Negli adulti con insonnia primaria, disturbi del sonno o elevato stress psicologico/fisiologico, quali bioattivi orali a singolo ingrediente, botanici standardizzati, amminoacidi, minerali e postbiotici inactivati termicamente migliorano la latenza di insorgenza del sonno oggettiva, il sonno a onde lente/l'architettura del sonno o gli indici autonomici vagali cardiaci rispetto al placebo o al controllo attivo, e quali prove specifiche per formulazione supportano la somministrazione in bustina per bevanda calda?
Ashwagandha standardizzata (KSM-66 e Shoden®), zafferano (Safr'Inside™ 30 mg), valeriana a maggiore standardizzazione (2% di acido valerenico), verbena citrina, estratto di foglie di mais e GABA a basso dosaggio (75 mg) migliorano la latenza di insorgenza del sonno oggettiva o l'architettura del sonno a onde lente rispetto al placebo in forma di capsula o compressa, mentre L. gasseri CP2305 inactivato termicamente e palmitoiletanolamide mostrano benefici autonomici vagali cardiaci preliminari; nessuna prova specifica per formulazione supporta la somministrazione in bustina per bevanda calda per alcuno di questi ingredienti.
Sommario
Tra 55 studi randomizzati e controllati con placebo che hanno valutato bioattivi orali a singolo ingrediente in adulti con insonnia, disturbi del sonno o stress elevato, i miglioramenti della latenza di insorgenza del sonno oggettiva sono dimostrati in modo più coerente dalla valeriana a maggiore standardizzazione (2% di acido valerenico, 200 mg/giorno per 8 settimane) [1, 2], dall'ashwagandha (Shoden® 120 mg/giorno e KSM-66 600 mg/giorno) [3, 4], dallo zafferano (Safr'Inside™ 30 mg/giorno tramite dispositivo basato su EEG negli adulti anziani) [5], dalla verbena citrina (400 mg/giorno per 90 giorni tramite attigrafia) [6] e dall'estratto di foglie di mais (500 mg/giorno, ampie dimensioni dell'effetto all'attigrafia/EEG) [7]. Il GABA da germe di riso fermentato a 300 mg/giorno ha migliorato la latenza e l'efficienza del sonno alla polisonnografia (PSG) all'interno del gruppo [8], e una dose bassa di 75 mg ha prodotto un aumento significativo confermato dalla PSG del sonno a onde lente N3 (dall'8,6% al 12,9%; p=0,0043) [9], rappresentando l'unico segnale diretto sull'architettura del sonno a onde lente nella base di prove sui composti naturali. Per quanto riguarda gli indici autonomici vagali cardiaci, Lactobacillus gasseri CP2305 inactivato termicamente ha aumentato in modo acuto la RMSSD e la potenza alfa corticale in uno studio crossover in singola dose con EEG/HRV [10, 10], e la palmitoiletanolamide (Levagen+® 600 mg/giorno) ha aumentato significativamente la SDNN nell'arco di 6 settimane in donne stressate (p=0,024) [11], ma nessuno studio ha predefinito la HRV in prossimità dell'insorgenza del sonno come endpoint primario in una popolazione con insonnia o disturbi del sonno. La valeriana a minore standardizzazione (0,8% di acido valerenico, 300 mg, 2 settimane) non ha prodotto alcun beneficio oggettivo significativo sul sonno e un trend numericamente avverso del WASO alla PSG [12], mentre la melatonina 5 mg nell'astinenza da sostanze post-acuta non ha mostrato alcun effetto significativo su alcun endpoint [13], illustrando come i risultati nulli si concentrino attorno a una minore standardizzazione, a durate più brevi e a popolazioni il cui disturbo del sonno è secondario a condizioni comorbide. I postbiotici inactivati termicamente, in particolare CP2305, SNK12 e HK-PS23, mostrano una soppressione convergente dell'asse HPA (cortisolo salivare e CgA ridotti) insieme a miglioramenti soggettivi del sonno, ma effetti oggettivi significativi sull'architettura del sonno sono limitati allo studio EEG di 24 settimane con CP2305 in studenti cronicamente stressati [14, 14].
Nessuno studio in questa base di prove ha valutato un ingrediente bersaglio somministrato tramite un formato in bustina per bevanda calda con recupero dei marker post-infusione, valutazione della perdita di volatili o dati di interazione con la matrice [15–17]; le condizioni di trattamento termico sono documentate solo per le fasi di produzione (temperature di estrazione di 80–140°C per i concentrati botanici) [6, 7], e gli studi sulla somministrazione di postbiotici inactivati termicamente confermano l'assenza di organismi vitali dopo la sterilizzazione ma non forniscono dati sulla biodisponibilità nella bevanda ricostituita [17]. Di conseguenza, le prove disponibili supportano diversi singoli ingredienti come efficaci per l'insorgenza del sonno oggettiva e, in misura minore, per l'architettura del sonno a onde lente quando somministrati in forma di capsula o compressa a livelli di standardizzazione definiti, ma non affrontano la questione se la somministrazione in bustina per bevanda calda preservi il contenuto bioattivo o l'efficacia clinica di alcuno di questi ingredienti.
Diagramma di flusso
Ricerca di articoli
Corpus Elicit
Abbiamo eseguito una ricerca semantica su oltre 138 milioni di articoli accademici dal motore di ricerca Elicit, che include l'intero database di Semantic Scholar e OpenAlex.
Abbiamo eseguito queste query:
"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
Le ricerche hanno restituito un totale di 500 risultati da Elicit.
Corpus PubMed
Abbiamo eseguito una ricerca semantica sul corpus PubMed.
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"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
Le ricerche hanno restituito un totale di 500 risultati da PubMed.
Abbiamo recuperato 675 articoli più rilevanti per la query ai fini dello screening.
Screening
Screening degli abstract
Abbiamo incluso le fonti in base ai loro abstract che soddisfacevano questi criteri:
- Studio primario randomizzato: Si tratta di un rapporto primario completato di uno studio randomizzato sull'uomo, anziché di un protocollo, una revisione, un editoriale, un abstract di conferenza o uno studio puramente preclinico?
- Popolazione adulta eleggibile: Lo studio include adulti con insonnia primaria, disturbi del sonno/sonno non ristoratore o elevato stress psicologico o fisiologico?
- Singolo ingrediente orale eleggibile: Lo studio valuta un bioattivo chimico, un amminoacido, un minerale, un estratto botanico standardizzato o un postbiotico esplicitamente inactivato termicamente/inanimato a singolo ingrediente per via orale?
- Gruppo di controllo: Lo studio randomizzato confronta l'intervento con il placebo o con un controllo attivo?
Gli articoli che non superavano alcun criterio sono stati automaticamente esclusi; tutti gli altri articoli, compresi quelli al limite, sono stati inclusi.
113 articoli hanno superato lo screening degli abstract e sono passati allo screening del testo integrale.
Durante lo screening degli abstract, il numero di articoli esclusi per ciascun motivo principale è stato:
- Studio primario randomizzato: n = 84
- Popolazione adulta eleggibile: n = 204
- Singolo ingrediente orale eleggibile: n = 258
- Gruppo di controllo: n = 16
Screening del testo integrale
Abbiamo quindi selezionato gli articoli in base al loro testo integrale utilizzando questi ulteriori criteri:
- Disegno e popolazione eleggibili: Si tratta di uno studio randomizzato parallelo o crossover con dati separabili per adulti di età pari o superiore a 18 anni che presentano insonnia, disturbi del sonno, sonno non ristoratore o elevato stress psicologico/fisiologico; escludendo i rapporti esclusivamente pediatrici e le coorti psichiatriche gravi a meno che non siano disponibili dati idonei separabili?
- Intervento a singolo ingrediente: L'intervento è un singolo ingrediente orale con identità e dose chimica/botanica/del ceppo identificabili; escludendo i prodotti a più ingredienti senza un braccio separabile con solo il bersaglio, i ceppi di probiotici vivi, gli enzimi termolabili e gli interventi non orali?
- Gruppo di controllo eleggibile: Esiste un braccio di controllo con placebo o attivo che consente il confronto dell'intervento eleggibile?
- Endpoint riportato rilevante: Il rapporto completo misura almeno un esito rilevante relativo al sonno, al sistema autonomo, alla fisiologia dello stress o un esito soggettivo validato di sonno/stress (PSG, EEG del sonno, attigrafia, RMSSD, HF-HRV, PEP, PSQI, ISI, VAS-stress, cortisolo o alfa-amilasi)?
Gli articoli sono stati inclusi nell'analisi finale solo se soddisfacevano ogni criterio; gli articoli che non li soddisfacevano o erano al limite su qualsiasi criterio sono stati esclusi.
55 articoli hanno superato lo screening del testo integrale e sono passati all'estrazione dei dati.
Durante lo screening del testo integrale, il numero di articoli esclusi per ciascun motivo principale è stato:
- Disegno e popolazione eleggibili: n = 2
- Intervento a singolo ingrediente: n = 2
- Endpoint riportato rilevante: n = 2
- Testo integrale non disponibile: n = 52
Estrazione dei dati
Abbiamo chiesto a un modello linguistico di grandi dimensioni di estrarre ciascuna colonna di dati sottostante da ogni articolo. Abbiamo fornito al modello le istruzioni di estrazione mostrate di seguito per ciascuna colonna.
- Identità e standardizzazione dell'ingrediente: Estrarre il nome chimico esatto o la specie botanica e la parte della pianta; percentuale/contenuto del marker; nome commerciale proprietario; denominazione del ceppo per i postbiotici; e tecnologia di somministrazione. Indicare "Non riportato" se assente.
- Dose, tempistica, durata e via di somministrazione: Estrarre la dose orale, la frequenza di somministrazione, la tempistica di somministrazione rispetto all'ora di coricarsi, la durata del trattamento e la forma di dosaggio.
- Popolazione e contesto: Estrarre le dimensioni del campione randomizzato e analizzato per braccio; età; sesso; condizione di idoneità per sonno/stress; ed esclusioni rilevanti per l'applicabilità.
- Disegno dello studio e gruppo di controllo: Estrarre il disegno parallelo/crossover, il rapporto di allocazione, l'accecamento, il gruppo di controllo, il periodo di washout in caso di crossover e la registrazione dello studio/identificatore del protocollo.
- Endpoint oggettivi del sonno: Per ogni esito rilevante di PSG, EEG del sonno o attigrafia, estrarre le medie/DS al basale e post-trattamento o la variazione/DS a livello di braccio, le unità, l'effetto corretto per il placebo e il valore p per SOL, WASO, TST, efficienza del sonno, N3/SWS, potenza delta e REM. Non inferire i valori mancanti.
- Esiti autonomici: Estrarre i risultati a livello di braccio, le unità, il punto temporale, l'effetto corretto per il placebo e il valore p per RMSSD, HF-HRV, PEP, FC e altri esiti autonomici predefiniti. Non inferire i valori mancanti.
- Esiti soggettivi e neuroendocrini: Estrarre i risultati validati di PSQI, ISI, stress VAS, cortisolo e alfa-amilasi con valori a livello di braccio/effetto/valore p ove riportati.
- Dimensioni dell'effetto e incertezza: Estrarre la d di Cohen riportata, la g di Hedges, gli intervalli di confidenza, gli errori standard e i valori p per gli esiti eleggibili. Se non viene riportata alcuna dimensione dell'effetto, indicare "Non riportato"; non calcolarla.
- Eventi avversi e funzione diurna: Estrarre eventi avversi, eventi avversi gravi, interruzioni per eventi avversi, sedazione diurna residua, sonnolenza diurna ed esiti psicomotori/cognitivi.
- Farmacocinetica e meccanismo proposto: Estrarre informazioni su Tmax o biodisponibilità nell'uomo se riportate, la razionalità della finestra di somministrazione e il meccanismo proposto. Distinguere chiaramente il coinvolgimento del target umano misurato dall'ipotesi.
- Dati sul processo di randomizzazione: Estrarre la generazione della sequenza, l'occultamento dell'allocazione e le informazioni sullo squilibrio al basale pertinenti al dominio 1 di RoB 2.
- Dati sulle deviazioni dall'intervento previsto: Estrarre l'accecamento dei partecipanti/del personale, l'aderenza, i cointerventi, le deviazioni dal protocollo e la popolazione di analisi pertinenti al dominio 2 di RoB 2.
- Dati sui dati di esito mancanti: Estrarre la mancanza di dati specifica per esito per braccio, le ragioni e qualsiasi analisi di sensibilità pertinente al dominio 3 di RoB 2.
- Dati sulla misurazione degli esiti: Estrarre il metodo di accertamento degli esiti, l'accecamento del valutatore e la comparabilità delle misurazioni pertinenti al dominio 4 di RoB 2.
- Dati sul reporting selettivo: Estrarre il piano di analisi predefinito/la disponibilità della registrazione e la concordanza con gli esiti riportati pertinenti al dominio 5 di RoB 2.
- Finanziamento e conflitti di interesse: Estrarre la fonte di finanziamento, il ruolo dello sponsor, i conflitti di interesse e l'occupazione degli autori.
- Evidenze termiche e di lavorazione: Estrarre eventuali prove specifiche per ingrediente sul trattamento termico, la stabilità a 60–90 °C, le interazioni della matrice, l'integrità del sistema di rilascio, la perdita di sostanze volatili o il recupero dei saggi post-infusione. Indicare "Non riportato" se non studiato; non dedurre dall'efficacia clinica.
Risultati
Caratteristiche degli studi inclusi
I 55 studi inclusi coprono un'ampia gamma di interventi a singolo ingrediente testati contro placebo o controllo attivo in adulti con insonnia, sonno non ristoratore, disturbi del sonno o stress elevato. La tabella seguente illustra la classe dell'ingrediente, il focus della domanda di ricerca primaria, il disegno dello studio, la popolazione, la durata del trattamento e se il testo integrale sia stato recuperato per ciascuno studio.
| Studio | Testo integrale recuperato? | Ingrediente (Nome commerciale) | Classe dell'ingrediente | Focus primario | Disegno | N randomizzati | Popolazione | Durata |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Langade et al., 2019 [3] | Sì | Radice di ashwagandha (KSM-66) [3] | Botanico standardizzato | Esiti del sonno in insonnia e ansia [3] | Parallelo, in doppio cieco [3] | 60 [3] | Adulti 18–60 anni, insonnia DSM-IV [3] | 10 settimane [3] |
| Deshpande et al., 2020 [4] | Sì | Radice/foglia di ashwagandha (Shoden®) [4] | Botanico standardizzato | Qualità del sonno nel sonno non ristoratore [4] | Parallelo, in doppio cieco [4] | 150 [4] | Adulti sani 18–65 anni, RSQ-W ≤50 [4] | 6 settimane [4] |
| O'Connor et al., 2022 [18] | Sì | Radice di ashwagandha (Gaia Herbs) [18] | Botanico standardizzato | Sonno e stress negli studenti universitari [18] | Parallelo, in doppio cieco [18] | 60 [18] | Studenti universitari sani ≥18 anni [18] | 30 giorni [18] |
| Pandit et al., 2024 [19] | Sì | Radice/foglia di ashwagandha (Sensoril®) [19] | Botanico standardizzato | Riduzione dello stress; dose-risposta [19] | Parallelo, in doppio cieco [19] | 131 [19] | Adulti 20–58 anni con stress cronico (PSS ≥28) [19] | 8 settimane [19] |
| Choudhary et al., 2017 [20] | Sì | Radice di ashwagandha (KSM-66) [20] | Botanico standardizzato | Stress e gestione del peso [20] | Parallelo, in doppio cieco [20] | 52 [20] | Adulti 18–60 anni con stress cronico (PSS >20) [20] | 8 settimane [20] |
| Schuster et al., 2025 [21] | Sì | Zafferano (Safr'Inside™) [21] | Botanico standardizzato | Insonnia e stress [21] | Parallelo, a 3 bracci, in doppio cieco [21] | 165 [21] | Adulti 18–65 anni, insonnia moderata [21] | 4 settimane [21] |
| Pachikian et al., 2021 [22] | Sì | Zafferano (Saffr'activ®) [22] | Botanico standardizzato | Qualità del sonno con disturbi del sonno da lievi a moderati e ansia [22] | Parallelo, in doppio cieco [22] | 66 [22] | Adulti 25–70 anni, ISI 7–21 [22] | 6 settimane [22] |
| Láng et al., 2025 [5] | Sì | Zafferano (Safr'Inside™) [5] | Botanico standardizzato | Sonno e microbioma intestinale negli anziani [5] | Parallelo, in doppio cieco [5] | 52 [5] | Adulti 55–85 anni, PSQI >5 o ISI >10 [5] | 4 settimane [5] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Sì | Valeriana (Sleeproot®, acido valerenico al 2%) [1] | Botanico standardizzato | Qualità del sonno con disturbi [1] | Parallelo, in doppio cieco [1] | 80 [1] | Adulti 18–50 anni, PSQI ≥5 [1] | 8 settimane [1] |
| Thomas, 2024 [2] | Sì | Valeriana (Sleeproot®, acido valerenico al 2%) [2] | Botanico standardizzato | Effetti acuti e prolungati sul sonno di una singola dose [2] | Parallelo, in doppio cieco [2] | 80 [2] | Adulti 18–50 anni, PSQI ≥5 [2] | 8 settimane (endpoint acuto al Giorno 1) [2] |
| Taibi et al., 2009 [12] | Sì | Radice di valeriana (Nature's Resource, acido valerenico allo 0,8%) [12] | Botanico standardizzato | Insonnia nelle donne anziane [12] | Crossover, in doppio cieco, washout di 13 giorni [12] | 16 [12] | Donne di età compresa tra 55 e 80 anni, PSQI ≥5 [12] | 2 settimane per fase [12] |
| Oxman et al., 2007 [23] | Sì | Valeriana (Valerina Forte®) [23] | Botanico standardizzato | Insonnia auto-riferita [23] | Parallelo, in doppio cieco [23] | 405 [23] | Adulti 18–75 anni, PSQI >5, insonnia ≥1 mese [23] | 2 settimane [23] |
| Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Sì | Estratto di valeriana 700 mg [24] | Botanico standardizzato | Sonno nelle donne in postmenopausa [24] | Crossover, in triplo cieco, washout di 2 settimane [24] | 144 [24] | Donne in postmenopausa 45–60 anni [24] | 1 mese per fase [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [25] | Sì | Fitosoma di Melissa officinalis (Meloff) [25] | Botanico standardizzato (fitosoma) | Qualità del sonno e insonnia [25] | Crossover, in doppio cieco, washout di 5 giorni [25] | 30 [25] | Adulti 18–65 anni con sonno non ristoratore [25] | 2 settimane per fase [25] |
| Bano et al., 2023 [26] | Sì | Estratto fosfolipidico di Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Botanico standardizzato (fitosoma) | Disagio emotivo e sonno [26] | Parallelo, in doppio cieco [26] | 100 [26] | Adulti sani 18–60 anni con disagio emotivo moderato o PSQI >5 [26] | 3 settimane [26] |
| Ngan & Conduit, 2011 [15] | Sì | Tè alle erbe di Passiflora incarnata [15] | Botanico standardizzato (tè) | Qualità soggettiva del sonno in adulti sani [15] | Crossover, in doppio cieco, washout di 1 settimana [15] | 41 [15] | Adulti sani 18–35 anni con lievi fluttuazioni del sonno [15] | 1 settimana per fase [15] |
| Khalid et al., 2025 [16] | Sì | Camomilla (Matricaria chamomilla) vs. tè in polvere di Passiflora incarnata [16] | Botanico standardizzato (tè) | Insonnia primaria [16] | Parallelo, a 3 bracci (nessun cieco esplicitamente dichiarato) [16] | 90 [16] | Adulti 25–45 anni, insonnia primaria [16] | 8 settimane [16] |
| Zick et al., 2011 [27] | Sì | Estratto di camomilla (Matricaria recutita) [27] | Botanico standardizzato | Insonnia primaria cronica [27] | Parallelo, in doppio cieco [27] | 34 [27] | Adulti 18–65 anni, insonnia primaria DSM-IV da ≥6 mesi [27] | 28 giorni [27] |
| Ha et al., 2019 [28] | Sì | Rizoma di Polygonatum sibiricum [28] | Botanico standardizzato | Insonnia lieve [28] | Parallelo, in doppio cieco [28] | 80 [28] | Adulti 20–65 anni, insonnia lieve da ≥2 mesi [28] | 4 settimane [28] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Sì | Estratto di Aloysia citrodora (verbena cedrina) [6] | Botanico standardizzato | Qualità del sonno in adulti sani con disturbi [6] | Parallelo, in doppio cieco [6] | 71 [6] | Adulti sani (età media 29,5 anni), scarsa qualità del sonno [6] | 90 giorni [6] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Sì | Verbena cedrina (Lippia citriodora, PLX/RelaxPLX) [29] | Botanico standardizzato | Stress e qualità del sonno [29] | Parallelo, in doppio cieco [29] | 40 [29] | Adulti (media 38,7 anni), PSS >15 e PSQI >5 [29] | 8 settimane + washout di 4 settimane [29] |
| Di Minno et al., 2025 [30] | Sì | Estratto di Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, baicalina al 10%) [30] | Botanico standardizzato | Insonnia primaria [30] | Crossover, in doppio cieco, washout di 28 giorni [30] | 66 [30] | Adulti 18–70 anni, insonnia primaria moderata da ≥1 mese [30] | 56 giorni per fase [30] |
| Jiang et al., 2015 [31] | Sì | Cimicifuga (Cimicifuga racemosa, estratto isopropanolico) [31] | Botanico standardizzato | Sonno nelle donne in postmenopausa [31] | Parallelo, in doppio cieco [31] | 48 [31] | Donne in postmenopausa 45–60 anni con disturbi del sonno da ≥1 mese [31] | 6 mesi [31] |
| Rao et al., 2021 [32] | Sì | PEA (Levagen+®, tecnologia CWD LipiSperse®) [32] | Ammide di acido grasso correlata ai cannabinoidi | Disturbo del sonno (PSQI >5) [32] | Parallelo, in doppio cieco [32] | 103 [32] | Adulti >18 anni, PSQI >5 [32] | 8 settimane [32] |
| Deb et al., 2025 [11] | Sì | PEA (Levagen+®, tecnologia CWD LipiSperse®) [11] | Ammide di acido grasso correlata ai cannabinoidi | Stress (HRV e soggettivo) nelle studentesse universitarie [11] | Crossover, in doppio cieco, washout di 6 settimane [11] | 16 [11] | Studentesse universitarie (età media 22 anni), PSS >13 [11] | 6 settimane per fase [11] |
| Sarris et al., 2019 [33] | Sì | L-teanina (450–900 mg) [33] | Amminoacido | Ansia e sonno nel disturbo d'ansia generalizzato (GAD) (aggiuntivo) [33] | Parallelo, in doppio cieco [33] | 46 [33] | Adulti con GAD secondo il DSM-5, HAMA ≥16, in trattamento stabile con antidepressivi [33] | 8 settimane [33] |
| Byun et al., 2018 [8] | Sì | GABA da germe di riso fermentato (Lactobacillus sakei B2-16), GABA al 15% [8] | Amminoacido | Insonnia (polisonnografia) [8] | Parallelo, in doppio cieco, allocazione 3:1 [8] | 40 [8] | Adulti con età media di 49 anni, PSQI >5, ISI >8 [8] | 4 settimane [8] |
| Shin et al., 2016 [34] | Sì | GABA da germe di riso fermentato (100 mg o 300 mg) [34] | Amminoacido | Insonnia (dose-risposta) [34] | Parallelo, a 3 bracci, in doppio cieco [34] | 114 [34] | Adulti ≥30 anni, insonnia DSM-IV [34] | 1 settimana [34] |
| Yoon et al., 2022 [9] | Sì | GABA da germe di riso fermentato (basso dosaggio da 75 mg) [9] | Amminoacido | GABA a basso dosaggio nell'insonnia (polisonnografia) [9] | Parallelo, in doppio cieco [9] | 50 [9] | Pazienti con insonnia [9] | 4 settimane [9] |
| Kärppä et al., 2020 [35] | Sì | Lemborexant (LEM5 e LEM10) [35] | Antagonista del recettore dell'orexina doppio | Disturbo da insonnia (a lungo termine) [35] | Parallelo, a 3 bracci, in doppio cieco (SUNRISE 2) [35] | 949 [35] | Adulti ≥18 anni, insonnia DSM-5, ISI ≥15 [35] | Fase controllata con placebo di 6 mesi [35] |
| Huang et al., 2023 [36] | Sì | Dimdazenil (EVT201), 2,5 mg, modulatore allosterico positivo (PAM) parziale dei recettori GABA-A [36] | Modulatore del recettore GABA-A | Disturbo da insonnia (Fase III) [36] | Parallelo, in doppio cieco, allocazione 2:1 [36] | 546 [36] | Adulti ≥18 anni in 66 ospedali in Cina [36] | 14 giorni [36] |
| Luthringer et al., 2009 [37] | Sì | Melatonina 2 mg a rilascio prolungato (Circadin) [37] | Melatonina | Insonnia primaria negli anziani [37] | Parallelo, in doppio cieco [37] | 40 [37] | Adulti ≥55 anni, insonnia primaria DSM-IV [37] | 3 settimane [37] |
| Wade et al., 2011 [38] | Sì | Melatonina 2 mg a rilascio prolungato (Circadin) [38] | Melatonina | Insonnia primaria, analisi basata sul limite di età [38] | Parallelo, in doppio cieco [38] | 930 [38] | Adulti 18–80 anni, insonnia primaria, latenza di sonno (SL) >20 min [38] | 3 settimane + estensione di 26 settimane [38] |
| Etedali et al., 2022 [39] | Sì | Melatonina 6 mg/giorno (3 mg due volte al giorno) [39] | Melatonina | Problemi del sonno indotti da terapia di privazione androgenica (ADT) nel cancro alla prostata [39] | Parallelo, in doppio cieco [39] | 43 [39] | Uomini ≥18 anni con cancro alla prostata in trattamento con ADT, età media ~70 anni [39] | 4 settimane [39] |
| Sletten et al., 2018 [40] | Sì | Melatonina 0,5 mg a rilascio rapido [40] | Melatonina | Disturbo della fase di sonno-veglia ritardata (DSWPD) [40] | Parallelo, in doppio cieco [40] | 116 [40] | Adulti 16–65 anni con DSWPD diagnosticata clinicamente [40] | 4 settimane [40] |
| Bondi et al., 2018 [13] | Sì | Melatonina 5 mg [13] | Melatonina | Sonno da astinenza post-acuta nel recupero da dipendenza da sostanze [13] | Parallelo, in doppio cieco [13] | 70 [13] | Maschi ≥18 anni in percorso residenziale di recupero da dipendenza da sostanze [13] | 28 giorni [13] |
| Ballester et al., 2019 [41] | Sì | Agomelatina 25 mg (agonista MT1/MT2, antagonista 5HT2C) [41] | Agonista del recettore della melatonina | Sonno e ritmo circadiano in adulti con ASD e DI [41] | Crossover, in triplo cieco, periodo di washout di 2 settimane [41] | 23 [41] | Adulti 18–65 anni con disturbo dello spettro autistico (ASD) e disabilità intellettiva [41] | 12 settimane per fase [41] |
| Um et al., 2019 [42] | Sì | Estratto di crusca di riso (γ-orizanolo 4,5 mg/g) [42] | Botanico standardizzato | Disturbo del sonno (PSG) [42] | Parallelo, in doppio cieco [42] | 50 [42] | Adulti, età media ~44 anni, PSQI ≥5 [42] | 2 settimane [42] |
| Kim et al., 2019 [43] | Sì | Idrolizzato di caseina alfa-s1 (Lactium®) [43] | Peptide bioattivo | Disturbo del sonno da lieve a moderato [43] | Crossover, in doppio cieco, periodo di washout di 4 settimane [43] | 48 [43] | Adulti, età media 49 anni, PSQI >5 [43] | 4 settimane per fase [43] |
| Kim et al., 2007 [44] | Sì | Idrolizzato di caseina alfa-s1 (Lactium) [44] | Peptide bioattivo | Sintomi correlati allo stress nelle donne [44] | Crossover, in doppio cieco, periodo di washout di 3 settimane [44] | 63 [44] | Femmine >18 anni con sintomi correlati allo stress [44] | 30 giorni per fase [44] |
| Eckert et al., 2024 [45] | Sì | Idrolizzato di pesce (Peptidyss®, peptidi di sardina) [45] | Peptide bioattivo | Scarsa qualità del sonno (PSQI >6) [45] | Crossover, in doppio cieco, periodo di washout di 4 settimane [45] | 35 (PP) [45] | Adulti tedeschi sani 35–60 anni, PSQI >6 [45] | 4 settimane per fase [45] |
| Ayabe et al., 2024 [46] | Sì | β-lattolina (peptide del siero di latte, 1,6 mg/giorno) [46] | Peptide bioattivo | Ansia di tratto e stress soggettivo [46] | Parallelo, in doppio cieco [46] | 56 [46] | Adulti 45–64 anni con bassa salute psicologica auto-riferita [46] | 6 settimane [46] |
| Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Sì | Piceatannolo (PIC) 10 mg/giorno da semi di frutto della passione [47] | Polifenolo | Qualità del sonno (WASO) in adulti sani [47] | Parallelo, in doppio cieco [47] | 76 [47] | Adulti sani 20–59 anni [47] | 4 settimane [47] |
| Doma et al., 2026 [7] | Sì | Estratto di foglie di mais (CLE, 0,2–0,3% 6-MBOA) [7] | Botanico standardizzato | Qualità del sonno in adulti con difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno [7] | Parallelo, in triplo cieco [7] | 80 [7] | Adulti sani 18–65 anni con ≥2 episodi di disturbo del sonno/settimana per ≥1 mese [7] | 28 giorni [7] |
| Lee et al., 2025 [48] | Sì | Limosilactobacillus fermentum PS150 trattato termicamente (HT-PS150) [48] | Postbiotico inattivato dal calore | Sonno scarso (PSQI ≥5) [48] | Parallelo, in doppio cieco [48] | 84 [48] | Adulti 20–60 anni, PSQI ≥5, ISI <22 [48] | 8 settimane [48] |
| Nishida et al., 2019 [14] | Sì | Lactobacillus gasseri CP2305 inattivato dal calore (compresse) [14] | Postbiotico inattivato dal calore | Qualità del sonno e ansia in studenti sotto stress [14] | Parallelo, in doppio cieco [14] | 60 [14] | Studenti di medicina sottoposti a stress d'esame cronico [14] | 24 settimane [14] |
| Nishida et al., 2017 [17] | Sì | Lactobacillus gasseri CP2305 inattivato dal calore (bevanda a base di latte fermentato) [17] | Postbiotico inattivato dal calore | Sonno associato allo stress negli studenti [17] | Parallelo, in doppio cieco [17] | 32 [17] | Studenti universitari di medicina (stress da dissezione di cadaveri) [17] | 5 settimane [17] |
| Tanihiro et al., 2026 [10] | Sì | Lactobacillus gasseri CP2305 inattivato dal calore (compresse, studio EEG/HRV a dose singola) [10] | Postbiotico inattivato dal calore | Oscillazioni alfa cerebrali acute e stress [10] | Crossover, in doppio cieco, periodo di washout ≥3 giorni [10] | 28 [10] | Adulti sani 20–44 anni [10] | Dose singola (acuta) [10] |
| Sawada et al., 2022 [49] | Sì | Lactobacillus gasseri CP2305 (compresse) [49] | Postbiotico inattivato dal calore | Sintomi menopausali in donne di mezza età [49] | Parallelo, in doppio cieco [49] | 80 [49] | Donne 40–60 anni [49] | 6 cicli mestruali [49] |
| Watanabe et al., 2025 [50] | Sì | Lactiplantibacillus plantarum SNK12 inattivato dal calore [50] | Postbiotico inattivato dal calore | Eccessiva sonnolenza al risveglio; modulazione dell'asse HPA [50] | Parallelo, in doppio cieco [50] | 56 [50] | Adulti giapponesi sani (età media ~49 anni) con affaticamento mattutino [50] | 4 settimane [50] |
| Wu et al., 2022 [51] | Sì | Lactobacillus paracasei PS23 inattivato dal calore (HK-PS23) [51] | Postbiotico inattivato dal calore | Stress e ansia negli infermieri (PSS ≥27) [51] | Parallelo, in doppio cieco [51] | 70 [51] | Infermieri di sesso femminile, PSS ≥27 [51] | 8 settimane [51] |
| Hirose et al., 2013 [52] | Sì | Lactobacillus plantarum L-137 inattivato dal calore (compressa LP20) [52] | Postbiotico inattivato dal calore | Infezioni delle vie aeree superiori (URTI) e funzione immunitaria in condizioni di stress lavorativo [52] | Parallelo, in doppio cieco [52] | 78 [52] | Adulti, età media 50,6 anni, stress psicologico (BJSQ >41) [52] | 12 settimane [52] |
| Komano et al., 2018 [53] | Sì | Lactococcus lactis JCM 5805 inattivato dal calore (LC-Plasma) [53] | Postbiotico inattivato dal calore | Immunità e affaticamento negli atleti [53] | Parallelo, in doppio cieco [53] | 51 [53] | Atleti maschi sani (~20 anni) [53] | 13 giorni [53] |
| Eungpinichpong, 2018 [54] | Sì | Estratto di Kaempferia parviflora 360 mg/giorno [54] | Botanico standardizzato | Stress fisiologico e psicologico [54] | Parallelo, in doppio cieco [54] | 80 [54] | Adulti sani 24–46 anni, stress moderato [54] | 14 giorni [54] |
| Ito et al., 2014 [55] | Sì | Estratto di asparago trattato con enzimi (ETAS) [55] | Botanico standardizzato | Ormoni dello stress e sonno [55] | Studio 1: parallelo; Studio 2: crossover, periodo di washout di 2 settimane [55] | Studio 1: 20; Studio 2: 18 [55] | Maschi adulti sani [55] | 7 giorni [55] |
I 55 studi clinici coprono 14 ampie categorie di ingredienti. L'ashwagandha è rappresentata da cinque studi che utilizzano tre estratti (KSM-66, Shoden®, Sensoril®) [3, 4, 18–20]. Lo zaffiro compare in tre studi, tutti basati sugli estratti standardizzati Safr'Inside™ o Saffr'activ® [5, 21, 22]. La valeriana è rappresentata da quattro studi che impiegano due livelli di standardizzazione (0,8% e 2% di acido valerenico) [1, 2, 12, 23]. Il GABA derivato da germe di riso fermentato figura in tre studi con dosaggi variabili (75, 100 e 300 mg) [8, 9, 34]. Il Lactobacillus gasseri CP2305 inattivato dal calore è valutato in quattro studi con disegni e popolazioni differenti [10, 14, 17, 49]. I comparatori farmaceutici includono lemborexant (SUNRISE 2, n=949) [35] e dimdazenil (Fase III, n=546) [36], fornendo parametri di riferimento per studi di grandi dimensioni. Le dimensioni campionarie variano da 16 [11] a 949 [35], e la durata degli studi varia da una singola dose acuta [10] a 24 settimane [14]. Sono stati impiegati disegni crossover in 12 studi [10–12, 15, 24, 25, 30, 41, 43–45, 55]. La maggior parte degli studi è stata finanziata da produttori di ingredienti o entità commerciali, un aspetto da considerare trasversalmente in questa base di evidenze.
Effetti
Parametri oggettivi del sonno
La tabella seguente presenta i dati oggettivi sul sonno disponibili estratti da PSG, EEG del sonno e actigrafia, organizzati per ingrediente. Laddove sono disponibili medie e deviazioni standard (DS) a livello di braccio, queste vengono riportate; laddove viene indicata solo la significatività o la direzione, ciò viene specificato. Gli studi che non riportano dati oggettivi sul sonno sono elencati con una corrispondente annotazione.
| Ingrediente | Studio | Metodo di misurazione | SOL (attivo vs. placebo) | WASO (attivo vs. placebo) | TST (attivo vs. placebo) | Efficienza del sonno (attivo vs. placebo) | Altri risultati relativi all'architettura del sonno |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/giorno) [3] | Langade et al., 2019 [3] | Actigrafia | Post-trattamento: 29,00 (7,14) vs. 33,94 (7,65) min; p=0,019 [3] | Non riportato [3] | Non riportato [3] | Basale: 75,63% (2,70) vs. 75,14% (3,73); Post-trattamento: 83,48% (2,83) vs. 79,68% (3,59); p<0,001 [3] | Non riportato [3] |
| Ashwagandha (Shoden®, 120 mg/giorno) [4] | Deshpande et al., 2020 [4] | Actigrafia | Basale: 13,6 (8,0) vs. 14,3 (9,9); Post-trattamento: 9,9 (5,5) vs. 12,2 (6,4) min; p<0,01 [4] | Basale: 82,6 (35,4) vs. 80,7 (31,3); Post-trattamento: 70,4 (32,1) vs. 82,7 (36,2) min; p<0,05 [4] | Basale: 359,8 (50,4) vs. 370,6 (46,8); Post-trattamento: 377,1 (46,8) vs. 351,7 (41,5) min; p<0,001 [4] | Basale: 78,9% (8,4) vs. 79,6% (6,8); Post-trattamento: 82,6% (7,0) vs. 78,9% (7,4); p<0,01 [4] | Non riportato [4] |
| Ashwagandha (Gaia Herbs, 700 mg/giorno) [18] | O'Connor et al., 2022 [18] | Solo questionario | Non riportato oggettivamente [18] | Non riportato [18] | Non riportato [18] | Non riportato [18] | Non riportato [18] |
| Ashwagandha (Sensoril®, 125/250/500 mg/giorno) [19] | Pandit et al., 2024 [19] | Solo questionario | Non riportato [19] | Non riportato [19] | Non riportato [19] | Non riportato [19] | Non riportato [19] |
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/giorno) [20] | Choudhary et al., 2017 [20] | Solo questionario | Non riportato [20] | Non riportato [20] | Non riportato [20] | Non riportato [20] | Non riportato [20] |
| Zafferano (Safr'Inside™, 20 mg o 30 mg/giorno) [21] | Schuster et al., 2025 [21] | Solo questionario | Non riportato oggettivamente [21] | Non riportato [21] | Non riportato [21] | Non riportato [21] | Non riportato [21] |
| Zafferano (Saffr'activ®, 15,5 mg/giorno) [22] | Pachikian et al., 2021 [22] | Actigrafia | Basale: 16,4 (18,9) vs. 9,6 (11,4); Settimana 6: 14,7 (16,1) vs. 7,5 (6,3) min; nessun effetto di gruppo significativo [22] | Basale: 97,7 (30,7) vs. 83,4 (25,8); Settimana 6: 103,3 (30,5) vs. 81,8 (26,6) min; nessun effetto di gruppo significativo [22] | Basale: 368,8 (48,3) vs. 387,8 (27,3); Settimana 6: 376,7 (42,5) vs. 379,7 (34,9) min; nessun effetto di gruppo significativo [22] | Basale: 76,0% (8,2) vs. 80,4% (5,4); Settimana 6: 75,4% (7,8) vs. 80,2% (5,7); nessun effetto di gruppo significativo [22] | Il TIB è aumentato in modo significativo con lo zafferano (p=0,023) [22] |
| Zafferano (Safr'Inside™, 30 mg/giorno) [5] | Láng et al., 2025 [5] | Dispositivo di monitoraggio del sonno basato su EEG (Dreem 3) | SOL: Basale 14,3 (6,9) vs. 14,7 (7,4); FU: 11,3 (5,2) vs. 17,5 (9,3) min; p=0,03. LtPS: 15,2 (7,1) vs. 23,7 (12,6) min; p=0,003 [5] | FU: 24,5 (12,7) vs. 42,6 (17,5) min; p=0,0004 [5] | Nessuna differenza significativa (p=0,6) [5] | La SE è aumentata con lo zafferano; p=0,04 (soggettiva) [5]; SE oggettiva p=0,2 [5] | REM e N3/SWS: nessuna differenza significativa [5] |
| Valeriana (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg/giorno) [1] | Shekhar et al., 2023 [1] | Attigrafia da polso + sottogruppo PSG (n=40) | Variazione SOL: VE −10,89 (4,98) vs. placebo +5,34 (4,17) min; p<0,05 [1] | Non riportato [1] | Variazione TST: VE +75,21 (34,05) vs. placebo −74,58 (31,33) min; p<0,05 [1] | Migliorato; p<0,05 [1] | Tendenza per REM e NREM3, non significativa [1] |
| Valeriana (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg, dose singola) [2] | Thomas, 2024 [2] | Attigrafia da polso | Giorno 1: SOL VE 76,47 (9,74) vs. placebo (nessun valore diretto); variazione −12,91 (8,67) vs. +52,34 (12,14) min; p<0,05 [2] | Non riportato [2] | Giorno 1: TST VE 328,93 (10,54) vs. basale 306,09 (7,61) min; variazione vs. placebo p<0,05 [2] | Giorno 1: SE 68,76% (2,07) vs. basale 66,40% (1,67); p<0,05 vs. placebo [2] | Non riportato [2] |
| Valeriana (0,8% VA, 300 mg, crossover) [12] | Taibi et al., 2009 [12] | PSG + attigrafia | Nessuna differenza significativa in alcun parametro [12] | WASO aumentato con la valeriana (+17,7 ± 25,6 min; p=0,02 vs. basale; NS vs. placebo) [12] | Non significativo [12] | Non significativo [12] | Nessuna differenza significativa in SWS o REM [12] |
| Valeriana (Valerina Forte®, 600 mg) [23] | Oxman et al., 2007 [23] | Solo diario del sonno (senza attigrafia/PSG) | Non misurato oggettivamente [23] | Non misurato [23] | Non misurato [23] | Non misurato [23] | Non misurato [23] |
| Valeriana 700 mg/giorno [24] | Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Solo questionario | Non misurato oggettivamente [24] | Non misurato [24] | Non misurato [24] | Non misurato [24] | Non misurato [24] |
| Fitosoma di Melissa officinalis (Meloff, 400 mg/giorno) [25] | Di Pierro et al., 2024 [25] | Dispositivo indossabile (Garmin VenuSq) + ISI | SWS aumentato del 15% con il trattamento [25] | Non riportato specificamente [25] | Non riportato specificamente [25] | Non riportato specificamente [25] | REM diminuito del 10% con il trattamento; SWS +15% [25] |
| Estratto fosfolipidico di Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/giorno) [26] | Bano et al., 2023 [26] | Solo questionario | Non misurato oggettivamente [26] | Non misurato [26] | Non misurato [26] | Non misurato [26] | Non misurato [26] |
| Infuso di Passiflora incarnata (2 g) [15] | Ngan & Conduit, 2011 [15] | PSG + diario del sonno | SOL: Passiflora Md=15 vs. Placebo Md=8 min; NS (p>0,01) [15] | Non riportato [15] | TST: 411,89 (37,65) vs. 398,33 (48,35) min; NS [15] | SE: 87,73% (9) vs. 85,72% (11,85); NS; d di Cohen=0,34 [15] | SWS e REM: nessuna differenza significativa [15] |
| Camomilla (Matricaria recutita, 270 mg due volte al giorno) [27] | Zick et al., 2011 [27] | Solo diario del sonno | Non misurato oggettivamente [27] | Non misurato [27] | Non misurato [27] | Non misurato [27] | Non misurato [27] |
| Camomilla vs. infuso di passiflora (1 g/giorno) [16] | Khalid et al., 2025 [16] | PSQI + biomarcatori (senza PSG/attigrafia) | Non misurato oggettivamente [16] | Non misurato [16] | Non misurato [16] | Non misurato [16] | Non misurato [16] |
| Rizoma di Polygonatum sibiricum (500 mg/giorno) [28] | Ha et al., 2019 [28] | Attigrafia | Non significativo [28] | WASO: nessuna interazione significativa (p=0,275) [28] | PS al basale: 365 (66,0); Settimana 4: 373 (68,9) min vs. placebo 354 (71,0) e 346 (60,7); p interazione=0,046 [28] | SE: nessuna interazione significativa (p=0,522) [28] | Non riportato [28] |
| Verbena cedrina (Aloysia citrodora, 400 mg/giorno) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Attigrafia | Basale: 3,7 (0,9) vs. 3,0 (0,9); Post: 2,9 (0,8) vs. 3,2 (0,8) (unità di attigrafia); p=0,001 [6] | FU: 28,7 (9,2) vs. 35,0 (13,5) min; p=0,001 [6] | Non riportato [6] | FU: 93,3% (2,5) vs. 91,5% (3,4); p=0,001 [6] | Risvegli: 2,0 (0,6) vs. 2,2 (0,6); p=0,001 [6] |
| Verbena cedrina (RelaxPLX, 400 mg/giorno) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Dispositivo indossabile Fitbit | % di tempo da svegli: 11,6% vs. 11,3% (tendenza NS) [29] | Non specificamente riportato [29] | % di minuti di sonno: 88,4% vs. 88,6% (NS) [29] | Non riportato [29] | REM 23,0% vs. 19,0%; sonno profondo 18,6% vs. 16,8% (nessun valore p) [29] |
| Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, 400 mg/giorno) [30] | Di Minno et al., 2025 [30] | Non specificato (VAS + PSQI come primari) | Miglioramento significativo (p<0,001) [30] | Non riportato [30] | Miglioramento significativo (p<0,001) [30] | Miglioramento significativo (p<0,001) [30] | Non riportato [30] |
| Cimicifuga (estratto isopropanolico) [31] | Jiang et al., 2015 [31] | PSG | Non riportato [31] | Diminuito del 15,8% vs. placebo; r=0,404, p=0,009 [31] | Non riportato [31] | Aumentato vs. placebo; r=0,391, p=0,010 [31] | Non riportato [31] |
| Estratto di crusca di riso (RBS, γ-orizanolo, 1000 mg/giorno) [42] | Um et al., 2019 [42] | PSG | Diminuito; p=0,047 [42] | Diminuzione non significativa [42] | +11,7 (29,9) min; p=0,019 (aggiustato) [42] | +2,9% (7,7); p=0,010 (aggiustato) [42] | Sonno stadio 2 aumentato (p=0,022); tendenza potenza delta p=0,067 [42] |
| Estratto di foglie di mais (CLE, 500 mg/giorno, 60 min prima di coricarsi) [7] | Doma et al., 2026 [7] | Attigrafia + EEG/EOG | SOL: Giorno 14 p=0,008 (d=0,54); Giorno 28: p=0,054 (d=0,57) [7] | Giorno 14: 81,74 (42,49) vs. 129,45 (67,90) min; p=0,001 (d=0,84). Giorno 28: 73,71 (39,79) vs. 111,41 (67,92) min; p=0,007 (d=0,67) [7] | Miglioramento significativo Giorno 28 [7] | Giorno 14: 80,96% (7,77) vs. 71,39% (10,91); p=0,001 (d=1,01). Giorno 28: 81,03% (9,63) vs. 74,04% (13,46); p=0,007 (d=0,59) [7] | Sonno non-REM +35,7 min CLE vs. −10,6 min placebo al Giorno 28; REM migliorato Giorni 14 e 28 [7] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/giorno) [32] | Rao et al., 2021 [32] | Attigrafia + diario del sonno | Riduzione significativa della SOL nel gruppo PEA vs. placebo [32] | Non riportato [32] | Nessuna differenza significativa tra i gruppi [32] | Nessuna differenza significativa tra i gruppi [32] | Non riportato [32] |
| L-teanina (450–900 mg/giorno adiuvante) [33] | Sarris et al., 2019 [33] | Nessuna misurazione oggettiva del sonno | Non misurato [33] | Non misurato [33] | Non misurato [33] | Non misurato [33] | Non misurato [33] |
| Germe di riso fermentato con GABA (300 mg/giorno) [8] | Byun et al., 2018 [8] | PSG | Pre: 13,4 (15,7); Post: 5,7 (6,2) min; p=0,001 (intra-gruppo) [8] | Non riportato [8] | Non riportato [8] | Pre: 79,4% (12,9); Post: 86,1% (10,5); p=0,018 (intra-gruppo) [8] | Non riportato [8] |
| Germe di riso fermentato con GABA (100 mg o 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 [34] | Attigrafia (1 settimana) | Post: 300 mg 30,92 (17,66); 100 mg 36,49 (33,68); placebo 37,74 (33,35) min; p=0,162 (effetto di gruppo NS) [34] | Non riportato [34] | Post: 300 mg 314,0 (61,6); 100 mg 305,1 (73,1); placebo 298,5 (62,7) min; p=0,413 [34] | Post: 300 mg 76,06%; 100 mg 74,11%; placebo 71,34%; p=0,146 [34] | Non riportato [34] |
| Germe di riso fermentato con GABA (75 mg a basso dosaggio) [9] | Yoon et al., 2022 [9] | PSG | Basale: 9,0 (12,6); Post: 4,8 (4,6) min; p=0,0038 (intra-gruppo) [9] | Non riportato [9] | Non riportato [9] | Basale: 86,5%; Post: 88,0%; p=0,2972 (NS) [9] | Sonno N3: basale 8,6% → post 12,9%; p=0,0043. Indice di arousal migliorato p=0,0316 [9] |
| Idrolizzato di alfa-s1 caseina (Lactium®, 300 mg/giorno) [43] | Kim et al., 2019 [43] | Attigrafia + PSG | SOL: tutte le fasi migliorate; nessuna differenza significativa tra i gruppi (p=0,437) [43] | WASO: migliorato in entrambe le fasi; differenza di gruppo NS (p=0,551) [43] | TST aumentato in entrambe le fasi; differenza di gruppo NS (p=0,729) [43] | SE: attigrafia significativamente migliorata con 4 settimane di ACH; d di Cohen=0,47 [43] | N3 aumentato dopo la fase di placebo; NS [43] |
| Idrolizzato di pesce (Peptidyss®, 1396 mg/giorno) [45] | Eckert et al., 2024 [45] | Indossabile + diario del sonno | Non riportato [45] | Non riportato [45] | Non riportato [45] | Non riportato [45] | Sonno profondo ridotto durante la fase con idrolizzato di pesce (rilevato nel componente PSQI) [45] |
| Piceatannolo (PIC, 10 mg/giorno) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Attigrafia | Non significativo [47] | Riduzione significativa vs. placebo [47] | Non riportato [47] | Non riportato [47] | Non riportato [47] |
| Crusca di riso (RBS, gamma-orizanolo) [42] menzionato sopra. Estratto di asparago (ETAS, 150 mg/giorno) [55] | Ito et al., 2014 [55] | Attigrafia | NS complessivo; sottogruppo con SE <90%: tendenza al miglioramento [55] | Non riportato [55] | NS (405,6 vs. 399,3 min) [55] | NS complessivo; interazione tra sottogruppi [55] | Non riportato [55] |
| HK-PS150 (L. fermentum) [48] | Lee et al., 2025 [48] | Attigrafia Fitbit Inspire 3 | Non significativo (intera coorte) [48] | Non significativo (intera coorte) [48] | Non significativo (intera coorte) [48] | Sottogruppo ISI ≥8: miglioramento significativamente maggiore nella durata e nell'efficienza del sonno [48] | Melatonina notturna potenziata in una proporzione maggiore di partecipanti trattati con HT-PS150 [48] |
| L. gasseri CP2305 (compresse, 24 settimane) [14] | Nishida et al., 2019 [14] | EEG a canale singolo | SOL verso N3 significativamente ridotta [14] | WASO significativamente diminuito [14] | Non riportato [14] | Non riportato [14] | Rapporto di potenza delta nel primo ciclo di sonno significativamente aumentato [14] |
| L. gasseri CP2305 (latte fermentato, 5 settimane) [17] | Nishida et al., 2017 [17] | Solo questionario (PSQI) | Non misurato oggettivamente [17] | Non misurato [17] | Non misurato [17] | Non misurato [17] | Non misurato [17] |
| L. gasseri CP2305 (EEG/HRV acuto) [10] | Tanihiro et al., 2026 [10] | Potenza alfa EEG + HRV | Non misurato [10] | Non misurato [10] | Non misurato [10] | Non misurato [10] | Potenza alfa significativamente maggiore dopo CP2305 vs. placebo [10] |
| L. gasseri CP2305 (menopausa, 6 cicli) [49] | Sawada et al., 2022 [49] | Solo questionario (SMI/GCS) | Non misurato oggettivamente [49] | Non misurato [49] | Non misurato [49] | Non misurato [49] | Non misurato [49] |
| L. plantarum SNK12 (4 settimane) [50] | Watanabe et al., 2025 [50] | Solo scala soggettiva OSA-MA | Non misurato oggettivamente [50] | Non misurato [50] | Non misurato [50] | Non misurato [50] | Non misurato [50] |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 settimane) [51] | Wu et al., 2022 [51] | Dispositivo indossabile Fitbit | WASO: inferiore nel gruppo HK-PS23 vs. placebo [51] | WASO inferiore [51] | TST: differenza media −50,24 min (SE 14,50); p=0,002 [51] | Non riportato [51] | % REM diminuito; sonno leggero diminuito nel gruppo HK-PS23 [51] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 3 settimane) [37] | Luthringer et al., 2009 [37] | PSG | PRM: Post 13,7 (6,6) vs. placebo 22,6 (13,4) min; p=0,02; Δ=−9 min [37] | NS [37] | NS [37] | NS [37] | Nessuna differenza significativa nelle fasi del sonno [37] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 26 settimane) [38] | Wade et al., 2011 [38] | Diario del sonno (soggettivo) | Miglioramento significativo della SL (diario) nel gruppo 55–80 anni (−15,4 vs. −5,5 min; p=0,014) [38] | Non misurato oggettivamente [38] | Non misurato oggettivamente [38] | Non misurato oggettivamente [38] | Non misurato oggettivamente [38] |
| Melatonina 6 mg/die, ADT per cancro alla prostata [39] | Etedali et al., 2022 [39] | Solo questionario (PSQI) | Non misurato oggettivamente [39] | Non misurato [39] | Non misurato [39] | Non misurato [39] | Non misurato [39] |
| Melatonina 0,5 mg a rilascio rapido, DSWPD [40] | Sletten et al., 2018 [40] | Actigrafia | SOL actigrafica inferiore di 15,7 min (IC al 95% da −24,41 a −6,89) [40]; Orario di inizio del sonno anticipato di 34 min (IC al 95% da −60 a −8) [40] | Non riportato [40] | Non riportato [40] | SE T1: +5,14% (IC al 95% 2,52–7,76; p<0,001) [40] | Non riportato [40] |
| Melatonina 5 mg, astinenza post-acuta [13] | Bondi et al., 2018 [13] | Solo questionario | Non misurato oggettivamente [13] | Non misurato [13] | Non misurato [13] | Non misurato [13] | Non misurato [13] |
| Agomelatina 25 mg, ASD+ID [41] | Ballester et al., 2019 [41] | Monitoraggio circadiano ambulatoriale (polso) | Non specificamente riportato [41] | Non riportato [41] | TST: +83 min (post 532±121 vs. pre 449±177 min); p=0,016; d=0,55 [41] | Non riportato [41] | Correggiamento della fase circadiana; stabilità del ritmo migliorata [41] |
| Lemborexant 5 mg/10 mg (SUNRISE 2) [35] | Kärppä et al., 2020 [35] | Diario del sonno elettronico (soggettivo) | sSOL significativamente diminuita rispetto al placebo (LEM5 e LEM10) al Mese 6 e nella maggior parte dei punti temporali [35] | sWASO significativamente diminuita rispetto al placebo [35] | Non riportato nella PSG [35] | sSE significativamente aumentata [35] | Non misurato mediante PSG in questo rapporto [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg (Fase III) [36] | Huang et al., 2023 [36] | PSG | LPS ridotta di 21,65 min rispetto al basale; 6,46 min rispetto al placebo (p=0,023) [36] | WASO ridotta di 49,67 min rispetto al basale; 20,16 min rispetto al placebo (p<0,001) [36] | TST aumentato di 71,09 min rispetto al basale; 31,68 min rispetto al placebo (p<0,001) [36] | SE: +13,26% rispetto al basale; +5,55% rispetto al placebo (p<0,001) [36] | Stadio 2 più lungo; Stadio 3 e REM più brevi nel gruppo dimdazenil [36] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/die [54] | Eungpinichpong, 2018 [54] | Solo HRV; nessuna misurazione del sonno | Non misurato [54] | Non misurato [54] | Non misurato [54] | Non misurato [54] | Non misurato [54] |
| ETAS (estratto di asparago) [55] | Ito et al., 2014 (Studio 2) [55] | Actigrafia | NS (15,2 vs. 15,4 min) [55] | Non riportato [55] | NS complessivo; effetto di sottogruppo [55] | NS complessivo [55] | Non riportato [55] |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 settimane) [52] | Hirose et al., 2013 [52] | Nessuna misurazione del sonno | Non misurato [52] | Non misurato [52] | Non misurato [52] | Non misurato [52] | Non misurato [52] |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 giorni) [53] | Komano et al., 2018 [53] | Nessuna misurazione del sonno | Non misurato [53] | Non misurato [53] | Non misurato [53] | Non misurato [53] | Non misurato [53] |
| β-lattolina (peptide del siero di latte, 6 settimane) [46] | Ayabe et al., 2024 [46] | Solo questionario | Non misurato oggettivamente [46] | Non misurato [46] | Non misurato [46] | Non misurato [46] | Non misurato [46] |
Discussione degli effetti oggettivi sul sonno
Tra i 55 studi clinici, solo un sottogruppo fornisce dati oggettivi sul sonno di Livello 1 (PSG, dispositivi basati su EEG validati o actigrafia rispetto a SOL, WASO, TST, SE o architettura del sonno). I parametri di riferimento farmaceutici sono istruttivi: il dimdazenil a 2,5 mg ha prodotto un TST confermato da PSG di +71,09 min, un WASO di −49,67 min, un LPS di −21,65 min e un SE di +13,26% rispetto al basale, con effetti corretti per il placebo pari a +31,68 min di TST, −20,16 min di WASO, −6,46 min di LPS e +5,55% di SE [36]. Il lemborexant a 5 e 10 mg ha analogamente prodotto miglioramenti sostenuti e statisticamente significativi della SOL e della WASO soggettive nell'arco di 6 mesi [35], sebbene la pubblicazione dello studio SUNRISE 2 non includesse i dati PSG per questo periodo di riferimento [35]. Questi valori delineano l'ordine di grandezza degli effetti nella letteratura sui composti naturali.
Tra i botanici con evidenze actigrafiche multiparametriche o PSG, l'estratto di foglie di mais (CLE) ha dimostrato le dimensioni dell'effetto maggiori: d di Cohen=1,01 per l'efficienza del sonno al Giorno 14, d=0,84 per la WASO e d=0,54 per la SOL, sostenute fino al Giorno 28 [7]. Il sonno non-REM è aumentato di 35,7 min nel gruppo CLE rispetto a una diminuzione di 10,6 min nel gruppo placebo [7]. Queste dimensioni dell'effetto sono superiori a quelle osservate con agenti farmaceutici in questa revisione e devono essere interpretate con cautela data la modesta dimensione campionaria (n=40 per braccio) [7] e la registrazione retrospettiva dello studio [7].
L'ashwagandha (Shoden® 120 mg/die) ha prodotto miglioramenti actigrafici significativi in tutti e quattro i principali parametri del sonno (SOL p<0,01, WASO p<0,05, TST p<0,001, SE p<0,01) in 144 soggetti con sonno non ristoratore [4]. La formulazione a dosaggio superiore KSM-66 (600 mg/die) in pazienti con insonnia diagnosticata ha mostrato una riduzione significativa della SOL (29,00 vs. 33,94 min; p=0,019) e un miglioramento della SE (83,48% vs. 79,68%; p<0,001) [3]. Va notato che la dose di Shoden® viene ottenuta tramite una standardizzazione all'8% di glicosidi witanolide concentrati in 120 mg, rispetto al 5% di witanolidi a 600 mg per KSM-66 [3, 4], il che significa che i contenuti assoluti di witanolidi non sono direttamente comparabili.
Lo zafferano (Safr'Inside™ 30 mg/die) in 52 soggetti anziani ha fornito prove oggettive basate su EEG di una ridotta SOL (p=0,03), di una ridotta latenza al sonno persistente (p=0,003) e di una ridotta WASO (p=0,0004), senza effetti significativi su TST, REM o N3 [5]. Per contro, la preparazione Saffr'activ® a 15,5 mg/die in 66 adulti con disturbi del sonno da lievi a moderati non ha mostrato effetti di gruppo significativi su alcun parametro actigrafico, sebbene il TIB sia aumentato (p=0,023) e gli esiti basati su questionari siano migliorati [22, 22]. Questa discrepanza nella standardizzazione della dose può spiegare parte della divergenza: Saffr'activ® apporta 0,9 mg di crocine e 0,7 mg di safranale per capsula [22], mentre Safr'Inside™ è standardizzato a >3% di crocine, >0,2% di safranale, >1% di derivati della picrocrocina e >0,1% di derivati del kaempferol [5, 21].
Le evidenze sulla valeriana sono discordanti. La preparazione ad alta standardizzazione Sleeproot® (2% di acido valerenico, 200 mg/die somministrati 1 ora prima di coricarsi) ha prodotto miglioramenti actigrafici significativi nella SOL e nel TST in soggetti con PSQI ≥5 [1], e persino una singola dose ha prodotto miglioramenti significativi nel TST al Giorno 1 [2]. Per contro, Taibi et al. non hanno riscontrato alcun beneficio significativo con 300 mg di estratto allo 0,8% di acido valerenico per 2 settimane in 16 donne anziane valutate mediante PSG, actigrafia e diario del sonno [12]; la WASO è aumentata numericamente (sebbene non in modo significativo rispetto al placebo) con la valeriana [12]. Il vasto studio basato su Internet di Oxman (n=405) ha riscontrato solo un effetto di autovalutazione globale marginalmente significativo (differenza 5,5%; p=0,04) senza alcun miglioramento significativo nell'endpoint primario del diario della qualità del sonno [23]. Diversi fattori — la standardizzazione della dose (0,8% rispetto a 2% di acido valerenico), la gravità della popolazione (donne anziane con insonnia rispetto a una popolazione adulta generale che riferisce insonnia) e la durata dello studio (2 settimane rispetto a 8 settimane) — contribuiscono probabilmente a questa divergenza.
La cedrina (Aloysia citrodora/Lippia citriodora) a 400 mg/die per 90 giorni ha prodotto miglioramenti actigrafici significativi nella SOL, nella WASO, nella SE e nel numero di risvegli (tutti p=0,001) [6] unitamente a livelli aumentati di melatonina notturna (199,7 vs. 174,7 pg/mL; p=0,048) [6]. Lo studio di Martínez-Rodríguez et al. ha utilizzato lo stesso ingrediente e la stessa dose, ma si è affidato a dispositivi indossabili Fitbit di livello consumer, riportando tendenze direzionalmente coerenti nella fase REM (23,0% vs. 19,0%) e nel sonno profondo (18,6% vs. 16,8%) senza riportare confronti statistici per questi parametri [29].
Il GABA da germe di riso fermentato a 300 mg/die ha prodotto miglioramenti intra-gruppo alla PSG nella SOL (da 13,4 a 5,7 min; p=0,001) e nella SE (dal 79,4% all'86,1%; p=0,018) nello studio di Byun et al. [8], con l'assenza di dati comparativi inter-gruppo che rappresenta un limite (il braccio placebo contava solo n=10 a causa di un'allocazione 3:1) [8]. La preparazione a basso dosaggio di 75 mg ha generato riduzioni intra-gruppo significative della latenza del sonno alla PSG (p=0,0038) e un notevole aumento del sonno N3 (dall'8,6% al 12,9%; p=0,0043) [9], un riscontro non riportato negli studi a dosaggio più elevato. Lo studio di dose-risposta condotto da Shin et al. ha riscontrato miglioramenti significativi nei punteggi PSQI e ISI, ma effetti actigrafici non significativi su SOL, TST e SE [34, 34].
Il ceppo inattiviato dal calore L. gasseri CP2305 è l'unico postbiotico a disporre di dati sull'architettura del sonno a livello di EEG. In 60 studenti di medicina seguiti per 24 settimane, il CP2305 ha ridotto significativamente la SOL al sonno N3, diminuito la WASO e aumentato il rapporto di potenza delle onde delta nel primo ciclo del sonno [14] con valori di eta-quadro parziale compresi tra 0,085 e 0,120 [14]. Lo stesso ceppo in un disegno crossover acuto a singola dose (n=28) ha aumentato significativamente la potenza alfa nell'EEG dopo l'ingestione, con un concomitante aumento dell'RMSSD della frequenza cardiaca [10, 10]. Questi sono gli unici studi in questa revisione ad aver dimostrato direttamente un meccanismo neurofisiologico — maggiore attività alfa corticale e tono vagale cardiaco — in seguito all'assunzione acuta di un postbiotico inattiviato dal calore. Altri postbiotici (HT-PS150, HK-PS23, SNK12) hanno prodotto miglioramenti esclusivamente su scale soggettive o stime basate su dispositivi indossabili [48, 50, 51].
Parametri Autonomici
I dati autonomici sono scarsi nell'insieme delle evidenze. La tabella seguente riassume tutti gli studi che hanno riportato RMSSD, SDNN, HF-HRV, rapporto LF/HF o marcatori correlati.
| Ingrediente | Studio | Parametro di esito | Direzione e entità | Valore p |
|---|---|---|---|---|
| L. gasseri CP2305 (acuto) [10] | Tanihiro et al., 2026 | RMSSD | Aumento significativamente maggiore rispetto al placebo [10] | Non riportato numericamente [10] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/die) [11] | Deb et al., 2025 | SDNN | +9,70 ± 6,02 ms (PEA) vs. −5,72 ± 3,14 ms (placebo) [11] | p=0,024 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/die) [11] | Deb et al., 2025 | RMSSD | Tendenza all'aumento [11] | p=0,087 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/die) [11] | Deb et al., 2025 | HF-HRV | Nessuna variazione significativa [11] | p=0,965 [11] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/die [54] | Eungpinichpong, 2018 | RMSSD | Più alto nel gruppo KP [54] | p=0,033 [54] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/die [54] | Eungpinichpong, 2018 | Rapporto LF/HF | Più basso nel gruppo KP [54] | p=0,036 [54] |
| ETAS (estratto di asparago) [55] | Ito et al., 2014 | Potenza totale e bilancio del SNA | Miglioramento significativo [55] | p<0,05 e p<0,01 rispettivamente [55] |
Solo sette misurazioni da quattro studi forniscono dati sugli endpoint autonomici. La somministrazione di PEA a 600 mg/giorno per 6 settimane in 16 studentesse universitarie stressate ha aumentato l'SDNN (un marcatore globale di HRV associato alla resilienza autonomica) di 9,70 ms rispetto a una riduzione di 5,72 ms con il placebo (p=0,024) [11], sebbene l'RMSSD (che riflette più specificamente il tono vagale cardiaco) abbia mostrato solo una tendenza non significativa (p=0,087) [11]. Questo dato è rilevante poiché la dimensione campionaria ridotta e la minore potenza statistica limitano l'interpretazione. Lo studio clinico in dose singola acuta con CP2305 ha mostrato un aumento dell'RMSSD significativamente maggiore, un risultato importante, ma il disegno dello studio (n=28 in crossover, dose singola, studio EEG e non uno studio sul sonno) limita l'inferenza diretta sugli outcome relativi al sonno [10]. Nessuno studio in questa revisione ha predefinito l'RMSSD o l'HF-HRV come endpoint primario per il sonno né ha misurato il tono vagale cardiaco peri-insorgenza del sonno in un protocollo dedicato al sonno.
Esiti soggettivi e neuroendocrini
La tabella sottostante presenta PSQI, ISI, cortisolo e altri esiti soggettivi convalidati, ove riportati con dati di confronto verso placebo.
| Ingrediente | Studio | PSQI (attivo vs. placebo) | ISI (attivo vs. placebo) | Cortisolo/neuroendocrino | Risultato chiave |
|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/giorno) [3] | Langade et al., 2019 | Basale 13,07 (1,51) vs. 13,47 (1,38); 10 settimane: 9,15 (1,82) vs. 11,8 (1,46); p<0,0001 [3] | Non riportato [3] | HAM-A migliorato; p=0,002 [3] | Miglioramento significativo del PSQI |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/giorno) [4] | Deshpande et al., 2020 | Non riportato [4] | Non riportato [4] | Non riportato [4] | RSQ-W: aumento del 72% vs. 29% della qualità del sonno (p<0,001) [4] |
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/giorno) [20] | Choudhary et al., 2017 | Non riportato [20] | Non riportato [20] | Cortisolo sierico: riduzione del 16,05% a 4 settimane; 22,2% a 8 settimane (p<0,05) [20] | Miglioramento significativo di PSS e cortisolo |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/giorno) [19] | Pandit et al., 2024 | Non riportato [19] | Non riportato [19] | Cortisolo: riduzione dose-dipendente (tutte e tre le dosi vs. placebo; da p<0,01 a p<0,001). Alfa-amilasi: riduzione dose-dipendente [19] | Soppressione dell'asse HPA dose-dipendente |
| Zafferano Safr'Inside™ (20 o 30 mg/giorno) [21] | Schuster et al., 2025 | Non riportato [21] | AIS migliorato vs. placebo (p<0,05); d di Cohen=0,45 [21] | Non riportato [21] | SQS migliorato a 3 settimane (p<0,05 per 30 mg; p<0,01 per 20 mg); PSS ridotto (p=0,01) [21] |
| Zafferano Saffr'activ® (15,5 mg/giorno) [22] | Pachikian et al., 2021 | PSQI: qualità del sonno p=0,014; latenza p=0,032; durata p=0,013; punteggio globale p=0,001 migliorati nel gruppo zafferano [22] | Non riportato [22] | Non riportato [22] | Facilità di addormentamento LSEQ migliorata; nessun effetto attigrafico tra i gruppi [22] |
| Zafferano Safr'Inside™ (30 mg/giorno) [5] | Láng et al., 2025 | PSQI globale: riduzione del 21,3% (zafferano) vs. aumento dell'8,6% (placebo); p=0,02 [5] | ISI: nessun effetto significativo [5] | Non riportato [5] | Efficienza del sonno soggettiva: migliorata (p=0,04) |
| Valeriana Sleeproot® (200 mg/giorno) [1] | Shekhar et al., 2023 | PSQI significativamente ridotto rispetto al placebo nei giorni 14, 28, 56 [1] | Non riportato [1] | Non riportato [1] | BAI ridotto; ESS ridotto; VAS migliorato |
| Valeriana (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Utilizzata per l'eleggibilità; nessuna variazione significativa riportata [12] | Non riportato [12] | Non riportato [12] | Nessun beneficio significativo su alcuna misura |
| Valeriana (600 mg/notte) [23] | Oxman et al., 2007 | Media 11,6 (2,7) vs. 11,5 (2,6); nessuna variazione significativa [23] | Non riportato [23] | Non riportato [23] | Autovalutazione globale marginalmente migliore (5,5%; p=0,04) |
| Valeriana 700 mg/giorno [24] | Mirmohammadali et al., 2014 | Basale 10,9 ± 3,6; fasi con valeriana 7,8 ± 3,4 e 7,4 ± 3,0; p<0,001 [24] | ISI: 2,87 ± 0,62 dopo valeriana vs. 4,02 ± 0,5 dopo la fase di placebo; p<0,001 [24] | Non riportato [24] | Miglioramento significativo di PSQI e ISI in donne in postmenopausa |
| Melissa officinalis fitosoma (400 mg/giorno) [25] | Di Pierro et al., 2024 | Non riportato (è stato usato l'ISI) [25] | ISI: 6,8 ± 4,1 (trattati) vs. 9,7 ± 3,7 (placebo); p=0,003 [25] | Non riportato [25] | 87% vs. 30% di miglioramento del sonno autoriferito (χ²; p=0,0003) [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/giorno) [26] | Bano et al., 2023 | Basale 10,9 ± 4,3 vs. 8,6 ± 3,8; FU: 3,5 ± 2,6 vs. 6,6 ± 3,3; p<0,001 [26] | Non riportato [26] | Non riportato [26] | Miglioramento significativo di PSQI e benessere |
| Passiflora incarnata in tisana [15] | Ngan & Conduit, 2011 | Non riportato [15] | Non riportato [15] | Non riportato [15] | Qualità del sonno da diario del sonno: t(40)=2,70; p<0,01 |
| Camomilla 270 mg due volte al giorno [27] | Zick et al., 2011 | Non riportato [27] | Non riportato [27] | Non riportato [27] | Nessuna differenza significativa nel diario del sonno; ampiezze d'effetto moderate (d=0,47–0,61) per SOL, risvegli, affaticamento |
| Camomilla vs. passiflora in tisana [16] | Khalid et al., 2025 | PSQI significativamente migliore con la camomilla rispetto a passiflora e controllo [16] | Non riportato [16] | Cortisolo ridotto con la camomilla (da 5,3 a 3,1 µg/dL; p<0,01); non con la passiflora [16] | Melatonina aumentata con la camomilla (p<0,001) [16] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/giorno) [30] | Di Minno et al., 2025 | PSQI migliorato (p<0,001) [30] | Non riportato [30] | Non riportato [30] | Stress VAS diminuito (p<0,001) |
| Cimicifuga (6 mesi) [31] | Jiang et al., 2015 | Diminuito nel gruppo cimicifuga (r=0,601; p=0,001); non significativo vs. placebo (r=0,301; p=0,051) [31] | Non riportato [31] | Non riportato [31] | WASO e SE alla polisonnografia significativamente migliorati rispetto al placebo |
| Polygonatum sibiricum (500 mg/giorno) [28] | Ha et al., 2019 | AIS: interazione gruppo × visita significativa (z=−2,1; p=0,035) [28] | Non riportato [28] | Non riportato [28] | Perfusione mPFC aumentata (p=0,001) |
| Verbena odorosa (400 mg/giorno, 90 giorni) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 | PSQI complessivo: significativo (p=0,008); latenza p=0,027; efficienza p=0,023 [6] | Non riportato [6] | Melatonina: 199,7 vs. 174,7 pg/mL (p=0,048); cortisolo non significativo [6] | Miglioramenti significativi nell'attigrafia e nei questionari |
| Verbena odorosa (RelaxPLX, 400 mg/giorno, 8 settimane) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 | PSQI: diminuzione del 12,2% rispetto al basale (p<0,05) [29] | Non riportato [29] | Cortisolo: diminuzione del 15,6% rispetto al basale [29] | Stress percepito PSS: diminuzione del 10,7% (p<0,05) |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/giorno) [32] | Rao et al., 2021 | PSQI migliorato in modo simile in entrambi i gruppi [32] | Non riportato [32] | Non riportato [32] | SOL ridotta; cognizione al risveglio migliorata |
| L-teanina (450–900 mg/giorno) [33] | Sarris et al., 2019 | Non riportato [33] | ISI complessivo non significativo (p=0,35); item 4 dell'ISI (soddisfazione) migliorato (p=0,015); sottogruppo ISI ≤14 significativo (p=0,007) [33] | Non riportato [33] | Nessun effetto sull'ansia (HAMA) |
| GABA 300 mg/giorno (fermentato) [8] | Byun et al., 2018 | PSQI: da 11,0 a 9,8 (p=0,003); componenti C1 (p=0,002) e C3 (p=0,004) migliorate [8] | ISI: da 14,6 a 11,5; p<0,0001 [8] | Non riportato [8] | Anche SOL e SE oggettive alla polisonnografia sono migliorate |
| GABA (100 mg e 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 | PSQI totale: entrambe le dosi significativamente ridotte rispetto al placebo (p=0,017 per la dose bassa, p=0,004 per la dose alta) [34] | ISI: diminuzione dose-dipendente (p=0,037) [34] | Non riportato [34] | Sottoscala della latenza del sonno migliorata; benessere WHO-5 migliorato |
| GABA a basse dosi 75 mg [9] | Yoon et al., 2022 | PSQI: da 11,2 a 8,7 (p<0,0001 all'interno del gruppo) [9] | ISI: da 15,3 a 10,4 (p<0,0001 all'interno del gruppo) [9] | Non riportato [9] | Miglioramenti simili nel gruppo placebo (PSQI da 10,3 a 8,3; p=0,002); nessun test tra i gruppi riportato |
| Idrolizzato di alfa-s1 caseina (Lactium®) [43] | Kim et al., 2019 | PSQI: da 9,79 a 8,51 (ACH); da 9,79 a 8,55 (placebo); differenza tra i gruppi non significativa [43] | ISI: da 12,08 a 10,04 (ACH); differenza tra i gruppi non significativa [43] | Non riportato [43] | Diario del sonno: TST e SE migliorati con ACH; SE all'attigrafia migliorata a 4 settimane (d=0,47) |
| Idrolizzato di pesce (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | PSQI migliorato con l'intervento (p=0,002); non durante la fase di placebo [45] | Non riportato [45] | Cortisolo salivare: nessuna variazione significativa [45] | Miglioramento significativo all'interno del gruppo; nessuna differenza significativa tra i gruppi |
| β-lattolina (peptide del siero del latte, 6 settimane) [46] | Ayabe et al., 2024 | Non riportato [46] | Non riportato [46] | Cortisolo: non significativo; alfa-amilasi: non significativo [46] | Ansia di tratto PSS migliorata (p=0,046); stress soggettivo PSS migliorato (p=0,043) |
| Melatonina 2 mg PRM (3 settimane, anziani) [37] | Luthringer et al., 2009 | Non riportato [37] | Non riportato [37] | Non riportato [37] | Qualità del sonno LSEQ: miglioramento sostanziale del 50% vs. 15% (p=0,018); SOL alla polisonnografia −9 min (p=0,02) |
| Melatonina 2 mg PRM (26 settimane) [38] | Wade et al., 2011 | PSQI migliorato significativamente con PRM [38] | Non riportato [38] | Non riportato [38] | Miglioramento mantenuto per 6 mesi; nessun effetto rebound |
| Melatonina 6 mg (insonnia indotta da ADT) [39] | Etedali et al., 2022 | PSQI: 4 domini migliorati (p=0,04) [39] | Non riportato [39] | Non riportato [39] | Ansia e depressione: non significative |
| Melatonina 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | PSQI inferiore con la melatonina (p=0,037) [40] | ISI inferiore con la melatonina (p=0,035) [40] | Non riportato [40] | 52,8% vs. 24,0% valutati dal medico come molto migliorati (p<0,05) |
| Melatonina 5 mg (astinenza post-acuta) [13] | Bondi et al., 2018 | PSSQ: nessuna differenza significativa tra i gruppi [13] | Non riportato [13] | Non riportato [13] | Nessuna differenza significativa in alcun outcome |
| Agomelatina 25 mg (ASD+ID) [41] | Ballester et al., 2019 | Non riportato [41] | Non riportato [41] | Non riportato [41] | TST +83 min; correzione della fase circadiana |
| Lemborexant 5 mg/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Non riportato [35] | Non riportato [35] | Non riportato [35] | Miglioramenti significativi in tutti gli endpoint soggettivi del diario |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang et al., 2023 | Non riportato [36] | ISI migliorato significativamente [36] | Non riportato [36] | Tutti gli endpoint soggettivi e oggettivi sono migliorati |
| Estratto di crusca di riso (1000 mg/giorno) [42] | Um et al., 2019 | PSQI diminuito in entrambi i gruppi; nessuna differenza significativa tra i gruppi [42] | Non riportato [42] | Non riportato [42] | ESS significativamente inferiore nel gruppo trattato con estratto di crusca di riso |
| Estratto di foglie di mais (CLE, 500 mg/giorno) [7] | Doma et al., 2026 | PSQI: diminuzione in entrambi i gruppi (differenza tra i gruppi non significativa) [7] | Non riportato [7] | La melatonina è diminuita con CLE al giorno 14 (p=0,002); GABA e serotonina non significativi [7] | L'attigrafia/l'EEG hanno mostrato ampiezze d'effetto elevate |
| HT-PS150 (L. fermentum, 8 settimane) [48] | Lee et al., 2025 | PSQI: migliorato nel tempo in entrambi i gruppi; nessuna interazione significativa [48] | ISI: migliorato nel tempo; nessuna interazione significativa [48] | Cortisolo: 69,2% contro 52,5% hanno mostrato una riduzione; p=0,128 [48] | Sottogruppo ISI ≥8: miglioramento maggiore |
| L. gasseri CP2305 (24 settimane, studenti) [14] | Nishida et al., 2019 | PSQI significativamente migliorato rispetto al placebo [14] | Non riportato [14] | CgA salivare significativamente inferiore; cortisolo NS [14] | Ansia di tratto STAI significativamente ridotta |
| L. gasseri CP2305 (5 settimane, studenti) [17] | Nishida et al., 2017 | PSQI migliorato nel gruppo CP2305 (da 5,44 a 4,04; p=0,038); significativo nei maschi (p=0,004) ma non nelle femmine (p=0,760) [17] | Non riportato [17] | CgA, cortisolo, alfa-amilasi: NS [17] | Risposta PSQI specifica per sesso |
| L. gasseri CP2305 (donne in menopausa) [49] | Sawada et al., 2022 | Non riportato [49] | Non riportato [49] | Non riportato [49] | I punteggi della menopausa SMI e GCS sono migliorati |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 settimane) [51] | Wu et al., 2022 | Non riportato [51] | ISI utilizzato per lo screening; dettagli NS [51] | Cortisolo: riduzione significativa nel gruppo HK-PS23 (p=0,043) [51] | L'ansia è migliorata nel sottogruppo con ansia elevata (STAI ≥103) |
| L. plantarum SNK12 (4 settimane) [50] | Watanabe et al., 2025 | Non riportato [50] | Non riportato [50] | Cortisolo salivare: −0,132 µg/dL (IC al 95% da −0,239 a −0,026); p=0,016. TNF-α: ridotto (p=0,037) [50] | Sonnolenza al risveglio OSA-MA migliorata (p=0,032); Insorgenza/Mantenimento migliorati (p=0,010) |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 settimane) [52] | Hirose et al., 2013 | Non riportato [52] | Non riportato [52] | Non riportato [52] | Incidenza di URTI inferiore; funzione immunitaria migliorata |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 giorni) [53] | Komano et al., 2018 | Non riportato [53] | Non riportato [53] | Non riportato [53] | Giorni con sintomi di affaticamento ridotti |
| Kaempferia parviflora (360 mg, 14 giorni) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Non riportato [54] | Non riportato [54] | Alfa-amilasi: menzionata ma senza valori quantitativi [54] | HAM-A e SPST-20: entrambi i gruppi sono migliorati, NS tra i gruppi |
| ETAS (asparago, 150 mg/giorno, 7 giorni) [55] | Ito et al., 2014 | Non riportato [55] | Non riportato [55] | CgA salivare significativamente diminuita (da 9,4 a 5,7 pmol/mL; p<0,01) [55]. Cortisolo invariato con ETAS, aumentato con placebo [55] | Il risveglio precoce AIS è migliorato (p<0,05) |
| Piceatannolo (PIC, 10 mg/giorno) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | Non riportato [47] | Non riportato [47] | Non riportato [47] | WASO ridotto all'actigrafia; soggettivo NS |
| Idrolizzato di alfa-s1 caseina (150 mg/giorno) [44] | Kim et al., 2007 | Non riportato [44] | Non riportato [44] | Non riportato [44] | Questionario sui sintomi correlati allo stress: migliorati digestione (p<0,01), cardiovascolari (p<0,05), intellettuali (p<0,01), emotivi (p<0,05), problemi sociali (p<0,05) |
Discussione sugli effetti soggettivi e neuroendocrini
Tra gli esiti soggettivi, il segnale più coerente emerge per l'ashwagandha e lo zafferano. Le preparazioni di ashwagandha che utilizzano la standardizzazione KSM-66 o Shoden® migliorano costantemente la qualità del sonno auto-riferita, con lo studio di 10 settimane su KSM-66 che mostra una diminuzione del PSQI da 13,07 a 9,15 rispetto a 11,8 nel placebo (p<0,0001) [3]. La riduzione del cortisolo con l'ashwagandha è dose-dipendente nello studio di definizione della dose di Sensoril®, raggiungendo la significatività statistica a tutte e tre le dosi (125, 250, 500 mg/giorno) con un'ampiezza crescente [19]. Lo studio KSM-66 di Choudhary et al. ha riportato una riduzione del cortisolo sierico del 22,2% dopo 8 settimane (p<0,05) [20], fornendo prove neuroendocrine oggettive della modulazione dell'asse HPA.
Lo zafferano a 30 mg/giorno (Safr'Inside™) ha prodotto il profilo di evidenza più completo negli adulti più anziani, con miglioramenti simultanei nel sonno oggettivo basato su EEG (SOL, LtPS, WASO), nel punteggio globale PSQI (riduzione del 21,3% rispetto a un aumento dell'8,6% nel placebo; p=0,02) e nei cambiamenti del microbioma nei batteri produttori di SCFA [5, 5]. Lo studio a due bracci di Schuster et al. ha riscontrato in modo simile miglioramenti significativi nell'AIS (d di Cohen=0,45), nell'SQS e nel PSS con entrambe le dosi da 20 mg e 30 mg [21, 21], suggerendo che la standardizzazione attiva è più determinante della dose all'interno di questo intervallo.
Per la valeriana, le evidenze soggettive sono più favorevoli rispetto ai dati oggettivi: PSQI e ISI sono migliorati significativamente nelle donne in postmenopausa che utilizzavano 700 mg/giorno in due fasi di crossover [24], e la preparazione a maggiore standardizzazione Sleeproot® ha prodotto un miglioramento costante del PSQI in più punti temporali in uno studio parallelo [1]. Lo studio crossover di Taibi et al. su 16 donne anziane e il grande studio internet Oxman non sono riusciti a dimostrare un miglioramento significativo del PSQI [12, 23], con lo studio di Taibi che ha mostrato in modo unico un peggioramento numerico del WASO con la valeriana [12]. Le differenze di popolazione e di dosaggio tra questi studi sono discusse nella sezione di sintesi.
Per i postbiotici inattivati dal calore, gli studi su L. gasseri CP2305 presentano un quadro meccanicistico coerente: riduzione della cromogranina A salivare (un marcatore di stress simpatico), miglioramento del PSQI (in particolare nei maschi) [17], miglioramento dei punteggi di ansia STAI, accorciamento della latenza del sonno misurata con EEG, aumento della potenza delta [14] e potenziamento acuto della potenza alfa corticale e del RMSSD [10, 10] —tutti elementi che indicano una modulazione dell'asse HPA e autonomica attraverso l'asse intestino-cervello. SNK12 inattivato dal calore (L. plantarum) ha dimostrato separatamente una riduzione del cortisolo salivare (−0,132 µg/dL; p=0,016) e del TNF-α (p=0,037) con un concomitante miglioramento in due fattori del sonno OSA-MA [50]. HK-PS23 (L. paracasei) ha ridotto significativamente il cortisolo ematico (p=0,043) e ha migliorato l'ansia in un sottogruppo con ansia elevata [51]. Questi risultati convergenti su distinti ceppi postbiotici suggeriscono un effetto di classe che coinvolge l'attenuazione dell'asse HPA e la modulazione pro-vagale.
Eventi avversi
La tabella seguente riassume il profilo degli eventi avversi negli studi inclusi.
| Ingrediente | Studio | Eventi avversi notevoli | EA gravi | Ritiiri per EA |
|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/giorno) [3] | Langade et al., 2019 | Nessuno riportato [3] | Nessuno [3] | Non riportato [3] |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/giorno) [4] | Deshpande et al., 2020 | Lieve, non correlato al trattamento [4] | Nessuno [4] | Nessuno [4] |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/giorno) [19] | Pandit et al., 2024 | Il 48% ha riportato EA: pirosi, fastidio addominale, insonnia [19] | Nessuno [19] | Non specificato [19] |
| Zafferano Safr'Inside™ (20–30 mg/giorno) [21] | Schuster et al., 2025 | Fastidio gastrointestinale (dose-dipendente: 10 vs. 6 vs. 4 casi) [21] | Nessuno [21] | Nessuno riportato [21] |
| Zafferano Saffr'activ® (15,5 mg/giorno) [22] | Pachikian et al., 2021 | Un episodio di palpitazioni [22] | Nessuno [22] | Uno (possibilmente correlato al prodotto) [22] |
| Valeriana Sleeproot® (200 mg/giorno) [1] | Shekhar et al., 2023 | Vie respiratorie superiori, cefalea, gastrointestinali (ritenuti non correlati) [1] | Nessuno [1] | Nessuno [1] |
| Valeriana (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Minori, nessuna differenza significativa rispetto al placebo [12] | Nessuno [12] | Nessuno [12] |
| Valeriana (600 mg/notte) [23] | Oxman et al., 2007 | Nessun EA grave; nessuna differenza significativa negli EA minori [23] | Nessuno [23] | Non riportato [23] |
| Fitosoma di Melissa officinalis (400 mg/giorno) [25] | Di Pierro et al., 2024 | Non riportato [25] | Non riportato [25] | Non riportato [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Bano et al., 2023 | Lieve mal di stomaco (igualmente distribuito) [26] | Nessuno [26] | Nessuno [26] |
| Tè di Passiflora incarnata [15] | Ngan & Conduit, 2011 | Non riportato [15] | Non riportato [15] | Non riportato [15] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/giorno) [30] | Di Minno et al., 2025 | Nessuno riportato [30] | Nessuno [30] | Nessuno [30] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/giorno) [32] | Rao et al., 2021 | Perdita del gusto, ridotta qualità del sonno (PEA); gastrointestinali, capogiri, sonno peggiore (placebo) [32] | Non riportato [32] | 6 totali (2 PEA, 4 placebo) [32] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/giorno) [11] | Deb et al., 2025 | Nessun effetto avverso [11] | Nessuno [11] | Nessuno [11] |
| L-teanina (450–900 mg/giorno) [33] | Sarris et al., 2019 | Disturbi del sonno, sonnolenza, gastrointestinali (lieve) [33] | Nessuno [33] | Non esplicitamente dichiarato [33] |
| GABA 300 mg/giorno [8] | Byun et al., 2018 | Fastidio addominale, cefalea, sonnolenza (4/40 soggetti) [8] | Non riportato [8] | Non riportato [8] |
| GABA 100/300 mg/giorno [34] | Shin et al., 2016 | 5 pazienti (4,4%) hanno riportato EA [34] | Non riportato [34] | Non riportato [34] |
| GABA 75 mg [9] | Yoon et al., 2022 | Nessuno riportato [9] | Nessuno [9] | Nessuno [9] |
| Estratto di crusca di riso (1000 mg/giorno) [42] | Um et al., 2019 | 16 EA lievi in totale; nessuno grave [42] | Nessuno [42] | Non riportato [42] |
| Idrolizzato di alfa-s1 caseina [43] | Kim et al., 2019 | Prurito/orticaria in un soggetto del gruppo placebo; nessuno nel gruppo ACH [43] | Nessuno [43] | Nessuno [43] |
| Idrolizzato di pesce (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | 211 totali; 2 gravi (non correlati); 195 lievi [45] | 2 (non correlati) [45] | Non riportato [45] |
| Piceatannolo (PIC, 10 mg/giorno) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | 10 (PIC) vs. 24 (placebo); tutti lievi [47] | Nessuno [47] | Nessuno [47] |
| Estratto di foglie di mais (500 mg/giorno) [7] | Doma et al., 2026 | Un caso di diarrea nel gruppo placebo [7] | Nessuno [7] | Nessuno [7] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 3 settimane) [37] | Luthringer et al., 2009 | Cefalee (uguali in entrambi i gruppi); nessun EA correlato al trattamento [37] | Nessuno [37] | Nessuno [37] |
| Melatonina 2 mg PRM (26 settimane) [38] | Wade et al., 2011 | La maggior parte lievi; nessuna differenza significativa rispetto al placebo [38] | 42 riportati; 1 possibilmente correlato a PRM; 1 decesso (placebo) [38] | 59 totali; tassi simili [38] |
| Melatonina 6 mg (ADT per cancro alla prostata) [39] | Etedali et al., 2022 | Eccessiva sonnolenza diurna in 3 (NS) [39] | Nessuno [39] | Nessuno [39] |
| Melatonina 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | Stordimento, sonnolenza diurna, diminuzione della libido (tassi simili in entrambi i bracci) [40] | Nessuno [40] | Nessuno [40] |
| Melatonina 5 mg (recupero dall'uso di sostanze) [13] | Bondi et al., 2018 | Affaticamento, cefalea, incubi (frequenza maggiore nel gruppo melatonina) [13] | Nessuno [13] | 1 per gruppo [13] |
| Agomelatina 25 mg (ASD+ID) [41] | Ballester et al., 2019 | Lievi e transitori; un innalzamento delle aminotransferasi [41] | Nessuno [41] | 1 (enzimi epatici) [41] |
| Lemborexant 5/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Sonnolenza più comune (più alta in LEM10); basso tasso di EA gravi [35] | Tasso basso, nessun decesso [35] | Più alto in LEM10 a causa della sonnolenza [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang et al., 2023 | Capogiri 12,53% contro 5,06%; cefalea 4,36% contro 2,25% [36] | 0,54% contro 1,12% [36] | 3 (capogiri, vertigini, eruzione cutanea) contro 1 [36] |
| Tutti i postbiotici inattivati dal calore (multipli) [14, 49, 50] | Multipli | Nessun evento avverso osservato negli studi clinici su CP2305, SNK12 e Sawada CP2305 [14, 49, 50] | Nessuno [14] | Nessuno [14] |
| Kaempferia parviflora (360 mg) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Un caso di flatulenza [54] | Nessuno [54] | Nessuno [54] |
Tra gli interventi botanici e postbiotici, il profilo di sicurezza è ampiamente favorevole. Il risultato più degno di nota è che lo studio di determinazione del dosaggio di ashwagandha Sensoril® ha riportato eventi avversi nel 48% dei partecipanti, principalmente pirosi, fastidio addominale e difficoltà a dormire [19], sebbene non si siano verificati eventi gravi. Questo tasso è superiore a quello riportato in altri studi clinici sull'ashwagandha, il che potrebbe riflettere il disegno a tre bracci con una rilevazione più sistematica degli eventi, l'uso di un estratto combinato di radice e foglia o effetti correlati al dosaggio. Per contro, i postbiotici inattivati dal calore in tutti i ceppi non hanno mostrato eventi avversi negli studi che li hanno monitorati in modo sistematico [14, 49, 50]. I parametri di riferimento farmaceutici hanno evidenziato una sonnolenza correlata alla dose con lemborexant (in particolare a 10 mg) [35] e capogiri con dimdazenil (12,5% rispetto al 5,1% del placebo) [36], in coerenza con i loro meccanismi d'azione GABAergici e di blocco dell'orexina. La melatonina a 5 mg in una popolazione in recupero da dipendenza da sostanze ha mostrato una frequenza numericamente superiore di eventi avversi (affaticamento, incubi) rispetto al placebo, sebbene non statisticamente significativa [13]. La performance psicomotoria diurna non è risultata compromessa ed è apparsa migliore con melatonina a rilascio prolungato 2 mg rispetto al placebo nello studio PSG di Luthringer et al. [37].
Evidenze specifiche per la formulazione per somministrazione in bustina per bevanda calda
Tra i 55 studi inclusi, tre hanno impiegato la somministrazione in matrice di bevanda: la tisana a base di Passiflora incarnata a 2 g/filtro in infusione in acqua bollente [15], la polvere di camomilla e passiflora di Khalid et al. a 1 g in acqua calda [16] e la bevanda a base di latte fermentato contenente CP2305 inattivato dal calore di Nishida et al. 2017 [17]. Nessuno di questi studi ha riportato dati sul recupero analitico post-infusione, sulla quantificazione della perdita di volatili, sulla stabilità dei marker o su esperimenti di interazione con la matrice a 60–90°C. Lo studio sulla bevanda di Nishida et al. 2017 ha confermato l'assenza di batteri vivi dopo la sterilizzazione a 95°C per 30 secondi (sterilizzatore in continuo) [17], stabilendo l'integrità del sistema di somministrazione nel senso che lo stato postbiotico inattivato dal calore è stato mantenuto attraverso il processo termico, ma non sono stati riportati dati di biodisponibilità o recupero.
Per gli estratti botanici utilizzati in forma di capsula, il processo di estrazione della verbena citriodora ha comportato macerazione a <80°C seguita da essiccazione sottovuoto a 60–80°C [6, 29], mentre l'estratto di foglie di mais è stato sottoposto a estrazione con etanolo a 80°C ed essiccazione a spruzzo a 140°C [7]. L'ingrediente ETAS a base di asparago è stato estratto con acqua calda a 121°C per 45 minuti [55]. Nessuno studio ha valutato in che modo queste condizioni di trattamento termico influenzino il contenuto bioattivo finale in un mezzo per bevanda ricostituita e nessuno studio in questa revisione ha valutato un formato in bustina per bevanda calda per alcuno dei principali ingredienti target (PEA, L-teanina, valeriana standardizzata, ashwagandha, GABA, fitosoma di Melissa officinalis o postbiotici inattivati dal calore). Di conseguenza, in questo set di dati non esiste alcuna evidenza clinica o fisico-chimica a supporto o confutazione della fattibilità della somministrazione in bustina per bevanda calda per nessuno di questi ingredienti.
Sintesi
La tensione centrale: standardizzazione, popolazione e il significato di "nulla"
Diverse evidenti contraddizioni tra le evidenze degli studi si risolvono quando la gravità della popolazione, la standardizzazione dell'ingrediente e la metodologia di misurazione degli esiti vengono considerate in modo sistematico.
Valeriana: la standardizzazione e la gravità della popolazione guidano la divergenza.
L'esempio singolo più chiaro riguarda la valeriana. Taibi et al. non hanno riscontrato alcun effetto significativo — e un trend di peggioramento numerico del WASO — utilizzando 300 mg di acido valerenico allo 0,8% in 16 donne anziane con insonnia confermata da PSG, valutate nell'arco di 2 settimane [12, 12]. Oxman et al. hanno riscontrato solo un beneficio auto-riferito marginale in 405 adulti che si identificavano come affetti da insonnia ma reclutati tramite televisione [23]. Per contro, due studi che hanno utilizzato la preparazione Sleeproot® (acido valerenico al 2%) in adulti più giovani (18–50 anni) con PSQI ≥5 hanno mostrato significativi miglioramenti actigrafici di SOL e TST in 8 settimane, incluso un miglioramento acuto del TST al Giorno 1 con una singola dose [1, 2]. Mirmohammadali et al., utilizzando 700 mg in donne in postmenopausa, hanno riscontrato miglioramenti significativi di PSQI e ISI [24]. La differenza di 2,5 volte nel contenuto di acido valerenico tra le preparazioni (0,8% rispetto a 2%) produce verosimilmente effetti sui recettori GABA significativamente diversi, data la nota dipendenza dalla dose del legame dell'acido valerenico [1, 2]. Inoltre, le donne anziane (età media 69,4 anni) nello studio di Taibi et al. possono rappresentare una popolazione con una fisiopatologia dell'insonnia più radicata e meno responsiva a una leggera modulazione GABAergica, mentre le popolazioni di adulti più giovani negli studi su Sleeproot® possono presentare un fenotipo di insonnia più funzionale con un maggiore margine di trattamento. In particolare, lo studio di Taibi ha avuto anche una durata di 2 settimane, mentre gli studi positivi sulla valeriana sono durati 8 settimane [1, 2, 12] — una considerazione temporale data la proposta del meccanismo di modulazione graduale del GABA della valeriana.
GABA: significatività intra-gruppo rispetto a inter-gruppo e segnale dell'architettura a basso dosaggio.
I tre studi sul GABA illustrano complessivamente diverse tensioni metodologiche. Byun et al. hanno utilizzato la PSG e un rapporto di allocazione 3:1 (30 GABA, 10 placebo), riportando solo miglioramenti intra-gruppo per i loro endpoint primari (SOL p=0,001; SE p=0,018) [8]; il braccio placebo sottodimensionato impedisce di trarre inferenze sugli effetti corretti per il placebo. Shin et al. hanno utilizzato l'actigrafia per 1 settimana e hanno riscontrato miglioramenti significativi di PSQI e ISI (in modo dose-dipendente, p=0,017–0,037) ma effetti actigrafici non significativi su SOL, TST e SE [34, 34] — suggerendo che la sensibilità dei questionari possa superare la sensibilità della misurazione oggettiva su brevi periodi a questi dosaggi. Il risultato più interessante proviene da Yoon et al., dove il GABA a basso dosaggio di 75 mg ha mostrato un aumento confermato da PSG del sonno N3 (dall'8,6% al 12,9%; p=0,0043) e una riduzione dell'indice di arousal (p=0,0316) [9], mentre il miglioramento della SE non è risultato significativo [9]. Il braccio placebo parallelo ha mostrato miglioramenti comparabili di ISI e PSQI [9], sollevando la possibilità che i miglioramenti intra-gruppo riflettano la regressione verso la media o effetti aspecifici, ma il reperto sull'architettura N3 non ha alcuna spiegazione ovvia di regressione e richiede una replicazione con test inter-gruppo. Se i risultati relativi a N3 e all'indice di arousal sono specifici per il GABA, essi suggeriscono un meccanismo e una curva dose-risposta differenti rispetto all'endpoint globale dell'efficienza del sonno utilizzato negli studi a dosaggio più elevato.
Zafferano: la standardizzazione del dosaggio predice la selettività della misurazione degli esiti.
La preparazione Saffr'activ® a 15,5 mg/giorno ha mostrato miglioramenti nei questionari ma nessun effetto actigrafico [22, 22]. Safr'Inside™ a 30 mg/giorno ha mostrato miglioramenti oggettivi del sonno confermati da EEG insieme a miglioramenti del PSQI negli adulti anziani [5, 5]. Entrambe le preparazioni sono standardizzate a profili di marker differenti [5, 21, 22], e la preparazione a dosaggio più elevato/migliormente standardizzata dimostra il profilo di evidenza più completo. Lo studio di Schuster et al. (n=165) fornisce il confronto di dosaggio più rigoroso (20 mg rispetto a 30 mg), riscontrando effetti simili su AIS e PSS ma tempistiche differenti della risposta SQS (30 mg significativi a 3 settimane, 20 mg a 3 settimane per una metrica differente) [21] — insufficiente a stabilire una chiara soglia di dosaggio ma suggerendo che la somministrazione standardizzata nell'intervallo 20–30 mg sia efficace per gli endpoint soggettivi.
Postbiotici inattivati dal calore: evidenze meccanicistiche convergenti con specificità di popolazione.
Un modello coerente emerge negli studi sui postbiotici inattivati dal calore: gli effetti sono più evidenti nelle popolazioni con un fattore di stress definito (studenti sotto stress da esame, infermiere sotto stress, donne in menopausa, persone con ISI ≥8). Lo studio di 24 settimane con L. gasseri CP2305 su 60 studenti di medicina ha mostrato significativi cambiamenti nell'architettura del sonno EEG e miglioramento del PSQI [14, 14]. Lo studio di 5 settimane con latte fermentato CP2305 su studenti universitari ha mostrato un miglioramento del PSQI significativo nei maschi ma non nelle femmine [17]. Lo studio HT-PS150 su soggetti con scarse capacità di sonno non selezionati (PSQI ≥5) non ha riscontrato alcuna interazione significativa gruppo-tempo su PSQI o ISI nella coorte completa, ma il sottogruppo con ISI ≥8 ha mostrato miglioramenti del PSQI significativamente maggiori [48]. Wu et al. hanno riscontrato una riduzione significativa del cortisolo complessivo ma un miglioramento dell'ansia solo nel sottogruppo ad alta ansia (STAI ≥103) [51]. Watanabe et al., focalizzandosi sull'affaticamento mattutino e sull'insoddisfazione per il sonno (un fenotipo più specifico), hanno riscontrato due fattori OSA-MA significativi insieme a riduzioni del cortisolo e del TNF-α [50]. Questo modello è coerente con un meccanismo in cui la modulazione dell'asse HPA è maggiormente rilevabile su uno sfondo di attivazione ipotalamo-ipofisi-surrene elevata — come osservato nelle popolazioni sotto stress psicologico — e meno rilevabile in soggetti con scarso sonno lieve e aspecifico senza cortisolo elevato al basale.
Lo studio acuto a dose singola di EEG/HRV su CP2305 [10, 10] fornisce un supporto neurofisiologico diretto a questo percorso meccanicistico: RMSSD e potenza alfa sono entrambi aumentati entro 60 minuti da una singola dose in giovani adulti sani. Il potenziamento della potenza alfa è associato a una ridotta attivazione corticale e a un up-regulation parasimpatico. Il fatto che questi effetti si verifichino in modo acuto e in volontari sani suggerisce che il meccanismo non dipenda esclusivamente dal rimodellamento cronico del microbioma intestinale, ma possa anche coinvolgere una rapida segnalazione intestino-vagale tramite la secrezione di serotonina dalle cellule enteroaffini, poiché i dati in vitro dello stesso studio hanno mostrato livelli elevati di 5-HT in condizioni di esposizione a CP2305 [10].
Parametri di riferimento farmaceutici e il problema dell'entità.
I dati di Fase III sul dimdazenil forniscono le ancore di entità dell'effetto più chiare: −20,16 min di WASO confermato da PSG, +31,68 min di TST e +5,55% di SE rispetto al placebo [36]. Lo studio sull'estratto di foglie di mais CLE ha riportato entità dell'effetto (d=0,84 per WASO, d=1,01 per SE) che superano numericamente quelle del dimdazenil, il che — dato il meccanismo proposto di CLE tramite 6-MBOA e il legame con i recettori della melatonina [7] e la modesta dimensione dello studio (n=40 per braccio) [7] — dovrebbe essere considerato preliminare in attesa di una replicazione più ampia e condotta in modo indipendente. Gli effetti actigrafici dell'ashwagandha (SOL, WASO, TST, SE tutti migliorati in due studi con n≥60) occupano un intervallo intermedio plausibile coerente con un lieve meccanismo GABAergico e di riduzione del cortisolo. Gli studi sui composti naturali con le prove oggettive più estese — zafferano (Safr'Inside™ 30 mg), ashwagandha (Shoden® e KSM-66), verbena citriodora (400 mg, 90 giorni), valeriana (VA al 2%, 8 settimane) e GABA (300 mg PSG, dati di architettura N3 a 75 mg) — dimostrano complessivamente effetti su SOL, WASO o TST che sono statisticamente significativi ma nella maggior parte dei casi di magnitudine assoluta inferiore rispetto ai comparatori farmaceutici.
La principale questione irrisolta per l'endpoint autonomico vagale cardiaco è se uno qualsiasi degli ingredienti botanici o postbiotici produca un aumento clinicamente significativo e sostenuto di RMSSD o HF-HRV in un protocollo di sonno dedicato. Il reperto di SDNN della PEA (p=0,024, n=16) [11] e il reperto di RMSSD acuto di CP2305 [10] sono promettenti ma nessuno dei due coinvolge la registrazione autonomica peri-esordio del sonno o una popolazione con insonnia primaria. Sarebbe necessario un disegno di studio che combini actigrafia, HRV del periodo di sonno e una popolazione standardizzata stressata o con insonnia per stabilire se gli effetti autonomici osservati si traducano in miglioramenti della modulazione vagale cardiaca all'esordio del sonno, che è l'endpoint autonomico di Livello 1 specificato in questo protocollo di revisione.
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