande tabel presenteert de beschikbare objectieve slaapgegevens geëxtraheerd uit PSG, slaap-EEG en actigrafie, geordend per ingredënt. Waar armspecifieke gemiddelden en SD beschikbaar zijn, worden deze gerapporteerd; waar alleen significantie of richting wordt vermeld, is dat genoteerd. Onderzoeken die geen objectieve slaapgegevens rapporteren, worden vermeld met een bijbehorende notatie.
| Ingrediënt | Studie | Meetmethode | SOL (actief vs. placebo) | WASO (actief vs. placebo) | TST (actief vs. placebo) | Slaapefficiëntie (actief vs. placebo) | Overige architectuurbevindingen |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/dag) [3] | Langade et al., 2019 [3] | Actigrafie | Post-tx: 29,00 (7,14) vs. 33,94 (7,65) min; p=0,019 [3] | Niet gerapporteerd [3] | Niet gerapporteerd [3] | Uitgangswaarde: 75,63% (2,70) vs. 75,14% (3,73); Post-tx: 83,48% (2,83) vs. 79,68% (3,59); p<0,001 [3] | Niet gerapporteerd [3] |
| Ashwagandha (Shoden®, 120 mg/dag) [4] | Deshpande et al., 2020 [4] | Actigrafie | Uitgangswaarde: 13,6 (8,0) vs. 14,3 (9,9); Post-tx: 9,9 (5,5) vs. 12,2 (6,4) min; p<0,01 [4] | Uitgangswaarde: 82,6 (35,4) vs. 80,7 (31,3); Post-tx: 70,4 (32,1) vs. 82,7 (36,2) min; p<0,05 [4] | Uitgangswaarde: 359,8 (50,4) vs. 370,6 (46,8); Post-tx: 377,1 (46,8) vs. 351,7 (41,5) min; p<0,001 [4] | Uitgangswaarde: 78,9% (8,4) vs. 79,6% (6,8); Post-tx: 82,6% (7,0) vs. 78,9% (7,4); p<0,01 [4] | Niet gerapporteerd [4] |
| Ashwagandha (Gaia Herbs, 700 mg/dag) [18] | O'Connor et al., 2022 [18] | Alleen vragenlijst | Niet objectief gerapporteerd [18] | Niet gerapporteerd [18] | Niet gerapporteerd [18] | Niet gerapporteerd [18] | Niet gerapporteerd [18] |
| Ashwagandha (Sensoril®, 125/250/500 mg/dag) [19] | Pandit et al., 2024 [19] | Alleen vragenlijst | Niet gerapporteerd [19] | Niet gerapporteerd [19] | Niet gerapporteerd [19] | Niet gerapporteerd [19] | Niet gerapporteerd [19] |
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/dag) [20] | Choudhary et al., 2017 [20] | Alleen vragenlijst | Niet gerapporteerd [20] | Niet gerapporteerd [20] | Niet gerapporteerd [20] | Niet gerapporteerd [20] | Niet gerapporteerd [20] |
| Saffraan (Safr'Inside™, 20 mg of 30 mg/dag) [21] | Schuster et al., 2025 [21] | Alleen vragenlijst | Niet objectief gerapporteerd [21] | Niet gerapporteerd [21] | Niet gerapporteerd [21] | Niet gerapporteerd [21] | Niet gerapporteerd [21] |
| Saffraan (Saffr'activ®, 15,5 mg/dag) [22] | Pachikian et al., 2021 [22] | Actigrafie | Uitgangswaarde: 16,4 (18,9) vs. 9,6 (11,4); Week 6: 14,7 (16,1) vs. 7,5 (6,3) min; geen sig. groepseffect [22] | Uitgangswaarde: 97,7 (30,7) vs. 83,4 (25,8); Week 6: 103,3 (30,5) vs. 81,8 (26,6) min; geen sig. groepseffect [22] | Uitgangswaarde: 368,8 (48,3) vs. 387,8 (27,3); Week 6: 376,7 (42,5) vs. 379,7 (34,9) min; geen sig. groepseffect [22] | Uitgangswaarde: 76,0% (8,2) vs. 80,4% (5,4); Week 6: 75,4% (7,8) vs. 80,2% (5,7); geen sig. groepseffect [22] | TIB significant toegenomen met saffraan (p=0,023) [22] |
| Saffraan (Safr'Inside™, 30 mg/dag) [5] | Láng et al., 2025 [5] | Op EEG gebaseerde slaaptracker (Dreem 3) | SOL: Uitgangswaarde 14,3 (6,9) vs. 14,7 (7,4); FU: 11,3 (5,2) vs. 17,5 (9,3) min; p=0,03. LtPS: 15,2 (7,1) vs. 23,7 (12,6) min; p=0,003 [5] | FU: 24,5 (12,7) vs. 42,6 (17,5) min; p=0,0004 [5] | Geen significant verschil (p=0,6) [5] | SE nam toe met saffraan; p=0,04 (subjectief) [5]; objectieve SE p=0,2 [5] | REM en N3/SWS: geen sig. verschil [5] |
| Valeriaan (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg/dag) [1] | Shekhar et al., 2023 [1] | Polsactigrafie + PSG-subgroep (n=40) | Verandering in SOL: VE −10,89 (4,98) vs. placebo +5,34 (4,17) min; p<0,05 [1] | Niet gerapporteerd [1] | Verandering in TST: VE +75,21 (34,05) vs. placebo −74,58 (31,33) min; p<0,05 [1] | Verbeterd; p<0,05 [1] | REM- en NREM3-trends, niet significant [1] |
| Valeriaan (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg, eenmalige dosis) [2] | Thomas, 2024 [2] | Polsactigrafie | Dag 1: SOL VE 76,47 (9,74) vs. placebo (geen directe waarde); verandering −12,91 (8,67) vs. +52,34 (12,14) min; p<0,05 [2] | Niet gerapporteerd [2] | Dag 1: TST VE 328,93 (10,54) vs. uitgangswaarde 306,09 (7,61) min; verandering vs. placebo p<0,05 [2] | Dag 1: SE 68,76% (2,07) vs. uitgangswaarde 66,40% (1,67); p<0,05 vs. placebo [2] | Niet gerapporteerd [2] |
| Valeriaan (0,8% VA, 300 mg, cross-over) [12] | Taibi et al., 2009 [12] | PSG + actigrafie | Geen significante verschillen op enige maatstaf [12] | WASO nam toe met valeriaan (+17,7 ± 25,6 min; p=0,02 vs. uitgangswaarde; NS vs. placebo) [12] | Niet significant [12] | Niet significant [12] | Geen significante verschillen in SWS of REM [12] |
| Valeriaan (Valerina Forte®, 600 mg) [23] | Oxman et al., 2007 [23] | Alleen slaapdagboek (geen actigrafie/PSG) | Niet objectief gemeten [23] | Niet gemeten [23] | Niet gemeten [23] | Niet gemeten [23] | Niet gemeten [23] |
| Valeriaan 700 mg/dag [24] | Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Alleen vraaglijst | Niet objectief gemeten [24] | Niet gemeten [24] | Niet gemeten [24] | Niet gemeten [24] | Niet gemeten [24] |
| Melissa officinalis-fytosoom (Meloff, 400 mg/dag) [25] | Di Pierro et al., 2024 [25] | Draagbaar apparaat (Garmin VenuSq) + ISI | SWS steeg met 15% bij behandeling [25] | Niet specifiek gerapporteerd [25] | Niet specifiek gerapporteerd [25] | Niet specifiek gerapporteerd [25] | REM daalde met 10% bij behandeling; SWS +15% [25] |
| Melissa officinalis-fosfolipidenextract (Relissa™, 400 mg/dag) [26] | Bano et al., 2023 [26] | Alleen vraaglijst | Niet objectief gemeten [26] | Niet gemeten [26] | Niet gemeten [26] | Niet gemeten [26] | Niet gemeten [26] |
| Passiflora incarnata-thee (2 g) [15] | Ngan & Conduit, 2011 [15] | PSG + slaapdagboek | SOL: Passiflora Md=15 vs. placebo Md=8 min; NS (p>0,01) [15] | Niet gerapporteerd [15] | TST: 411,89 (37,65) vs. 398,33 (48,35) min; NS [15] | SE: 87,73% (9) vs. 85,72% (11,85); NS; Cohen's d=0,34 [15] | SWS en REM: geen significante verschillen [15] |
| Kamille (Matricaria recutita, 270 mg tweemaal daags) [27] | Zick et al., 2011 [27] | Alleen slaapdagboek | Niet objectief gemeten [27] | Niet gemeten [27] | Niet gemeten [27] | Niet gemeten [27] | Niet gemeten [27] |
| Kamille vs. Passiflora-thee (1 g/dag) [16] | Khalid et al., 2025 [16] | PSQI + biomarkers (geen PSG/actigrafie) | Niet objectief gemeten [16] | Niet gemeten [16] | Niet gemeten [16] | Niet gemeten [16] | Niet gemeten [16] |
| Polygonatum sibiricum-wortelstok (500 mg/dag) [28] | Ha et al., 2019 [28] | Actigrafie | Niet significant [28] | WASO: geen significante interactie (p=0,275) [28] | Uitgangswaarde PS: 365 (66,0); week 4: 373 (68,9) min vs. placebo 354 (71,0) en 346 (60,7); p-interactie=0,046 [28] | SE: geen significante interactie (p=0,522) [28] | Niet gerapporteerd [28] |
| Citroenverbena (Aloysia citrodora, 400 mg/dag) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Actigrafie | Uitgangswaarde: 3,7 (0,9) vs. 3,0 (0,9); post: 2,9 (0,8) vs. 3,2 (0,8) (actigrafie-eenheden); p=0,001 [6] | FU: 28,7 (9,2) vs. 35,0 (13,5) min; p=0,001 [6] | Niet gerapporteerd [6] | FU: 93,3% (2,5) vs. 91,5% (3,4); p=0,001 [6] | Ontwakingen: 2,0 (0,6) vs. 2,2 (0,6); p=0,001 [6] |
| Citroenverbena (RelaxPLX, 400 mg/dag) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Fitbit-wearable | % wakkere tijd: 11,6% vs. 11,3% (niet-significante trend) [29] | Niet specifiek gerapporteerd [29] | % minuten slapend: 88,4% vs. 88,6% (niet significant) [29] | Niet gerapporteerd [29] | REM 23,0% vs. 19,0%; diepe slaap 18,6% vs. 16,8% (geen p-waarden) [29] |
| Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, 400 mg/dag) [30] | Di Minno et al., 2025 [30] | Niet gespecificeerd (VAS + PSQI als primair) | Significante verbetering (p<0,001) [30] | Niet gerapporteerd [30] | Significante verbetering (p<0,001) [30] | Significante verbetering (p<0,001) [30] | Niet gerapporteerd [30] |
| Zilvernekaars (isopropanolisch extract) [31] | Jiang et al., 2015 [31] | PSG | Niet gerapporteerd [31] | Afgenomen met 15,8% vs. placebo; r=0,404, p=0,009 [31] | Niet gerapporteerd [31] | Toegenomen vs. placebo; r=0,391, p=0,010 [31] | Niet gerapporteerd [31] |
| Rijstzemelenextract (RBS, γ-oryzanol, 1000 mg/dag) [42] | Um et al., 2019 [42] | PSG | Afgenomen; p=0,047 [42] | Niet-significante afname [42] | +11,7 (29,9) min; p=0,019 (gecorrigeerd) [42] | +2,9% (7,7); p=0,010 (gecorrigeerd) [42] | Slaapstadium 2 toegenomen (p=0,022); deltastroomtrend p=0,067 [42] |
| Maïsbladextract (CLE, 500 mg/dag, 60 min voor slapengaan) [7] | Doma et al., 2026 [7] | Actigrafie + EEG/EOG | SOL: dag 14 p=0,008 (d=0,54); dag 28: p=0,054 (d=0,57) [7] | Dag 14: 81,74 (42,49) vs. 129,45 (67,90) min; p=0,001 (d=0,84). Dag 28: 73,71 (39,79) vs. 111,41 (67,92) min; p=0,007 (d=0,67) [7] | Significante verbetering dag 28 [7] | Dag 14: 80,96% (7,77) vs. 71,39% (10,91); p=0,001 (d=1,01). Dag 28: 81,03% (9,63) vs. 74,04% (13,46); p=0,007 (d=0,59) [7] | Niet-REM-slaap +35,7 min CLE vs. −10,6 min placebo op dag 28; REM verbeterd op dagen 14 en 28 [7] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/dag) [32] | Rao et al., 2021 [32] | Actigrafie + slaapdagboek | Significante afname van SOL in de PEA-groep vs. placebo [32] | Niet gerapporteerd [32] | Geen significant verschil tussen groepen [32] | Geen significant verschil tussen groepen [32] | Niet gerapporteerd [32] |
| L-theanine (450–900 mg/dag als aanvulling) [33] | Sarris et al., 2019 [33] | Geen objectieve slaapmeting | Niet gemeten [33] | Niet gemeten [33] | Niet gemeten [33] | Niet gemeten [33] | Niet gemeten [33] |
| GABA-gefermenteerde rijstkiem (300 mg/dag) [8] | Byun et al., 2018 [8] | PSG | Pre: 13,4 (15,7); post: 5,7 (6,2) min; p=0,001 (binnen de groep) [8] | Niet gerapporteerd [8] | Niet gerapporteerd [8] | Pre: 79,4% (12,9); post: 86,1% (10,5); p=0,018 (binnen de groep) [8] | Niet gerapporteerd [8] |
| GABA-gefermenteerde rijstkiem (100 mg of 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 [34] | Actigrafie (1 week) | Post: 300 mg 30,92 (17,66); 100 mg 36,49 (33,68); placebo 37,74 (33,35) min; p=0,162 (groepseffect NS) [34] | Niet gerapporteerd [34] | Post: 300 mg 314,0 (61,6); 100 mg 305,1 (73,1); placebo 298,5 (62,7) min; p=0,413 [34] | Post: 300 mg 76,06%; 100 mg 74,11%; placebo 71,34%; p=0,146 [34] | Niet gerapporteerd [34] |
| GABA-gefermenteerde rijstkiem (75 mg lage dosering) [9] | Yoon et al., 2022 [9] | PSG | Uitgangswaarde: 9,0 (12,6); post: 4,8 (4,6) min; p=0,0038 (binnen de groep) [9] | Niet gerapporteerd [9] | Niet gerapporteerd [9] | Uitgangswaarde: 86,5%; post: 88,0%; p=0,2972 (NS) [9] | N3-slaap: uitgangswaarde 8,6% → post 12,9%; p=0,0043. Ontwaakindex verbeterd p=0,0316 [9] |
| Alfa-s1-caseïnehydrolysaat (Lactium®, 300 mg/dag) [43] | Kim et al., 2019 [43] | Actigrafie + PSG | SOL: alle fasen verbeterd; geen signifiant groepsverschil (p=0,437) [43] | WASO: verbeterd in beide fasen; NS groepsverschil (p=0,551) [43] | TST toegenomen in beide fasen; NS groepsverschil (p=0,729) [43] | SE: actigrafie significant verbeterd met 4 weken ACH; Cohen's d=0,47 [43] | N3 toegenomen na placebofase; NS [43] |
| Vischydrolysaat (Peptidyss®, 1396 mg/dag) [45] | Eckert et al., 2024 [45] | Draagbaar apparaat + slaapdagboek | Niet gerapporteerd [45] | Niet gerapporteerd [45] | Niet gerapporteerd [45] | Niet gerapporteerd [45] | Diepe slaap verminderd tijdens vischydrolysaatfase (vermeld in PSQI-component) [45] |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/dag) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Actigrafie | Niet significant [47] | Significante afname vs. placebo [47] | Niet gerapporteerd [47] | Niet gerapporteerd [47] | Niet gerapporteerd [47] |
| Rijstzemelen (RBS, gamma-oryzanol) [42] hierboven vermeld. Asperge-extract (ETAS, 150 mg/dag) [55] | Ito et al., 2014 [55] | Actigrafie | NS algemeen; subgroep met SE <90%: trend tot verbetering [55] | Niet gerapporteerd [55] | NS (405,6 vs. 399,3 min) [55] | NS algemeen; subgroepinteractie [55] | Niet gerapporteerd [55] |
| HK-PS150 (L. fermentum) [48] | Lee et al., 2025 [48] | Fitbit Inspire 3-actigrafie | Niet significant (volledig cohort) [48] | Niet significant (volledig cohort) [48] | Niet significant (volledig cohort) [48] | Subgroep ISI ≥8: significante grotere verbetering in slaapduur en -efficiëntie [48] | Nocturnale melatonine opgereguleerd in hoger aandeel HT-PS150-deelnemers [48] |
| L. gasseri CP2305 (tabletten, 24 weken) [14] | Nishida et al., 2019 [14] | Eénkanaals-EEG | SOL naar N3 significant verkort [14] | WASO significant afgenomen [14] | Niet gerapporteerd [14] | Niet gerapporteerd [14] | Deltastroomratio in eerste slaapcyclus significant toegenomen [14] |
| L. gasseri CP2305 (gefermenteerde melk, 5 weken) [17] | Nishida et al., 2017 [17] | Alleen vraaglijst (PSQI) | Niet objectief gemeten [17] | Niet gemeten [17] | Niet gemeten [17] | Niet gemeten [17] | Niet gemeten [17] |
| L. gasseri CP2305 (acute EEG/HRV) [10] | Tanihiro et al., 2026 [10] | EEG-alfavermogen + HRV | Niet gemeten [10] | Niet gemeten [10] | Niet gemeten [10] | Niet gemeten [10] | Alfavermogen significant groter na CP2305 vs. placebo [10] |
| L. gasseri CP2305 (menopauze, 6 cycli) [49] | Sawada et al., 2022 [49] | Alleen vraaglijst (SMI/GCS) | Niet objectief gemeten [49] | Niet gemeten [49] | Niet gemeten [49] | Niet gemeten [49] | Niet gemeten [49] |
| L. plantarum SNK12 (4 weken) [50] | Watanabe et al., 2025 [50] | Alleen subjectieve OSA-MA-schaal | Niet objectief gemeten [50] | Niet gemeten [50] | Niet gemeten [50] | Niet gemeten [50] | Niet gemeten [50] |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 weken) [51] | Wu et al., 2022 [51] | Fitbit-wearable | WASO: korter in HK-PS23-groep vs. placebo [51] | WASO korter [51] | TST: gemiddeld verschil −50,24 min (SE 14,50); p=0,002 [51] | Niet gerapporteerd [51] | REM% afgenomen; lichte slaap afgenomen in HK-PS23-groep [51] |
| Melatonine 2 mg PRM (Circadin, 3 weken) [37] | Luthringer et al., 2009 [37] | PSG | PRM: post 13,7 (6,6) vs. placebo 22,6 (13,4) min; p=0,02; Δ=−9 min [37] | NS [37] | NS [37] | NS [37] | Geen significante verschillen in slaapstadia [37] |
| Melatonine 2 mg PRM (Circadin, 26 weken) [38] | Wade et al., 2011 [38] | Slaapdagboek (subjectief) | Significante verbetering in SL (dagboek) in de groep van 55–80 jaar (−15,4 vs. −5,5 min; p=0,014) [38] | Niet objectief gemeten [38] | Niet objectief gemeten [38] | Niet objectief gemeten [38] | Niet objectief gemeten [38] |
| Melatonine 6 mg/dag, prostaatkanker ADT [39] | Etedali et al., 2022 [39] | Alleen vragenlijst (PSQI) | Niet objectief gemeten [39] | Niet gemeten [39] | Niet gemeten [39] | Niet gemeten [39] | Niet gemeten [39] |
| Melatonine 0,5 mg met snelle afgifte, DSWPD [40] | Sletten et al., 2018 [40] | Actigrafie | Actigrafische SOL 15,7 min korter (95% BI −24,41 tot −6,89) [40]; Slaapaanvangstijd 34 min vroeger (95% BI −60 tot −8) [40] | Niet gerapporteerd [40] | Niet gerapporteerd [40] | SE T1: +5,14% (95% BI 2,52–7,76; p<0,001) [40] | Niet gerapporteerd [40] |
| Melatonine 5 mg, post-acute ontwenning [13] | Bondi et al., 2018 [13] | Alleen vragenlijst | Niet objectief gemeten [13] | Niet gemeten [13] | Niet gemeten [13] | Niet gemeten [13] | Niet gemeten [13] |
| Agomelatine 25 mg, ASS+VL [41] | Ballester et al., 2019 [41] | Ambulatoire circadiane monitoring (pols) | Niet specifiek gerapporteerd [41] | Niet gerapporteerd [41] | TST: +83 min (post 532±121 vs. pre 449±177 min); p=0,016; d=0,55 [41] | Niet gerapporteerd [41] | Correctie van circadiane fase; ritmestabiltijd verbeterd [41] |
| Lemborexant 5 mg/10 mg (SUNRISE 2) [35] | Kärppä et al., 2020 [35] | Elektronisch slaapdagboek (subjectief) | sSOL significant afgenomen vs. placebo (LEM5 en LEM10) na 6 maanden en op de meeste tijdstippen [35] | sWASO significant afgenomen vs. placebo [35] | Niet gerapporteerd in PSG [35] | sSE significant toegenomen [35] | Niet gemeten door PSG in dit rapport [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg (Fase III) [36] | Huang et al., 2023 [36] | PSG | LPS verminderd met 21,65 min vs. uitgangswaarde; 6,46 min vs. placebo (p=0,023) [36] | WASO verminderd met 49,67 min vs. uitgangswaarde; 20,16 min vs. placebo (p<0,001) [36] | TST toegenomen met 71,09 min vs. uitgangswaarde; 31,68 min vs. placebo (p<0,001) [36] | SE: +13,26% vs. uitgangswaarde; +5,55% vs. placebo (p<0,001) [36] | Stadium 2 langer; Stadium 3 en REM korter in dimdazenilgroep [36] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/dag [54] | Eungpinichpong, 2018 [54] | Alleen Hartritmevariabiliteit; geen slaapmeting | Niet gemeten [54] | Niet gemeten [54] | Niet gemeten [54] | Niet gemeten [54] | Niet gemeten [54] |
| ETAS (asperge-extract) [55] | Ito et al., 2014 (Studie 2) [55] | Actigrafie | Niet-significante (NS) verschillen (15,2 vs. 15,4 min) [55] | Niet gerapporteerd [55] | Niet-significante (NS) algemeen; subgroepseffect [55] | Niet-significante (NS) algemeen [55] | Niet gerapporteerd [55] |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 weken) [52] | Hirose et al., 2013 [52] | Geen slaapmeting | Niet gemeten [52] | Niet gemeten [52] | Niet gemeten [52] | Niet gemeten [52] | Niet gemeten [52] |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 dagen) [53] | Komano et al., 2018 [53] | Geen slaapmeting | Niet gemeten [53] | Niet gemeten [53] | Niet gemeten [53] | Niet gemeten [53] | Niet gemeten [53] |
| β-lactoline (wei-peptide, 6 weken) [46] | Ayabe et al., 2024 [46] | Alleen vragenlijst | Niet objectief gemeten [46] | Niet gemeten [46] | Niet gemeten [46] | Niet gemeten [46] | Niet gemeten [46] |
Bespeking van objectieve slaapeffecten
Van de 55 onderzoeken biedt slechts een subgroep objectieve slaapgegevens van Tier 1 (PSG, gevalideerde op EEG gebaseerde apparaten of actigrafie ten opzichte van SOL, WASO, TST, SE of slaaparchitectuur). De farmaceutische benchmarks zijn instructief: dimdazenil 2,5 mg produceerde een door PSG bevestigde TST van +71,09 min, WASO van −49,67 min, LPS van −21,65 min en SE van +13,26% ten opzichte van de uitgangswaarde, met voor placebo gecorrigeerde effecten van +31,68 min TST, −20,16 min WASO, −6,46 min LPS en +5,55% SE [36]. Lemborexant 5 en 10 mg produceerden eveneens aanhoudende, statistisch significante verbeteringen in subjectieve SOL en WASO gedurende 6 maanden [35], hoewel de publicatie van SUNRISE 2 geen PSG-gegevens bevatte voor deze rapportageperiode [35]. Deze cijfers vormen het kader voor de omvang van de effecten in de literatuur over natuurlijke verbindingen.
Van de botanische middelen met actigrafie- of PSG-bewijs voor meerdere parameters toonde maïsbladerenextract (CLE) de grootste effectgroottes: Cohens d=1,01 voor slaapefficiëntie op dag 14, d=0,84 voor WASO en d=0,54 voor SOL, aangehouden tot dag 28 [7]. De non-rem-slaap nam toe met 35,7 min in de CLE-groep in vergelijking met een afname van 10,6 min in de placebogroep [7]. Deze effectgroottes zijn groter dan die welke zijn waargenomen bij farmaceutische middelen in dit overzicht en moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd gezien de bescheiden steekproefomvang (n=40 per arm) [7] en retrospectieve trialregistratie [7].
Ashwagandha (Shoden® 120 mg/dag) produceerde significante actigrafieverbeteringen in alle vier de primaire slaapparameters (SOL p<0,01, WASO p<0,05, TST p<0,001, SE p<0,01) bij 144 proefpersonen met niet-herstellende slaap [4]. De formulering met een hogere dosis KSM-66 (600 mg/dag) bij patiënten met gediagnosticeerde slapeloosheid toonde een significante verkorting van de SOL (29,00 vs. 33,94 min; p=0,019) en verbetering van de SE (83,48% vs. 79,68%; p<0,001) [3]. Opmerkelijk is dat de Shoden®-dosis wordt verkregen door een standaardisatie op 8% withanolideglycosiden geconcentreerd tot 120 mg, versus 5% withanoliden bij 600 mg voor KSM-66 [3, 4], wat betekent dat de absolute withanolidegehalten niet direct vergelijkbaar zijn.
Saffraan (Safr'Inside™ 30 mg/dag) bij 52 oudere volwassenen leverde objectief, op EEG gebaseerd bewijs van verminderde SOL (p=0,03) en latentie tot persistente slaap (p=0,003), en verminderde WASO (p=0,0004), zonder significante effecten op TST, REM of N3 [5]. Daarentegen toonde het Saffr'activ®-preparaat bij 15,5 mg/dag bij 66 volwassenen met milde tot matige slaapstoornissen geen significante groepeffecten op enige actigrafieparameter, hoewel TIB toenam (p=0,023) en op vragenlijsten gebaseerde uitkomsten verbeterden [22, 22]. Deze discrepantie in doseringsstandaardisatie kan een deel van de divergentie verklaren: Saffr'activ® levert 0,9 mg crocinen en 0,7 mg safranal per capsule [22], terwijl Safr'Inside™ is gestandaardiseerd op >3% crocinen, >0,2% safranal, >1% picrocrocinderivaten en >0,1% kaempferolderivaten [5, 21].
Het bewijs voor valeriaan is verdeeld. Het sterk gestandaardiseerde Sleeproot®-preparaat (2% valereenzuur, 200 mg/dag toegediend 1 uur voor het slapengaan) produceerde significante actigrafieverbeteringen in SOL en TST bij proefpersonen met een PSQI ≥5 [1], en zelfs een enkele dosis produceerde significante verbeteringen in TST op dag 1 [2]. Daarentegen vonden Taibi et al. geen significant voordeel met 300 mg van een extract met 0,8% valereenzuur gedurende 2 weken bij 16 oudere vrouwen beoordeeld door middel van PSG, actigrafie en slaapdagboek [12]; WASO nam numeriek toe (hoewel niet significant ten opzichte van placebo) met valeriaan [12]. De grote internetgebaseerde Oxman-studie (n=405) vond slechts een marginaal signifikant globaal zelfbeoordelingseffect (verschil 5,5%; p=0,04) zonder significante verbetering in het primaire eindpunt van het slaapkwaliteitsdagboek [23]. Verschillende factoren — doseringsstandaardisatie (0,8% versus 2% valereenzuur), ernst van de populatie (oude vrouwen met slapeloosheid versus een algemene volwassen populatie die zelf slapeloosheid rapporteert) en studieduur (2 weken versus 8 weken) — dragen waarschijnlijk bij aan deze divergentie.
Citroenverbena (Aloysia citrodora/Lippia citriodora) bij 400 mg/dag gedurende 90 dagen produceerde significante actigrafieverbeteringen in SOL, WASO, SE en aantal ontwakingen (alle p=0,001) [6] samen met verhoogde nachtelijke melatoninespiegels (199,7 vs. 174,7 pg/mL; p=0,048) [6]. Het onderzoek van Martínez-Rodríguez et al. gebruikte dezelfde ingrediënt en dosering, maar vertrouwde op consumenten-Fitbit-wearables, en rapporteerde in dezelfde richting consistente trends in REM (23,0% vs. 19,0%) en diepe slaap (18,6% vs. 16,8%) zonder statistische vergelijkingen te rapporteren voor deze parameters [29].
GABA uit gefermenteerde rijstkiem bij 300 mg/dag produceerde PSG-verbeteringen binnen de groep in SOL (13,4 tot 5,7 min; p=0,001) en SE (79,4% tot 86,1%; p=0,018) bij Byun et al. [8], waarbij de afwezigheid van rapportage tussen groepen een beperking is (de placebogroep had slechts n=10 vanwege een 3:1-allocatie) [8]. Het preparaat met een lage dosis van 75 mg leverde significante binnen-groepsreducties op in PSG-slaaplatentie (p=0,0038) en een opmerkelijke toename in N3-slaap (8,6% tot 12,9%; p=0,0043) [9], een bevinding die niet werd gerapporteerd in de onderzoeken met een hogere dosis. De dosis-responsstudie van Shin et al. vond significante verbeteringen in PSQI- en ISI-scores maar niet-significante actigrafie-effecten op SOL, TST en SE [34, 34].
Hittedoder L. gasseri CP2305 is het enige postbioticum met gegevens over de slaaparchitectuur op EEG-niveau. Bij 60 medische studenten gedurende 24 weken verkortte CP2305 de SOL naar N3-slaap significant, verminderde WASO en verhoogde de deltapower-ratio in de eerste slaapcyclus [14] met partiële eta-kwadraatwaarden van 0,085–0,120 [14]. Dezelfde stam in een acuut crossover-ontwerp met een enkele dosis (n=28) verhoogde de alphapower in het EEG significant na inname, met een gelijktijdige toename in HRV RMSSD [10, 10]. Dit zijn de enige onderzoeken in dit overzicht die direct een neurofysiologisch mechanisme aantonen — verhoogde corticale alfa-activiteit en cardiale vagale tonus — acuut na een hittedoder postbioticum. Andere postbiotica (HT-PS150, HK-PS23, SNK12) produceerden alleen verbeteringen op subjectieve schalen of op wearables gebaseerde schattingen [48, 50, 51].
Autonome uitkomsten
Autonome gegevens zijn schaars binnen de bewijsbasis. De onderstaande tabel vat alle onderzoeken samen die RMSSD, SDNN, HF-HRV, LF/HF-ratio of gerelateerde merkers rapporteerden.
| Ingrediënt | Studie | Uitkomst | Richting en omvang | p-waarde |
|---|---|---|---|---|
| L. gasseri CP2305 (acuut) [10] | Tanihiro et al., 2026 | RMSSD | Significante grotere toename vs. placebo [10] | Niet numeriek gerapporteerd [10] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dag) [11] | Deb et al., 2025 | SDNN | +9,70 ± 6,02 ms (PEA) vs. −5,72 ± 3,14 ms (placebo) [11] | p=0,024 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dag) [11] | Deb et al., 2025 | RMSSD | Trend tot toename [11] | p=0,087 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dag) [11] | Deb et al., 2025 | HF-HRV | Geen significante verandering [11] | p=0,965 [11] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/dag [54] | Eungpinichpong, 2018 | RMSSD | Hoger in KP-groep [54] | p=0,033 [54] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/dag [54] | Eungpinichpong, 2018 | LF/HF-ratio | Lager in KP-groep [54] | p=0,036 [54] |
| ETAS (asperge-extract) [55] | Ito et al., 2014 | Totale vermogen en ANS-balans | Significante verbetering [55] | p<0,05 en p<0,01 respectievelijk [55] |
Slechts zeven metingen uit vier onderzoeken leveren gegevens over autonome eindpunten. PEA bij 600 mg/dag gedurende 6 weken bij 16 gestresste vrouwelijke universiteitsstudenten verhoogde de SDNN (een globale HRV-marker geassocieerd met autonome veerkracht) met 9,70 ms versus een verlaging van 5,72 ms bij placebo (p=0,024) [11], hoewel de RMSSD (die de cardiale vagale tonus specifieker weerspiegelt) slechts een niet-significante trend vertoonde (p=0,087) [11]. Dit is opmerkelijk omdat de kleinere steekproefomvang en het lagere statistische vermogen de interpretatie beperken. De acute enmalige dosisstudie met CP2305 toonde een significant grotere stijging van de RMSSD, een belangrijke bevinding, maar de onderzoeksopzet (n=28 crossover, eenmalige dosis, EEG-studie in plaats van een slaapstudie) beperkt directe extrapolatie naar slaapuitkomsten [10]. Geen enkel onderzoek in dit overzicht specificeerde RMSSD of HF-HRV vooraf als primair slaapeindpunt of metende de cardiale vagale tonus rond de slaaponset in een specifiek slaapprotocol.
Subjectieve en neuroendocriene uitkomsten
De onderstaande tabel presenteert PSQI, ISI, cortisol en andere gevalideerde subjectieve uitkomsten voor zover gerapporteerd met placebocomparatiegegevens.
| Ingrediënt | Onderzoek | PSQI (actief vs. placebo) | ISI (actief vs. placebo) | Cortisol/neuroendocrien | Belangrijkste bevinding |
|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/dag) [3] | Langade et al., 2019 | Baseline 13,07 (1,51) vs. 13,47 (1,38); 10 weken: 9,15 (1,82) vs. 11,8 (1,46); p<0,0001 [3] | Niet gerapporteerd [3] | HAM-A verbeterd; p=0,002 [3] | Significante verbetering van PSQI |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/dag) [4] | Deshpande et al., 2020 | Niet gerapporteerd [4] | Niet gerapporteerd [4] | Niet gerapporteerd [4] | RSQ-W: 72% vs. 29% toename in slaapkwaliteit (p<0,001) [4] |
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/dag) [20] | Choudhary et al., 2017 | Niet gerapporteerd [20] | Niet gerapporteerd [20] | Serumcortisol: afname van 16,05% na 4 weken; 22,2% na 8 weken (p<0,05) [20] | Significante verbetering van PSS en cortisol |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/dag) [19] | Pandit et al., 2024 | Niet gerapporteerd [19] | Niet gerapporteerd [19] | Cortisol: dosisafhankelijke verlaging (alle drie de doseringen vs. placebo; p<0,01 tot p<0,001). Alfa-amylase: dosisafhankelijke verlaging [19] | Dosisafhankelijke HPA-suppressie |
| Saffraan Safr'Inside™ (20 of 30 mg/dag) [21] | Schuster et al., 2025 | Niet gerapporteerd [21] | AIS verbeterd vs. placebo (p<0,05); Cohen's d=0,45 [21] | Niet gerapporteerd [21] | SQS verbeterd na 3 weken (p<0,05 voor 30 mg; p<0,01 voor 20 mg); PSS verlaagd (p=0,01) [21] |
| Saffraan Saffr'activ® (15,5 mg/dag) [22] | Pachikian et al., 2021 | PSQI: slaapkwaliteit p=0,014; latentie p=0,032; duur p=0,013; totaal p=0,001 verbeterd binnen de saffraanarm [22] | Niet gerapporteerd [22] | Niet gerapporteerd [22] | LSEQ-slaapgemak verbeterd; geen actigrafie-effect tussen groepen [22] |
| Saffraan Safr'Inside™ (30 mg/dag) [5] | Láng et al., 2025 | PSQI totaal: afname van 21,3% (saffraan) vs. toename van 8,6% (placebo); p=0,02 [5] | ISI: geen signifiant effect [5] | Niet gerapporteerd [5] | Slaapefficiëntie subjectief: verbeterd (p=0,04) |
| Valeriaan Sleeproot® (200 mg/dag) [1] | Shekhar et al., 2023 | PSQI significant verlaagd vs. placebo op dag 14, 28, 56 [1] | Niet gerapporteerd [1] | Niet gerapporteerd [1] | BAI verlaagd; ESS verlaagd; VAS verbeterd |
| Valeriaan (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Gebruikt voor geschiktheid; geen significante verandering gerapporteerd [12] | Niet gerapporteerd [12] | Niet gerapporteerd [12] | Geen significant voordeel op enige maatstaf |
| Valeriaan (600 mg/nacht) [23] | Oxman et al., 2007 | Gemiddelde 11,6 (2,7) vs. 11,5 (2,6); geen significante verandering [23] | Niet gerapporteerd [23] | Niet gerapporteerd [23] | Globale zelfbeoordeling marginaal beter (5,5%; p=0,04) |
| Valeriaan 700 mg/dag [24] | Mirmohammadali et al., 2014 | Baseline 10,9 ± 3,6; valeriaanfases 7,8 ± 3,4 en 7,4 ± 3,0; p<0,001 [24] | ISI: 2,87 ± 0,62 na valeriaan vs. 4,02 ± 0,5 na placebofase; p<0,001 [24] | Niet gerapporteerd [24] | Significante verbetering van PSQI en ISI bij postmenopauzale vrouwen |
| Melissa officinalis-fytosoom (400 mg/dag) [25] | Di Pierro et al., 2024 | Niet gerapporteerd (ISI gebruikt) [25] | ISI: 6,8 ± 4,1 (behandeld) vs. 9,7 ± 3,7 (placebo); p=0,003 [25] | Niet gerapporteerd [25] | 87% vs. 30% zelfgerapporteerde slaapverbetering (χ²; p=0,0003) [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/dag) [26] | Bano et al., 2023 | Baseline 10,9 ± 4,3 vs. 8,6 ± 3,8; FU: 3,5 ± 2,6 vs. 6,6 ± 3,3; p<0,001 [26] | Niet gerapporteerd [26] | Niet gerapporteerd [26] | Significante verbetering van PSQI en welzijn |
| Passiflora incarnata-thee [15] | Ngan & Conduit, 2011 | Niet gerapporteerd [15] | Niet gerapporteerd [15] | Niet gerapporteerd [15] | Kwaliteit volgens slaapdagboek: t(40)=2,70; p<0,01 |
| Kamille 270 mg tweemaal daags [27] | Zick et al., 2011 | Niet gerapporteerd [27] | Niet gerapporteerd [27] | Niet gerapporteerd [27] | Geen significante verschillen in slaapdagboek; matige effectgroottes (d=0,47–0,61) voor SOL, ontwakingen, vermoeidheid |
| Kamille vs. Passiflora-thee [16] | Khalid et al., 2025 | PSQI significant beter met kamille vs. passiebloem en controle [16] | Niet gerapporteerd [16] | Cortisol verlaagd met kamille (5,3→3,1 µg/dL; p<0,01); niet met passiebloem [16] | Melatonine verhoogd met kamille (p<0,001) [16] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/dag) [30] | Di Minno et al., 2025 | PSQI verbeterd (p<0,001) [30] | Niet gerapporteerd [30] | Niet gerapporteerd [30] | VAS-stress afgenomen (p<0,001) |
| Zilveruurruite (6 maanden) [31] | Jiang et al., 2015 | Afgenomen in de BC-groep (r=0,601; p=0,001); niet sig. vs. placebo (r=0,301; p=0,051) [31] | Niet gerapporteerd [31] | Niet gerapporteerd [31] | PSG WASO en SE significant verbeterd vs. placebo |
| Polygonatum sibiricum (500 mg/dag) [28] | Ha et al., 2019 | AIS: significante groep × visite-interactie (z=−2,1; p=0,035) [28] | Niet gerapporteerd [28] | Niet gerapporteerd [28] | mPFC-perfusie toegenomen (p=0,001) |
| Citroenverbena (400 mg/dag, 90 dagen) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 | PSQI algemeen: significant (p=0,008); latentie p=0,027; efficiëntie p=0,023 [6] | Niet gerapporteerd [6] | Melatonine: 199,7 vs. 174,7 pg/mL (p=0,048); cortisol niet-signif. [6] | Significante actigrafie- en vraatzijdige verbeteringen |
| Citroenverbena (RelaxPLX, 400 mg/dag, 8 weken) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 | PSQI: afname van 12,2% vs. baseline (p<0,05) [29] | Niet gerapporteerd [29] | Cortisol: afname van 15,6% vs. baseline [29] | Ervaren stress PSS: afname van 10,7% (p<0,05) |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/dag) [32] | Rao et al., 2021 | PSQI in beide groepen vergelijkbaar verbeterd [32] | Niet gerapporteerd [32] | Niet gerapporteerd [32] | SOL verlaagd; cognitie bij het ontwaken verbeterd |
| L-theanine (450–900 mg/dag) [33] | Sarris et al., 2019 | Niet gerapporteerd [33] | ISI algemeen niet-signif. (p=0,35); ISI-item 4 (tevredenheid) verbeterd (p=0,015); subgroep ISI ≤14 significant (p=0,007) [33] | Niet gerapporteerd [33] | Geen effect op angst (HAMA) |
| GABA 300 mg/dag (gefermenteerd) [8] | Byun et al., 2018 | PSQI: 11,0→9,8 (p=0,003); componenten C1 (p=0,002) en C3 (p=0,004) verbeterd [8] | ISI: 14,6→11,5; p<0,0001 [8] | Niet gerapporteerd [8] | Objectieve PSG SOL en SE eveneens verbeterd |
| GABA (100 mg en 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 | PSQI totaal: beide doseringen significant verlaagd vs. placebo (p=0,017 laag, p=0,004 hoog) [34] | ISI: dosisafhankelijke afname (p=0,037) [34] | Niet gerapporteerd [34] | Subsschaal slaaplatentie verbeterd; WHO-5-welzijn verbeterd |
| GABA 75 mg lage dosering [9] | Yoon et al., 2022 | PSQI: 11,2→8,7 (p<0,0001 binnen groep) [9] | ISI: 15,3→10,4 (p<0,0001 binnen groep) [9] | Niet gerapporteerd [9] | Vergelijkbare verbeteringen in placebogroep (PSQI 10,3→8,3; p=0,002); geen tests tussen groepen gerapporteerd |
| Alfa-s1-caseinehydrolysaat (Lactium®) [43] | Kim et al., 2019 | PSQI: 9,79→8,51 (ACH); 9,79→8,55 (placebo); niet-signif. groepsverschil [43] | ISI: 12,08→10,04 (ACH); niet-signif. groepsverschil [43] | Niet gerapporteerd [43] | Slaapdagboek: TST en SE verbeterd met ACH; actigrafie-SE verbeterd na 4 weken (d=0,47) |
| Vislysaat (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | PSQI verbeterd met interventie (p=0,002); niet tijdens placebofase [45] | Niet gerapporteerd [45] | Speekselcortisol: geen significante veranderingen [45] | Significante verbetering binnen de groep; geen signifiant verschil tussen groepen |
| β-lactoline (wei-peptide, 6 weken) [46] | Ayabe et al., 2024 | Niet gerapporteerd [46] | Niet gerapporteerd [46] | Cortisol: niet-signif.; alfa-amylase: niet-signif. [46] | PSS-treenangst verbeterd (p=0,046); subjectieve stress PSS verbeterd (p=0,043) |
| Melatonine 2 mg PRM (3 weken, ouderen) [37] | Luthringer et al., 2009 | Niet gerapporteerd [37] | Niet gerapporteerd [37] | Niet gerapporteerd [37] | LSEQ slaapkwaliteit: 50% vs. 15% substantieel verbeterd (p=0,018); PSG SOL −9 min (p=0,02) |
| Melatonine 2 mg PRM (26 weken) [38] | Wade et al., 2011 | PSQI significant verbeterd met PRM [38] | Niet gerapporteerd [38] | Niet gerapporteerd [38] | Verbetering behouden gedurende 6 maanden; geen rebound |
| Melatonine 6 mg (ADT-geïnduceerde slapeloosheid) [39] | Etedali et al., 2022 | PSQI: 4 domeinen verbeterd (p=0,04) [39] | Niet gerapporteerd [39] | Niet gerapporteerd [39] | Angst en depressie: niet-signif. |
| Melatonine 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | PSQI lager met melatonine (p=0,037) [40] | ISI lager met melatonine (p=0,035) [40] | Niet gerapporteerd [40] | 52,8% vs. 24,0% door clinicus beoordeeld als sterk verbeterd (p<0,05) |
| Melatonine 5 mg (post-acute onthouding) [13] | Bondi et al., 2018 | PSSQ: geen signifiant verschil tussen groepen [13] | Niet gerapporteerd [13] | Niet gerapporteerd [13] | Geen significante verschillen op enige uitkomst |
| Agomelatine 25 mg (ASS+VL) [41] | Ballester et al., 2019 | Niet gerapporteerd [41] | Niet gerapporteerd [41] | Niet gerapporteerd [41] | TST +83 min; circadiane fasecorrectie |
| Lemborexant 5 mg/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Niet gerapporteerd [35] | Niet gerapporteerd [35] | Niet gerapporteerd [35] | Significante verbeteringen in alle subjectieve dagboekeindpunten |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang et al., 2023 | Niet gerapporteerd [36] | ISI significant verbeterd [36] | Niet gerapporteerd [36] | Alle subjectieve en objectieve eindpunten verbeterd |
| Rijstzemelenextract (1000 mg/dag) [42] | Um et al., 2019 | PSQI afgenomen in beide groepen; geen signifiant verschil tussen groepen [42] | Niet gerapporteerd [42] | Niet gerapporteerd [42] | ESS significant lager in RBS-groep |
| Maïsbladextract (CLE, 500 mg/dag) [7] | Doma et al., 2026 | PSQI: beide groepen afgenomen (niet-signif. groepsverschil) [7] | Niet gerapporteerd [7] | Melatonine verlaagd in CLE op dag 14 (p=0,002); GABA en serotonine niet-signif. [7] | Actigrafie/EEG toonde grote effecten |
| HT-PS150 (L. fermentum, 8 weken) [48] | Lee et al., 2025 | PSQI: in beide groepen in de loop der tijd verbeterd; geen significante interactie [48] | ISI: in de loop der tijd verbeterd; geen significante interactie [48] | Cortisol: 69,2% vs. 52,5% vertoonde een verlaging; p=0,128 [48] | Subgroep ISI ≥8: grotere verbetering |
| L. gasseri CP2305 (24 weken, studenten) [14] | Nishida et al., 2019 | PSQI significant verbeterd vs. placebo [14] | Niet gerapporteerd [14] | Speeksel-CgA significant lager; cortisol niet-significant [14] | STAI-trekangst significant verminderd |
| L. gasseri CP2305 (5 weken, studenten) [17] | Nishida et al., 2017 | PSQI verbeterd in CP2305-groep (5,44→4,04; p=0,038); significant bij mannen (p=0,004) maar niet bij vrouwen (p=0,760) [17] | Niet gerapporteerd [17] | CgA, cortisol, alfa-amylase: niet-significant [17] | GeslachtsSpecifieke PSQI-respons |
| L. gasseri CP2305 (menopauzale vrouwen) [49] | Sawada et al., 2022 | Niet gerapporteerd [49] | Niet gerapporteerd [49] | Niet gerapporteerd [49] | SMI- en GCS-menopauzescores verbeterd |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 weken) [51] | Wu et al., 2022 | Niet gerapporteerd [51] | ISI gebruikt voor screening; bijzonderheden niet-significant [51] | Cortisol: significante vermindering in HK-PS23-groep (p=0,043) [51] | Angst verbeterd in subgroep met hoge angst (STAI ≥103) |
| L. plantarum SNK12 (4 weken) [50] | Watanabe et al., 2025 | Niet gerapporteerd [50] | Niet gerapporteerd [50] | Speekselcortisol: −0,132 µg/dL (95% BI −0,239 tot −0,026); p=0,016. TNF-α: verminderd (p=0,037) [50] | OSA-MA Slaperigheid bij het ontwaken verbeterd (p=0,032); Initiatie/Handhaving verbeterd (p=0,010) |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 weken) [52] | Hirose et al., 2013 | Niet gerapporteerd [52] | Niet gerapporteerd [52] | Niet gerapporteerd [52] | URTI-incidentie lager; immuunfunctie verbeterd |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 dagen) [53] | Komano et al., 2018 | Niet gerapporteerd [53] | Niet gerapporteerd [53] | Niet gerapporteerd [53] | Aantal vermoeidheidssymptoomdagen verminderd |
| Kaempferia parviflora (360 mg, 14 dagen) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Niet gerapporteerd [54] | Niet gerapporteerd [54] | Alfa-amylase: vermeld maar geen kwantitatieve waarden [54] | HAM-A en SPST-20: beide groepen verbeterd, niet-significant tussen groepen |
| ETAS (asperge, 150 mg/dag, 7 dagen) [55] | Ito et al., 2014 | Niet gerapporteerd [55] | Niet gerapporteerd [55] | Speeksel-CgA significant gedaald (9,4→5,7 pmol/mL; p<0,01) [55]. Cortisol ongewijzigd met ETAS, gestegen met placebo [55] | AIS "vroeg ontwaken" verbeterd (p<0,05) |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/dag) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | Niet gerapporteerd [47] | Niet gerapporteerd [47] | Niet gerapporteerd [47] | WASO verminderd op actigrafie; subjectief niet-significant |
| Alfa-s1-caseïnehydrolysaat (150 mg/dag) [44] | Kim et al., 2007 | Niet gerapporteerd [44] | Niet gerapporteerd [44] | Niet gerapporteerd [44] | Vragenlijst over stressgerelateerde symptomen: spijsvertering (p<0,01), cardiovasculair (p<0,05), intellectueel (p<0,01), emotioneel (p<0,05), sociale problemen (p<0,05) verbeterd |
Bespreeking van subjectieve en neuroocriene effecten
Van alle subjectieve uitkomsten komt het meest consistente signaal naar voren voor ashwagandha en saffraan. Ashwagandhapreparaten die gebruikmaken van KSM-66- of Shoden®-standaardisatie verbeteren consequent de zelfgerapporteerde slaapkwaliteit, waarbij de KSM-66-studie van 10 weken een PSQI-daling liet zien van 13,07 naar 9,15 versus 11,8 bij placebo (p<0,0001) [3]. De cortisolreductie met ashwagandha is dosisincentief in de dosis-bepalende Sensoril®-studie en bereikt statistische significantie bij alle drie de doseringen (125, 250, 500 mg/dag) met een oplopende omvang [19]. De KSM-66-studie van Choudhary et al. rapporteerde een serumcortisolreductie van 22,2% na 8 weken (p<0,05) [20], wat objectief neuroocrien bewijs levert voor HPA-asmodulatie.
Saffraan in een dosering van 30 mg/dag (Safr'Inside™) leverde het meest complete bewijsprofiel op bij oudere volwassenen, met gelijktijdige verbeteringen in op elektro-encefalografie gebaseerde objectieve slaap (SOL, LtPS, WASO), de globale PSQI-score (een reductie van 21,3% versus een stijging van 8,6% bij placebo; p=0,02) en microbioomverschuivingen in SCFA-producerende bacteriën [5, 5]. De studie met twee armen van Schuster et al. vond eveneens significante verbeteringen in AIS (Cohen's d=0,45), SQS en PSS bij zowel de doseringen van 20 mg als 30 mg [21, 21], wat suggereert dat de actieve standaardisatie dominanter is voor het effect dan de dosering binnen dit bereik.
Voor valeriaan is het subjectieve bewijs gunstiger dan de objectieve gegevens: PSQI en ISI verbeterden significant bij postmenopauzale vrouwen die gedurende twee cross-overfasen 700 mg/dag gebruikten [24], en het preparaat Sleeproot® met een hogere standaardisatie leverde in een parallelle studie consistente PSQI-verbeteringen op over meerdere tijdstippen [1]. De cross-overstudie van Taibi et al. bij 16 oudere vrouwen en de grootschalige internetstudie van Oxman wisten beide geen significante PSQI-verbetering aan te tonen [12, 23], waarbij de studie van Taibi uniek liet zien dat WASO numeriek verslechterde door valeriaan [12]. De verschillen in populatie en dosering tussen deze studies worden besproken in de synthesesectie.
Voor hittegedode postbiotica presenteren de L. gasseri CP2305-studies een coherent mechanistisch beeld: verminderd speeksel-chromogranine A (een sympathische stressmarker), verbeterde PSQI (met name bij mannen) [17], verbeterde STAI-angstscores, verkorte via elektro-encefalografie gemeten slaaplatentie, verhoogd delta-vermogen [14] en acute toename van het corticale alfa-vermogen en RMSSD [10, 10] — dit wijst allemaal op HPA-as- en autonome modulatie via de darm-hersen-as. Hittegedode SNK12 (L. plantarum) toonde daarnaast een verlaagd speekselcortisol (−0,132 µg/dL; p=0,016) en TNF-α (p=0,037) aan, gepaard gaande met een verbetering in twee OSA-MA-slaapfactoren [50]. HK-PS23 (L. paracasei) verminderde het bloedcortisol significant (p=0,043) en verbeterde de angst in een subgroep met een hoge mate van angst [51]. Deze convergerende bevindingen over verschillende postbioticumstammen heen suggereren een klasse-effect dat bestaat uit demping van de HPA-as en pro-vagale modulatie.
Bijwerkingen
De onderstaande tabel geeft een samenvatting van het bijwerkingenprofiel in de geïncludeerde studies.
| Ingrediënt | Studie | Opmerkelijke bijwerkingen | Ernstige bijwerkingen | Uitval door bijwerkingen |
|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/dag) [3] | Langade et al., 2019 | Geen gerapporteerd [3] | Geen [3] | Niet gerapporteerd [3] |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/dag) [4] | Deshpande et al., 2020 | Mild, niet gerelateerd aan de behandeling [4] | Geen [4] | Geen [4] |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/dag) [19] | Pandit et al., 2024 | 48% rapporteerde bijwerkingen: maagzuur, buikongemak, slapeloosheid [19] | Geen [19] | Niet gespecificeerd [19] |
| Saffraan Safr'Inside™ (20–30 mg/dag) [21] | Schuster et al., 2025 | Gastro-intestinaal ongemak (dosisafhankelijk: 10 vs. 6 vs. 4 gevallen) [21] | Geen [21] | Geen gerapporteerd [21] |
| Saffraan Saffr'activ® (15,5 mg/dag) [22] | Pachikian et al., 2021 | Eén geval van hartkloppingen [22] | Geen [22] | Eén (mogelijk productgerelateerd) [22] |
| Valeriaan Sleeproot® (200 mg/dag) [1] | Shekhar et al., 2023 | Bovenste luchtwegen, hoofdpijn, gastro-intestinaal (geacht ongerelateerd te zijn) [1] | Geen [1] | Geen [1] |
| Valeriaan (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Minimaal, geen significante verschillen vs. placebo [12] | Geen [12] | Geen [12] |
| Valeriaan (600 mg/nacht) [23] | Oxman et al., 2007 | Geen ernstige bijwerkingen; geen significante verschillen in milde bijwerkingen [23] | Geen [23] | Niet gerapporteerd [23] |
| Melissa officinalis-fytosoom (400 mg/dag) [25] | Di Pierro et al., 2024 | Niet gerapporteerd [25] | Niet gerapporteerd [25] | Niet gerapporteerd [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Bano et al., 2023 | Milde maagklachten (gelijkmatig verdeeld) [26] | Geen [26] | Geen [26] |
| Passiflora incarnata-thee [15] | Ngan & Conduit, 2011 | Niet gerapporteerd [15] | Niet gerapporteerd [15] | Niet gerapporteerd [15] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/dag) [30] | Di Minno et al., 2025 | Geen gerapporteerd [30] | Geen [30] | Geen [30] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/dag) [32] | Rao et al., 2021 | Smaakverlies, verminderde slaapkwaliteit (PEA); gastro-intestinaal, duizeligheid, slechtere slaap (placebo) [32] | Niet gerapporteerd [32] | 6 in totaal (2 PEA, 4 placebo) [32] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dag) [11] | Deb et al., 2025 | Geen bijwerkingen [11] | Geen [11] | Geen [11] |
| L-theanine (450–900 mg/dag) [33] | Sarris et al., 2019 | Slaapstoornis, sufheid, gastro-intestinaal (mild) [33] | Geen [33] | Niet expliciet vermeld [33] |
| GABA 300 mg/dag [8] | Byun et al., 2018 | Buikongemak, hoofdpijn, sufheid (4/40 proefpersonen) [8] | Niet gerapporteerd [8] | Niet gerapporteerd [8] |
| GABA 100/300 mg/dag [34] | Shin et al., 2016 | 5 patiënten (4,4%) rapporteerden bijwerkingen [34] | Niet gerapporteerd [34] | Niet gerapporteerd [34] |
| GABA 75 mg [9] | Yoon et al., 2022 | Geen gerapporteerd [9] | Geen [9] | Geen [9] |
| Rijstzemelenextract (1000 mg/dag) [42] | Um et al., 2019 | 16 milde bijwerkingen in totaal; geen enkele ernstig [42] | Geen [42] | Niet gerapporteerd [42] |
| Alfa-s1-caseïnehydrolysaat [43] | Kim et al., 2019 | Jeuk/urticaria bij één placeboproefpersoon; geen bij ACH [43] | Geen [43] | Geen [43] |
| Vislysaat (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | 211 in totaal; 2 ernstig (ongerelateerd); 195 mild [45] | 2 (ongerelateerd) [45] | Niet gerapporteerd [45] |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/dag) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | 10 (PIC) vs. 24 (placebo); allemaal mild [47] | Geen [47] | Geen [47] |
| Maïsbladextract (500 mg/dag) [7] | Doma et al., 2026 | Eén geval van diarree in de placebogroep [7] | Geen [7] | Geen [7] |
| Melatonine 2 mg PRM (Circadin, 3 weken) [37] | Luthringer et al., 2009 | Hoofdpijn (gelijk in beide groepen); geen bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling [37] | Geen [37] | Geen [37] |
| Melatonine 2 mg PRM (26 weken) [38] | Wade et al., 2011 | Meeste mild; geen sign. verschillen vs. placebo [38] | 42 gerapporteerd; 1 mogelijk PRM-gerelateerd; 1 overlijden (placebo) [38] | 59 in totaal; percentages vergelijkbaar [38] |
| Melatonine 6 mg (prostaatkanker ADT) [39] | Etedali et al., 2022 | Buitensporige slaperigheid overdag bij 3 (niet-significant) [39] | Geen [39] | Geen [39] |
| Melatonine 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | Licht in het hoofd, slaperigheid overdag, verminderd libido (vergelijkbare percentages in beide armen) [40] | Geen [40] | Geen [40] |
| Melatonine 5 mg (herstelfase middelengebruik) [13] | Bondi et al., 2018 | Vermoeidheid, hoofdpijn, nachtmerries (hogere frequentie in melatoninegroep) [13] | Geen [13] | 1 per groep [13] |
| Agomelatine 25 mg (ASS+IV) [41] | Ballester et al., 2019 | Mild en van tijdelijke aard; één verhoging van aminotransferase [41] | Geen [41] | 1 (leverenzymen) [41] |
| Lemborexant 5/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Somnolentie meest voorkomend (hoger bij LEM10); laag percentage ernstige bijwerkingen [35] | Laag percentage, geen sterfgevallen [35] | Hoger bij LEM10 als gevolg van somnolentie [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang et al., 2023 | Duizeligheid 12,53% vs. 5,06%; hoofdpijn 4,36% vs. 2,25% [36] | 0,54% vs. 1,12% [36] | 3 (duizeligheid, vertigo, huiduitslag) vs. 1 [36] |
| Alle hittedode postbiotica (meerdere) [14, 49, 50] | Meerdere | Geen bijwerkingen waargenomen in de onderzoeken met CP2305, SNK12 en Sawada CP2305 [14, 49, 50] | Geen [14] | Geen [14] |
| Kaempferia parviflora (360 mg) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Eén casus van winderigheid [54] | Geen [54] | Geen [54] |
Gezien over de botanische en postbiotische interventies is het veiligheidsprofiel in brede zin gunstig. De meest opvallende bevinding is dat de dosis-responsstudie met Sensoril® ashwagandha bijwerkingen rapporteerde bij 48% van de deelnemers, voornamelijk brandend maagzuur, buikongemak en slaapproblemen [19], hoewel er geen ernstige voorvallen optraden. Dit percentage ligt hoger dan gerapporteerd in andere ashwagandhatrials, wat mogelijk weerspiegelt dat het een driearmig ontwerp betreft met een meer systematische registratie van bijwerkingen, het gebruik van een gecombineerd wortel- en bladextract, of dosisgerelateerde effecten. Daarentegen vertoonden hittedode postbiotica over alle stammen heen geen bijwerkingen in onderzoeken waarin deze systematisch werden gemonitord [14, 49, 50]. De farmaceutische benchmarks toonden dosisgerelateerde somnolentie bij lemborexant (met name bij 10 mg) [35] en duizeligheid bij dimdazenil (12,5% versus 5,1% placebo) [36], in overeenstemming met hun GABAergische en orexineblokkerende werkingsmechanismen. Melatonine in een dosering van 5 mg in een populatie die herstelt van Middelengebruik liet een numeriek hogere frequentie van bijwerkingen zien (vermoeidheid, nachtmerries) vergeleken met placebo, hoewel dit niet statistisch significant was [13]. De psychomotorische prestaties overdag waren niet verminderd en waren beter bij de verlengde-afgifte melatonine 2 mg vergeleken met placebo in de PSG-studie van Luthringer et al. [37].
Formuleringsspecifiek bewijs voor toediening via sachets met warme dranken
Van de 55 geïncludeerde studies pasten er drie toediening via een drankenmatrix toe: de kruidenthee met Passiflora incarnata van 2 g/theezakje getrokken in kokend water [15], het kamille- en passiebloempoeder van Khalid et al. van 1 g in heet water [16], en de gefermenteerde melkdrank met hittedood CP2305 van Nishida et al. uit 2017 [17]. Geen van deze onderzoeken rapporteerde assay-terugwinning na het trekken, kwantificering van vluchtig verlies, gegevens over de stabiliteit van markers of matrixinteractie-experimenten bij 60–90°C. De drankenstudie van Nishida et al. uit 2017 bevestigde de afwezigheid van levende bacteriën na sterilisatie bij 95°C gedurende 30 seconden (continue sterilisator) [17], wat de integriteit van het toedieningssysteem aantoont in die zin dat de hittedode postbiotische status behouden bleef tijdens de thermische verwerking, maar er werden geen gegevens over biologische beschikbaarheid of terugwinning gerapporteerd.
Voor botanische extracten in capsulevorm betrof het extractieproces van citroenverbena maceratie bij <80°C gevolgd door vacuümdroging bij 60–80°C [6, 29], en onderging het maïsbladextract ethanol-extractie bij 80°C en sproeidrogen bij 140°C [7]. Het op asperges gebaseerde ETAS-ingrediënt werd gedurende 45 minuten geëxtraheerd met heet water bij 121°C [55]. Geen enkele studie beoordeelde hoe deze thermische verwerkingsomstandigheden het uiteindelijke gehalte aan bioactieve stoffen beïnvloeden in een gereconstitueerd drankmedium, en geen enkele trial in dit overzicht evalueerde een sachetformaat voor warme dranken voor een van de primaire doelbestanddelen (PEA, L-theanine, gestandaardiseerde valeriaan, ashwagandha, GABA, Melissa officinalis-fytosoom of hittedode postbiotica). Dienovereenkomstig bestaat er in deze dataset geen klinisch of fysisch-chemisch bewijs om de haalbaarheid van toediening via warme-dranksachets voor een van deze ingrediënten te ondersteunen of te weerleggen.
Synthese
De centrale spanning: standaardisatie, populatie en de betekenis van "nul"
Verschillende schijnbare tegenstrijdigheden binnen het proefbewijs lossen zich op wanneer de ernst van de aandoening in de populatie, de ingrediëntenstandaardisatie en de methodologie van uitkomstmeting systematisch worden beschouwd.
Valeriaan: standaardisatie en populatie-ernst sturen divergentie aan.
Het meest duidelijke voorbeeld betreft valeriaan. Taibi et al. vonden geen significant effect — en een numeriek nadelige WASO-trend — bij gebruik van 300 mg valeriaanzuur van 0,8% bij 16 oudere vrouwen met door PSG bevestigde slapeloosheid, beoordeeld over een periode van 2 weken [12, 12]. Oxman et al. vonden slechts marginaal zelfgerapporteerd voordeel bij 405 volwassenen die zichzelf identificeerden als personen met slapeloosheid maar via televisie werden geworven [23]. Daarentegen toonden twee onderzoeken met het Sleeproot®-preparaat (2% valeriaanzuur) bij jongere volwassenen (18–50 jaar) met een PSQI ≥5 significante verbeteringen in actigrafie bij SOL en TST over een periode van 8 weken, inclusief een acute TST-verbetering op dag 1 met een enkele dosis [1, 2]. Mirmohammadali et al. vonden significante verbeteringen in PSQI en ISI bij postmenopauzale vrouwen bij gebruik van 700 mg [24]. Het verschil van 2,5 keer in valeriaanzuurgehalte tussen de preparaten (0,8% versus 2%) leidt vermoedelijk tot significant verschillende effecten op de GABA-receptor, gezien de bekende dosisafhankelijkheid van de binding van valeriaanzuur [1, 2]. Bovendien vormen de oudere vrouwen (gemiddelde leeftijd 69,4 jaar) in het onderzoek van Taibi et al. mogelijk een populatie met een sterker verankerde pathofysiologie van slapeloosheid die minder gevoelig is voor milde GABAergische modulatie, terwijl de jongere volwassen populaties in de Sleeproot®-trials mogelijk een meer functioneel slapeloosheidsfenotypen hebben met meer ruimte voor behandeling. Met name kende de trial van Taibi ook een duur van 2 weken, terwijl de positieve valeriaantrials 8 weken duurden [1, 2, 12] —een tijdlijnoverweging gezien het voorgestelde mechanisme van geleidelijke GABA-modulatie door valeriaan.
GABA: significantie binnen groepen versus tussen groepen en een signaal van een lage-dosisarchitectuur.
De drie GABA-trials illustreren gezamenlijk verschillende methodologische spanningen. Byun et al. gebruikten PSG en een toewijzingsverhouding van 3:1 (30 GABA, 10 placebo) en rapporteerden uitsluitend verbeteringen binnen de groep voor hun primaire eindpunten (SOL p=0,001; SE p=0,018) [8]; de te kleine placebogroep verhindert conclusies over voor placebo gecorrigeerde effecten. Shin et al. pasten actigrafie toe gedurende 1 week en vonden significante verbeteringen in PSQI en ISI (dosisafhankelijk, p=0,017–0,037), maar niet-significante actigrafieffecten op SOL, TST en SE [34, 34] —wat suggereert dat de gevoeligheid van vragenlijsten over korte tijdsbestekken bij deze doseringen groter kan zijn dan de gevoeligheid van objectieve metingen. De meest interessante bevinding is afkomstig van Yoon et al., waar een lage dosering van 75 mg GABA een door PSG bevestigde toename liet zien van N3-slaap (8,6% tot 12,9%; p=0,0043) en een verminderde arousal-index (p=0,0316) [9], terwijl de verbetering in SE niet significant was [9]. De parallelle placebogroep vertoonde vergelijkbare verbeteringen in ISI en PSQI [9], wat de mogelijkheid oproept dat de verbeteringen binnen de groep het gevolg zijn van regressie naar het gemiddelde of niet-specifieke effecten; de bevinding aangaande de N3-architectuur kent echter geen voor de hand liggende regressieverklaring en vraagt om replicatie met testen tussen groepen. Indien de bevindingen omtrent N3 en de arousal-index specifiek zijn voor GABA, suggereren zij een ander mechanisme en een andere dosisin-respons-curve dan het globale slaapefficiëntie-eindpunt dat in studies met hogere doseringen werd gehanteerd.
Saffraan: doseringsstandaardisatie voorspelt de selectiviteit van uitkomstmeting.
Het Saffr'activ®-preparaat bij 15,5 mg/dag toonde verbeteringen op de vragenlijst maar geen effecten op de actigrafie [22, 22]. Safr'Inside™ bij 30 mg/dag toonde door EEG bevestigde objectieve slaapverbeteringen naast verbeteringen in de PSQI bij oudere volwassenen [5, 5]. Beide preparaten zijn gestandaardiseerd op verschillende markeerprofielen [5, 21, 22], en het hoger gedoseerde/beter gestandaardiseerde preparaat demonstreert het meest volledige bewijsprofiel. De trial van Schuster et al. (n=165) biedt de meest rigoureuze dosisvergelijking (20 mg versus 30 mg) en vindt vergelijkbare effecten op AIS en PSS, maar een verschillend tijdsverloop van de SQS-respons (30 mg significant bij 3 weken, 20 mg bij 3 weken voor een andere meting) [21] —onvoldoende om een duidelijke dosisdrempel vast te stellen, maar suggereert dat gestandaardiseerde toediening binnen het bereik van 20–30 mg effectief is voor subjectieve eindpunten.
Hittedode postbiotica: convergerend mechanistisch bewijs met populatiespecificiteit.
Er ontstaat een consistent patroon in onderzoeken met hittedode postbiotica: effecten zijn het duidelijks in populaties met een gedefinieerde stressor (studenten onder examenstress, gestresste verpleegkundigen, vrouwen in de overgang, personen met een ISI ≥8). Het 24 weken durende onderzoek met L. gasseri CP2305 bij 60 geneeskundestudenten toonde significante veranderingen in de EEG-slaaparchitectuur en verbetering van de PSQI [14, 14]. De 5 weken durende studie met gefermenteerde melk met CP2305 bij studenten toonde een PSQI-verbetering die significant was bij mannen maar niet bij vrouwen [17]. De HT-PS150-trial bij niet-geselecteerde personen die slecht slapen (PSQI ≥5) vond geen significante groep-tijd-interactie op de PSQI of ISI in het volledige cohort, maar de subgroep met een ISI ≥8 vertoonde significant grotere verbeteringen in de PSQI [48]. Wu et al. vonden een algehele significante cortisolreductie, maar verbetering van angst alleen in de subgroep met hoge angst (STAI ≥103) [51]. Watanabe et al., die zich richtten op vermoeidheid in de ochtend en ontevredenheid over de slaap (een specifieker fenotypen), vonden twee significante OSA-MA-factoren naast reducties van cortisol en TNF-α [50]. Dit patroon is consistent met een mechanisme waarbij HPA-asmodulatie het best aantoonbaar is tegen een achtergrond van verhoogde hypothalamus-hypofyse-bijnierasactivatie —zoals waargenomen bij populaties onder psychologische stress— en minder aantoonbaar is bij milde personen die slecht slapen zonder verhoogd cortisol bij de uitgangswaarde.
De acute eenmalige dosis CP2305 EEG/HRV-studie [10, 10] biedt directe neurofysiologische ondersteuning voor dit mechanistische traject: zowel RMSSD als alfapower namen toe binnen 60 minuten na een enkele dosis bij gezonde jonge volwassenen. Versterking van de alfapower wordt geassocieerd met verminderde corticale opwinding en parasympatische opregulatie. Dat deze effecten acuut en bij gezonde vrijwilligers optreden, suggereert dat het mechanisme niet exclusief afhankelijk is van chronische darmmicrobioomremodellering, maar mogelijk ook snelle darm-vagale signalering via serotonine-secretie uit enterochromaffine cellen omvat, aangezien in-vitrogegevens uit dezelfde studie verhoogde 5-HT-niveaus lieten zien bij blootstelling aan CP2305 [10].
Farmaceutische benchmarks en het grootteprobleem.
De fase III-gegevens van dimdazenil bieden de duidelijkste ankers voor effectgrootte: door PSG bevestigde −20,16 min WASO, +31,68 min TST en +5,55% SE versus placebo [36]. Het CLE-onderzoek (maïsbladextract) rapporteerde effectgroottes (d=0,84 voor WASO, d=1,01 voor SE) die numeriek hoger waren dan die van dimdazenil, wat —gezien het voorgestelde mechanisme van CLE via 6-MBOA en melatoninerceptorbinding [7] en de bescheiden omvang van de trial (n=40 per arm) [7] —moet worden beschouwd als preliminair in afwachting van grotere, onafhankelijk uitgevoerd replicatie. De actigrafie-effecten van ashwagandha (SOL, WASO, TST, SE alle verbeterd in twee onderzoeken met n≥60) bevinden zich binnen een plausibel intermediair bereik dat consistent is met een mild GABAerg en cortisolverlagend mechanisme. De onderzoeken naar natuurlijke verbindingen met het meest uitgebreide objectieve bewijs —saffraan (Safr'Inside™ 30 mg), ashwagandha (Shoden® en KSM-66), citroenverbena (400 mg, 90 dagen), valeriaan (2% VA, 8 weken) en GABA (300 mg PSG, 75 mg N3-architectuurgegevens)— tonen gezamenlijk effecten op SOL, WASO of TST die statistisch significant zijn, maar in de meeste gevallen absoluut gezien kleiner zijn dan de farmaceutische vergelijkende middelen.
De belangrijkste onopgeloste vraag voor het cardiale vagale autonome eindpunt is of een van de botanische of postbiotische ingrediënten een klinisch zinvolle, aanhoudende toename van RMSSD of HF-HRV teweegbrengt in een specifiek slaapprotocol. De PEA SDNN-bevinding (p=0,024, n=16) [11] en de acute CP2305 RMSSD-bevinding [10] zijn veelbelovend, maar geen van beide betreft autonome registratie rond het inslapen of een populatie met primaire slapeloosheid. Een studieopzet die actigrafie, HRV gedurende de slaapperiode en een gestandaardiseerde populatie met stress of slapeloosheid combineert, is nodig om te achterhalen of de waargenomen autonome effecten zich vertalen in verbeteringen in de cardiale vagale modulatie bij het inslapen, hetgeen het autonome eindpunt van Tier 1 is dat in dit reviewprotocol is gespecificeerd.
Figuren uit brondocument
