Em adultos com insónia primária, perturbação do sono ou stresse psicológico/fisiológico elevado, quais são os bioativos orais de ingrediente único, botânicos padronizados, aminoácidos, minerais e pós-bióticos inativados pelo calor que melhoram a latência do início do sono objetiva, o sono de ondas lentas/arquitetura do sono ou os índices autonómicos vagais cardíacos em comparação com o placebo ou controlo ativo, e que evidência específica da formulação apoia a administração em saquetas de bebidas quentes?
A ashwagandha padronizada (KSM-66 e Shoden®), o açafrão (Safr'Inside™ 30 mg), a valeriana de maior padronização (2% de ácido valeriénico), a Verbena-limão, o extrato de folha de milho e o GABA em dose baixa (75 mg) melhoram a latência do início do sono objetiva ou a arquitetura do sono de ondas lentas em comparação com o placebo sob a forma de cápsulas ou comprimidos, enquanto o L. gasseri CP2305 inativado pelo calor e a palmitoiletanolamida demonstram benefícios autonómicos vagais cardíacos preliminares; nenhuma evidência específica da formulação apoia a administração em saquetas de bebidas quentes para qualquer destes ingredientes.
Resumo
Entre 55 ensaios aleatorizados e controlados por placebo que avaliaram bioativos orais de ingrediente único em adultos com insónia, perturbação do sono ou stresse elevado, as melhorias na latência do início do sono objetiva são demonstradas de forma mais consistente pela valeriana de maior padronização (2% de ácido valeriénico, 200 mg/dia durante 8 semanas) [1, 2], ashwagandha (Shoden® 120 mg/dia e KSM-66 600 mg/dia) [3, 4], açafrão (Safr'Inside™ 30 mg/dia por dispositivo baseado em EEG em adultos mais velhos) [5], Verbena-limão (400 mg/dia durante 90 dias por actigrafia) [6] e extrato de folha de milho (500 mg/dia, grandes dimensões do efeito de actigrafia/EEG) [7]. O GABA de gérmen de arroz fermentado a 300 mg/dia melhorou a latência do sono PSG e a eficiência intra-grupo [8], e uma dose baixa de 75 mg produziu um aumento significativo confirmado por PSG no sono de ondas lentas N3 (8,6% a 12,9%; p=0,0043) [9], representando o único sinal direto da arquitetura do sono de ondas lentas na base de evidência de compostos naturais. Para os índices autonómicos vagais cardíacos, o Lactobacillus gasseri CP2305 inativado pelo calor aumentou de forma aguda o RMSSD e a potência alfa cortical num estudo cruzado de dose única de EEG/HRV [10, 10], e a palmitoiletanolamida (Levagen+® 600 mg/dia) aumentou significativamente o SDNN ao longo de 6 semanas em mulheres com stresse (p=0,024) [11], mas nenhum estudo previu a VFC no início do período de sono como um endpoint primário numa população com insónia ou perturbação do sono. A valeriana de menor padronização (0,8% de ácido valeriénico, 300 mg, 2 semanas) não produziu nenhum benefício significativo do sono objetivo e uma tendência WASO numericamente adversa por PSG [12], enquanto a melatonina 5 mg na abstinência de substâncias pós-aguda não demonstrou efeito significativo em qualquer resultado [13], ilustrando que os resultados nulos se agrupam em redor de uma menor padronização, durações mais curtas e populações cuja perturbação do sono é secundária a condições comórbidas. Os pós-bióticos inativados pelo calor — em particular o CP2305, o SNK12 e o HK-PS23 — demonstram uma supressão convergente do eixo HPA (redução do cortisol salivar e CgA) a par de melhorias subjetivas do sono, mas os efeitos objetivos significativos na arquitetura do sono limitam-se ao estudo de EEG com o CP2305 de 24 semanas em estudantes com stresse crónica [14, 14].
Nenhum ensaio nesta base de evidência avaliou qualquer ingrediente alvo administrado através de um formato de saqueta de bebida quente com recuperação de marcador pós-preparação, avaliação de perda de voláteis ou dados de interação de matriz [15–17]; as condições de processamento térmico estão documentadas apenas para etapas de fabrico (temperaturas de extração de 80–140 °C para concentrados botânicos) [6, 7], e os estudos de administração de pós-bióticos inativados pelo calor confirmam a ausência de organismos viáveis após a esterilização, mas não fornecem dados de biodisponibilidade da bebida reconstituída [17]. Consequentemente, a evidência disponível apoia vários ingredientes únicos como eficazes para o início do sono objetivo e, em menor grau, para a arquitetura do sono de ondas lentas quando administrados sob a forma de cápsula ou comprimido a níveis de padronização definidos, mas não aborda se a administração em saquetas de bebidas quentes preserva o teor bioativo ou a eficácia clínica de qualquer um destes ingredientes.
Diagrama de Fluxo
Pesquisa de artigos
Corpus Elicit
Realizámos uma pesquisa semântica em mais de 138 milhões de artigos académicos do motor de busca Elicit, que inclui todo o Semantic Scholar e OpenAlex.
Executámos estas consultas:
"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
As pesquisas devolveram um total de 500 resultados do Elicit.
Corpus PubMed
Realizámos uma pesquisa semântica em todo o corpus PubMed.
Executámos estas consultas:
"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
As pesquisas devolveram um total de 500 resultados do PubMed.
Recuperámos 675 artigos mais relevantes para a consulta para triagem.
Triagem
Triagem de resumos
Selecionámos fontes com base nos seus resumos que preenchiam estes critérios:
- Ensaio primário aleatorizado: Trata-se de um relatório primário concluído de um ensaio humano aleatorizado, em vez de um protocolo, revisão, editorial, resumo de conferência ou estudo puramente pré-clínico?
- População adulta elegível: O estudo inclui adultos com insónia primária, perturbação do sono/sono não reparador ou stresse psicológico ou fisiológico elevado?
- Ingrediente único oral elegível: O estudo avalia um bioativo químico oral de ingrediente único, aminoácido, mineral, extrato botânico padronizado ou pós-biótico explicitamente inativado pelo calor/inanimado?
- Comparador: O estudo aleatorizado compara a intervenção com um placebo ou um controlo ativo?
Os artigos que falharam qualquer critério foram automaticamente excluídos; todos os outros artigos, incluindo os limítrofes, foram incluídos na triagem.
113 artigos passaram na triagem de resumos e avançaram para a triagem de texto completo.
Na triagem de resumos, o número de artigos excluídos por cada razão principal foi:
- Ensaio primário aleatorizado: n = 84
- População adulta elegível: n = 204
- Ingrediente único oral elegível: n = 258
- Comparador: n = 16
Triagem de texto completo
Em seguida, selecionámos artigos com base no seu texto completo utilizando estes critérios adicionais:
- Desenho e população elegíveis: Trata-se de um ensaio paralelo ou cruzado aleatorizado com dados separáveis para adultos com idade igual ou superior a 18 anos que têm insónia, perturbação do sono, sono não reparador ou stresse psicológico/fisiológico elevado; excluindo relatórios exclusivamente pediátricos e coortes psiquiátricas graves, a menos que estejam disponíveis dados elegíveis separáveis?
- Intervenção de ingrediente único: A intervenção é um ingrediente único oral com uma identidade química/botânica/de estirpe e dose identificáveis; excluindo produtos multi-ingrediente sem um braço exclusivo para o alvo separável, estirpes de probióticos vivos, enzimas termolábeis e intervenções não orais?
- Comparador elegível: Existe um braço de comparador ativo ou de placebo que permite a comparação da intervenção elegível?
- Resultado reportado relevante: O relatório completo mede pelo menos um resultado relevante de sono, autonómico, de fisiologia do stresse ou resultado subjetivo validado de sono/stresse (PSG, EEG do sono, actigrafia, RMSSD, HF-HRV, PEP, PSQI, ISI, VAS de stresse, cortisol ou alfa-amilase)?
Os artigos foram incluídos na análise final apenas se preenchessem todos os critérios; os artigos que falharam ou foram limítrofes em qualquer critério foram excluídos.
55 artigos passaram na triagem de texto completo e avançaram para a extração de dados.
Na triagem de texto completo, o número de artigos excluídos por cada razão principal foi:
- Desenho e população elegíveis: n = 2
- Intervenção de ingrediente único: n = 2
- Resultado reportado relevante: n = 2
- Texto completo não disponível: n = 52
Extração de dados
Pedimos a um modelo de linguagem de grande escala que extraísse cada coluna de dados abaixo de cada artigo. Fornecemos ao modelo as instruções de extração apresentadas abaixo para cada coluna.
- Identidade e padronização do ingrediente: Extrair o nome químico exato ou a espécie botânica e a parte da planta; percentagem/teor de marcadores; nome comercial proprietário; designação da estirpe para pós-bióticos; e tecnologia de administração. Indicar Não reportado se estiver ausente.
- Dose, timing, duração e via: Extrair a dose oral, frequência de administração, timing da administração em relação à hora de deitar, duração do tratamento e forma farmacêutica.
- População e contexto: Extrair as dimensões da amostra aleatorizada e analisada por braço; idade; sexo; condição de elegibilidade para o sono/stresse; e exclusões relevantes para a aplicabilidade.
- Desenho do ensaio e comparador: Extrair o desenho paralelo ou cruzado, rácio de alocação, ocultação, comparador, período de washout se for cruzado, e identificador de registo/protocolo do ensaio.
- Resultados do sono objetivos: Para cada resultado relevante de PSG, EEG do sono ou actigrafia, extrair as médias/desvio padrão (DP) basais e pós-tratamento ou alteração/DP ao nível do braço, unidades, efeito ajustado ao placebo e valor de p para SOL, WASO, TST, eficiência do sono, N3/SWS, potência delta e REM. Não inferir valores em falta.
- Resultados autonómicos: Extrair resultados ao nível do braço, unidades, ponto temporal, efeito ajustado ao placebo e valor de p para RMSSD, HF-HRV, PEP, FC e outros resultados autonómicos previamente especificados. Não inferir valores em falta.
- Resultados subjetivos e neuroendócrinos: Extrair resultados validados de PSQI, ISI, VAS de stresse, cortisol e alfa-amilase com valores/efeito/valor de p ao nível do braço quando reportados.
- Dimensões do efeito e incerteza: Extrair o d de Cohen reportado, o g de Hedges, intervalos de confiança, erros padrão e valores de p para resultados elegíveis. Se nenhuma dimensão do efeito for reportada, indicar Não reportado; não calcular.
- Efeitos adversos e função diurna: Extrair efeitos adversos, efeitos adversos graves, abandonos por efeitos adversos, sedação diurna residual, sonolência diurna e resultados psicomotores/cognitivos.
- Farmacocinética e mecanismo proposto: Extrair informações sobre o Tmax humano ou biodisponibilidade se reportadas, fundamentação da janela de administração e mecanismo proposto. Distinguir claramente o envolvimento do alvo humano medido da hipótese.
- Factos do processo de aleatorização: Extrair a geração de sequências, ocultação da alocação e informações de desequilíbrio basal relevantes para o domínio 1 do RoB 2.
- Factos de desvios à intervenção pretendida: Extrair o cegamento do participante/pessoal, adesão, cointervenções, desvios ao protocolo e população de análise relevante para o domínio 2 do RoB 2.
- Factos de dados de resultados em falta: Extrair a omissão específica de resultados por braço, razões e quaisquer análises de sensibilidade relevantes para o domínio 3 do RoB 2.
- Factos de medição de resultados: Extrair o método de apuramento de resultados, o cegamento do avaliador e a comparabilidade de medições relevantes para o domínio 4 do RoB 2.
- Factos de relato seletivo: Extrair o plano de análise previamente especificado/disponibilidade de registo e a concordância com os resultados reportados relevantes para o domínio 5 do RoB 2.
- Financiamento e conflitos: Extrair a fonte de financiamento, o papel do patrocinador, os conflitos de interesse e a situação profissional do autor.
- Evidência térmica e de processamento: Extrair qualquer evidência específica do ingrediente sobre tratamento térmico, estabilidade a 60–90 C, interações de matriz, integridade do sistema de entrega, perda de voláteis ou recuperação em ensaios pós-preparação. Indicar "Não relatado" se não foi estudado; não inferir a partir da eficácia clínica.
Resultados
Características dos Estudos Incluídos
Os 55 estudos incluídos abrangem uma ampla gama de intervenções de ingrediente único testadas contra placebo ou controlo ativo em adultos com insónia, sono não reparador, perturbação do sono ou stress elevado. A tabela abaixo apresenta a classe do ingrediente, o foco principal da questão de investigação, o desenho do ensaio, a população, a duração do tratamento e se o texto completo foi recuperado para cada estudo.
| Estudo | Texto completo recuperado? | Ingrediente (Nome comercial) | Classe do ingrediente | Foco principal | Desenho | N aleatorizado | População | Duração |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Langade et al., 2019 [3] | Sim | Raiz de ashwagandha (KSM-66) [3] | Botânico padronizado | Resultados do sono na insónia e ansiedade [3] | Paralelo, duplo-cego [3] | 60 [3] | Adultos 18–60 anos, insónia DSM-IV [3] | 10 semanas [3] |
| Deshpande et al., 2020 [4] | Sim | Raiz/folha de ashwagandha (Shoden®) [4] | Botânico padronizado | Qualidade do sono em sono não reparador [4] | Paralelo, duplo-cego [4] | 150 [4] | Adultos saudáveis 18–65 anos, RSQ-W ≤50 [4] | 6 semanas [4] |
| O'Connor et al., 2022 [18] | Sim | Raiz de ashwagandha (Gaia Herbs) [18] | Botânico padronizado | Sono e stress em estudantes universitários [18] | Paralelo, duplo-cego [18] | 60 [18] | Estudantes universitários saudáveis ≥18 anos [18] | 30 dias [18] |
| Pandit et al., 2024 [19] | Sim | Raiz/folha de ashwagandha (Sensoril®) [19] | Botânico padronizado | Redução do stress; relação dose-resposta [19] | Paralelo, duplo-cego [19] | 131 [19] | Adultos 20–58 anos com stress crónico (PSS ≥28) [19] | 8 semanas [19] |
| Choudhary et al., 2017 [20] | Sim | Raiz de ashwagandha (KSM-66) [20] | Botânico padronizado | Stress e gestão de peso [20] | Paralelo, duplo-cego [20] | 52 [20] | Adultos 18–60 anos com stress crónico (PSS >20) [20] | 8 semanas [20] |
| Schuster et al., 2025 [21] | Sim | Açafrão (Safr'Inside™) [21] | Botânico padronizado | Insónia e stress [21] | Paralelo, 3 braços, duplo-cego [21] | 165 [21] | Adultos 18–65 anos, insónia moderada [21] | 4 semanas [21] |
| Pachikian et al., 2021 [22] | Sim | Açafrão (Saffr'activ®) [22] | Botânico padronizado | Qualidade do sono com perturbação do sono ligeira a moderada e ansiedade [22] | Paralelo, duplo-cego [22] | 66 [22] | Adultos 25–70 anos, ISI 7–21 [22] | 6 semanas [22] |
| Láng et al., 2025 [5] | Sim | Açafrão (Safr'Inside™) [5] | Botânico padronizado | Sono e microbioma intestinal em adultos mais velhos [5] | Paralelo, duplo-cego [5] | 52 [5] | Adultos 55–85 anos, PSQI >5 ou ISI >10 [5] | 4 semanas [5] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Sim | Valeriana (Sleeproot®, 2% de ácido valeriénico) [1] | Botânico padronizado | Qualidade do sono com queixas [1] | Paralelo, duplo-cego [1] | 80 [1] | Adultos 18–50 anos, PSQI ≥5 [1] | 8 semanas [1] |
| Thomas, 2024 [2] | Sim | Valeriana (Sleeproot®, 2% de ácido valeriénico) [2] | Botânico padronizado | Efeitos agudos e sustentados do sono de dose única [2] | Paralelo, duplo-cego [2] | 80 [2] | Adultos 18–50 anos, PSQI ≥5 [2] | 8 semanas (endpoint agudo do Dia 1) [2] |
| Taibi et al., 2009 [12] | Sim | Raiz de valeriana (Nature's Resource, 0,8% de ácido valeriénico) [12] | Botânico padronizado | Insónia em mulheres mais velhas [12] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 13 dias [12] | 16 [12] | Mulheres com idades entre 55–80 anos, PSQI ≥5 [12] | 2 semanas por fase [12] |
| Oxman et al., 2007 [23] | Sim | Valeriana (Valerina Forte®) [23] | Botânico padronizado | Insónia autorrelatada [23] | Paralelo, duplo-cego [23] | 405 [23] | Adultos 18–75 anos, PSQI >5, insónia ≥1 mês [23] | 2 semanas [23] |
| Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Sim | Extrato de valeriana 700 mg [24] | Botânico padronizado | Sono em mulheres pós-menopáusicas [24] | Cruzado, triplo-cego, período de washout de 2 semanas [24] | 144 [24] | Mulheres pós-menopáusicas 45–60 anos [24] | 1 mês por fase [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [25] | Sim | Fitosoma de Melissa officinalis (Meloff) [25] | Botânico padronizado (fitosoma) | Qualidade do sono e insónia [25] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 5 dias [25] | 30 [25] | Adultos 18–65 anos com sono não reparador [25] | 2 semanas por fase [25] |
| Bano et al., 2023 [26] | Sim | Extrato de fosfolípidos de Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Botânico padronizado (fitosoma) | Sofrimento emocional e sono [26] | Paralelo, duplo-cego [26] | 100 [26] | Adultos saudáveis 18–60 anos com sofrimento emocional moderado ou PSQI >5 [26] | 3 semanas [26] |
| Ngan & Conduit, 2011 [15] | Sim | Chá de ervas Passiflora incarnata [15] | Botânico padronizado (chá) | Qualidade subjetiva do sono em adultos saudáveis [15] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 1 semana [15] | 41 [15] | Adultos saudáveis 18–35 anos com flutuações ligeiras do sono [15] | 1 semana por fase [15] |
| Khalid et al., 2025 [16] | Sim | Camomila (Matricaria chamomilla) vs. chá em pó de Passiflora incarnata [16] | Botânico padronizado (chá) | Insónia primária [16] | Paralelo, 3 braços (sem ocultação explícita declarada) [16] | 90 [16] | Adultos 25–45 anos, insónia primária [16] | 8 semanas [16] |
| Zick et al., 2011 [27] | Sim | Extrato de camomila (Matricaria recutita) [27] | Botânico padronizado | Insónia primária crónica [27] | Paralelo, duplo-cego [27] | 34 [27] | Adultos 18–65 anos, insónia primária DSM-IV ≥6 meses [27] | 28 dias [27] |
| Ha et al., 2019 [28] | Sim | Rizoma de Polygonatum sibiricum [28] | Botânico padronizado | Insónia ligeira [28] | Paralelo, duplo-cego [28] | 80 [28] | Adultos 20–65 anos, insónia ligeira ≥2 meses [28] | 4 semanas [28] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Sim | Extrato de Aloysia citrodora (lúcia-lima) [6] | Botânico padronizado | Qualidade do sono em adultos saudáveis com perturbações [6] | Paralelo, duplo-cego [6] | 71 [6] | Adultos saudáveis (idade média 29,5 anos), má qualidade do sono [6] | 90 dias [6] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Sim | Lúcia-lima (Lippia citriodora, PLX/RelaxPLX) [29] | Botânico padronizado | Stress e qualidade do sono [29] | Paralelo, duplo-cego [29] | 40 [29] | Adultos (média 38,7 anos), PSS >15 e PSQI >5 [29] | 8 semanas + período de washout de 4 semanas [29] |
| Di Minno et al., 2025 [30] | Sim | Extrato de Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, 10% de baicalina) [30] | Botânico padronizado | Insónia primária [30] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 28 dias [30] | 66 [30] | Adultos 18–70 anos, insónia moderada primária ≥1 mês [30] | 56 dias por fase [30] |
| Jiang et al., 2015 [31] | Sim | Cimicífuga (Cimicifuga racemosa, extrato isopropanólico) [31] | Botânico padronizado | Sono em mulheres pós-menopáusicas [31] | Paralelo, duplo-cego [31] | 48 [31] | Mulheres pós-menopáusicas 45–60 anos com perturbação do sono ≥1 mês [31] | 6 meses [31] |
| Rao et al., 2021 [32] | Sim | PEA (Levagen+®, tecnologia LipiSperse® CWD) [32] | Amida de ácido gordo relacionada com canabinóides | Perturbação do sono (PSQI >5) [32] | Paralelo, duplo-cego [32] | 103 [32] | Adultos >18 anos, PSQI >5 [32] | 8 semanas [32] |
| Deb et al., 2025 [11] | Sim | PEA (Levagen+®, tecnologia LipiSperse® CWD) [11] | Amida de ácido gordo relacionada com canabinóides | Stress (VFC e subjetivo) em estudantes universitárias [11] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 6 semanas [11] | 16 [11] | Estudantes universitárias (idade média 22 anos), PSS >13 [11] | 6 semanas por fase [11] |
| Sarris et al., 2019 [33] | Sim | L-teanina (450–900 mg) [33] | Aminoácido | Ansiedade e sono na TAG (adjuvante) [33] | Paralelo, duplo-cego [33] | 46 [33] | Adultos com TAG pelo DSM-5, HAMA ≥16, em tratamento antidepressivo estável [33] | 8 semanas [33] |
| Byun et al., 2018 [8] | Sim | GABA de gérmen de arroz fermentado (Lactobacillus sakei B2-16), 15% de GABA [8] | Aminoácido | Insónia (PSG) [8] | Paralelo, duplo-cego, alocação 3:1 [8] | 40 [8] | Adultos com idade média de 49 anos, PSQI >5, ISI >8 [8] | 4 semanas [8] |
| Shin et al., 2016 [34] | Sim | GABA de gérmen de arroz fermentado (100 mg ou 300 mg) [34] | Aminoácido | Insónia (relação dose-resposta) [34] | Paralelo, 3 braços, duplo-cego [34] | 114 [34] | Adultos ≥30 anos, insónia DSM-IV [34] | 1 semana [34] |
| Yoon et al., 2022 [9] | Sim | GABA de gérmen de arroz fermentado (dose baixa de 75 mg) [9] | Aminoácido | GABA em dose baixa na insónia (PSG) [9] | Paralelo, duplo-cego [9] | 50 [9] | Doentes com insónia [9] | 4 semanas [9] |
| Kärppä et al., 2020 [35] | Sim | Lemborexant (LEM5 e LEM10) [35] | Antagonista duplo do receptor de orexina | Perturbação de insónia (a longo prazo) [35] | Paralelo, 3 braços, duplo-cego (SUNRISE 2) [35] | 949 [35] | Adultos ≥18 anos, insónia DSM-5, ISI ≥15 [35] | Fase controlada por placebo de 6 meses [35] |
| Huang et al., 2023 [36] | Sim | Dimdazenil (EVT201), 2,5 mg, modulador alostérico positivo parcial do GABA-A [36] | Modulador do receptor GABA-A | Perturbação de insónia (Fase III) [36] | Paralelo, duplo-cego, alocação 2:1 [36] | 546 [36] | Adultos ≥18 anos em 66 hospitais na China [36] | 14 dias [36] |
| Luthringer et al., 2009 [37] | Sim | Melatonina de libertação prolongada 2 mg (Circadin) [37] | Melatonina | Insónia primária em idosos [37] | Paralelo, duplo-cego [37] | 40 [37] | Adultos ≥55 anos, insónia primária DSM-IV [37] | 3 semanas [37] |
| Wade et al., 2011 [38] | Sim | Melatonina de libertação prolongada 2 mg (Circadin) [38] | Melatonina | Insónia primária, análise de corte etário [38] | Paralelo, duplo-cego [38] | 930 [38] | Adultos 18–80 anos, insónia primária, SL >20 min [38] | 3 semanas + extensão de 26 semanas [38] |
| Etedali et al., 2022 [39] | Sim | Melatonina 6 mg/dia (3 mg duas vezes ao dia) [39] | Melatonina | Problemas de sono induzidos por ADT no cancro da próstata [39] | Paralelo, duplo-cego [39] | 43 [39] | Homens ≥18 anos com cancro da próstata sob ADT, idade média ~70 anos [39] | 4 semanas [39] |
| Sletten et al., 2018 [40] | Sim | Melatonina 0,5 mg de libertação rápida [40] | Melatonina | Hipertensão do ciclo sono-vigília (DSWPD) [40] | Paralelo, duplo-cego [40] | 116 [40] | Adultos dos 16 aos 65 anos com DSWPD clinicamente diagnosticada [40] | 4 semanas [40] |
| Bondi et al., 2018 [13] | Sim | Melatonina 5 mg [13] | Melatonina | Sono de privação pós-aguda na recuperação de dependência de substâncias [13] | Paralelo, duplo-cego [13] | 70 [13] | Homens com idade ≥18 anos em recuperação residencial de dependência de substâncias [13] | 28 dias [13] |
| Ballester et al., 2019 [41] | Sim | Agomelatina 25 mg (agonista MT1/MT2, antagonista 5HT2C) [41] | Agonista dos receptores de melatonina | Sono e ritmo circadiano em adultos com perturbação do espetro do autismo (PEA) e deficiência intelectual (DI) [41] | Cruzado, triplo-cego, período de washout de 2 semanas [41] | 23 [41] | Adultos dos 18 aos 65 anos com PEA e deficiência intelectual [41] | 12 semanas por fase [41] |
| Um et al., 2019 [42] | Sim | Extrato de farelo de arroz (γ-orizanol 4,5 mg/g) [42] | Botânico padronizado | Perturbação do sono (polissonografia) [42] | Paralelo, duplo-cego [42] | 50 [42] | Adultos, idade média ~44 anos, PSQI ≥5 [42] | 2 semanas [42] |
| Kim et al., 2019 [43] | Sim | Hidrolisado de caseína alfa-s1 (Lactium®) [43] | Péptido bioativo | Perturbação do sono ligeira a moderada [43] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 4 semanas [43] | 48 [43] | Adultos com idade média de 49 anos, PSQI >5 [43] | 4 semanas por fase [43] |
| Kim et al., 2007 [44] | Sim | Hidrolisado de caseína alfa-s1 (Lactium) [44] | Péptido bioativo | Sintomas relacionados com o stress em mulheres [44] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 3 semanas [44] | 63 [44] | Mulheres com idade >18 anos com sintomas relacionados com o stress [44] | 30 dias por fase [44] |
| Eckert et al., 2024 [45] | Sim | Hidrolisado de peixe (Peptidyss®, péptidos de sardinha) [45] | Péptido bioativo | Má qualidade do sono (PSQI >6) [45] | Cruzado, duplo-cego, período de washout de 4 semanas [45] | 35 (PP) [45] | Adultos alemães saudáveis dos 35 aos 60 anos, PSQI >6 [45] | 4 semanas por fase [45] |
| Ayabe et al., 2024 [46] | Sim | β-lactolina (péptido de soro de leite, 1,6 mg/dia) [46] | Péptido bioativo | Ansiedade traço e stress subjetivo [46] | Paralelo, duplo-cego [46] | 56 [46] | Adultos dos 45 aos 64 anos com baixa saúde psicológica auto-relatada [46] | 6 semanas [46] |
| Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Sim | Piceatannol (PIC) 10 mg/dia a partir de sementes de maracujá [47] | Polifenol | Qualidade do sono (WASO) em adultos saudáveis [47] | Paralelo, duplo-cego [47] | 76 [47] | Adultos saudáveis dos 20 aos 59 anos [47] | 4 semanas [47] |
| Doma et al., 2026 [7] | Sim | Extrato de folha de milho (CLE, 0,2–0,3% de 6-MBOA) [7] | Botânico padronizado | Qualidade do sono em adultos com dificuldade em adormecer/manter o sono [7] | Paralelo, triplo-cego [7] | 80 [7] | Adultos saudáveis dos 18 aos 65 anos com ≥2 episódios de perturbação do sono/semana durante ≥1 mês [7] | 28 dias [7] |
| Lee et al., 2025 [48] | Sim | Limosilactobacillus fermentum PS150 tratado termicamente (HT-PS150) [48] | Pós-biótico inativado por calor | Sono deficiente (PSQI ≥5) [48] | Paralelo, duplo-cego [48] | 84 [48] | Adultos dos 20 aos 60 anos, PSQI ≥5, ISI <22 [48] | 8 semanas [48] |
| Nishida et al., 2019 [14] | Sim | Lactobacillus gasseri CP2305 inativado por calor (comprimidos) [14] | Pós-biótico inativado por calor | Qualidade do sono e ansiedade em estudantes sob stress [14] | Paralelo, duplo-cego [14] | 60 [14] | Estudantes de medicina sob stress crónico de exames [14] | 24 semanas [14] |
| Nishida et al., 2017 [17] | Sim | Lactobacillus gasseri CP2305 inativado por calor (bebida láctea fermentada) [17] | Pós-biótico inativado por calor | Sono associado ao stress em estudantes [17] | Paralelo, duplo-cego [17] | 32 [17] | Estudantes universitários de medicina (stress de dissecção de cadáveres) [17] | 5 semanas [17] |
| Tanihiro et al., 2026 [10] | Sim | Lactobacillus gasseri CP2305 inativado por calor (comprimidos, estudo de dose única de EEG/VFC) [10] | Pós-biótico inativado por calor | Oscilações alfa cerebrais agudas e stress [10] | Cruzado, duplo-cego, período de washout ≥3 dias [10] | 28 [10] | Adultos saudáveis dos 20 aos 44 anos [10] | Dose única (aguda) [10] |
| Sawada et al., 2022 [49] | Sim | Lactobacillus gasseri CP2305 (comprimidos) [49] | Pós-biótico inativado por calor | Sintomas menopáusicos em mulheres de meia-idade [49] | Paralelo, duplo-cego [49] | 80 [49] | Mulheres dos 40 aos 60 anos [49] | 6 ciclos menstruais [49] |
| Watanabe et al., 2025 [50] | Sim | Lactiplantibacillus plantarum SNK12 inativado por calor [50] | Pós-biótico inativado por calor | Sonolência ao despertar; modulação do eixo HPA [50] | Paralelo, duplo-cego [50] | 56 [50] | Adultos japoneses saudáveis (idade média ~49 anos) com fadiga matinal [50] | 4 semanas [50] |
| Wu et al., 2022 [51] | Sim | Lactobacillus paracasei PS23 inativado por calor (HK-PS23) [51] | Pós-biótico inativado por calor | Stress e ansiedade em enfermeiras (PSS ≥27) [51] | Paralelo, duplo-cego [51] | 70 [51] | Enfermeiras, PSS ≥27 [51] | 8 semanas [51] |
| Hirose et al., 2013 [52] | Sim | Lactobacillus plantarum L-137 inativado por calor (comprimido LP20) [52] | Pós-biótico inativado por calor | Infeções respiratórias agudas (URTI) e função imunitária sob stress laboral [52] | Paralelo, duplo-cego [52] | 78 [52] | Adultos com idade média de 50,6 anos, stress psicológico (BJSQ >41) [52] | 12 semanas [52] |
| Komano et al., 2018 [53] | Sim | Lactococcus lactis JCM 5805 inativado por calor (LC-Plasma) [53] | Pós-biótico inativado por calor | Imunidade e fadiga em atletas [53] | Paralelo, duplo-cego [53] | 51 [53] | Atletas masculinos saudáveis (~20 anos) [53] | 13 dias [53] |
| Eungpinichpong, 2018 [54] | Sim | Extrato de Kaempferia parviflora 360 mg/dia [54] | Botânico padronizado | Stress fisiológico e psicológico [54] | Paralelo, duplo-cego [54] | 80 [54] | Adultos saudáveis dos 24 aos 46 anos, stress moderado [54] | 14 dias [54] |
| Ito et al., 2014 [55] | Sim | Extrato de espargos tratado com enzimas (ETAS) [55] | Botânico padronizado | Hormonas do stress e sono [55] | Estudo 1: paralelo; Estudo 2: cruzado, período de washout de 2 semanas [55] | Estudo 1: 20; Estudo 2: 18 [55] | Homens adultos saudáveis [55] | 7 dias [55] |
Os 55 ensaios cobrem 14 categorias amplas de ingredientes. A ashwagandha está representada por cinco ensaios que utilizam três extratos (KSM-66, Shoden®, Sensoril®) [3, 4, 18–20]. O açafrão aparece em três ensaios, todos utilizando os extratos padronizados Safr'Inside™ ou Saffr'activ® [5, 21, 22]. A valeriana está representada por quatro ensaios que empregam dois níveis de padronização (0,8% e 2% de ácido valeriânico) [1, 2, 12, 23]. O GABA de gérmen de arroz fermentado figura em três ensaios de variação de dose em diferentes níveis de dose (75, 100 e 300 mg) [8, 9, 34]. O Lactobacillus gasseri CP2305 inativado por calor é avaliado em quatro ensaios com diferentes desenhos e populações [10, 14, 17, 49]. Os comparadores farmacêuticos incluem lemborexante (SUNRISE 2, n=949) [35] e dimdazenil (Fase III, n=546) [36], fornecendo parâmetros de referência de ensaios de grande escala. As dimensões da amostra variam de 16 [11] a 949 [35], e as durações dos ensaios variam desde uma única dose aguda [10] até 24 semanas [14]. Foram utilizados desenhos cruzados em 12 ensaios [10–12, 15, 24, 25, 30, 41, 43–45, 55]. A maioria dos estudos foi financiada por fabricantes de ingredientes ou entidades comerciais, uma consideração que se aplica amplamente a esta base de evidências.
Efeitos
Resultados Objetivos do Sono
A tabela abaixo apresenta os dados objetivos de sono disponíveis extraídos de polissonografia, EEG de sono e actigrafia, organizados por ingrediente. Sempre que as médias e o desvio padrão (DP) a nível do braço do estudo estão disponíveis, estes são reportados; quando apenas a significância ou a direção são indicadas, isso é assinalado. Os estudos que não reportam dados objetivos de sono são listados com uma notação correspondente.
| Ingrediente | Estudo | Método de medição | SOL (ativo vs. placebo) | WASO (ativo vs. placebo) | TST (ativo vs. placebo) | Eficiência do sono (ativo vs. placebo) | Outros achados da arquitetura |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/dia) [3] | Langade et al., 2019 [3] | Actigrafia | Pós-tratamento: 29,00 (7,14) vs. 33,94 (7,65) min; p=0,019 [3] | Não reportado [3] | Não reportado [3] | Linha de base: 75,63% (2,70) vs. 75,14% (3,73); Pós-tratamento: 83,48% (2,83) vs. 79,68% (3,59); p<0,001 [3] | Não reportado [3] |
| Ashwagandha (Shoden®, 120 mg/dia) [4] | Deshpande et al., 2020 [4] | Actigrafia | Linha de base: 13,6 (8,0) vs. 14,3 (9,9); Pós-tratamento: 9,9 (5,5) vs. 12,2 (6,4) min; p<0,01 [4] | Linha de base: 82,6 (35,4) vs. 80,7 (31,3); Pós-tratamento: 70,4 (32,1) vs. 82,7 (36,2) min; p<0,05 [4] | Linha de base: 359,8 (50,4) vs. 370,6 (46,8); Pós-tratamento: 377,1 (46,8) vs. 351,7 (41,5) min; p<0,001 [4] | Linha de base: 78,9% (8,4) vs. 79,6% (6,8); Pós-tratamento: 82,6% (7,0) vs. 78,9% (7,4); p<0,01 [4] | Não reportado [4] |
| Ashwagandha (Gaia Herbs, 700 mg/dia) [18] | O'Connor et al., 2022 [18] | Apenas questionário | Não reportado objetivamente [18] | Não reportado [18] | Não reportado [18] | Não reportado [18] | Não reportado [18] |
| Ashwagandha (Sensoril®, 125/250/500 mg/dia) [19] | Pandit et al., 2024 [19] | Apenas questionário | Não reportado [19] | Não reportado [19] | Não reportado [19] | Não reportado [19] | Não reportado [19] |
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/dia) [20] | Choudhary et al., 2017 [20] | Apenas questionário | Não reportado [20] | Não reportado [20] | Não reportado [20] | Não reportado [20] | Não reportado [20] |
| Açafrão (Safr'Inside™, 20 mg ou 30 mg/dia) [21] | Schuster et al., 2025 [21] | Apenas questionário | Não reportado objetivamente [21] | Não reportado [21] | Não reportado [21] | Não reportado [21] | Não reportado [21] |
| Açafrão (Saffr'activ®, 15,5 mg/dia) [22] | Pachikian et al., 2021 [22] | Actigrafia | Linha de base: 16,4 (18,9) vs. 9,6 (11,4); Semana 6: 14,7 (16,1) vs. 7,5 (6,3) min; sem efeito de grupo sig. [22] | Linha de base: 97,7 (30,7) vs. 83,4 (25,8); Semana 6: 103,3 (30,5) vs. 81,8 (26,6) min; sem efeito de grupo sig. [22] | Linha de base: 368,8 (48,3) vs. 387,8 (27,3); Semana 6: 376,7 (42,5) vs. 379,7 (34,9) min; sem efeito de grupo sig. [22] | Linha de base: 76,0% (8,2) vs. 80,4% (5,4); Semana 6: 75,4% (7,8) vs. 80,2% (5,7); sem efeito de grupo sig. [22] | O TIB aumentou significativamente com o açafrão (p=0,023) [22] |
| Açafrão (Safr'Inside™, 30 mg/dia) [5] | Láng et al., 2025 [5] | Monitor de sono baseado em EEG (Dreem 3) | SOL: Linha de base 14,3 (6,9) vs. 14,7 (7,4); Seguimento: 11,3 (5,2) vs. 17,5 (9,3) min; p=0,03. LtPS: 15,2 (7,1) vs. 23,7 (12,6) min; p=0,003 [5] | Seguimento: 24,5 (12,7) vs. 42,6 (17,5) min; p=0,0004 [5] | Sem diferença significativa (p=0,6) [5] | A ES aumentou com o açafrão; p=0,04 (subjetivo) [5]; ES objetiva p=0,2 [5] | REM e N3/SWS: sem diferença sig. [5] |
| Valerian (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg/dia) [1] | Shekhar et al., 2023 [1] | Actigrafia de pulso + subconjunto de PSG (n=40) | Alteração na SOL: VE −10,89 (4,98) vs. placebo +5,34 (4,17) min; p<0,05 [1] | Não reportado [1] | Alteração no TST: VE +75,21 (34,05) vs. placebo −74,58 (31,33) min; p<0,05 [1] | Melhoria; p<0,05 [1] | Tendências de REM e NREM3, sem significância [1] |
| Valerian (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg, dose única) [2] | Thomas, 2024 [2] | Actigrafia de pulso | Dia 1: SOL VE 76,47 (9,74) vs. placebo (sem valor direto); alteração −12,91 (8,67) vs. +52,34 (12,14) min; p<0,05 [2] | Não reportado [2] | Dia 1: TST VE 328,93 (10,54) vs. linha de base 306,09 (7,61) min; alteração vs. placebo p<0,05 [2] | Dia 1: SE 68,76% (2,07) vs. linha de base 66,40% (1,67); p<0,05 vs. placebo [2] | Não reportado [2] |
| Valerian (0,8% VA, 300 mg, cruzado) [12] | Taibi et al., 2009 [12] | PSG + actigrafia | Sem diferenças significativas em qualquer medida [12] | O WASO aumentou com valerian (+17,7 ± 25,6 min; p=0,02 vs. linha de base; NS vs. placebo) [12] | Sem significância [12] | Sem significância [12] | Sem diferenças significativas no SWS ou REM [12] |
| Valerian (Valerina Forte®, 600 mg) [23] | Oxman et al., 2007 [23] | Apenas diário de sono (sem actigrafia/PSG) | Não medido objetivamente [23] | Não medido [23] | Não medido [23] | Não medido [23] | Não medido [23] |
| Valerian 700 mg/dia [24] | Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Apenas questionário | Não medido objetivamente [24] | Não medido [24] | Não medido [24] | Não medido [24] | Não medido [24] |
| Fitossoma de Melissa officinalis (Meloff, 400 mg/dia) [25] | Di Pierro et al., 2024 [25] | Dispositivo vestível (Garmin VenuSq) + ISI | O SWS aumentou 15% com o tratamento [25] | Não reportado especificamente [25] | Não reportado especificamente [25] | Não reportado especificamente [25] | O REM diminuiu 10% com o tratamento; SWS +15% [25] |
| Extrato fosfolipídico de Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/dia) [26] | Bano et al., 2023 [26] | Apenas questionário | Não medido objetivamente [26] | Não medido [26] | Não medido [26] | Não medido [26] | Não medido [26] |
| Chá de Passiflora incarnata (2 g) [15] | Ngan & Conduit, 2011 [15] | PSG + diário de sono | SOL: Passiflora Md=15 vs. Placebo Md=8 min; NS (p>0,01) [15] | Não reportado [15] | TST: 411,89 (37,65) vs. 398,33 (48,35) min; NS [15] | SE: 87,73% (9) vs. 85,72% (11,85); NS; d de Cohen=0,34 [15] | SWS e REM: sem diferenças significativas [15] |
| Camomila (Matricaria recutita, 270 mg duas vezes ao dia) [27] | Zick et al., 2011 [27] | Apenas diário de sono | Não medido objetivamente [27] | Não medido [27] | Não medido [27] | Não medido [27] | Não medido [27] |
| Camomila vs. chá de Passiflora (1 g/dia) [16] | Khalid et al., 2025 [16] | PSQI + biomarcadores (sem PSG/actigrafia) | Não medido objetivamente [16] | Não medido [16] | Não medido [16] | Não medido [16] | Não medido [16] |
| Rizoma de Polygonatum sibiricum (500 mg/dia) [28] | Ha et al., 2019 [28] | Actigrafia | Sem significância [28] | WASO: sem interação significativa (p=0,275) [28] | Linha de base PS: 365 (66,0); Semana 4: 373 (68,9) min vs. placebo 354 (71,0) e 346 (60,7); p de interação=0,046 [28] | SE: sem interação significativa (p=0,522) [28] | Não reportado [28] |
| Lúcia-lima (Aloysia citrodora, 400 mg/dia) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Actigrafia | Linha de base: 3,7 (0,9) vs. 3,0 (0,9); Pós: 2,9 (0,8) vs. 3,2 (0,8) (unidades de actigrafia); p=0,001 [6] | FU: 28,7 (9,2) vs. 35,0 (13,5) min; p=0,001 [6] | Não reportado [6] | FU: 93,3% (2,5) vs. 91,5% (3,4); p=0,001 [6] | Despertares: 2,0 (0,6) vs. 2,2 (0,6); p=0,001 [6] |
| Lúcia-lima (RelaxPLX, 400 mg/dia) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Fitbit vestível | % de tempo acordado: 11,6% vs. 11,3% (tendência NS) [29] | Não reportado especificamente [29] | % de minutos a dormir: 88,4% vs. 88,6% (NS) [29] | Não reportado [29] | REM 23,0% vs. 19,0%; sono profundo 18,6% vs. 16,8% (sem valores de p) [29] |
| Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, 400 mg/dia) [30] | Di Minno et al., 2025 [30] | Não especificado (VAS + PSQI como primário) | Melhoria significativa (p<0,001) [30] | Não reportado [30] | Melhoria significativa (p<0,001) [30] | Melhoria significativa (p<0,001) [30] | Não reportado [30] |
| Cimífuga (extrato isopropanólico) [31] | Jiang et al., 2015 [31] | PSG | Não reportado [31] | Diminuiu 15,8% vs. placebo; r=0,404, p=0,009 [31] | Não reportado [31] | Aumentou vs. placebo; r=0,391, p=0,010 [31] | Não reportado [31] |
| Extrato de farelo de arroz (RBS, γ-orizanol, 1000 mg/dia) [42] | Um et al., 2019 [42] | PSG | Diminuiu; p=0,047 [42] | Diminuição não significativa [42] | +11,7 (29,9) min; p=0,019 (ajustado) [42] | +2,9% (7,7); p=0,010 (ajustado) [42] | O sono do estágio 2 aumentou (p=0,022); tendência da potência delta p=0,067 [42] |
| Extrato de folha de milho (CLE, 500 mg/dia, 60 min antes de deitar) [7] | Doma et al., 2026 [7] | Actigrafia + EEG/EOG | SOL: Dia 14 p=0,008 (d=0,54); Dia 28: p=0,054 (d=0,57) [7] | Dia 14: 81,74 (42,49) vs. 129,45 (67,90) min; p=0,001 (d=0,84). Dia 28: 73,71 (39,79) vs. 111,41 (67,92) min; p=0,007 (d=0,67) [7] | Melhoria significativa no Dia 28 [7] | Dia 14: 80,96% (7,77) vs. 71,39% (10,91); p=0,001 (d=1,01). Dia 28: 81,03% (9,63) vs. 74,04% (13,46); p=0,007 (d=0,59) [7] | Sono não REM +35,7 min CLE vs. −10,6 min placebo no Dia 28; REM melhorou nos Dias 14 e 28 [7] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/dia) [32] | Rao et al., 2021 [32] | Actigrafia + diário de sono | Redução significativa na SOL no grupo PEA vs. placebo [32] | Não reportado [32] | Sem diferença significativa entre os grupos [32] | Sem diferença significativa entre os grupos [32] | Não reportado [32] |
| L-teanina (450–900 mg/dia adjuvante) [33] | Sarris et al., 2019 [33] | Sem medição objetiva do sono | Não medido [33] | Não medido [33] | Não medido [33] | Não medido [33] | Não medido [33] |
| Gérmen de arroz fermentado com GABA (300 mg/dia) [8] | Byun et al., 2018 [8] | PSG | Pré: 13,4 (15,7); Pós: 5,7 (6,2) min; p=0,001 (intra-grupo) [8] | Não reportado [8] | Não reportado [8] | Pré: 79,4% (12,9); Pós: 86,1% (10,5); p=0,018 (intra-grupo) [8] | Não reportado [8] |
| Gérmen de arroz fermentado com GABA (100 mg ou 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 [34] | Actigrafia (1 semana) | Pós: 300 mg 30,92 (17,66); 100 mg 36,49 (33,68); placebo 37,74 (33,35) min; p=0,162 (efeito de grupo NS) [34] | Não reportado [34] | Pós: 300 mg 314,0 (61,6); 100 mg 305,1 (73,1); placebo 298,5 (62,7) min; p=0,413 [34] | Pós: 300 mg 76,06%; 100 mg 74,11%; placebo 71,34%; p=0,146 [34] | Não reportado [34] |
| Gérmen de arroz fermentado com GABA (75 mg de dose baixa) [9] | Yoon et al., 2022 [9] | PSG | Linha de base: 9,0 (12,6); Pós: 4,8 (4,6) min; p=0,0038 (intra-grupo) [9] | Não reportado [9] | Não reportado [9] | Linha de base: 86,5%; Pós: 88,0%; p=0,2972 (NS) [9] | Sono N3: linha de base 8,6% → pós 12,9%; p=0,0043. Índice de despertares melhorado p=0,0316 [9] |
| Hidrolisado de alfa-s1 caseína (Lactium®, 300 mg/dia) [43] | Kim et al., 2019 [43] | Actigrafia + PSG | SOL: todas as fases melhoraram; sem diferença significativa entre os grupos (p=0,437) [43] | WASO: melhorou em ambas as fases; diferença entre grupos NS (p=0,551) [43] | O TST aumentou em ambas as fases; diferença entre grupos NS (p=0,729) [43] | SE: a actigrafia melhorou significativamente com 4 semanas de ACH; d de Cohen=0,47 [43] | O N3 aumentou após a fase de placebo; NS [43] |
| Hidrolisado de peixe (Peptidyss®, 1396 mg/dia) [45] | Eckert et al., 2024 [45] | Dispositivo vestível + diário de sono | Não reportado [45] | Não reportado [45] | Não reportado [45] | Não reportado [45] | O sono profundo reduziu durante a fase de hidrolisado de peixe (observado no componente PSQI) [45] |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/dia) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Actigrafia | Sem significância [47] | Redução significativa vs. placebo [47] | Não reportado [47] | Não reportado [47] | Não reportado [47] |
| Farelo de arroz (RBS, gama-orizanol) [42] mencionado acima. Extrato de espargo (ETAS, 150 mg/dia) [55] | Ito et al., 2014 [55] | Actigrafia | NS global; subgrupo com SE <90%: tendência para melhoria [55] | Não reportado [55] | NS (405,6 vs. 399,3 min) [55] | NS global; interação de subgrupos [55] | Não reportado [55] |
| HK-PS150 (L. fermentum) [48] | Lee et al., 2025 [48] | Actigrafia Fitbit Inspire 3 | Sem significância (coorte completa) [48] | Sem significância (coorte completa) [48] | Sem significância (coorte completa) [48] | Subgrupo ISI ≥8: melhoria significativamente maior na duração e eficiência do sono [48] | Melatonina noturna aumentada numa proporção maior de participantes com HT-PS150 [48] |
| L. gasseri CP2305 (comprimidos, 24 semanas) [14] | Nishida et al., 2019 [14] | EEG de canal único | SOL para N3 significativamente encurtado [14] | WASO significativamente diminuído [14] | Não reportado [14] | Não reportado [14] | Rácio de potência delta no primeiro ciclo de sono significativamente aumentado [14] |
| L. gasseri CP2305 (leite fermentado, 5 semanas) [17] | Nishida et al., 2017 [17] | Apenas questionário (PSQI) | Não medido objetivamente [17] | Não medido [17] | Não medido [17] | Não medido [17] | Não medido [17] |
| L. gasseri CP2305 (EEG/VHR agudo) [10] | Tanihiro et al., 2026 [10] | Potência alfa do EEG + VHR | Não medido [10] | Não medido [10] | Não medido [10] | Não medido [10] | Potência alfa significativamente maior pós-CP2305 vs. placebo [10] |
| L. gasseri CP2305 (menopausa, 6 ciclos) [49] | Sawada et al., 2022 [49] | Apenas questionário (SMI/GCS) | Não medido objetivamente [49] | Não medido [49] | Não medido [49] | Não medido [49] | Não medido [49] |
| L. plantarum SNK12 (4 semanas) [50] | Watanabe et al., 2025 [50] | Apenas escala subjetiva OSA-MA | Não medido objetivamente [50] | Não medido [50] | Não medido [50] | Não medido [50] | Não medido [50] |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 semanas) [51] | Wu et al., 2022 [51] | Dispositivo vestível Fitbit | WASO: mais curto no grupo HK-PS23 vs. placebo [51] | WASO mais curto [51] | TST: diferença média −50,24 min (SE 14,50); p=0,002 [51] | Não reportado [51] | % de REM diminuiu; sono leve diminuiu no grupo HK-PS23 [51] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 3 semanas) [37] | Luthringer et al., 2009 [37] | PSG | PRM: Pós 13,7 (6,6) vs. placebo 22,6 (13,4) min; p=0,02; Δ=−9 min [37] | NS [37] | NS [37] | NS [37] | Sem diferenças significativas nos estágios de sono [37] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 26 semanas) [38] | Wade et al., 2011 [38] | Diário de sono (subjetivo) | Melhoria significativa na SL (diário) no grupo de 55–80 anos (−15,4 vs. −5,5 min; p=0,014) [38] | Não medido objetivamente [38] | Não medido objetivamente [38] | Não medido objetivamente [38] | Não medido objetivamente [38] |
| Melatonina 6 mg/dia, cancro da próstata ADT [39] | Etedali et al., 2022 [39] | Apenas questionário (PSQI) | Não medido objetivamente [39] | Não medido [39] | Não medido [39] | Não medido [39] | Não medido [39] |
| Melatonina 0,5 mg de libertação rápida, DSWPD [40] | Sletten et al., 2018 [40] | Actigrafia | SOL actigráfico 15,7 min menor (IC 95% −24,41 a −6,89) [40]; Hora de início do sono 34 min mais cedo (IC 95% −60 a −8) [40] | Não relatado [40] | Não relatado [40] | SE T1: +5,14% (IC 95% 2,52–7,76; p<0,001) [40] | Não relatado [40] |
| Melatonina 5 mg, abstinência pós-aguda [13] | Bondi et al., 2018 [13] | Apenas questionário | Não medido objetivamente [13] | Não medido [13] | Não medido [13] | Não medido [13] | Não medido [13] |
| Agomelatina 25 mg, ASD+ID [41] | Ballester et al., 2019 [41] | Monitorização circadiana ambulatória (pulso) | Não especificamente relatado [41] | Não relatado [41] | TST: +83 min (pós 532±121 vs. pré 449±177 min); p=0,016; d=0,55 [41] | Não relatado [41] | Correção da fase circadiana; estabilidade do ritmo melhorada [41] |
| Lemborexant 5 mg/10 mg (SUNRISE 2) [35] | Kärppä et al., 2020 [35] | Diário de sono eletrónico (subjetivo) | sSOL diminuiu significativamente vs. placebo (LEM5 e LEM10) ao Mês 6 e na maioria dos momentos temporais [35] | sWASO diminuiu significativamente vs. placebo [35] | Não relatado na PSG [35] | sSE aumentou significativamente [35] | Não medido por PSG neste relatório [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg (Fase III) [36] | Huang et al., 2023 [36] | PSG | LPS reduzido em 21,65 min vs. linha de base; 6,46 min vs. placebo (p=0,023) [36] | WASO reduzido em 49,67 min vs. linha de base; 20,16 min vs. placebo (p<0,001) [36] | TST aumentado em 71,09 min vs. linha de base; 31,68 min vs. placebo (p<0,001) [36] | SE: +13,26% vs. linha de base; +5,55% vs. placebo (p<0,001) [36] | Estágio 2 mais longo; Estágio 3 e REM mais curtos no grupo dimdazenil [36] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/dia [54] | Eungpinichpong, 2018 [54] | Apenas VFC; sem medição do sono | Não medido [54] | Não medido [54] | Não medido [54] | Não medido [54] | Não medido [54] |
| ETAS (extrato de espargo) [55] | Ito et al., 2014 (Estudo 2) [55] | Actigrafia | NS (15,2 vs. 15,4 min) [55] | Não relatado [55] | NS global; efeito de subgrupo [55] | NS global [55] | Não relatado [55] |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 semanas) [52] | Hirose et al., 2013 [52] | Sem medição do sono | Não medido [52] | Não medido [52] | Não medido [52] | Não medido [52] | Não medido [52] |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 dias) [53] | Komano et al., 2018 [53] | Sem medição do sono | Não medido [53] | Não medido [53] | Não medido [53] | Não medido [53] | Não medido [53] |
| β-lactolina (péptido de soro de leite, 6 semanas) [46] | Ayabe et al., 2024 [46] | Apenas questionário | Não medido objetivamente [46] | Não medido [46] | Não medido [46] | Não medido [46] | Não medido [46] |
Discussão dos Efeitos Objetivos no Sono
Através dos 55 ensaios, apenas um subconjunto fornece dados objetivos de sono de Nível 1 (PSG, dispositivos baseados em EEG validados ou actigrafia em relação a SOL, WASO, TST, SE ou arquitetura do sono). As referências farmacêuticas são instrutivas: o dimdazenil 2,5 mg produziu um TST confirmado por PSG de +71,09 min, WASO de −49,67 min, LPS de −21,65 min e SE de +13,26% em comparação com a linha de base, com efeitos ajustados ao placebo de +31,68 min para TST, −20,16 min para WASO, −6,46 min para LPS e +5,55% para SE [36]. O lemborexant 5 e 10 mg produziram de forma semelhante melhorias sustentadas e estatisticamente significativas no SOL e WASO subjetivos ao longo de 6 meses [35], embora a publicação do SUNRISE 2 não tenha incluído dados de PSG para este período de relatório [35]. Estes valores enquadram a magnitude dos efeitos na literatura de compostos naturais.
Entre os botânicos com evidência de actigrafia multiparâmetro ou PSG, o extrato de folha de milho (CLE) demonstrou as maiores dimensões de efeito: d de Cohen=1,01 para a eficiência do sono no Dia 14, d=0,84 para o WASO e d=0,54 para o SOL, sustentado até ao Dia 28 [7]. O sono não-REM aumentou 35,7 min no grupo CLE em comparação com uma diminuição de 10,6 min no grupo placebo [7]. Estas dimensões de efeito são superiores às observadas com agentes farmacêuticos nesta revisão e devem ser interpretadas com cautela, dada a dimensão modesta da amostra (n=40 por braço) [7] e o registo retrospetivo do ensaio [7].
A Ashwagandha (Shoden® 120 mg/dia) produziu melhorias actigráficas significativas em todos os quatro parâmetros primários do sono (SOL p<0,01, WASO p<0,05, TST p<0,001, SE p<0,01) em 144 sujeitos com sono não reparador [4]. A formulação KSM-66 de dose mais elevada (600 mg/dia) em pacientes com insónia diagnosticada mostrou um encurtamento significativo do SOL (29,00 vs. 33,94 min; p=0,019) e melhoria da SE (83,48% vs. 79,68%; p<0,001) [3]. De notar que a dose de Shoden® é alcançada através de uma padronização de glicósidos comanolídos a 8% concentrada em 120 mg, em comparação com 5% de comanolídos a 600 mg para o KSM-66 [3, 4], o que significa que os teores absolutos de comanolídos não são diretamente comparáveis.
A açafrão (Safr'Inside™ 30 mg/dia) em 52 adultos mais velhos forneceu evidências objetivas baseadas em EEG de SOL reduzido (p=0,03) e latência para o sono persistente (p=0,003), e WASO reduzido (p=0,0004), sem efeitos significativos no TST, REM ou N3 [5]. Em contrapartida, a preparação Saffr'activ® a 15,5 mg/dia em 66 adultos com perturbações do sono ligeiras a moderadas não mostrou efeitos significativos de grupo em nenhum parâmetro actigráfico, embora o TIB tenha aumentado (p=0,023) e os resultados baseados em questionários tenham melhorado [22, 22]. Esta discrepância na padronização da dose pode explicar parte da divergência: Saffr'activ® fornece 0,9 mg de crocinas e 0,7 mg de safranal por cápsula [22], enquanto o Safr'Inside™ é padronizado para >3% de crocinas, >0,2% de safranal, >1% de derivados de picrocrocina e >0,1% de derivados de kaempferol [5, 21].
A evidência da valeriana está dividida. A preparação Sleeproot® de alta padronização (2% de ácido valeriénico, 200 mg/dia administrados 1 hora antes de deitar) produziu melhorias actigráficas significativas no SOL e TST em sujeitos com PSQI ≥5 [1], e mesmo uma única dose produziu melhorias significativas no TST no Dia 1 [2]. Em contrapartida, Taibi et al. não encontraram nenhum benefício significativo com 300 mg de extrato a 0,8% de ácido valeriénico durante 2 semanas em 16 mulheres mais velhas avaliadas por PSG, actigrafia e diário de sono [12]; o WASO aumentou numericamente (embora não de forma significativa em relação ao placebo) com a valeriana [12]. O grande ensaio Oxman baseado na Internet (n=405) encontrou apenas um efeito de autoavaliação global marginalmente significativo (diferença de 5,5%; p=0,04) sem melhoria significativa no parâmetro principal do diário de qualidade do sono [23]. Vários fatores — padronização da dose (0,8% versus 2% de ácido valeriénico), gravidade da população (mulheres mais velhas com insónia versus uma população adulta geral com autopreocupação de insónia) e duração do ensaio (2 semanas versus 8 semanas) — contribuem provavelmente para esta divergência.
A lúcia-lima (Aloysia citrodora/Lippia citriodora) a 400 mg/dia durante 90 dias produziu melhorias actigráficas significativas no SOL, WASO, SE e número de despertares (todos p=0,001) [6] juntamente com níveis aumentados de melatonina noturna (199,7 vs. 174,7 pg/mL; p=0,048) [6]. O ensaio de Martínez-Rodríguez et al. utilizou o mesmo ingrediente e dose, mas baseou-se em dispositivos portáteis Fitbit de grau de consumo, relatando tendências direcionalmente consistentes em REM (23,0% vs. 19,0%) e sono profundo (18,6% vs. 16,8%) sem relatar comparações estatísticas para estes parâmetros [29].
O GABA de gérmen de arroz fermentado a 300 mg/dia produziu melhorias de PSG intragrupo no SOL (13,4 a 5,7 min; p=0,001) e SE (79,4% a 86,1%; p=0,018) em Byun et al. [8], sendo a ausência de relatórios intergrupos uma limitação (o braço placebo tinha apenas n=10 devido à alocação de 3:1) [8]. A preparação de baixa dose de 75 mg rendeu reduções significativas intragrupo na latência do sono por PSG (p=0,0038) e um aumento notável no sono N3 (8,6% a 12,9%; p=0,0043) [9], uma descoberta não relatada nos ensaios de dose mais elevada. O estudo de dose-resposta de Shin et al. encontrou melhorias significativas nas pontuações do PSQI e ISI, mas efeitos actigráficos não significativos no SOL, TST e SE [34, 34].
O L. gasseri CP2305 inativado pelo calor é o único pós-biótico com dados de arquitetura do sono ao nível do EEG. Em 60 estudantes de medicina ao longo de 24 semanas, o CP2305 encurtou significativamente o SOL para o sono N3, diminuiu o WASO e aumentou a proporção de potência delta no primeiro ciclo de sono [14] com valores de eta-quadrado parcial de 0,085–0,120 [14]. A mesma estirpe num desenho cruzado de dose única aguda (n=28) aumentou significativamente a potência alfa no EEG após a ingestão, com um aumento concomitante na RMSSD da VFC [10, 10]. Estes são os únicos ensaios nesta revisão a demonstrar diretamente um mecanismo neurofisiológico — aumento da atividade alfa cortical e do tono vagal cardíaco — de forma aguda após um pós-biótico inativado pelo calor. Outros pós-bióticos (HT-PS150, HK-PS23, SNK12) produziram melhorias apenas em escalas subjetivas ou estimativas baseadas em dispositivos portáteis [48, 50, 51].
Resultados Autonómicos
Os dados autonómicos são escassos em toda a base de evidências. A tabela abaixo resume todos os estudos que relataram RMSSD, SDNN, HF-HRV, proporção LF/HF ou marcadores relacionados.
| Ingrediente | Estudo | Resultado | Direção e magnitude | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| L. gasseri CP2305 (agudo) [10] | Tanihiro et al., 2026 | RMSSD | Aumento significativamente maior vs. placebo [10] | Não relatado numericamente [10] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dia) [11] | Deb et al., 2025 | SDNN | +9,70 ± 6,02 ms (PEA) vs. −5,72 ± 3,14 ms (placebo) [11] | p=0,024 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dia) [11] | Deb et al., 2025 | RMSSD | Tendência para aumento [11] | p=0,087 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dia) [11] | Deb et al., 2025 | HF-HRV | Sem alteração significativa [11] | p=0,965 [11] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/dia [54] | Eungpinichpong, 2018 | RMSSD | Mais elevado no grupo KP [54] | p=0,033 [54] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/dia [54] | Eungpinichpong, 2018 | Proporção LF/HF | Mais baixa no grupo KP [54] | p=0,036 [54] |
| ETAS (extrato de espargo) [55] | Ito et al., 2014 | Potência total e equilíbrio do SNA | Melhoria significativa [55] | p<0,05 e p<0,01 respetivamente [55] |
Apenas sete medições de quatro ensaios fornecem dados de pontos finais autonómicos. O PEA a 600 mg/dia durante 6 semanas em 16 estudantes universitárias stressadas aumentou o SDNN (um marcador global de VFC associado à resiliência autonómica) em 9,70 ms, versus uma redução de 5,72 ms com o placebo (p=0,024) [11], embora o RMSSD (que reflete o tono vagal cardíaco de forma mais específica) tenha apenas demonstrado uma tendência não significativa (p=0,087) [11]. Isto é notável porque a amostra de menor dimensão e a menor potência estatística condicionam a interpretação. O estudo agudo de dose única com CP2305 demonstrou um aumento do RMSSD significativamente maior, um achado importante, mas o desenho do estudo (n=28 cruzado, dose única, estudo de EEG e não um ensaio de sono) limita a inferência direta para os desfechos de sono [10]. Nenhum estudo nesta revisão pré-especificou o RMSSD ou o HF-HRV como ponto final primário de sono ou mediu o tono vagal cardíaco no início do sono num protocolo de sono dedicado.
Desfechos Subjetivos e Neuroendócrinos
A tabela abaixo apresenta o PSQI, o ISI, o cortisol e outros desfechos subjetivos validados, quando reportados com dados de comparação com placebo.
| Ingrediente | Estudo | PSQI (ativo vs. placebo) | ISI (ativo vs. placebo) | Cortisol/neuroendócrino | Principal achado |
|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/dia) [3] | Langade et al., 2019 | Linha de base 13,07 (1,51) vs. 13,47 (1,38); 10 semanas: 9,15 (1,82) vs. 11,8 (1,46); p<0,0001 [3] | Não reportado [3] | HAM-A melhorou; p=0,002 [3] | Melhoria significativa do PSQI |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/dia) [4] | Deshpande et al., 2020 | Não reportado [4] | Não reportado [4] | Não reportado [4] | RSQ-W: aumento de 72% vs. 29% na qualidade do sono (p<0,001) [4] |
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/dia) [20] | Choudhary et al., 2017 | Não reportado [20] | Não reportado [20] | Cortisol sérico: redução de 16,05% às 4 semanas; 22,2% às 8 semanas (p<0,05) [20] | Melhoria significativa do PSS e do cortisol |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/dia) [19] | Pandit et al., 2024 | Não reportado [19] | Não reportado [19] | Cortisol: redução dependente da dose (todas as três doses vs. placebo; p<0,01 a p<0,001). Alfa-amilase: redução dependente da dose [19] | Supressão do eixo HPA dependente da dose |
| Açafrão Safr'Inside™ (20 ou 30 mg/dia) [21] | Schuster et al., 2025 | Não reportado [21] | AIS melhorou vs. placebo (p<0,05); d de Cohen=0,45 [21] | Não reportado [21] | SQS melhorou às 3 semanas (p<0,05 para 30 mg; p<0,01 para 20 mg); PSS reduzido (p=0,01) [21] |
| Açafrão Saffr'activ® (15,5 mg/dia) [22] | Pachikian et al., 2021 | PSQI: qualidade do sono p=0,014; latência p=0,032; duração p=0,013; global p=0,001 melhoraram dentro do braço do açafrão [22] | Não reportado [22] | Não reportado [22] | Facilidade de adormecimento LSEQ melhorada; sem efeito de actigrafia entre grupos [22] |
| Açafrão Safr'Inside™ (30 mg/dia) [5] | Láng et al., 2025 | PSQI global: redução de 21,3% (açafrão) vs. aumento de 8,6% (placebo); p=0,02 [5] | ISI: sem efeito significativo [5] | Não reportado [5] | Eficiência do sono subjetiva: melhorou (p=0,04) |
| Valeriana Sleeproot® (200 mg/dia) [1] | Shekhar et al., 2023 | PSQI diminuiu significativamente vs. placebo nos Dias 14, 28, 56 [1] | Não reportado [1] | Não reportado [1] | BAI reduzido; ESS reduzido; EVA melhorada |
| Valeriana (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Utilizada na elegibilidade; nenhuma alteração significativa reportada [12] | Não reportado [12] | Não reportado [12] | Sem benefício significativo em nenhuma medida |
| Valeriana (600 mg/noite) [23] | Oxman et al., 2007 | Média 11,6 (2,7) vs. 11,5 (2,6); sem alteração significativa [23] | Não reportado [23] | Não reportado [23] | Autoavaliação global marginalmente melhor (5,5%; p=0,04) |
| Valeriana 700 mg/dia [24] | Mirmohammadali et al., 2014 | Linha de base 10,9 ± 3,6; fases de valeriana 7,8 ± 3,4 e 7,4 ± 3,0; p<0,001 [24] | ISI: 2,87 ± 0,62 após valeriana vs. 4,02 ± 0,5 após a fase de placebo; p<0,001 [24] | Não reportado [24] | Melhoria significativa do PSQI e do ISI em mulheres pós-menopáusicas |
| Fitossoma de Melissa officinalis (400 mg/dia) [25] | Di Pierro et al., 2024 | Não reportado (ISI utilizado) [25] | ISI: 6,8 ± 4,1 (tratado) vs. 9,7 ± 3,7 (placebo); p=0,003 [25] | Não reportado [25] | Melhoria do sono autorrelatada de 87% vs. 30% (χ²; p=0,0003) [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/dia) [26] | Bano et al., 2023 | Linha de base 10,9 ± 4,3 vs. 8,6 ± 3,8; Seg. (FU): 3,5 ± 2,6 vs. 6,6 ± 3,3; p<0,001 [26] | Não reportado [26] | Não reportado [26] | Melhoria significativa do PSQI e do bem-estar |
| Chá de Passiflora incarnata [15] | Ngan & Conduit, 2011 | Não reportado [15] | Não reportado [15] | Não reportado [15] | Qualidade no diário de sono: t(40)=2,70; p<0,01 |
| Camomila 270 mg duas vezes ao dia [27] | Zick et al., 2011 | Não reportado [27] | Não reportado [27] | Não reportado [27] | Sem diferenças significativas no diário de sono; tamanhos de efeito moderados (d=0,47–0,61) para SOL, despertares, fadiga |
| Camomila vs. chá de Passiflora [16] | Khalid et al., 2025 | PSQI significativamente melhor com camomila vs. passiflora e controlo [16] | Não reportado [16] | Cortisol reduzido com camomila (5,3→3,1 µg/dL; p<0,01); não com passiflora [16] | Melatonina aumentada com camomila (p<0,001) [16] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/dia) [30] | Di Minno et al., 2025 | PSQI melhorou (p<0,001) [30] | Não reportado [30] | Não reportado [30] | Stress avaliado por EVA diminuiu (p<0,001) |
| Cimiífuga (6 meses) [31] | Jiang et al., 2015 | Diminuiu no grupo de cimífuga (r=0,601; p=0,001); sem significância vs. placebo (r=0,301; p=0,051) [31] | Não reportado [31] | Não reportado [31] | WASO e SE por polissonografia melhoraram significativamente vs. placebo |
| Polygonatum sibiricum (500 mg/dia) [28] | Ha et al., 2019 | AIS: interação significativa grupo × visita (z=−2,1; p=0,035) [28] | Não reportado [28] | Não reportado [28] | Perfusão do mPFC aumentou (p=0,001) |
| Lúcia-lima (400 mg/dia, 90 dias) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 | PSQI geral: significativo (p=0,008); latência p=0,027; eficiência p=0,023 [6] | Não reportado [6] | Melatonina: 199,7 vs. 174,7 pg/mL (p=0,048); cortisol não significativo [6] | Melhorias significativas na actigrafia e nos questionários |
| Lúcia-lima (RelaxPLX, 400 mg/dia, 8 semanas) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 | PSQI: diminuição de 12,2% vs. linha de base (p<0,05) [29] | Não reportado [29] | Cortisol: diminuição de 15,6% vs. linha de base [29] | Stress percebido PSS: diminuição de 10,7% (p<0,05) |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/dia) [32] | Rao et al., 2021 | PSQI melhorou de forma semelhante em ambos os grupos [32] | Não reportado [32] | Não reportado [32] | SOL reduzido; cognição ao despertar melhorada |
| L-teanina (450–900 mg/dia) [33] | Sarris et al., 2019 | Não reportado [33] | ISI geral não significativo (p=0,35); item 4 do ISI (satisfação) melhorou (p=0,015); subgrupo ISI ≤14 significativo (p=0,007) [33] | Não reportado [33] | Sem efeito na ansiedade (HAMA) |
| GABA 300 mg/dia (fermentado) [8] | Byun et al., 2018 | PSQI: 11,0→9,8 (p=0,003); componentes C1 (p=0,002) e C3 (p=0,004) melhoraram [8] | ISI: 14,6→11,5; p<0,0001 [8] | Não reportado [8] | SOL e SE objetivos por polissonografia também melhoraram |
| GABA (100 mg e 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 | PSQI total: ambas as doses diminuíram significativamente vs. placebo (p=0,017 dose baixa, p=0,004 dose alta) [34] | ISI: diminuição dependente da dose (p=0,037) [34] | Não reportado [34] | Subescala de latência do sono melhorada; bem-estar WHO-5 melhorado |
| GABA 75 mg dose baixa [9] | Yoon et al., 2022 | PSQI: 11,2→8,7 (p<0,0001 intragrupo) [9] | ISI: 15,3→10,4 (p<0,0001 intragrupo) [9] | Não reportado [9] | Melhorias semelhantes no grupo placebo (PSQI 10,3→8,3; p=0,002); sem testes entre grupos reportados |
| Hidrolisado de alfa-s1 caseína (Lactium®) [43] | Kim et al., 2019 | PSQI: 9,79→8,51 (ACH); 9,79→8,55 (placebo); diferença entre grupos não significativa [43] | ISI: 12,08→10,04 (ACH); diferença entre grupos não significativa [43] | Não reportado [43] | Diário de sono: TST e SE melhoraram com ACH; SE por actigrafia melhorou às 4 semanas (d=0,47) |
| Hidrolisado de peixe (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | PSQI melhorou com a intervenção (p=0,002); não durante a fase de placebo [45] | Não reportado [45] | Cortisol salivar: sem alterações significativas [45] | Melhoria intragrupo significativa; sem diferença significativa entre grupos |
| β-lactolina (peéptido de soro de leite, 6 semanas) [46] | Ayabe et al., 2024 | Não reportado [46] | Não reportado [46] | Cortisol: não significativo; alfa-amilase: não significativo [46] | Ansiedade de traço PSS melhorou (p=0,046); stress subjetivo PSS melhorou (p=0,043) |
| Melatonina 2 mg PRM (3 semanas, idosos) [37] | Luthringer et al., 2009 | Não reportado [37] | Não reportado [37] | Não reportado [37] | Qualidade do sono LSEQ: 50% vs. 15% de melhoria substancial (p=0,018); SOL por polissonografia −9 min (p=0,02) |
| Melatonina 2 mg PRM (26 semanas) [38] | Wade et al., 2011 | PSQI melhorou significativamente com PRM [38] | Não reportado [38] | Não reportado [38] | Melhoria mantida ao longo de 6 meses; sem efeito de ricochete |
| Melatonina 6 mg (insónia induzida por ADT) [39] | Etedali et al., 2022 | PSQI: 4 domínios melhoraram (p=0,04) [39] | Não reportado [39] | Não reportado [39] | Ansiedade e depressão: não significativas |
| Melatonina 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | PSQI mais baixo com melatonina (p=0,037) [40] | ISI mais baixo com melatonina (p=0,035) [40] | Não reportado [40] | 52,8% vs. 24,0% muito melhorados segundo avaliação clínica (p<0,05) |
| Melatonina 5 mg (abstinência pós-aguda) [13] | Bondi et al., 2018 | PSSQ: sem diferença significativa entre grupos [13] | Não reportado [13] | Não reportado [13] | Sem diferenças significativas em nenhum desfecho |
| Agomelatina 25 mg (ASD+DI) [41] | Ballester et al., 2019 | Não reportado [41] | Não reportado [41] | Não reportado [41] | TST +83 min; correção da fase circadiana |
| Lemborexante 5 mg/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Não reportado [35] | Não reportado [35] | Não reportado [35] | Melhorias significativas em todos os pontos finais subjetivos do diário |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang et al., 2023 | Não reportado [36] | ISI melhorou significativamente [36] | Não reportado [36] | Todos os pontos finais subjetivos e objetivos melhoraram |
| Extrato de farelo de arroz (1000 mg/dia) [42] | Um et al., 2019 | PSQI diminuiu em ambos os grupos; sem diferença significativa entre grupos [42] | Não reportado [42] | Não reportado [42] | ESS significativamente mais baixo no grupo de extrato de farelo de arroz |
| Extrato de folha de milho (CLE, 500 mg/dia) [7] | Doma et al., 2026 | PSQI: ambos os grupos diminuíram (diferença entre grupos não significativa) [7] | Não reportado [7] | Melatonina diminuiu no CLE no Dia 14 (p=0,002); GABA e serotonina não significativos [7] | A actigrafia/EEG mostrou grandes efeitos |
| HT-PS150 (L. fermentum, 8 semanas) [48] | Lee et al., 2025 | PSQI: melhorou ao longo do tempo em ambos os grupos; sem interação significativa [48] | ISI: melhorou ao longo do tempo; sem interação significativa [48] | Cortisol: 69,2% vs. 52,5% apresentaram redução; p=0,128 [48] | Subgrupo ISI ≥8: maior melhoria |
| L. gasseri CP2305 (24 semanas, estudantes) [14] | Nishida et al., 2019 | PSQI significativamente melhorado vs. placebo [14] | Não relatado [14] | CgA salivar significativamente inferior; cortisol NS [14] | Ansiedade traço STAI significativamente reduzida |
| L. gasseri CP2305 (5 semanas, estudantes) [17] | Nishida et al., 2017 | PSQI melhorou no grupo CP2305 (5,44→4,04; p=0,038); significativo nos homens (p=0,004), mas não nas mulheres (p=0,760) [17] | Não relatado [17] | CgA, cortisol, alfa-amilase: NS [17] | Resposta do PSQI específica do sexo |
| L. gasseri CP2305 (mulheres na menopausa) [49] | Sawada et al., 2022 | Não relatado [49] | Não relatado [49] | Não relatado [49] | Pontuações menopáusicas SMI e GCS melhoraram |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 semanas) [51] | Wu et al., 2022 | Não relatado [51] | ISI utilizado para triagem; especificidades NS [51] | Cortisol: redução significativa no grupo HK-PS23 (p=0,043) [51] | A ansiedade melhorou no subgrupo de alta ansiedade (STAI ≥103) |
| L. plantarum SNK12 (4 semanas) [50] | Watanabe et al., 2025 | Não relatado [50] | Não relatado [50] | Cortisol salivar: −0,132 µg/dL (IC 95% −0,239 a −0,026); p=0,016. TNF-α: reduzido (p=0,037) [50] | Sonolência ao despertar OSA-MA melhorou (p=0,032); Iniciação/Manutenção melhorou (p=0,010) |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 semanas) [52] | Hirose et al., 2013 | Não relatado [52] | Não relatado [52] | Não relatado [52] | Incidência de IVRT inferior; função imunitária melhorada |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 dias) [53] | Komano et al., 2018 | Não relatado [53] | Não relatado [53] | Não relatado [53] | Dias de sintomas de fadiga reduzidos |
| Kaempferia parviflora (360 mg, 14 dias) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Não relatado [54] | Não relatado [54] | Alfa-amilase: mencionada mas sem valores quantitativos [54] | HAM-A e SPST-20: ambos os grupos melhoraram, NS entre os grupos |
| ETAS (espargo, 150 mg/dia, 7 dias) [55] | Ito et al., 2014 | Não relatado [55] | Não relatado [55] | CgA salivar diminuiu significativamente (9,4→5,7 pmol/mL; p<0,01) [55]. Cortisol inalterado com ETAS, aumentou com placebo [55] | AIS "despertar precoce" melhorou (p<0,05) |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/dia) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | Não relatado [47] | Não relatado [47] | Não relatado [47] | WASO reduzido na actigrafia; subjetivo NS |
| Hidrolisado de caseína alfa-s1 (150 mg/dia) [44] | Kim et al., 2007 | Não relatado [44] | Não relatado [44] | Não relatado [44] | Questionário de sintomas relacionados com o stress: digestão (p<0,01), cardiovascular (p<0,05), intelectual (p<0,01), emocional (p<0,05), problemas sociais (p<0,05) melhoraram |
Discussão dos Efeitos Subjetivos e Neuroendócrinos
Nos resultados subjetivos, o sinal mais consistente surge para a ashwagandha e o açafrão. As preparações de ashwagandha que utilizam a padronização KSM-66 ou Shoden® melhoram consistentemente a qualidade do sono auto-relatada, com o estudo de 10 semanas com KSM-66 a mostrar uma diminuição do PSQI de 13,07 para 9,15 versus 11,8 no placebo (p<0,0001) [3]. A redução do cortisol com ashwagandha é dependente da dose no ensaio de variação de dose da Sensoril®, atingindo significância estatística em todas as três doses (125, 250, 500 mg/dia) com uma magnitude ascendente [19]. O estudo com KSM-66 de Choudhary et al. relatou uma redução do cortisol sérico de 22,2% após 8 semanas (p<0,05) [20], fornecendo evidência neuroendócrina objetiva para a modulação do eixo HPA.
O açafrão a 30 mg/dia (Safr'Inside™) produziu o perfil de evidência mais completo em adultos mais velhos, com melhorias simultâneas no sono objetivo baseado em EEG (SOL, LtPS, WASO), pontuação global do PSQI (redução de 21,3% versus aumento de 8,6% no placebo; p=0,02) e alterações no microbioma de bactérias produtoras de AGCC [5, 5]. O ensaio de dois braços de Schuster et al. encontrou de forma semelhante melhorias significativas no AIS (d de Cohen=0,45), SQS e PSS com doses de 20 mg e 30 mg [21, 21], sugerindo que a padronização ativa é mais determinante do que a dose dentro deste intervalo.
Para a valeriana, a evidência subjetiva é mais favorável do que os dados objetivos: o PSQI e o ISI melhoraram significativamente em mulheres pós-menopáusicas que utilizaram 700 mg/dia ao longo de duas fases cruzadas [24], e a preparação Sleeproot® de maior padronização produziu uma melhoria consistente do PSQI em múltiplos pontos temporais num ensaio paralelo [1]. O estudo cruzado de Taibi et al. em 16 mulheres mais velhas e o grande ensaio na internet de Oxman falharam ambos em demonstrar uma melhoria significativa do PSQI [12, 23], sendo que o ensaio de Taibi mostrou unicamente o WASO a piorar numericamente com a valeriana [12]. As diferenças de população e de dose entre estes ensaios são discutidas na secção de síntese.
Relativamente aos pós-bióticos inativados pelo calor, os ensaios com L. gasseri CP2305 apresentam um quadro mecanístico coerente: redução da cromogranina A salivar (um marcador de stress simpático), melhoria do PSQI (particularmente nos homens) [17], melhoria das pontuações de ansiedade do STAI, encurtamento da latência do sono medida por EEG, aumento da potência delta [14] e aumento agudo da potência alfa cortical e do RMSSD [10, 10] — apontando todos para a modulação do eixo HPA e autonómica através do eixo intestino-cérebro. O SNK12 inativado pelo calor (L. plantarum) demonstrou separadamente um cortisol salivar reduzido (−0,132 µg/dL; p=0,016) e TNF-α (p=0,037) com melhoria concomitante em dois fatores de sono OSA-MA [50]. O HK-PS23 (L. paracasei) reduziu significativamente o cortisol sanguíneo (p=0,043) e melhorou a ansiedade num subgrupo de alta ansiedade [51]. Estes achados convergentes em diferentes estirpes de pós-bióticos sugerem um efeito de classe que envolve a atenuação do eixo HPA e a modulação pró-vagal.
Efeitos Adversos
A tabela abaixo resume o perfil de efeitos adversos nos estudos incluídos.
| Ingrediente | Estudo | Efeitos adversos notáveis | EAs graves | Desistências por EA |
|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/dia) [3] | Langade et al., 2019 | Nenhum relatado [3] | Nenhum [3] | Não relatado [3] |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/dia) [4] | Deshpande et al., 2020 | Ligeiros, não relacionados com o tratamento [4] | Nenhum [4] | Nenhum [4] |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/dia) [19] | Pandit et al., 2024 | 48% relataram EAs: azia, desconforto abdominal, insónia [19] | Nenhum [19] | Não especificado [19] |
| Açafrão Safr'Inside™ (20–30 mg/dia) [21] | Schuster et al., 2025 | Desconforto GI (dependente da dose: 10 vs. 6 vs. 4 casos) [21] | Nenhum [21] | Nenhum relatado [21] |
| Açafrão Saffr'activ® (15,5 mg/dia) [22] | Pachikian et al., 2021 | Um episódio de palpitações [22] | Nenhum [22] | Um (possivelmente relacionado com o produto) [22] |
| Valeriana Sleeproot® (200 mg/dia) [1] | Shekhar et al., 2023 | Respiratório superior, cefaleia, GI (considerado não relacionado) [1] | Nenhum [1] | Nenhum [1] |
| Valeriana (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Menores, sem diferenças significativas vs. placebo [12] | Nenhum [12] | Nenhum [12] |
| Valeriana (600 mg/noite) [23] | Oxman et al., 2007 | Sem EAs graves; sem diferenças significativas em EAs menores [23] | Nenhum [23] | Não relatado [23] |
| Fitossoma de Melissa officinalis (400 mg/dia) [25] | Di Pierro et al., 2024 | Não relatado [25] | Não relatado [25] | Não relatado [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Bano et al., 2023 | Ligeiro desconforto estomacal (igualmente distribuído) [26] | Nenhum [26] | Nenhum [26] |
| Chá de Passiflora incarnata [15] | Ngan & Conduit, 2011 | Não relatado [15] | Não relatado [15] | Não relatado [15] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/dia) [30] | Di Minno et al., 2025 | Nenhum relatado [30] | Nenhum [30] | Nenhum [30] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/dia) [32] | Rao et al., 2021 | Perda de paladar, qualidade do sono reduzida (PEA); GI, tonturas, pior sono (placebo) [32] | Não relatado [32] | 6 no total (2 PEA, 4 placebo) [32] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/dia) [11] | Deb et al., 2025 | Sem efeitos adversos [11] | Nenhum [11] | Nenhum [11] |
| L-teanina (450–900 mg/dia) [33] | Sarris et al., 2019 | Perturbação do sono, sonolência, GI (ligeiro) [33] | Nenhum [33] | Não explicitamente declarado [33] |
| GABA 300 mg/dia [8] | Byun et al., 2018 | Desconforto abdominal, cefaleia, sonolência (4/40 sujeitos) [8] | Não relatado [8] | Não relatado [8] |
| GABA 100/300 mg/dia [34] | Shin et al., 2016 | 5 pacientes (4,4%) relataram EAs [34] | Não relatado [34] | Não relatado [34] |
| GABA 75 mg [9] | Yoon et al., 2022 | Nenhum relatado [9] | Nenhum [9] | Nenhum [9] |
| Extrato de farelo de arroz (1000 mg/dia) [42] | Um et al., 2019 | 16 EAs ligeiros no total; nenhum grave [42] | Nenhum [42] | Não relatado [42] |
| Hidrolisado de caseína alfa-s1 [43] | Kim et al., 2019 | Prurido/urticária num sujeito do placebo; nenhum no ACH [43] | Nenhum [43] | Nenhum [43] |
| Hidrolisado de peixe (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | 211 no total; 2 graves (não relacionados); 195 ligeiros [45] | 2 (não relacionados) [45] | Não relatado [45] |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/dia) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | 10 (PIC) vs. 24 (placebo); todos ligeiros [47] | Nenhum [47] | Nenhum [47] |
| Extrato de folha de milho (500 mg/dia) [7] | Doma et al., 2026 | Um caso de diarreia no grupo placebo [7] | Nenhum [7] | Nenhum [7] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 3 semanas) [37] | Luthringer et al., 2009 | Cefaleias (iguais em ambos os grupos); sem EAs relacionados com o tratamento [37] | Nenhum [37] | Nenhum [37] |
| Melatonina 2 mg PRM (26 semanas) [38] | Wade et al., 2011 | A maioria ligeira; sem diferenças sig. vs. placebo [38] | 42 relatados; 1 possivelmente relacionado com PRM; 1 morte (placebo) [38] | 59 no total; taxas semelhantes [38] |
| Melatonina 6 mg (cancro da próstata ADT) [39] | Etedali et al., 2022 | Sonolência diurna excessiva em 3 (NS) [39] | Nenhum [39] | Nenhum [39] |
| Melatonina 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | Tonturas, sonolência diurna, diminuição da líbido (taxas semelhantes em ambos os braços) [40] | Nenhum [40] | Nenhum [40] |
| Melatonina 5 mg (recuperação de uso de substâncias) [13] | Bondi et al., 2018 | Fadiga, cefaleia, pesadelos (maior frequência no grupo da melatonina) [13] | Nenhum [13] | 1 por grupo [13] |
| Agomelatina 25 mg (TEA+DI) [41] | Ballester et al., 2019 | Ligeira e transitória; uma elevação de aminotransferase [41] | Nenhum [41] | 1 (enzimas hepáticas) [41] |
| Lemborexant 5/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Sonolência mais comum (mais elevada em LEM10); baixa taxa de EA grave [35] | Baixa taxa, sem mortes [35] | Mais elevada em LEM10 devido à sonolência [35] |
| Dimdazenil 2.5 mg [36] | Huang et al., 2023 | Tonturas 12,53% vs. 5,06%; cefaleia 4,36% vs. 2,25% [36] | 0,54% vs. 1,12% [36] | 3 (tonturas, vertigem, erupção cutânea) vs. 1 [36] |
| Todos os pós-bióticos inativados pelo calor (múltiplos) [14, 49, 50] | Múltiplos | Nenhum evento adverso observado nos ensaios clínicos com CP2305, SNK12 e Sawada CP2305 [14, 49, 50] | Nenhum [14] | Nenhum [14] |
| Kaempferia parviflora (360 mg) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Uma flatulência [54] | Nenhum [54] | Nenhum [54] |
No conjunto das intervenções botânicas e pós-bióticas, o perfil de segurança é globalmente favorável. O achado mais notável é que o ensaio de determinação de dose de ashwagandha Sensoril® relatou eventos adversos em 48% dos participantes, primariamente pirose, desconforto abdominal e dificuldade para dormir [19], embora não tenham ocorrido eventos graves. Esta taxa é superior à relatada noutros ensaios com ashwagandha, refletindo possivelmente o design de três braços com uma recolha mais sistemática de eventos, a utilização de um extrato combinado de raiz e folha, ou efeitos relacionados com a dose. Em contraste, os pós-bióticos inativados pelo calor em todas as estirpes não mostraram eventos adversos nos ensaios que os monitorizaram sistematicamente [14, 49, 50]. Os comparadores farmacêuticos demonstraram somnolência relacionada com a dose com o lemborexant (particularmente a 10 mg) [35] e tonturas com o dimdazenil (12,5% versus 5,1% com placebo) [36], em consonância com os seus mecanismos de ação GABAérgicos e de bloqueio da orexina. A melatonina a 5 mg numa população em recuperação de dependência de substâncias apresentou uma frequência numericamente superior de eventos adversos (fadiga, pesadelos) em comparação com o placebo, embora sem significância estatística [13]. O desempenho psicomotor diurno não ficou comprometido e foi superior com a melatonina de libertação prolongada 2 mg em comparação com o placebo no ensaio PSG de Luthringer et al. [37].
Evidência Específica de Formulação para Administração em Saqueta de Bebida Quente
Entre os 55 estudos incluídos, três utilizaram a administração através de matriz de bebida: o chá de ervas Passiflora incarnata a 2 g/saqueta de chá infundido em água a ferver [15], o pó de camomila e flor-da-paixão de Khalid et al. a 1 g em água quente [16], e a bebida láctea fermentada de Nishida et al. de 2017 contendo CP2305 inativado pelo calor [17]. Nenhum destes ensaios relatou a recuperação de ensaios pós-preparação, a quantificação de perda de voláteis, dados de estabilidade de marcadores ou experiências de interação com a matriz a 60–90°C. O estudo da bebida de Nishida et al. de 2017 confirmou a ausência de bactérias vivas após esterilização a 95°C durante 30 segundos (esterilizador contínuo) [17], estabelecendo a integridade do sistema de administração no sentido em que o estado do pós-biótico inativado pelo calor foi mantido através do processamento térmico, mas não foram relatados dados de biodisponibilidade ou recuperação.
Para os extratos botânicos utilizados na forma de cápsula, o processo de extração daverbena-limão envolveu maceração a <80°C seguida de secagem a vácuo a 60–80°C [6, 29], e o extrato de folha de milho foi submetido a extração com etanol a 80°C e secagem por atomização a 140°C [7]. O ingrediente ETAS à base de espargo foi extraído com água quente a 121°C durante 45 minutos [55]. Nenhum estudo avaliou o modo como estas condições de processamento térmico afetam o teor bioativo final num meio de bebida reconstituída, e nenhum ensaio nesta revisão avaliou um formato de saqueta de bebida quente para qualquer um dos principais ingredientes-alvo (PEA, L-teanina, valeriana padronizada, ashwagandha, GABA, fitossoma de Melissa officinalis ou pós-bióticos inativados pelo calor). Consequentemente, não existe evidência clínica ou físico-química neste conjunto de dados que apoie ou refute a viabilidade da administração em saqueta de bebida quente para qualquer um destes ingredientes.
Síntese
A Tensão Central: Padronização, População e o Significado de "Nulo"
Várias contradições aparentes nos dados dos ensaios resolvem-se quando a gravidade da população, a padronização dos ingredientes e a metodologia de medição dos resultados são consideradas de forma sistemática.
Valeriana: a padronização e a gravidade da população impulsionam a divergência.
O exemplo mais evidente envolve a valeriana. Taibi et al. não encontraram efeito significativo — e uma tendência numericamente adversa no WASO — utilizando 300 mg de ácido valerénico a 0,8% em 16 mulheres mais velhas com insónia confirmada por PSG, avaliada ao longo de 2 semanas [12, 12]. Oxman et al. encontraram apenas um benefício marginal auto-relatado em 405 adultos que se auto-identificaram como tendo insónia, mas que foram recrutados através da televisão [23]. Em contraste, dois ensaios que utilizaram a preparação Sleeproot® (ácido valerénico a 2%) em adultos mais jovens (18–50 anos) com PSQI ≥5 mostraram melhorias significativas na actigrafia no SOL e TST ao longo de 8 semanas, incluindo uma melhoria aguda do TST no Dia 1 com uma única dose [1, 2]. Mirmohammadali et al., utilizando 700 mg em mulheres pós-menopáusicas, encontraram melhorias significativas no PSQI e ISI [24]. A diferença de 2,5 vezes no teor de ácido valerénico entre as preparações (0,8% versus 2%) produz provavelmente efeitos marcadamente diferentes nos recetores GABA, dada a conhecida dependência da dose da ligação do ácido valerénico [1, 2]. Adicionalmente, as mulheres mais velhas (idade média de 69,4 anos) no estudo de Taibi et al. podem representar uma população com fisiopatologia de insónia mais enraizada, menos responsiva a uma modulação GABAérgica ligeira, enquanto as populações de adultos mais jovens nos ensaios com Sleeproot® podem apresentar um fenótipo de insónia mais funcional com maior margem de tratamento. Notavelmente, o ensaio de Taibi teve também uma duração de 2 semanas, enquanto os ensaios positivos com valeriana decorreram durante 8 semanas [1, 2, 12] — uma consideração temporal tendo em conta o mecanismo proposto da valeriana de modulação gradual do GABA.
GABA: significância intragrupo versus intergrupos e um sinal de arquitetura de dose baixa.
Os três ensaios com GABA ilustram coletivamente várias tensões metodológicas. Byun et al. utilizaram PSG e um rácio de alocação de 3:1 (30 GABA, 10 placebo), relatando apenas melhorias intragrupo para os seus endpoints primários (SOL p=0,001; SE p=0,018) [8]; o braço de placebo com falta de potência estatística impede inferências sobre os efeitos ajustados ao placebo. Shin et al. utilizaram actigrafia ao longo de 1 semana e encontraram melhorias significativas no PSQI e ISI (de forma dependente da dose, p=0,017–0,037), mas efeitos não significativos na actigrafia no SOL, TST e SE [34, 34] — sugerindo que a sensibilidade dos questionários pode exceder a sensibilidade da medição objetiva em curtos períodos de tempo a estas doses. O achado mais interessante provém de Yoon et al., onde o GABA em dose baixa de 75 mg demonstrou um aumento confirmado por PSG no sono N3 (8,6% para 12,9%; p=0,0043) e uma redução do índice de despertares (p=0,0316) [9], enquanto a melhoria da SE não foi significativa [9]. O braço de placebo paralelo apresentou melhorias comparáveis no ISI e PSQI [9], levantando a hipótese de que as melhorias intragrupo refletem regressão à média ou efeitos não específicos, mas o achado na arquitetura do sono N3 não tem uma explicação óbvia de regressão e justifica replicação com testes intergrupos. Se os achados relativos ao N3 e ao índice de despertares forem específicos do GABA, estes sugerem um mecanismo e uma curva de dose-resposta diferentes do endpoint de eficiência global do sono utilizado em estudos com doses mais elevadas.
Açafrão: a padronização da dose prediz a seletividade da medição dos resultados.
A preparação Saffr'activ® a 15,5 mg/dia demonstrou melhorias nos questionários, mas sem efeitos na actigrafia [22, 22]. O Safr'Inside™ a 30 mg/dia demonstrou melhorias objetivas do sono confirmadas por EEG, juntamente com melhorias no PSQI em adultos mais velhos [5, 5]. Ambas as preparações encontram-se padronizadas para diferentes perfis de marcadores [5, 21, 22], e a preparação com maior dose e melhor padronização demonstra o perfil de evidência mais completo. O ensaio de Schuster et al. (n=165) fornece a comparação de doses mais rigorosa (20 mg versus 30 mg), encontrando efeitos semelhantes no AIS e PSS, mas diferindo no timing da resposta do SQS (30 mg significativo às 3 semanas, 20 mg às 3 semanas para uma métrica diferente) [21] — insuficiente para estabelecer um limiar de dose claro, mas sugerindo que a administração padronizada dentro do intervalo de 20–30 mg é eficaz para endpoints subjetivos.
Pós-bióticos inativados pelo calor: evidência mecanística convergente com especificidade populacional.
Surge um padrão consistente nos ensaios com pós-bióticos inativados pelo calor: os efeitos são mais evidentes em populações com um fator de stress definido (estudantes sob stress de exames, enfermeiros sob stress, mulheres na menopausa, indivíduos com ISI ≥8). O ensaio de 24 semanas com L. gasseri CP2305 em 60 estudantes de medicina demonstrou alterações significativas na arquitetura do sono por EEG e melhoria no PSQI [14, 14]. O estudo de leite fermentado com CP2305 com a duração de 5 semanas em estudantes universitários demonstrou uma melhoria no PSQI significativa nos homens, mas não nas mulheres [17]. O ensaio com HT-PS150 em maus dormidores não selecionados (PSQI ≥5) não encontrou nenhuma interação grupo-tempo significativa no PSQI ou no ISI na coorte completa, mas o subgrupo com ISI ≥8 apresentou melhorias no PSQI significativamente maiores [48]. Wu et al. encontraram uma redução significativa do cortisol globalmente, mas uma melhoria da ansiedade apenas no subgrupo com alta ansiedade (STAI ≥103) [51]. Watanabe et al., visando a fadiga matinal e a insatisfação com o sono (um fenótipo mais específico), encontraram dois fatores OSA-MA significativos, juntamente com reduções do cortisol e do TNF-α [50]. Este padrão é consistente com um mecanismo em que a modulação do eixo HPA é mais detetável num contexto de ativação hipotálamo-hipófise-suprarrenal elevada — tal como observado em populações sob stress psicológico — e menos detetável em maus dormidores ligeiros e não específicos, sem cortisol elevado no início do estudo.
O estudo agudo de dose única com CP2305 por EEG/VHR [10, 10] fornece suporte neurofisiológico direto para esta via mecanística: o RMSSD e a potência alfa aumentaram num espaço de 60 minutos após uma única dose em adultos jovens saudáveis. A potenciação da potência alfa está associada à redução da ativação cortical e à regulação positiva parassimpática. O facto de estes efeitos ocorrerem de forma aguda e em voluntários saudáveis sugere que o mecanismo não depende exclusivamente da remodelação crónica do microbioma intestinal, podendo também envolver a sinalização rápida intestino-vagal através da secreção de serotonina pelas células enteroecromafins, uma vez que os dados in vitro do mesmo estudo demonstraram níveis elevados de 5-HT sob exposição ao CP2305 [10].
Comparadores farmacêuticos e o problema da magnitude.
Os dados de Fase III do dimdazenil fornecem as âncoras mais claras para a dimensão do efeito: WASO confirmado por PSG de −20,16 min, TST de +31,68 min e SE de +5,55% versus placebo [36]. O ensaio com o extrato de folha de milho CLE relatou dimensões do efeito (d=0,84 para o WASO, d=1,01 para a SE) que excedem numericamente as do dimdazenil, o qual — tendo em conta o mecanismo proposto do CLE através da ligação aos recetores de 6-MBOA e melatonina [7] e a dimensão modesta do ensaio (n=40 por braço) [7] — deve ser considerado preliminar, aguardando uma replicação maior e conduzida de forma independente. Os efeitos da actigrafia com ashwagandha (SOL, WASO, TST e SE melhorados em dois ensaios com n≥60) ocupam um intervalo intermédio plausível, consistente com um mecanismo GABAérgico e redutor do cortisol ligeiro. Os ensaios com compostos naturais com a evidência objetiva mais extensa — açafrão (Safr'Inside™ 30 mg), ashwagandha (Shoden® e KSM-66), verbena-limão (400 mg, 90 dias), valeriana (2% AV, 8 semanas) e GABA (300 mg por PSG, 75 mg de dados de arquitetura N3) — demonstram coletivamente efeitos no SOL, WASO ou TST que são estatisticamente significativos, mas que na maioria dos casos apresentam uma magnitude absoluta inferior à dos comparadores farmacêuticos.
A principal questão por resolver no que respeita ao endpoint autonómico vagal cardíaco é se algum dos ingredientes botânicos ou pós-bióticos produz um aumento clinicamente significativo e sustentado do RMSSD ou da VHR-HF num protocolo de sono dedicado. O achado de SDNN com PEA (p=0,024, n=16) [11] e o achado agudo de RMSSD com CP2305 [10] são promissores, mas nenhum envolve registo autonómico peri-início do sono ou uma população com insónia primária. Seria necessário um design de estudo que combinasse actigrafia, VHR no período de sono e uma população estressada ou com insónia padronizada para apurar se os efeitos autonómicos observados se traduzem em melhorias na modulação vagal cardíaca no início do sono, que constitui o endpoint autonómico de Nível 1 especificado neste protocolo de revisão.
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