En adultos con insomnio primario, alteración del sueño o estrés psicológico/fisiológico elevado, ¿qué compuestos bioactivos orales de un solo ingrediente, botánicos estandarizados, aminoácidos, minerales y postbióticos inactivados por calor mejoran la latencia de inicio del sueño objetivo, el sueño de ondas lentas/arquitectura del sueño o los índices autonómicos vagales cardíacos frente al placebo o control activo, y qué evidencia específica de la formulación respalda la administración en saquitos de bebida caliente?
La ashwagandha estandarizada (KSM-66 y Shoden®), el azafrán (Safr'Inside™ 30 mg), la valeriana de mayor estandarización (2% de ácido valerénico), la hierba Luisa, el extracto de hoja de maíz y el GABA en dosis bajas (75 mg) mejoran la latencia de inicio del sueño objetivo o la arquitectura del sueño de ondas lentas en comparación con el placebo en forma de cápsulas o comprimidos, mientras que L. gasseri CP2305 inactivado por calor y la palmitoiletanolamida muestran beneficios autonómicos vagales cardíacos preliminares; ninguna evidencia específica de la formulación respalda la administración en saquitos de bebida caliente para ninguno de estos ingredientes.
Resumen
Entre 55 ensayos aleatorizados y controlados con placebo que evaluaron compuestos bioactivos orales de un solo ingrediente en adultos con insomnio, alteración del sueño o estrés elevado, las mejoras en la latencia de inicio del sueño objetivo se demuestran de manera más consistente con la valeriana de mayor estandarización (2% de ácido valerénico, 200 mg/día durante 8 semanas) [1, 2], ashwagandha (Shoden® 120 mg/día y KSM-66 600 mg/día) [3, 4], azafrán (Safr'Inside™ 30 mg/día mediante dispositivo basado en EEG en adultos mayores) [5], hierba Luisa (400 mg/día durante 90 días mediante actigrafía) [6] y extracto de hoja de maíz (500 mg/día, tamaños de efecto grandes en actigrafía/EEG) [7]. El GABA procedente de germen de arroz fermentado a 300 mg/día mejoró la latencia y la eficiencia del sueño por PSG intragrupo [8], y una dosis baja de 75 mg produjo un aumento significativo confirmado por PSG en el sueño de ondas lentas N3 (del 8,6% al 12,9%; p=0,0043) [9], lo que representa la única señal directa de arquitectura de sueño de ondas lentas en la base de evidencia de compuestos naturales. En cuanto a los índices autonómicos vagales cardíacos, Lactobacillus gasseri CP2305 inactivado por calor aumentó de forma aguda el RMSSD y la potencia alfa cortical en un estudio cruzado de dosis única de EEG/HRV [10, 10], y la palmitoiletanolamida (Levagen+® 600 mg/día) aumentó significativamente el SDNN durante 6 semanas en mujeres con estrés (p=0,024) [11], pero ningún estudio especificó a priori la VFC peri-inicio del sueño como criterio de valoración principal en una población con insomnio o alteración del sueño. La valeriana de menor estandarización (0,8% de ácido valerénico, 300 mg, 2 semanas) no produjo ningún beneficio significativo en el sueño objetivo y mostró una tendencia numéricamente adversa en la WASO mediante PSG [12], mientras que la melatonina 5 mg en la abstinencia post-aguda de sustancias no mostró ningún efecto significativo en ningún resultado [13], lo que ilustra que los resultados nulos se agrupan en torno a una menor estandarización, duraciones más cortas y poblaciones cuya alteración del sueño es secundaria a afecciones comórbidas. Los postbióticos inactivados por calor —en particular CP2305, SNK12 y HK-PS23— muestran una supresión convergente del eje HPA (reducción del cortisol salival y de la CgA) junto con mejoras subjetivas del sueño, pero los efectos objetivos significativos sobre la arquitectura del sueño se limitan al estudio de EEG con CP2305 de 24 semanas en estudiantes con estrés crónico.[14, 14]
Ningún ensayo en esta base de evidencia evaluó ningún ingrediente diana administrado mediante un formato de saquito de bebida caliente con recuperación de marcadores posteriores a la preparación, evaluación de la pérdida de volátiles o datos de interacción con la matriz [15–17]; las condiciones de procesamiento térmico se documentan únicamente para las etapas de fabricación (temperaturas de extracción de 80-140 °C para concentrados botánicos) [6, 7], y los estudios de administración de postbióticos inactivados por calor confirman la ausencia de organismos viables tras la esterilización, pero no proporcionan datos de biodisponibilidad en bebida reconstituida [17]. En consecuencia, la evidencia disponible respalda varios ingredientes individuales como eficaces para el inicio del sueño objetivo y, en menor medida, para la arquitectura del sueño de ondas lentas cuando se administran en forma de cápsulas o comprimidos a niveles de estandarización definidos, pero no aborda si la administración en saquitos de bebida caliente preserva el contenido bioactivo o la eficacia clínica de ninguno de estos ingredientes.
Diagrama de flujo
Búsqueda de artículos
Corpus de Elicit
Realizamos una búsqueda semántica en más de 138 millones de artículos académicos del motor de búsqueda Elicit, que incluye la totalidad de Semantic Scholar y OpenAlex.
Ejecutamos estas consultas:
"adult insomnia sleep onset latency polysomnography actigraphy randomized placebo glycine GABA L-theanine ashwagandha valerian Melissa Passiflora saffron lime peel palmitoylethanolamide"
"adult stress randomized placebo RMSSD HF-HRV cardiac vagal tone PEP palmitoylethanolamide Levagen LipiSperse heat killed Lactobacillus gasseri CP2305 oral"
Las búsquedas devolvieron un total de 500 resultados de Elicit.
Corpus de PubMed
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Recuperamos 675 artículos más relevantes para la consulta para su cribado.
Cribado
Cribado de resúmenes
Seleccionamos las fuentes basándonos en sus resúmenes que cumplían estos criterios:
- Ensayo primario aleatorizado: ¿Se trata de un informe primario completado de un ensayo humano aleatorizado, en lugar de un protocolo, revisión, editorial, resumen de conferencia o estudio puramente preclínico?
- Población adulta elegible: ¿Incluye el estudio a adultos con insomnio primario, alteración del sueño/sueño no reparador o estrés psicológico o fisiológico elevado?
- Monocomponente oral elegible: ¿Evalúa el estudio un compuesto bioactivo químico, aminoácido, mineral, extracto botánico estandarizado o postbiótico explícitamente inactivado por calor/inanimado de administración oral y de un solo ingrediente?
- Comparador: ¿Compara el estudio aleatorizado la intervención con un placebo o un control activo?
Los artículos que no cumplían ningún criterio fueron excluidos automáticamente; todos los demás artículos, incluidos los limítrofes, fueron seleccionados.
113 artículos superaron el cribado de resúmenes y pasaron al cribado de texto completo.
En el cribado de resúmenes, el número de artículos excluidos por cada motivo principal fue:
- Ensayo primario aleatorizado: n = 84
- Población adulta elegible: n = 204
- Monocomponente oral elegible: n = 258
- Comparador: n = 16
Cribado de texto completo
A continuación, seleccionamos los artículos basándonos en su texto completo utilizando estos criterios adicionales:
- Diseño y población elegibles: ¿Se trata de un ensayo aleatorizado paralelo o cruzado con datos separables para adultos de 18 años o más que padecen insomnio, alteración del sueño, sueño no reparador o estrés psicológico/fisiológico elevado; excluyendo los informes exclusivamente pediátricos y las cohortes psiquiátricas graves, a menos que se disponga de datos elegibles separables?
- Intervención de un solo ingrediente: ¿Es la intervención un ingrediente oral único con una identidad química/botánica/de cepa y dosis identificables; excluyendo productos con múltiples ingredientes sin un brazo separable exclusivo para el objetivo, cepas probióticas vivas, enzimas termolábiles e intervenciones no orales?
- Comparador elegible: ¿Existe un brazo de comparación con placebo o activo que permita comparar la intervención elegible?
- Resultado relevante informado: ¿Mide el informe completo al menos un resultado relevante de sueño, autonómico, de fisiología del estrés o subjetivo validado de sueño/estrés (PSG, EEG de sueño, actigrafía, RMSSD, HF-HRV, PEP, PSQI, ISI, VAS-estrés, cortisol o alfa-amilasa)?
Los artículos se incluyeron en el análisis final solo si cumplían todos los criterios; los artículos que no cumplieron o fueron limítrofes en cualquier criterio fueron excluidos.
55 artículos superaron el cribado de texto completo y pasaron a la extracción de datos.
En el cribado de texto completo, el número de artículos excluidos por cada motivo principal fue:
- Diseño y población elegibles: n = 2
- Intervención de un solo ingrediente: n = 2
- Resultado relevante informado: n = 2
- Texto completo no disponible: n = 52
Extracción de datos
Pedimos a un modelo lingüístico grande que extrajera cada columna de datos a continuación de cada artículo. Dimos al modelo las instrucciones de extracción que se muestran a continuación para cada columna.
- Identidad y estandarización del ingrediente: Extraiga el nombre químico exacto o la especie botánica y la parte de la planta; el porcentaje/contenido del marcador; el nombre comercial registrado; la designación de la cepa para los postbióticos; y la tecnología de administración. Indique No informado si está ausente.
- Dosis, pauta temporal, duración y vía: Extraiga la dosis oral, la frecuencia de administración, el momento de administración en relación con la hora de acostarse, la duración del tratamiento y la forma farmacéutica.
- Población y entorno: Extraiga los tamaños de muestra aleatorizados y analizados por brazo; la edad; el sexo; la afección de elegibilidad de sueño/estrés; y las exclusiones relevantes para la aplicabilidad.
- Diseño del ensayo y comparador: Extraiga el diseño paralelo/cruzado, la proporción de asignación, el enmascaramiento, el comparador, el periodo de lavado si es cruzado y el registro del ensayo/identificador del protocolo.
- Resultados objetivos de sueño: Para cada resultado relevante de PSG, EEG de sueño o actigrafía, extraiga las medias/DE o el cambio/DE basales y posteriores al tratamiento a nivel de brazo, las unidades, el efecto ajustado por placebo y el valor p para SOL, WASO, TST, eficiencia del sueño, N3/SWS, potencia delta y REM. No infiera valores faltantes.
- Resultados autonómicos: Extraiga los resultados a nivel de brazo, las unidades, el momento temporal, el efecto ajustado por placebo y el valor p para RMSSD, HF-HRV, PEP, FC y otros resultados autonómicos especificados a priori. No infiera valores faltantes.
- Resultados subjetivos y neuroendocrinos: Extraiga los resultados validados de PSQI, ISI, VAS de estrés, cortisol y alfa-amilasa con los valores/efecto/valor p a nivel de brazo cuando se informen.
- Tamaños del efecto e incertidumbre: Extraiga la d de Cohen informada, la g de Hedges, los intervalos de confianza, los errores estándar y los valores p para los resultados elegibles. Si no se informa ningún tamaño del efecto, indique No informado; no lo calcule.
- Acontecimientos adversos y función diurna: Extraiga los acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, abandonos por acontecimientos adversos, sedación diurna residual, somnolencia diurna y resultados psicomotores/cognitivos.
- Farmacocinética y mecanismo propuesto: Extraiga información sobre el Tmax humano o la biodisponibilidad si se informa, la justificación de la ventana de administración y el mecanismo propuesto. Distinga claramente la interacción con el objetivo humano medida de la hipótesis.
- Datos del proceso de aleatorización: Extraiga la generación de secuencias, la ocultación de la asignación y la información sobre el desequilibrio basal relevante para el dominio 1 de RoB 2.
- Datos sobre desviaciones de la intervención prevista: Extraiga el enmascaramiento de los participantes/personal, la adherencia, las cointervenciones, las desviaciones del protocolo y la población de análisis relevante para el dominio 2 de RoB 2.
- Datos sobre la ausencia de resultados: Extraiga la falta de datos específica del resultado por brazo, los motivos y cualquier análisis de sensibilidad relevante para el dominio 3 de RoB 2.
- Datos de medición de resultados: Extraiga el método de determinación de los resultados, el enmascaramiento del evaluador y la comparabilidad de las mediciones relevantes para el dominio 4 de RoB 2.
- Datos de notificación selectiva: Extraiga la disponibilidad del plan de análisis preespecificado/registro y la concordancia con los resultados informados relevantes para el dominio 5 de RoB 2.
- Financiación y conflictos: Extraiga la fuente de financiación, el papel del patrocinador, los conflictos de intereses y el empleo de los autores.
- Evidencia térmica y de procesamiento: Extraiga cualquier evidencia específica del ingrediente sobre el tratamiento térmico, la estabilidad a 60–90 C, las interacciones matriciales, la integridad del sistema de liberación, la pérdida de volátiles o la recuperación analítica posterior a la preparación. Indique No informado si no se ha estudiado; no infiera a partir de la eficacia clínica.
Resultados
Características de los estudios incluidos
Los 55 estudios incluidos abarcan una amplia gama de intervenciones de un solo ingrediente evaluadas frente a placebo o control activo en adultos con insomnio, sueño no reparador, alteración del sueño o estrés elevado. La siguiente tabla registra la clase de ingrediente, el enfoque de la pregunta de investigación primaria, el diseño del ensayo, la población, la duración del tratamiento y si se recuperó el texto completo para cada estudio.
| Estudio | ¿Texto completo recuperado? | Ingrediente (nombre comercial) | Clase de ingrediente | Enfoque primario | Diseño | N aleatorizado | Población | Duración |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Langade et al., 2019 [3] | Sí | Raíz de ashwagandha (KSM-66) [3] | Botánico estandarizado | Resultados del sueño en insomnio y ansiedad [3] | Paralelo, doble ciego [3] | 60 [3] | Adultos de 18 a 60 años, insomnio DSM-IV [3] | 10 semanas [3] |
| Deshpande et al., 2020 [4] | Sí | Raíz/hoja de ashwagandha (Shoden®) [4] | Botánico estandarizado | Calidad del sueño en sueño no reparador [4] | Paralelo, doble ciego [4] | 150 [4] | Adultos sanos de 18 a 65 años, RSQ-W ≤50 [4] | 6 semanas [4] |
| O'Connor et al., 2022 [18] | Sí | Raíz de ashwagandha (Gaia Herbs) [18] | Botánico estandarizado | Sueño y estrés en estudiantes universitarios [18] | Paralelo, doble ciego [18] | 60 [18] | Estudiantes universitarios sanos ≥18 años [18] | 30 días [18] |
| Pandit et al., 2024 [19] | Sí | Raíz/hoja de ashwagandha (Sensoril®) [19] | Botánico estandarizado | Reducción del estrés; respuesta a la dosis [19] | Paralelo, doble ciego [19] | 131 [19] | Adultos de 20 a 58 años con estrés crónico (PSS ≥28) [19] | 8 semanas [19] |
| Choudhary et al., 2017 [20] | Sí | Raíz de ashwagandha (KSM-66) [20] | Botánico estandarizado | Estrés y control de peso [20] | Paralelo, doble ciego [20] | 52 [20] | Adultos de 18 a 60 años con estrés crónico (PSS >20) [20] | 8 semanas [20] |
| Schuster et al., 2025 [21] | Sí | Azafrán (Safr'Inside™) [21] | Botánico estandarizado | Insomnio y estrés [21] | Paralelo, de 3 brazos, doble ciego [21] | 165 [21] | Adultos de 18 a 65 años, insomnio moderado [21] | 4 semanas [21] |
| Pachikian et al., 2021 [22] | Sí | Azafrán (Saffr'activ®) [22] | Botánico estandarizado | Calidad del sueño con trastornos del sueño de leves a moderados y ansiedad [22] | Paralelo, doble ciego [22] | 66 [22] | Adultos de 25 a 70 años, ISI 7–21 [22] | 6 semanas [22] |
| Láng et al., 2025 [5] | Sí | Azafrán (Safr'Inside™) [5] | Botánico estandarizado | Sueño y microbioma intestinal en adultos mayores [5] | Paralelo, doble ciego [5] | 52 [5] | Adultos de 55 a 85 años, PSQI >5 o ISI >10 [5] | 4 semanas [5] |
| Shekhar et al., 2023 [1] | Sí | Valeriana (Sleeproot®, 2% de ácido valerénico) [1] | Botánico estandarizado | Calidad del sueño con molestias [1] | Paralelo, doble ciego [1] | 80 [1] | Adultos de 18 a 50 años, PSQI ≥5 [1] | 8 semanas [1] |
| Thomas, 2024 [2] | Sí | Valeriana (Sleeproot®, 2% de ácido valerénico) [2] | Botánico estandarizado | Efectos agudos y sostenidos en el sueño de una dosis única [2] | Paralelo, doble ciego [2] | 80 [2] | Adultos de 18 a 50 años, PSQI ≥5 [2] | 8 semanas (variable principal aguda en el día 1) [2] |
| Taibi et al., 2009 [12] | Sí | Raíz de valeriana (Nature's Resource, 0,8% de ácido valerénico) [12] | Botánico estandarizado | Insomnio en mujeres mayores [12] | Cruzado, doble ciego, lavado de 13 días [12] | 16 [12] | Mujeres de 55 a 80 años, PSQI ≥5 [12] | 2 semanas por fase [12] |
| Oxman et al., 2007 [23] | Sí | Valeriana (Valerina Forte®) [23] | Botánico estandarizado | Insomnio autoinformado [23] | Paralelo, doble ciego [23] | 405 [23] | Adultos de 18 a 75 años, PSQI >5, insomnio ≥1 mes [23] | 2 semanas [23] |
| Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Sí | Extracto de valeriana 700 mg [24] | Botánico estandarizado | Sueño en mujeres posmenopáusicas [24] | Cruzado, triple ciego, lavado de 2 semanas [24] | 144 [24] | Mujeres posmenopáusicas de 45 a 60 años [24] | 1 mes por fase [24] |
| Di Pierro et al., 2024 [25] | Sí | Fitosoma de Melissa officinalis (Meloff) [25] | Botánico estandarizado (fitosoma) | Calidad del sueño e insomnio [25] | Cruzado, doble ciego, lavado de 5 días [25] | 30 [25] | Adultos de 18 a 65 años con sueño no reparador [25] | 2 semanas por fase [25] |
| Bano et al., 2023 [26] | Sí | Extracto fosfolipídico de Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Botánico estandarizado (fitosoma) | Malestar emocional y sueño [26] | Paralelo, doble ciego [26] | 100 [26] | Adultos sanos de 18 a 60 años con malestar emocional moderado o PSQI >5 [26] | 3 semanas [26] |
| Ngan & Conduit, 2011 [15] | Sí | Infusión de Passiflora incarnata [15] | Botánico estandarizado (infusión) | Calidad subjetiva del sueño en adultos sanos [15] | Cruzado, doble ciego, lavado de 1 semana [15] | 41 [15] | Adultos sanos de 18 a 35 años con fluctuaciones leves del sueño [15] | 1 semana por fase [15] |
| Khalid et al., 2025 [16] | Sí | Manzanilla (Matricaria chamomilla) vs. infusión en polvo de Passiflora incarnata [16] | Botánico estandarizado (infusión) | Insomnio primario [16] | Paralelo, de 3 brazos (sin enmascaramiento explícito indicado) [16] | 90 [16] | Adultos de 25 a 45 años, insomnio primario [16] | 8 semanas [16] |
| Zick et al., 2011 [27] | Sí | Extracto de manzanilla (Matricaria recutita) [27] | Botánico estandarizado | Insomnio primario crónico [27] | Paralelo, doble ciego [27] | 34 [27] | Adultos de 18 a 65 años, insomnio primario DSM-IV ≥6 meses [27] | 28 días [27] |
| Ha et al., 2019 [28] | Sí | Rizoma de Polygonatum sibiricum [28] | Botánico estandarizado | Insomnio leve [28] | Paralelo, doble ciego [28] | 80 [28] | Adultos de 20 a 65 años, insomnio leve ≥2 meses [28] | 4 semanas [28] |
| Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Sí | Extracto de Aloysia citrodora (hierba luisa) [6] | Botánico estandarizado | Calidad del sueño en adultos sanos con alteraciones [6] | Paralelo, doble ciego [6] | 71 [6] | Adultos sanos (edad media 29,5 años), mala calidad del sueño [6] | 90 días [6] |
| Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Sí | Hierba luisa (Lippia citriodora, PLX/RelaxPLX) [29] | Botánico estandarizado | Estrés y calidad del sueño [29] | Paralelo, doble ciego [29] | 40 [29] | Adultos (media 38,7 años), PSS >15 y PSQI >5 [29] | 8 semanas + periodo de lavado de 4 semanas [29] |
| Di Minno et al., 2025 [30] | Sí | Extracto de Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, 10% de baicalina) [30] | Botánico estandarizado | Insomnio primario [30] | Cruzado, doble ciego, lavado de 28 días [30] | 66 [30] | Adultos de 18 a 70 años, insomnio primario moderado ≥1 mes [30] | 56 días por fase [30] |
| Jiang et al., 2015 [31] | Sí | Cimífuga (Cimicifuga racemosa, extracto isopropanólico) [31] | Botánico estandarizado | Sueño en mujeres posmenopáusicas [31] | Paralelo, doble ciego [31] | 48 [31] | Mujeres posmenopáusicas de 45 a 60 años con alteración del sueño ≥1 mes [31] | 6 meses [31] |
| Rao et al., 2021 [32] | Sí | PEA (Levagen+®, tecnología LipiSperse® CWD) [32] | Amida de ácido graso relacionada con endocannabinoides | Alteración del sueño (PSQI >5) [32] | Paralelo, doble ciego [32] | 103 [32] | Adultos >18 años, PSQI >5 [32] | 8 semanas [32] |
| Deb et al., 2025 [11] | Sí | PEA (Levagen+®, tecnología LipiSperse® CWD) [11] | Amida de ácido graso relacionada con endocannabinoides | Estrés (VRC y subjetivo) en estudiantes universitarias [11] | Cruzado, doble ciego, lavado de 6 semanas [11] | 16 [11] | Estudiantes universitarias (edad media 22 años), PSS >13 [11] | 6 semanas por fase [11] |
| Sarris et al., 2019 [33] | Sí | L-teanina (450–900 mg) [33] | Aminoácido | Ansiedad y sueño en el TAG (complementario) [33] | Paralelo, doble ciego [33] | 46 [33] | Adultos con TAG según el DSM-5, HAMA ≥16, bajo tratamiento antidepresivo estable [33] | 8 semanas [33] |
| Byun et al., 2018 [8] | Sí | GABA de germen de arroz fermentado (Lactobacillus sakei B2-16), 15% de GABA [8] | Aminoácido | Insomnio (polisomnografía) [8] | Paralelo, doble ciego, asignación 3:1 [8] | 40 [8] | Adultos con una edad media de 49 años, PSQI >5, ISI >8 [8] | 4 semanas [8] |
| Shin et al., 2016 [34] | Sí | GABA de germen de arroz fermentado (100 mg o 300 mg) [34] | Aminoácido | Insomnio (respuesta a la dosis) [34] | Paralelo, de 3 brazos, doble ciego [34] | 114 [34] | Adultos ≥30 años, insomnio DSM-IV [34] | 1 semana [34] |
| Yoon et al., 2022 [9] | Sí | GABA de germen de arroz fermentado (dosis baja de 75 mg) [9] | Aminoácido | GABA en dosis baja en el insomnio (polisomnografía) [9] | Paralelo, doble ciego [9] | 50 [9] | Pacientes con insomnio [9] | 4 semanas [9] |
| Kärppä et al., 2020 [35] | Sí | Lemborexant (LEM5 y LEM10) [35] | Antagonista de los receptores de orexina dual | Trastorno de insomnio (a largo plazo) [35] | Paralelo, de 3 brazos, doble ciego (SUNRISE 2) [35] | 949 [35] | Adultos ≥18 años, insomnio DSM-5, ISI ≥15 [35] | Fase controlada con placebo de 6 meses [35] |
| Huang et al., 2023 [36] | Sí | Dimdazenil (EVT201), 2,5 mg, modulador alostérico positivo parcial de GABA-A [36] | Modulador de los receptores GABA-A | Trastorno de insomnio (Fase III) [36] | Paralelo, doble ciego, asignación 2:1 [36] | 546 [36] | Adultos ≥18 años en 66 hospitales de China [36] | 14 días [36] |
| Luthringer et al., 2009 [37] | Sí | Melatonina de liberación prolongada 2 mg (Circadin) [37] | Melatonina | Insomnio primario en ancianos [37] | Paralelo, doble ciego [37] | 40 [37] | Adultos ≥55 años, insomnio primario DSM-IV [37] | 3 semanas [37] |
| Wade et al., 2011 [38] | Sí | Melatonina de liberación prolongada 2 mg (Circadin) [38] | Melatonina | Insomnio primario, análisis de corte de edad [38] | Paralelo, doble ciego [38] | 930 [38] | Adultos de 18 a 80 años, insomnio primario, latencia del sueño >20 min [38] | 3 semanas + extensión de 26 semanas [38] |
| Etedali et al., 2022 [39] | Sí | Melatonina 6 mg/día (3 mg dos veces al día) [39] | Melatonina | Problemas de sueño inducidos por TDA en cáncer de próstata [39] | Paralelo, doble ciego [39] | 43 [39] | Hombres ≥18 años con cáncer de próstata bajo TDA, edad media de ~70 años [39] | 4 semanas [39] |
| Sletten et al., 2018 [40] | Sí | Melatonina de liberación rápida 0.5 mg [40] | Melatonina | Trastorno por retraso de la fase de sueño-vigilia (DSWPD) [40] | Paralelo, doble ciego [40] | 116 [40] | Adultos de 16 a 65 años con DSWPD diagnosticada clínicamente [40] | 4 semanas [40] |
| Bondi et al., 2018 [13] | Sí | Melatonina 5 mg [13] | Melatonina | Sueño de abstinencia post-aguda en la recuperación por consumo de sustancias [13] | Paralelo, doble ciego [13] | 70 [13] | Varones ≥18 años en recuperación residencial por consumo de sustancias [13] | 28 días [13] |
| Ballester et al., 2019 [41] | Sí | Agomelatina 25 mg (agonista MT1/MT2, antagonista 5HT2C) [41] | Agonista del receptor de melatonina | Sueño y ritmo circadiano en adultos con TEA+DI [41] | Cruzado, triple ciego, lavado de 2 semanas [41] | 23 [41] | Adultos de 18 a 65 años con TEA y discapacidad intelectual [41] | 12 semanas por fase [41] |
| Um et al., 2019 [42] | Sí | Extracto de salvado de arroz (γ-orizanol 4.5 mg/g) [42] | Botánico estandarizado | Alteración del sueño (PSG) [42] | Paralelo, doble ciego [42] | 50 [42] | Adultos, edad media ~44 años, PSQI ≥5 [42] | 2 semanas [42] |
| Kim et al., 2019 [43] | Sí | Hidrolizado de caseína alfa-s1 (Lactium®) [43] | Péptido bioactivo | Alteración del sueño de leve a moderada [43] | Cruzado, doble ciego, lavado de 4 semanas [43] | 48 [43] | Adultos con una edad media de 49 años, PSQI >5 [43] | 4 semanas por fase [43] |
| Kim et al., 2007 [44] | Sí | Hidrolizado de caseína alfa-s1 (Lactium) [44] | Péptido bioactivo | Síntomas relacionados con el estrés en mujeres [44] | Cruzado, doble ciego, lavado de 3 semanas [44] | 63 [44] | Mujeres >18 años con síntomas relacionados con el estrés [44] | 30 días por fase [44] |
| Eckert et al., 2024 [45] | Sí | Hidrolizado de pescado (Peptidyss®, péptidos de sardina) [45] | Péptido bioactivo | Mala calidad del sueño (PSQI >6) [45] | Cruzado, doble ciego, lavado de 4 semanas [45] | 35 (PP) [45] | Adultos alemanes sanos de 35 a 60 años, PSQI >6 [45] | 4 semanas por fase [45] |
| Ayabe et al., 2024 [46] | Sí | β-lactolina (péptido de suero de leche, 1.6 mg/día) [46] | Péptido bioactivo | Ansiedad de rasgo y estrés subjetivo [46] | Paralelo, doble ciego [46] | 56 [46] | Adultos de 45 a 64 años con baja salud psicológica autoinformada [46] | 6 semanas [46] |
| Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Sí | Piceatanol (PIC) 10 mg/día de semillas de maracuyá [47] | Polifenol | Calidad del sueño (WASO) en adultos sanos [47] | Paralelo, doble ciego [47] | 76 [47] | Adultos sanos de 20 a 59 años [47] | 4 semanas [47] |
| Doma et al., 2026 [7] | Sí | Extracto de hoja de maíz (CLE, 0.2–0.3% de 6-MBOA) [7] | Botánico estandarizado | Calidad del sueño en adultos con dificultad para conciliar o mantener el sueño [7] | Paralelo, triple ciego [7] | 80 [7] | Adultos sanos de 18 a 65 años con ≥2 episodios de alteración del sueño por semana durante ≥1 mes [7] | 28 días [7] |
| Lee et al., 2025 [48] | Sí | Limosilactobacillus fermentum PS150 tratado térmicamente (HT-PS150) [48] | Postbiótico inactivado por calor | Sueño deficiente (PSQI ≥5) [48] | Paralelo, doble ciego [48] | 84 [48] | Adultos de 20 a 60 años, PSQI ≥5, ISI <22 [48] | 8 semanas [48] |
| Nishida et al., 2019 [14] | Sí | Lactobacillus gasseri CP2305 inactivado por calor (comprimidos) [14] | Postbiótico inactivado por calor | Calidad del sueño y ansiedad en estudiantes sometidos a estrés [14] | Paralelo, doble ciego [14] | 60 [14] | Estudiantes de medicina bajo estrés crónico por exámenes [14] | 24 semanas [14] |
| Nishida et al., 2017 [17] | Sí | Lactobacillus gasseri CP2305 inactivado por calor (bebida láctea fermentada) [17] | Postbiótico inactivado por calor | Sueño asociado al estrés en estudiantes [17] | Paralelo, doble ciego [17] | 32 [17] | Estudiantes universitarios de medicina (estrés por disección de cadáveres) [17] | 5 semanas [17] |
| Tanihiro et al., 2026 [10] | Sí | Lactobacillus gasseri CP2305 inactivado por calor (comprimidos, estudio de dosis única de EEG/VRC) [10] | Postbiótico inactivado por calor | Oscilaciones alfa cerebrales agudas y estrés [10] | Cruzado, doble ciego, lavado de ≥3 días [10] | 28 [10] | Adultos sanos de 20 a 44 años [10] | Dosis única (aguda) [10] |
| Sawada et al., 2022 [49] | Sí | Lactobacillus gasseri CP2305 (comprimidos) [49] | Postbiótico inactivado por calor | Síntomas menopáusicos en mujeres de mediana edad [49] | Paralelo, doble ciego [49] | 80 [49] | Mujeres de 40 a 60 años [49] | 6 ciclos menstruales [49] |
| Watanabe et al., 2025 [50] | Sí | Lactiplantibacillus plantarum SNK12 inactivado por calor [50] | Postbiótico inactivado por calor | Somnolencia al despertar; modulación del eje HPA [50] | Paralelo, doble ciego [50] | 56 [50] | Adultos japoneses sanos (edad media ~49 años) con fatiga matutina [50] | 4 semanas [50] |
| Wu et al., 2022 [51] | Sí | Lactobacillus paracasei PS23 inactivado por calor (HK-PS23) [51] | Postbiótico inactivado por calor | Estrés y ansiedad en enfermeras (PSS ≥27) [51] | Paralelo, doble ciego [51] | 70 [51] | Enfermeras, PSS ≥27 [51] | 8 semanas [51] |
| Hirose et al., 2013 [52] | Sí | Lactobacillus plantarum L-137 inactivado por calor (comprimido LP20) [52] | Postbiótico inactivado por calor | Infección respiratoria aguda superior (URTI) y función inmunológica bajo estrés laboral [52] | Paralelo, doble ciego [52] | 78 [52] | Adultos con edad media de 50.6 años, estrés psicológico (BJSQ >41) [52] | 12 semanas [52] |
| Komano et al., 2018 [53] | Sí | Lactococcus lactis JCM 5805 inactivado por calor (LC-Plasma) [53] | Postbiótico inactivado por calor | Inmunidad y fatiga en atletas [53] | Paralelo, doble ciego [53] | 51 [53] | Atletas varones sanos (~20 años) [53] | 13 días [53] |
| Eungpinichpong, 2018 [54] | Sí | Extracto de Kaempferia parviflora 360 mg/día [54] | Botánico estandarizado | Estrés fisiológico y psicológico [54] | Paralelo, doble ciego [54] | 80 [54] | Adultos sanos de 24 a 46 años, estrés moderado [54] | 14 días [54] |
| Ito et al., 2014 [55] | Sí | Extracto de espárrago tratado con enzimas (ETAS) [55] | Botánico estandarizado | Hormonas del estrés y sueño [55] | Estudio 1: paralelo; Estudio 2: cruzado, lavado de 2 semanas [55] | Estudio 1: 20; Estudio 2: 18 [55] | Varones adultos sanos [55] | 7 días [55] |
Los 55 ensayos abarcan 14 amplias categorías de ingredientes. Ashwagandha está representada por cinco ensayos que utilizan tres extractos (KSM-66, Shoden®, Sensoril®) [3, 4, 18–20]. El azafrán aparece en tres ensayos, todos utilizando los extractos estandarizados Safr'Inside™ o Saffr'activ® [5, 21, 22]. La valeriana está representada por cuatro ensayos que emplean dos niveles de estandarización (0.8% y 2% de ácido valerénico) [1, 2, 12, 23]. El GABA procedente de germen de arroz fermentado se presenta en tres ensayos de rango de dosis en diferentes niveles de dosis (75, 100 y 300 mg) [8, 9, 34]. Lactobacillus gasseri CP2305 inactivado por calor se evalúa en cuatro ensayos con diversos diseños y poblaciones [10, 14, 17, 49]. Los comparadores farmacéuticos incluyen lemborexant (SUNRISE 2, n=949) [35] y dimdazenil (Fase III, n=546) [36], proporcionando puntos de referencia de ensayos amplios. Los tamaños de muestra varían de 16 [11] a 949 [35], y la duración de los ensayos oscila entre una sola dosis aguda [10] y 24 semanas [14]. Se utilizaron diseños cruzados en 12 ensayos [10–12, 15, 24, 25, 30, 41, 43–45, 55]. La mayoría de los estudios fueron financiados por fabricantes de ingredientes o entidades comerciales, una consideración que se aplica ampliamente en toda esta base de evidencia.
Efectos
Resultados objetivos del sueño
La tabla siguiente presenta los datos objetivos de sueño disponibles extraídos de la polisomnografía (PSG), el EEG de sueño y la actigrafía, organizados por ingrediente. Cuando se dispone de medias y desviación estándar a nivel de brazo, se informan; cuando solo se indica la significación o la dirección, se anota. Los estudios que no informan datos objetivos de sueño se enumeran con una anotación correspondiente.
| Ingrediente | Estudio | Método de medición | SOL (activo frente a placebo) | WASO (activo frente a placebo) | TST (activo frente a placebo) | Eficiencia del sueño (activo frente a placebo) | Otros hallazgos de arquitectura |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/día) [3] | Langade et al., 2019 [3] | Actigrafía | Post-tratamiento: 29.00 (7.14) frente a 33.94 (7.65) min; p=0.019 [3] | No informado [3] | No informado [3] | Línea de base: 75.63% (2.70) frente a 75.14% (3.73); Post-tratamiento: 83.48% (2.83) frente a 79.68% (3.59); p<0.001 [3] | No informado [3] |
| Ashwagandha (Shoden®, 120 mg/día) [4] | Deshpande et al., 2020 [4] | Actigrafía | Línea de base: 13.6 (8.0) frente a 14.3 (9.9); Post-tratamiento: 9.9 (5.5) frente a 12.2 (6.4) min; p<0.01 [4] | Línea de base: 82.6 (35.4) frente a 80.7 (31.3); Post-tratamiento: 70.4 (32.1) frente a 82.7 (36.2) min; p<0.05 [4] | Línea de base: 359.8 (50.4) frente a 370.6 (46.8); Post-tratamiento: 377.1 (46.8) frente a 351.7 (41.5) min; p<0.001 [4] | Línea de base: 78.9% (8.4) frente a 79.6% (6.8); Post-tratamiento: 82.6% (7.0) frente a 78.9% (7.4); p<0.01 [4] | No informado [4] |
| Ashwagandha (Gaia Herbs, 700 mg/día) [18] | O'Connor et al., 2022 [18] | Solo cuestionario | No informado objetivamente [18] | No informado [18] | No informado [18] | No informado [18] | No informado [18] |
| Ashwagandha (Sensoril®, 125/250/500 mg/día) [19] | Pandit et al., 2024 [19] | Solo cuestionario | No informado [19] | No informado [19] | No informado [19] | No informado [19] | No informado [19] |
| Ashwagandha (KSM-66, 600 mg/día) [20] | Choudhary et al., 2017 [20] | Solo cuestionario | No informado [20] | No informado [20] | No informado [20] | No informado [20] | No informado [20] |
| Azafrán (Safr'Inside™, 20 mg o 30 mg/día) [21] | Schuster et al., 2025 [21] | Solo cuestionario | No informado objetivamente [21] | No informado [21] | No informado [21] | No informado [21] | No informado [21] |
| Azafrán (Saffr'activ®, 15.5 mg/día) [22] | Pachikian et al., 2021 [22] | Actigrafía | Línea de base: 16.4 (18.9) frente a 9.6 (11.4); Semana 6: 14.7 (16.1) frente a 7.5 (6.3) min; sin efecto de grupo significativo [22] | Línea de base: 97.7 (30.7) frente a 83.4 (25.8); Semana 6: 103.3 (30.5) frente a 81.8 (26.6) min; sin efecto de grupo significativo [22] | Línea de base: 368.8 (48.3) frente a 387.8 (27.3); Semana 6: 376.7 (42.5) frente a 379.7 (34.9) min; sin efecto de grupo significativo [22] | Línea de base: 76.0% (8.2) frente a 80.4% (5.4); Semana 6: 75.4% (7.8) frente a 80.2% (5.7); sin efecto de grupo significativo [22] | El TIB aumentó significativamente con el azafrán (p=0.023) [22] |
| Azafrán (Safr'Inside™, 30 mg/día) [5] | Láng et al., 2025 [5] | Dispositivo de seguimiento del sueño basado en EEG (Dreem 3) | SOL: Línea de base 14.3 (6.9) frente a 14.7 (7.4); Seguimiento: 11.3 (5.2) frente a 17.5 (9.3) min; p=0.03. LtPS: 15.2 (7.1) frente a 23.7 (12.6) min; p=0.003 [5] | Seguimiento: 24.5 (12.7) frente a 42.6 (17.5) min; p=0.0004 [5] | Sin diferencia significativa (p=0.6) [5] | La SE aumentó con el azafrán; p=0.04 (subjetiva) [5]; SE objetiva p=0.2 [5] | REM y N3/SWS: sin diferencia significativa [5] |
| Valeriana (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg/día) [1] | Shekhar et al., 2023 [1] | Actigrafía de muñeca + subconjunto de PSG (n=40) | Cambio en la SOL: VE −10,89 (4,98) frente a placebo +5,34 (4,17) min; p<0,05 [1] | No informado [1] | Cambio en el TST: VE +75,21 (34,05) frente a placebo −74,58 (31,33) min; p<0,05 [1] | Mejorado; p<0,05 [1] | Tendencias de REM y NREM3, no significativas [1] |
| Valeriana (Sleeproot®, 2% VA, 200 mg, dosis única) [2] | Thomas, 2024 [2] | Actigrafía de muñeca | Día 1: SOL VE 76,47 (9,74) frente a placebo (sin valor directo); cambio −12,91 (8,67) frente a +52,34 (12,14) min; p<0,05 [2] | No informado [2] | Día 1: TST VE 328,93 (10,54) frente a valor basal de 306,09 (7,61) min; cambio frente a placebo p<0,05 [2] | Día 1: SE 68,76% (2,07) frente a valor basal de 66,40% (1,67); p<0,05 frente a placebo [2] | No informado [2] |
| Valeriana (0,8% VA, 300 mg, cruzado) [12] | Taibi et al., 2009 [12] | PSG + actigrafía | Sin diferencias significativas en ninguna medida [12] | El WASO aumentó con valeriana (+17,7 ± 25,6 min; p=0,02 frente a valor basal; NS frente a placebo) [12] | No significativo [12] | No significativo [12] | Sin diferencias significativas en SWS o REM [12] |
| Valeriana (Valerina Forte®, 600 mg) [23] | Oxman et al., 2007 [23] | Únicamente diario de sueño (sin actigrafía/PSG) | No medido objetivamente [23] | No medido [23] | No medido [23] | No medido [23] | No medido [23] |
| Valeriana 700 mg/día [24] | Mirmohammadali et al., 2014 [24] | Únicamente cuestionario | No medido objetivamente [24] | No medido [24] | No medido [24] | No medido [24] | No medido [24] |
| Fitosoma de Melissa officinalis (Meloff, 400 mg/día) [25] | Di Pierro et al., 2024 [25] | Dispositivo ponible (Garmin VenuSq) + ISI | El SWS aumentó un 15% con el tratamiento [25] | No informado específicamente [25] | No informado específicamente [25] | No informado específicamente [25] | El REM disminuyó un 10% con el tratamiento; SWS +15% [25] |
| Extracto de fosfolípidos de Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/día) [26] | Bano et al., 2023 [26] | Únicamente cuestionario | No medido objetivamente [26] | No medido [26] | No medido [26] | No medido [26] | No medido [26] |
| Té de Passiflora incarnata (2 g) [15] | Ngan & Conduit, 2011 [15] | PSG + diario de sueño | SOL: Passiflora Md=15 frente a Placebo Md=8 min; NS (p>0,01) [15] | No informado [15] | TST: 411,89 (37,65) frente a 398,33 (48,35) min; NS [15] | SE: 87,73% (9) frente a 85,72% (11,85); NS; d de Cohen=0,34 [15] | SWS y REM: sin diferencias significativas [15] |
| Manzanilla (Matricaria recutita, 270 mg dos veces al día) [27] | Zick et al., 2011 [27] | Únicamente diario de sueño | No medido objetivamente [27] | No medido [27] | No medido [27] | No medido [27] | No medido [27] |
| Manzanilla frente a té de Passiflora (1 g/día) [16] | Khalid et al., 2025 [16] | PSQI + biomarcadores (sin PSG/actigrafía) | No medido objetivamente [16] | No medido [16] | No medido [16] | No medido [16] | No medido [16] |
| Rizoma de Polygonatum sibiricum (500 mg/día) [28] | Ha et al., 2019 [28] | Actigrafía | No significativo [28] | WASO: sin interacción significativa (p=0,275) [28] | Valor basal PS: 365 (66,0); Semana 4: 373 (68,9) min frente a placebo 354 (71,0) y 346 (60,7); p de interacción=0,046 [28] | SE: sin interacción significativa (p=0,522) [28] | No informado [28] |
| Hierba luisa (Aloysia citrodora, 400 mg/día) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 [6] | Actigrafía | Valor basal: 3,7 (0,9) frente a 3,0 (0,9); Post: 2,9 (0,8) frente a 3,2 (0,8) (unidades de actigrafía); p=0,001 [6] | FU: 28,7 (9,2) frente a 35,0 (13,5) min; p=0,001 [6] | No informado [6] | FU: 93,3% (2,5) frente a 91,5% (3,4); p=0,001 [6] | Despertares: 2,0 (0,6) frente a 2,2 (0,6); p=0,001 [6] |
| Hierba luisa (RelaxPLX, 400 mg/día) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 [29] | Dispositivo ponible Fitbit | Porcentaje de tiempo despierto: 11,6% frente a 11,3% (tendencia NS) [29] | No informado específicamente [29] | Porcentaje de minutos dormidos: 88,4% frente a 88,6% (NS) [29] | No informado [29] | REM 23,0% frente a 19,0%; sueño profundo 18,6% frente a 16,8% (sin valores p) [29] |
| Scutellaria lateriflora (BlueCALM®, 400 mg/día) [30] | Di Minno et al., 2025 [30] | No especificado (EVA + PSQI como primarios) | Mejora significativa (p<0,001) [30] | No informado [30] | Mejora significativa (p<0,001) [30] | Mejora significativa (p<0,001) [30] | No informado [30] |
| Cimicífuga (extracto isopropanólico) [31] | Jiang et al., 2015 [31] | PSG | No informado [31] | Disminuyó un 15,8% frente a placebo; r=0,404, p=0,009 [31] | No informado [31] | Aumentó frente a placebo; r=0,391, p=0,010 [31] | No informado [31] |
| Extracto de salvado de arroz (RBS, γ-orizanol, 1000 mg/día) [42] | Um et al., 2019 [42] | PSG | Disminuyó; p=0,047 [42] | Disminución no significativa [42] | +11,7 (29,9) min; p=0,019 (ajustado) [42] | +2,9% (7,7); p=0,010 (ajustado) [42] | El sueño de etapa 2 aumentó (p=0,022); tendencia de la potencia delta p=0,067 [42] |
| Extracto de hoja de maíz (CLE, 500 mg/día, 60 min antes de acostarse) [7] | Doma et al., 2026 [7] | Actigrafía + EEG/EOG | SOL: Día 14 p=0,008 (d=0,54); Día 28: p=0,054 (d=0,57) [7] | Día 14: 81,74 (42,49) frente a 129,45 (67,90) min; p=0,001 (d=0,84). Día 28: 73,71 (39,79) frente a 111,41 (67,92) min; p=0,007 (d=0,67) [7] | Mejora significativa en el Día 28 [7] | Día 14: 80,96% (7,77) frente a 71,39% (10,91); p=0,001 (d=1,01). Día 28: 81,03% (9,63) frente a 74,04% (13,46); p=0,007 (d=0,59) [7] | Sueño no REM +35,7 min CLE frente a −10,6 min placebo en el Día 28; REM mejoró en los Días 14 y 28 [7] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/día) [32] | Rao et al., 2021 [32] | Actigrafía + diario de sueño | Reducción significativa de la SOL en el grupo de PEA frente a placebo [32] | No informado [32] | Sin diferencia significativa entre grupos [32] | Sin diferencia significativa entre grupos [32] | No informado [32] |
| L-teanina (450–900 mg/día adyuvante) [33] | Sarris et al., 2019 [33] | Sin medición objetiva del sueño | No medido [33] | No medido [33] | No medido [33] | No medido [33] | No medido [33] |
| GABA de germen de arroz fermentado (300 mg/día) [8] | Byun et al., 2018 [8] | PSG | Valor basal: 13,4 (15,7); Post: 5,7 (6,2) min; p=0,001 (dentro del grupo) [8] | No informado [8] | No informado [8] | Valor basal: 79,4% (12,9); Post: 86,1% (10,5); p=0,018 (dentro del grupo) [8] | No informado [8] |
| GABA de germen de arroz fermentado (100 mg o 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 [34] | Actigrafía (1 semana) | Post: 300 mg 30,92 (17,66); 100 mg 36,49 (33,68); placebo 37,74 (33,35) min; p=0,162 (efecto de grupo NS) [34] | No informado [34] | Post: 300 mg 314,0 (61,6); 100 mg 305,1 (73,1); placebo 298,5 (62,7) min; p=0,413 [34] | Post: 300 mg 76,06%; 100 mg 74,11%; placebo 71,34%; p=0,146 [34] | No informado [34] |
| GABA de germen de arroz fermentado (dosis baja de 75 mg) [9] | Yoon et al., 2022 [9] | PSG | Valor basal: 9,0 (12,6); Post: 4,8 (4,6) min; p=0,0038 (dentro del grupo) [9] | No informado [9] | No informado [9] | Valor basal: 86,5%; Post: 88,0%; p=0,2972 (NS) [9] | Sueño N3: valor basal 8,6% → post 12,9%; p=0,0043. Índice de despertares mejorado p=0,0316 [9] |
| Hidrolizado de alfa-s1 caseína (Lactium®, 300 mg/día) [43] | Kim et al., 2019 [43] | Actigrafía + PSG | SOL: todas las fases mejoraron; sin diferencia significativa entre grupos (p=0,437) [43] | WASO: mejoró en ambas fases; diferencia entre grupos NS (p=0,551) [43] | El TST aumentó en ambas fases; diferencia entre grupos NS (p=0,729) [43] | SE: la actigrafía mejoró significativamente con 4 semanas de ACH; d de Cohen=0,47 [43] | N3 aumentó tras la fase de placebo; NS [43] |
| Hidrolizado de pescado (Peptidyss®, 1396 mg/día) [45] | Eckert et al., 2024 [45] | Dispositivo ponible + diario de sueño | No informado [45] | No informado [45] | No informado [45] | No informado [45] | El sueño profundo se redujo durante la fase de hidrolizado de pescado (observado en el componente PSQI) [45] |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/día) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 [47] | Actigrafía | No significativo [47] | Reducción significativa frente a placebo [47] | No informado [47] | No informado [47] | No informado [47] |
| Salvado de arroz (RBS, gamma-orizanol) [42] mencionado anteriormente. Extracto de espárrago (ETAS, 150 mg/día) [55] | Ito et al., 2014 [55] | Actigrafía | NS en general; subgrupo con SE <90%: tendencia hacia la mejora [55] | No informado [55] | NS (405,6 frente a 399,3 min) [55] | NS en general; interacción de subgrupo [55] | No informado [55] |
| HK-PS150 (L. fermentum) [48] | Lee et al., 2025 [48] | Actigrafía Fitbit Inspire 3 | No significativo (cohorte completa) [48] | No significativo (cohorte completa) [48] | No significativo (cohorte completa) [48] | Subgrupo ISI ≥8: mejora significativamente mayor en la duración y la eficiencia del sueño [48] | Melatonina nocturna regulada al alza en una mayor proporción de participantes con HT-PS150 [48] |
| L. gasseri CP2305 (comprimidos, 24 semanas) [14] | Nishida et al., 2019 [14] | EEG de un solo canal | La SOL a N3 se acortó significativamente [14] | El WASO disminuyó significativamente [14] | No informado [14] | No informado [14] | La proporción de potencia delta en el primer ciclo de sueño aumentó significativamente [14] |
| L. gasseri CP2305 (leche fermentada, 5 semanas) [17] | Nishida et al., 2017 [17] | Únicamente cuestionario (PSQI) | No medido objetivamente [17] | No medido [17] | No medido [17] | No medido [17] | No medido [17] |
| L. gasseri CP2305 (EEG/VRC agudo) [10] | Tanihiro et al., 2026 [10] | Potencia alfa del EEG + VRC | No medido [10] | No medido [10] | No medido [10] | No medido [10] | Potencia alfa significativamente mayor después de CP2305 frente a placebo [10] |
| L. gasseri CP2305 (menopausia, 6 ciclos) [49] | Sawada et al., 2022 [49] | Únicamente cuestionario (SMI/GCS) | No medido objetivamente [49] | No medido [49] | No medido [49] | No medido [49] | No medido [49] |
| L. plantarum SNK12 (4 semanas) [50] | Watanabe et al., 2025 [50] | Únicamente escala subjetiva OSA-MA | No medido objetivamente [50] | No medido [50] | No medido [50] | No medido [50] | No medido [50] |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 semanas) [51] | Wu et al., 2022 [51] | Dispositivo ponible Fitbit | WASO: más corto en el grupo de HK-PS23 frente a placebo [51] | WASO más corto [51] | TST: diferencia media −50,24 min (SE 14,50); p=0,002 [51] | No informado [51] | El porcentaje de REM disminuyó; el sueño ligero disminuyó en el grupo de HK-PS23 [51] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 3 semanas) [37] | Luthringer et al., 2009 [37] | PSG | PRM: Post 13,7 (6,6) frente a placebo 22,6 (13,4) min; p=0,02; Δ=−9 min [37] | NS [37] | NS [37] | NS [37] | Sin diferencias significativas en las etapas del sueño [37] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 26 semanas) [38] | Wade y cols., 2011 [38] | Diario de sueño (subjetivo) | Mejora significativa en la latencia del sueño (SL) (diario) en el grupo de 55 a 80 años (−15,4 vs. −5,5 min; p=0,014) [38] | No medido objetivamente [38] | No medido objetivamente [38] | No medido objetivamente [38] | No medido objetivamente [38] |
| Melatonina 6 mg/día, ADT para cáncer de próstata [39] | Etedali y cols., 2022 [39] | Solo cuestionario (PSQI) | No medido objetivamente [39] | No medido [39] | No medido [39] | No medido [39] | No medido [39] |
| Melatonina 0,5 mg de liberación rápida, DSWPD [40] | Sletten y cols., 2018 [40] | Actigrafía | Latencia de inicio del sueño (SOL) actigráfica 15,7 min más corta (IC del 95% de −24,41 a −6,89) [40]; Hora de inicio del sueño 34 min antes (IC del 95% de −60 a −8) [40] | No informado [40] | No informado [40] | Eficiencia del sueño (SE) T1: +5,14% (IC del 95% 2,52–7,76; p<0,001) [40] | No informado [40] |
| Melatonina 5 mg, abstinencia postaguda [13] | Bondi y cols., 2018 [13] | Solo cuestionario | No medido objetivamente [13] | No medido [13] | No medido [13] | No medido [13] | No medido [13] |
| Agomelatina 25 mg, ASD+ID [41] | Ballester y cols., 2019 [41] | Monitoreo circadiano ambulatorio (muñeca) | No informado específicamente [41] | No informado [41] | Tiempo total de sueño (TST): +83 min (post 532±121 vs. pre 449±177 min); p=0,016; d=0,55 [41] | No informado [41] | Corrección de fase circadiana; estabilidad del ritmo mejorada [41] |
| Lemborexant 5 mg/10 mg (SUNRISE 2) [35] | Kärppä y cols., 2020 [35] | Diario de sueño electrónico (subjetivo) | La latencia de inicio del sueño subjetiva (sSOL) disminuyó significativamente en comparación con el placebo (LEM5 y LEM10) en el mes 6 y en la mayoría de los puntos temporales [35] | La vigilia después del inicio del sueño subjetiva (sWASO) disminuyó significativamente en comparación con el placebo [35] | No informado en la polisomnografía (PSG) [35] | La eficiencia del sueño subjetiva (sSE) aumentó significativamente [35] | No medido por polisomnografía en este informe [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg (Fase III) [36] | Huang y cols., 2023 [36] | Polisomnografía (PSG) | La latencia a la fase de sueño persistente (LPS) se redujo en 21,65 min en comparación con el valor basal; 6,46 min en comparación con el placebo (p=0,023) [36] | La vigilia después del inicio del sueño (WASO) se redujo en 49,67 min en comparación con el valor basal; 20,16 min en comparación con el placebo (p<0,001) [36] | El tiempo total de sueño (TST) aumentó en 71,09 min en comparación con el valor basal; 31,68 min en comparación con el placebo (p<0,001) [36] | Eficiencia del sueño (SE): +13,26% en comparación con el valor basal; +5,55% en comparación con el placebo (p<0,001) [36] | Estadio 2 más largo; estadios 3 y REM más cortos en el grupo de dimdazenil [36] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/día [54] | Eungpinichpong, 2018 [54] | Solo variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV); sin medición del sueño | No medido [54] | No medido [54] | No medido [54] | No medido [54] | No medido [54] |
| ETAS (extracto de espárrago) [55] | Ito y cols., 2014 (Estudio 2) [55] | Actigrafía | No significativo (NS) (15,2 vs. 15,4 min) [55] | No informado [55] | No significativo (NS) en general; efecto de subgrupo [55] | No significativo (NS) en general [55] | No informado [55] |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 semanas) [52] | Hirose y cols., 2013 [52] | Sin medición del sueño | No medido [52] | No medido [52] | No medido [52] | No medido [52] | No medido [52] |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 días) [53] | Komano y cols., 2018 [53] | Sin medición del sueño | No medido [53] | No medido [53] | No medido [53] | No medido [53] | No medido [53] |
| β-lactolina (péptido de suero, 6 semanas) [46] | Ayabe y cols., 2024 [46] | Solo cuestionario | No medido objetivamente [46] | No medido [46] | No medido [46] | No medido [46] | No medido [46] |
Discusión de los efectos objetivos sobre el sueño
De los 55 ensayos, solo un subconjunto proporciona datos objetivos de sueño de Nivel 1 (polisomnografía, dispositivos basados en EEG validados o actigrafía evaluada frente a SOL, WASO, TST, SE o arquitectura del sueño). Los puntos de referencia farmacéuticos son ilustrativos: el dimdazenil a 2,5 mg produjo un TST confirmado por polisomnografía de +71,09 min, un WASO de −49,67 min, un LPS de −21,65 min y un SE de +13,26% en comparación con el valor basal, con efectos ajustados por placebo de +31,68 min de TST, −20,16 min de WASO, −6,46 min de LPS y +5,55% de SE [36]. El lemborexant a 5 y 10 mg produjo de manera similar mejoras sostenidas y estadísticamente significativas en la latencia de inicio del sueño subjetiva (sSOL) y la vigilia después del inicio del sueño subjetiva (sWASO) durante 6 meses [35], aunque la publicación de SUNRISE 2 no incluyó datos de polisomnografía para este período de informe [35]. Estas cifras enmarcan la magnitud de los efectos en la bibliografía sobre compuestos naturales.
Entre los botánicos con evidencia actigráfica multiparamétrica o de polisomnografía, el extracto de hoja de maíz (CLE) demostró los tamaños del efecto más grandes: d de Cohen = 1,01 para la eficiencia del sueño en el día 14, d = 0,84 para la vigilia después del inicio del sueño (WASO) y d = 0,54 para la latencia de inicio del sueño (SOL), sostenidos hasta el día 28 [7]. El sueño no REM aumentó en 35,7 min en el grupo de extracto de hoja de maíz (CLE) en comparación con una disminución de 10,6 min en el grupo de placebo [7]. Estos tamaños del efecto son mayores que los observados con agentes farmacéuticos en esta revisión y deben interpretarse con precaución dado el tamaño de muestra modesto (n=40 por brazo) [7] y el registro de ensayo retrospectivo [7].
La ashwagandha (Shoden® 120 mg/día) produjo mejoras actigráficas significativas en los cuatro parámetros principales del sueño (SOL p<0,01, WASO p<0,05, TST p<0,001, SE p<0,01) en 144 sujetos con sueño no reparador [4]. La formulación KSM-66 de mayor dosis (600 mg/día) en pacientes con insomnio diagnosticado mostró un acortamiento significativo de la latencia de inicio del sueño (SOL) (29,00 vs. 33,94 min; p=0,019) y una mejora significativa de la eficiencia del sueño (SE) (83,48% vs. 79,68%; p<0,001) [3]. Cabe destacar que la dosis de Shoden® se logra mediante una estandarización de glucósidos conanólidos del 8% concentrada en 120 mg, frente al 5% de conanólidos a 600 mg para KSM-66 [3, 4], lo que significa que los contenidos absolutos de conanólidos no son directamente comparables.
El azafrán (Safr'Inside™ 30 mg/día) en 52 adultos mayores proporcionó evidencia objetiva basada en EEG de una reducción de la latencia de inicio del sueño (SOL) (p=0,03) y de la latencia a la fase de sueño persistente (p=0,003), así como una reducción de la vigilia después del inicio del sueño (WASO) (p=0,0004), sin efectos significativos sobre el tiempo total de sueño (TST), el sueño REM o el sueño N3 [5]. Por el contrario, la preparación Saffr'activ® a 15,5 mg/día en 66 adultos con trastornos del sueño de leves a moderados no mostró efectos de grupo significativos en ningún parámetro actigráfico, aunque el tiempo en cama (TIB) aumentó (p=0,023) y los resultados basados en cuestionarios mejoraron [22, 22]. Esta discrepancia en la estandarización de la dosis puede explicar parte de la divergencia: Saffr'activ® aporta 0,9 mg de crocinas y 0,7 mg de safranal por cápsula [22], mientras que Safr'Inside™ está estandarizado a >3% de crocinas, >0,2% de safranal, >1% de derivados de picrocrocina y >0,1% de derivados de kaempferol [5, 21].
La evidencia sobre la valeriana está dividida. La preparación de alta estandarización Sleeproot® (2% de ácido valerénico, 200 mg/día administrados 1 hora antes de acostarse) produjo mejoras actigráficas significativas en la latencia de inicio del sueño (SOL) y el tiempo total de sueño (TST) en sujetos con un PSQI ≥5 [1], e incluso una sola dosis produjo mejoras significativas en el tiempo total de sueño (TST) en el día 1 [2]. Por el contrario, Taibi y cols. no encontraron ningún beneficio significativo con 300 mg de extracto al 0,8% de ácido valerénico durante 2 semanas en 16 mujeres mayores evaluadas mediante polisomnografía (PSG), actigrafía y diario de sueño [12]; la vigilia después del inicio del sueño (WASO) aumentó numéricamente (aunque no de forma significativa en comparación con el placebo) con la valeriana [12]. El ensayo Oxman a gran escala basado en internet (n=405) encontró solo un efecto de autoevaluación global marginalmente significativo (diferencia del 5,5%; p=0,04) sin una mejora significativa en la variable principal de eficacia del diario de calidad del sueño [23]. Varios factores —la estandarización de la dosis (0,8% frente al 2% de ácido valerénico), la gravedad de la población (mujeres mayores con insomnio frente a una población adulta general que autoinforma insomnio) y la duración del ensayo (2 semanas frente a 8 semanas)— contribuyen probablemente a esta divergencia.
El cedrón (Aloysia citrodora/Lippia citriodora) a 400 mg/día durante 90 días produjo mejoras actigráficas significativas en la latencia de inicio del sueño (SOL), la vigilia después del inicio del sueño (WASO), la eficiencia del sueño (SE) y el número de despertares (todos con p=0,001) [6] junto con un aumento en los niveles nocturnos de melatonina (199,7 vs. 174,7 pg/mL; p=0,048) [6]. El ensayo de Martínez-Rodríguez y cols. utilizó el mismo ingrediente y dosis, pero se basó en dispositivos portátiles Fitbit de grado de consumo, informando tendencias direccionalmente consistentes en el sueño REM (23,0% vs. 19,0%) y el sueño profundo (18,6% vs. 16,8%) sin informar comparaciones estadísticas para estos parámetros [29].
El GABA procedente de germen de arroz fermentado a 300 mg/día produjo mejoras introgrupo en la polisomnografía (PSG) en la latencia de inicio del sueño (SOL) (de 13,4 a 5,7 min; p=0,001) y en la eficiencia del sueño (SE) (del 79,4% al 86,1%; p=0,018) en el estudio de Byun y cols. [8], siendo una limitación la ausencia de informes entre grupos (el brazo de placebo contaba con solo n=10 debido a una asignación de 3:1) [8]. La preparación de baja dosis de 75 mg dio lugar a reducciones introgrupo significativas en la latencia del sueño medida por polisomnografía (p=0,0038) y a un aumento notable en el sueño N3 (del 8,6% al 12,9%; p=0,0043) [9], un hallazgo no informado en los ensayos de dosis más altas. El estudio de respuesta a la dosis de Shin y cols. encontró mejoras significativas en las puntuaciones de las escalas PSQI e ISI, pero efectos actigráficos no significativos en la latencia de inicio del sueño (SOL), el tiempo total de sueño (TST) y la eficiencia del sueño (SE) [34, 34].
El postbiótico termoinactivado L. gasseri CP2305 es el único postbiótico con datos de arquitectura del sueño a nivel de EEG. En 60 estudiantes de medicina durante 24 semanas, el CP2305 acortó significativamente la latencia de inicio del sueño (SOL) hacia el sueño N3, disminuyó la vigilia después del inicio del sueño (WASO) y aumentó la proporción de potencia delta en el primer ciclo de sueño [14] con valores de eta cuadrado parcial de 0,085–0,120 [14]. La misma cepa en un diseño cruzado de dosis única aguda (n=28) aumentó significativamente la potencia alfa en el EEG después de la ingestión, con un aumento concomitante en la raíz cuadrática media de las diferencias sucesivas (RMSSD) de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) [10, 10]. Estos son los únicos ensayos en esta revisión que demuestran directamente un mecanismo neurofisiológico —mayor actividad alfa cortical y tono vagal cardíaco— de forma aguda tras la administración de un postbiótico termoinactivado. Otros postbióticos (HT-PS150, HK-PS23, SNK12) produjeron mejoras únicamente en escalas subjetivas o estimaciones basadas en dispositivos portátiles [48, 50, 51].
Resultados autonómicos
Los datos autonómicos son escasos en toda la base de evidencia. La siguiente tabla resume todos los estudios que informaron la raíz cuadrática media de las diferencias sucesivas (RMSSD), la desviación estándar de los intervalos NN (SDNN), la potencia de alta frecuencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HF-HRV), la relación de baja frecuencia a alta frecuencia (relación LF/HF) o marcadores relacionados.
| Ingrediente | Estudio | Resultado | Dirección y magnitud | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| L. gasseri CP2305 (agudo) [10] | Tanihiro y cols., 2026 | RMSSD | Aumento significativamente mayor en comparación con el placebo [10] | No informado numéricamente [10] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/día) [11] | Deb y cols., 2025 | SDNN | +9,70 ± 6,02 ms (PEA) vs. −5,72 ± 3,14 ms (placebo) [11] | p=0,024 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/día) [11] | Deb y cols., 2025 | RMSSD | Tendencia hacia el aumento [11] | p=0,087 [11] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/día) [11] | Deb y cols., 2025 | HF-HRV | Sin cambios significativos [11] | p=0,965 [11] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/día [54] | Eungpinichpong, 2018 | RMSSD | Mayor en el grupo de Kaempferia parviflora (KP) [54] | p=0,033 [54] |
| Kaempferia parviflora 360 mg/día [54] | Eungpinichpong, 2018 | Relación LF/HF | Menor en el grupo de Kaempferia parviflora (KP) [54] | p=0,036 [54] |
| ETAS (extracto de espárrago) [55] | Ito y cols., 2014 | Potencia total y equilibrio del sistema nervioso autónomo (SNA) | Mejora significativa [55] | p<0,05 y p<0,01 respectivamente [55] |
Solo siete medicaciones de cuatro ensayos proporcionan datos de variables de valoración autonómicas. La PEA a 600 mg/día durante 6 semanas en 16 estudiantes universitarias estresadas aumentó el SDNN (un marcador global de la VFC asociado con la resiliencia autonómica) en 9,70 ms frente a una reducción de 5,72 ms con el placebo (p=0,024) [11], aunque el RMSSD (que refleja el tono vagal cardíaco de forma más específica) solo mostró una tendencia no significativa (p=0,087) [11]. Esto es destacable porque el tamaño muestral más pequeño y la menor potencia estadística limitan la interpretación. El estudio clínico agudo de dosis única con CP2305 mostró un aumento del RMSSD significativamente mayor, un hallazgo importante, pero el diseño del estudio (n=28 cruzado, dosis única, estudio de EEG y no un ensayo de sueño) limita la inferencia directa a los resultados del sueño.[10] Ningún estudio de esta revisión preespecificó el RMSSD o la VFC-HF como una variable de valoración principal del sueño ni midió el tono vagal cardíaco periinicio del sueño en un protocolo de sueño específico.
Resultados subjetivos y neuroendocrinos
La tabla siguiente presenta el PSQI, el ISI, el cortisol y otros resultados subjetivos validados cuando se informaron con datos de comparación con placebo.
| Ingrediente | Estudio | PSQI (activo frente a placebo) | ISI (activo frente a placebo) | Cortisol/neuroendocrino | Hallazgo clave |
|---|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/día) [3] | Langade et al., 2019 | Basal 13,07 (1,51) frente a 13,47 (1,38); 10 semanas: 9,15 (1,82) frente a 11,8 (1,46); p<0,0001 [3] | No informado [3] | HAM-A mejorado; p=0,002 [3] | Mejora significativa del PSQI |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/día) [4] | Deshpande et al., 2020 | No informado [4] | No informado [4] | No informado [4] | RSQ-W: aumento del 72% frente al 29% en la calidad del sueño (p<0,001) [4] |
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/día) [20] | Choudhary et al., 2017 | No informado [20] | No informado [20] | Cortisol sérico: reducción del 16,05% a las 4 semanas; 22,2% a las 8 semanas (p<0,05) [20] | Mejora significativa del PSS y del cortisol |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/día) [19] | Pandit et al., 2024 | No informado [19] | No informado [19] | Cortisol: reducción dependiente de la dosis (las tres dosis frente a placebo; p<0,01 a p<0,001). Alfa-amilasa: reducción dependiente de la dosis [19] | Supresión del HPA dependiente de la dosis |
| Azafrán Safr'Inside™ (20 o 30 mg/día) [21] | Schuster et al., 2025 | No informado [21] | AIS mejorado frente a placebo (p<0,05); d de Cohen = 0,45 [21] | No informado [21] | SQS mejorado a las 3 semanas (p<0,05 para 30 mg; p<0,01 para 20 mg); PSS reducido (p=0,01) [21] |
| Azafrán Saffr'activ® (15,5 mg/día) [22] | Pachikian et al., 2021 | PSQI: calidad del sueño p=0,014; latencia p=0,032; duración p=0,013; global p=0,001 mejorados dentro del grupo de azafrán [22] | No informado [22] | No informado [22] | Facilidad para conciliar el sueño LSEQ mejorada; sin efecto de actigrafía entre grupos [22] |
| Azafrán Safr'Inside™ (30 mg/día) [5] | Láng et al., 2025 | PSQI global: reducción del 21,3% (azafrán) frente a un aumento del 8,6% (placebo); p=0,02 [5] | ISI: sin efecto significativo [5] | No informado [5] | Eficiencia del sueño subjetiva: mejorada (p=0,04) |
| Valeriana Sleeproot® (200 mg/día) [1] | Shekhar et al., 2023 | PSQI disminuyó significativamente frente a placebo en los días 14, 28 y 56 [1] | No informado [1] | No informado [1] | BAI reducido; ESS reducido; EVA mejorada |
| Valeriana (300 mg, 0,8% VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Utilizada en los criterios de elegibilidad; no se informó ningún cambio significativo [12] | No informado [12] | No informado [12] | Sin beneficio significativo en ninguna medida |
| Valeriana (600 mg/noche) [23] | Oxman et al., 2007 | Media 11,6 (2,7) frente a 11,5 (2,6); sin cambios significativos [23] | No informado [23] | No informado [23] | Autoevaluación global marginalmente mejor (5,5%; p=0,04) |
| Valeriana 700 mg/día [24] | Mirmohammadali et al., 2014 | Basal 10,9 ± 3,6; fases de valeriana 7,8 ± 3,4 y 7,4 ± 3,0; p<0,001 [24] | ISI: 2,87 ± 0,62 después de la valeriana frente a 4,02 ± 0,5 después de la fase de placebo; p<0,001 [24] | No informado [24] | Mejora significativa del PSQI y del ISI en mujeres posmenopáusicas |
| Melissa officinalis fitosoma (400 mg/día) [25] | Di Pierro et al., 2024 | No informado (se utilizó el ISI) [25] | ISI: 6,8 ± 4,1 (tratado) frente a 9,7 ± 3,7 (placebo); p=0,003 [25] | No informado [25] | Mejora del sueño autoinformada del 87% frente al 30% (χ²; p=0,0003) [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™, 400 mg/día) [26] | Bano et al., 2023 | Basal 10,9 ± 4,3 frente a 8,6 ± 3,8; seguimiento: 3,5 ± 2,6 frente a 6,6 ± 3,3; p<0,001 [26] | No informado [26] | No informado [26] | Mejora significativa del PSQI y del bienestar |
| Passiflora incarnata en infusión [15] | Ngan & Conduit, 2011 | No informado [15] | No informado [15] | No informado [15] | Calidad del diario de sueño: t(40)=2,70; p<0,01 |
| Manzanilla 270 mg dos veces al día [27] | Zick et al., 2011 | No informado [27] | No informado [27] | No informado [27] | Sin diferencias significativas en el diario de sueño; tamaños del efecto moderados (d=0,47–0,61) para la SOL, los despertares y la fatiga |
| Manzanilla frente a infusión de Passiflora [16] | Khalid et al., 2025 | PSQI significativamente mejor con manzanilla frente a pasiflora y control [16] | No informado [16] | Cortisol reducido con manzanilla (5,3→3,1 µg/dL; p<0,01); no con pasiflora [16] | Melatonina aumentada con manzanilla (p<0,001) [16] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/día) [30] | Di Minno et al., 2025 | PSQI mejorado (p<0,001) [30] | No informado [30] | No informado [30] | EVA de estrés disminuida (p<0,001) |
| Cimífuga (6 meses) [31] | Jiang et al., 2015 | Disminuido en el grupo de cimífuga (r=0,601; p=0,001); no significativo frente a placebo (r=0,301; p=0,051) [31] | No informado [31] | No informado [31] | WASO y SE en polisomnografía significativamente mejorados frente a placebo |
| Polygonatum sibiricum (500 mg/día) [28] | Ha et al., 2019 | AIS: interacción significativa entre grupo y visita (z=−2,1; p=0,035) [28] | No informado [28] | No informado [28] | Perfusión del mPFC aumentada (p=0,001) |
| Hierba luisa (400 mg/día, 90 días) [6] | Pérez-Piñero et al., 2024 | PSQI general: significativo (p=0,008); latencia p=0,027; eficiencia p=0,023 [6] | No informado [6] | Melatonina: 199,7 frente a 174,7 pg/mL (p=0,048); cortisol no significativo [6] | Mejoras significativas en la actigrafía y los cuestionarios |
| Hierba luisa (RelaxPLX, 400 mg/día, 8 semanas) [29] | Martínez-Rodríguez et al., 2022 | PSQI: disminución del 12,2% en comparación con el valor basal (p<0,05) [29] | No informado [29] | Cortisol: disminución del 15,6% en comparación con el valor basal [29] | Estrés percibido PSS: disminución del 10,7% (p<0,05) |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/día) [32] | Rao et al., 2021 | El PSQI mejoró de forma similar en ambos grupos [32] | No informado [32] | No informado [32] | SOL reducida; cognición al despertar mejorada |
| L-teanina (450–900 mg/día) [33] | Sarris et al., 2019 | No informado [33] | ISI general no significativo (p=0,35); ítem 4 del ISI (satisfacción) mejorado (p=0,015); subgrupo con ISI ≤14 significativo (p=0,007) [33] | No informado [33] | Sin efecto sobre la ansiedad (HAMA) |
| GABA 300 mg/día (fermentado) [8] | Byun et al., 2018 | PSQI: 11,0→9,8 (p=0,003); los componentes C1 (p=0,002) y C3 (p=0,004) mejoraron [8] | ISI: 14,6→11,5; p<0,0001 [8] | No informado [8] | La SOL y la SE objetivas en polisomnografía también mejoraron |
| GABA (100 mg y 300 mg) [34] | Shin et al., 2016 | PSQI total: ambas dosis disminuyeron significativamente frente a placebo (p=0,017 dosis baja, p=0,004 dosis alta) [34] | ISI: disminución dependiente de la dosis (p=0,037) [34] | No informado [34] | La subescala de latencia del sueño mejoró; bienestar WHO-5 mejorado |
| GABA 75 mg de dosis baja [9] | Yoon et al., 2022 | PSQI: 11,2→8,7 (p<0,0001 dentro del grupo) [9] | ISI: 15,3→10,4 (p<0,0001 dentro del grupo) [9] | No informado [9] | Mejoras similares en el grupo de placebo (PSQI 10,3→8,3; p=0,002); no se informaron pruebas entre grupos |
| Hidrolizado de alfa-s1 caseína (Lactium®) [43] | Kim et al., 2019 | PSQI: 9,79→8,51 (hidrolizado de alfa-s1 caseína); 9,79→8,55 (placebo); diferencia entre grupos no significativa [43] | ISI: 12,08→10,04 (hidrolizado de alfa-s1 caseína); diferencia entre grupos no significativa [43] | No informado [43] | Diario de sueño: el TST y la SE mejoraron con el hidrolizado de alfa-s1 caseína; la SE por actigrafía mejoró a las 4 semanas (d=0,47) |
| Hidrolizado de pescado (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | El PSQI mejoró con la intervención (p=0,002); no durante la fase de placebo [45] | No informado [45] | Cortisol salival: sin cambios significativos [45] | Mejora significativa dentro del grupo; sin diferencia significativa entre grupos |
| β-lactolina (péptido de suero de leche, 6 semanas) [46] | Ayabe et al., 2024 | No informado [46] | No informado [46] | Cortisol: no significativo; alfa-amilasa: no significativo [46] | La ansiedad como rasgo del PSS mejoró (p=0,046); el estrés subjetivo del PSS mejoró (p=0,043) |
| Melatonina 2 mg PRM (3 semanas, ancianos) [37] | Luthringer et al., 2009 | No informado [37] | No informado [37] | No informado [37] | Calidad del sueño LSEQ: mejora sustancial del 50% frente al 15% (p=0,018); SOL en polisomnografía −9 min (p=0,02) |
| Melatonina 2 mg PRM (26 semanas) [38] | Wade et al., 2011 | El PSQI mejoró significativamente con PRM [38] | No informado [38] | No informado [38] | Mejora mantenida durante 6 meses; sin efecto rebote |
| Melatonina 6 mg (insomnio inducido por ADT) [39] | Etedali et al., 2022 | PSQI: 4 dominios mejoraron (p=0,04) [39] | No informado [39] | No informado [39] | Ansiedad y depresión: no significativo |
| Melatonina 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | PSQI más bajo con melatonina (p=0,037) [40] | ISI más bajo con melatonina (p=0,035) [40] | No informado [40] | 52,8% frente al 24,0% calificado por el clínico como muy mejorado (p<0,05) |
| Melatonina 5 mg (abstinencia postanuda) [13] | Bondi et al., 2018 | PSSQ: sin diferencia significativa entre grupos [13] | No informado [13] | No informado [13] | Sin diferencias significativas en ningún resultado |
| Agomelatina 25 mg (ASD+ID) [41] | Ballester et al., 2019 | No informado [41] | No informado [41] | No informado [41] | TST +83 min; corrección de la fase circadiana |
| Lemborexant 5 mg/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | No informado [35] | No informado [35] | No informado [35] | Mejoras significativas en todas las variables de valoración subjetivas del diario |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang et al., 2023 | No informado [36] | ISI mejorado significativamente [36] | No informado [36] | Todas las variables de valoración subjetivas y objetivas mejoraron |
| Extracto de salvado de arroz (1000 mg/día) [42] | Um et al., 2019 | El PSQI disminuyó en ambos grupos; sin diferencia significativa entre grupos [42] | No informado [42] | No informado [42] | ESS significativamente más bajo en el grupo de extracto de salvado de arroz |
| Extracto de hoja de maíz (CLE, 500 mg/día) [7] | Doma et al., 2026 | PSQI: ambos grupos disminuyeron (diferencia entre grupos no significativa) [7] | No informado [7] | La melatonina disminuyó con el extracto de hoja de maíz en el día 14 (p=0,002); GABA y serotonina no significativos [7] | La actigrafía/EEG mostró efectos grandes |
| HT-PS150 (L. fermentum, 8 semanas) [48] | Lee et al., 2025 | PSQI: mejoró con el tiempo en ambos grupos; sin interacción significativa [48] | ISI: mejoró con el tiempo; sin interacción significativa [48] | Cortisol: el 69,2 % frente al 52,5 % mostró reducción; p=0,128 [48] | Subgrupo ISI ≥8: mayor mejoría |
| L. gasseri CP2305 (24 semanas, estudiantes) [14] | Nishida et al., 2019 | PSQI mejoró significativamente frente a placebo [14] | No informado [14] | CgA salival significativamente menor; cortisol no significativo [14] | Ansiedad por rasgo STAI significativamente reducida |
| L. gasseri CP2305 (5 semanas, estudiantes) [17] | Nishida et al., 2017 | PSQI mejoró en el grupo CP2305 (5,44→4,04; p=0,038); significativo en varones (p=0,004) pero no en mujeres (p=0,760) [17] | No informado [17] | CgA, cortisol, alfa-amilasa: no significativo [17] | Respuesta al PSQI específica del sexo |
| L. gasseri CP2305 (mujeres menopáusicas) [49] | Sawada et al., 2022 | No informado [49] | No informado [49] | No informado [49] | Las puntuaciones menopáusicas SMI y GCS mejoraron |
| HK-PS23 (L. paracasei, 8 semanas) [51] | Wu et al., 2022 | No informado [51] | ISI utilizado para la selección; datos específicos no significativos [51] | Cortisol: reducción significativa en el grupo HK-PS23 (p=0,043) [51] | La ansiedad mejoró en el subgrupo de alta ansiedad (STAI ≥103) |
| L. plantarum SNK12 (4 semanas) [50] | Watanabe et al., 2025 | No informado [50] | No informado [50] | Cortisol salival: −0,132 µg/dL (IC del 95 %: −0,239 a −0,026); p=0,016. TNF-α: reducido (p=0,037) [50] | Somnolencia al despertar OSA-MA mejorada (p=0,032); inicio/mantenimiento mejorado (p=0,010) |
| L. plantarum L-137 (LP20, 12 semanas) [52] | Hirose et al., 2013 | No informado [52] | No informado [52] | No informado [52] | Incidencia de IVRI menor; función inmunitaria mejorada |
| LC-Plasma (L. lactis JCM 5805, 13 días) [53] | Komano et al., 2018 | No informado [53] | No informado [53] | No informado [53] | Días con síntomas de fatiga reducidos |
| Kaempferia parviflora (360 mg, 14 días) [54] | Eungpinichpong, 2018 | No informado [54] | No informado [54] | Alfa-amilasa: mencionada pero sin valores cuantitativos [54] | HAM-A y SPST-20: ambos grupos mejoraron, sin diferencias significativas entre grupos |
| ETAS (espárrago, 150 mg/día, 7 días) [55] | Ito et al., 2014 | No informado [55] | No informado [55] | CgA salival disminuyó significativamente (9,4→5,7 pmol/mL; p<0,01) [55]. Cortisol sin cambios con ETAS, aumentó con placebo [55] | "Despertar precoz" del AIS mejoró (p<0,05) |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/día) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | No informado [47] | No informado [47] | No informado [47] | WASO reducido en la actigrafía; subjetivamente no significativo |
| Hidrolizado de caseína alfa-s1 (150 mg/día) [44] | Kim et al., 2007 | No informado [44] | No informado [44] | No informado [44] | Cuestionario de síntomas relacionados con el estrés: mejoraron la digestión (p<0,01), cardiovascular (p<0,05), intelectual (p<0,01), emocional (p<0,05) y problemas sociales (p<0,05) |
Discusión de los efectos subjetivos y neuroendocrinos
En cuanto a los resultados subjetivos, la señal más consistente surge para la ashwagandha y el azafrán. Las preparaciones de ashwagandha que utilizan la estandarización KSM-66 o Shoden® mejoran de manera constante la calidad del sueño autoinformada; el estudio de 10 semanas con KSM-66 muestra una disminución del PSQI de 13,07 a 9,15 frente a 11,8 en el grupo de placebo (p<0,0001) [3]. La reducción del cortisol con ashwagandha es dependiente de la dosis en el ensayo de rango de dosis de Sensoril®, alcanzando significación estadística en las tres dosis (125, 250, 500 mg/día) con una magnitud ascendente [19]. El estudio de KSM-66 realizado por Choudhary et al. informó una reducción del cortisol sérico del 22,2 % tras 8 semanas (p<0,05) [20], lo que aporta evidencia neuroendocrina objetiva de la modulación del eje HPA.
El azafrán a 30 mg/día (Safr'Inside™) produjo el perfil de evidencia más completo en adultos mayores, con mejoras simultáneas en el sueño objetivo basado en EEG (SOL, LtPS, WASO), puntuación global del PSQI (reducción del 21,3 % frente a un aumento del 8,6 % en el placebo; p=0,02) y cambios en el microbioma en bacterias productoras de AGCC [5, 5]. El ensayo de dos ramas de Schuster et al. encontró de manera similar mejoras significativas en el AIS (d de Cohen = 0,45), el SQS y el PSS con dosis tanto de 20 mg como de 30 mg [21, 21], lo que sugiere que la estandarización activa es más determinante que la dosis dentro de este rango.
En el caso de la valeriana, la evidencia subjetiva es más favorable que los datos objetivos: el PSQI y el ISI mejoraron significativamente en mujeres posmenopáusicas que utilizaron 700 mg/día durante dos fases cruzadas [24], y la preparación Sleeproot®, de mayor estandarización, produjo una mejora constante del PSQI en múltiples momentos temporales en un ensayo paralelo [1]. El estudio cruzado de Taibi et al. en 16 mujeres mayores y el amplio ensayo en internet de Oxman no lograron demostrar una mejoría significativa del PSQI [12, 23], y el ensayo de Taibi mostró de forma singular un empeoramiento numérico del WASO con la valeriana [12]. Las diferencias de población y dosis entre estos ensayos se analizan en la sección de síntesis.
En el caso de los posbióticos tindalizados, los ensayos con L. gasseri CP2305 presentan un panorama mecanístico coherente: reducción de la cromogranina A salival (un marcador de estrés simpático), mejora del PSQI (particularmente en varones) [17], mejora de las puntuaciones de ansiedad STAI, acortamiento de la latencia del sueño medida por EEG, aumento de la potencia delta [14] y mejora aguda de la potencia alfa cortical y de la RMSSD [10, 10], todo lo cual apunta hacia la modulación del eje HPA y del sistema nervioso autónomo a través del eje intestino-cerebro. La SNK12 tindalizada (L. plantarum) demostró por separado una reducción del cortisol salival (−0,132 µg/dL; p=0,016) y del TNF-α (p=0,037) con una mejora concomitante en dos factores de sueño OSA-MA [50]. El HK-PS23 (L. paracasei) redujo significativamente el cortisol en sangre (p=0,043) y mejoró la ansiedad en un subgrupo de alta ansiedad [51]. Estos hallazgos convergentes en distintas cepas posbióticas sugieren un efecto de clase que implica la amortiguación del eje HPA y la modulación provagal.
Efectos adversos
La siguiente tabla resume el perfil de efectos adversos en los estudios incluidos.
| Ingrediente | Estudio | Efectos adversos notables | EA graves | Retiradas por EA |
|---|---|---|---|---|
| Ashwagandha KSM-66 (600 mg/día) [3] | Langade et al., 2019 | Ninguno informado [3] | Ninguno [3] | No informado [3] |
| Ashwagandha Shoden® (120 mg/día) [4] | Deshpande et al., 2020 | Leves, no relacionados con el tratamiento [4] | Ninguno [4] | Ninguno [4] |
| Ashwagandha Sensoril® (125–500 mg/día) [19] | Pandit et al., 2024 | El 48 % informó EA: acidez estomacal, malestar abdominal, insomnio [19] | Ninguno [19] | No especificado [19] |
| Azafrán Safr'Inside™ (20–30 mg/día) [21] | Schuster et al., 2025 | Malestar gastrointestinal (dependiente de la dosis: 10 frente a 6 frente a 4 casos) [21] | Ninguno [21] | Ninguno informado [21] |
| Azafrán Saffr'activ® (15,5 mg/día) [22] | Pachikian et al., 2021 | Un episodio de palpitaciones [22] | Ninguno [22] | Uno (posiblemente relacionado con el producto) [22] |
| Valeriana Sleeproot® (200 mg/día) [1] | Shekhar et al., 2023 | Vías respiratorias superiores, cefalea, gastrointestinales (considerados no relacionados) [1] | Ninguno [1] | Ninguno [1] |
| Valeriana (300 mg, 0,8 % VA) [12] | Taibi et al., 2009 | Leves, sin diferencias significativas frente a placebo [12] | Ninguno [12] | Ninguno [12] |
| Valeriana (600 mg/noche) [23] | Oxman et al., 2007 | Sin EA graves; sin diferencias significativas en EA leves [23] | Ninguno [23] | No informado [23] |
| Fitosoma de Melissa officinalis (400 mg/día) [25] | Di Pierro et al., 2024 | No informado [25] | No informado [25] | No informado [25] |
| Melissa officinalis (Relissa™) [26] | Bano et al., 2023 | Malestar estomacal leve (igualmente distribuido) [26] | Ninguno [26] | Ninguno [26] |
| Infusión de Passiflora incarnata [15] | Ngan & Conduit, 2011 | No informado [15] | No informado [15] | No informado [15] |
| Scutellaria lateriflora (400 mg/día) [30] | Di Minno et al., 2025 | Ninguno informado [30] | Ninguno [30] | Ninguno [30] |
| PEA (Levagen+®, 350 mg/día) [32] | Rao et al., 2021 | Pérdida del gusto, calidad de sueño reducida (PEA); gastrointestinales, mareos, empeoramiento del sueño (placebo) [32] | No informado [32] | 6 en total (2 PEA, 4 placebo) [32] |
| PEA (Levagen+®, 600 mg/día) [11] | Deb et al., 2025 | Sin efectos adversos [11] | Ninguno [11] | Ninguno [11] |
| L-teanina (450–900 mg/día) [33] | Sarris et al., 2019 | Alteración del sueño, somnolencia, gastrointestinales (leves) [33] | Ninguno [33] | No se indica explícitamente [33] |
| GABA 300 mg/día [8] | Byun et al., 2018 | Malestar abdominal, cefalea, somnolencia (4/40 sujetos) [8] | No informado [8] | No informado [8] |
| GABA 100/300 mg/día [34] | Shin et al., 2016 | 5 pacientes (4,4 %) informaron EA [34] | No informado [34] | No informado [34] |
| GABA 75 mg [9] | Yoon et al., 2022 | Ninguno informado [9] | Ninguno [9] | Ninguno [9] |
| Extracto de salvado de arroz (1000 mg/día) [42] | Um et al., 2019 | 16 EA leves en total; ninguno grave [42] | Ninguno [42] | No informado [42] |
| Hidrolizado de caseína alfa-s1 [43] | Kim et al., 2019 | Prurito/urticaria en un sujeto del grupo placebo; ninguno en el grupo de hidrolizado de caseína alfa-s1 [43] | Ninguno [43] | Ninguno [43] |
| Hidrolizado de pescado (Peptidyss®) [45] | Eckert et al., 2024 | 211 en total; 2 graves (no relacionados); 195 leves [45] | 2 (no relacionados) [45] | No informado [45] |
| Piceatannol (PIC, 10 mg/día) [47] | Tsukamoto-Sen et al., 2026 | 10 (PIC) frente a 24 (placebo); todos leves [47] | Ninguno [47] | Ninguno [47] |
| Extracto de hoja de maíz (500 mg/día) [7] | Doma et al., 2026 | Un caso de diarrea en el grupo placebo [7] | Ninguno [7] | Ninguno [7] |
| Melatonina 2 mg PRM (Circadin, 3 semanas) [37] | Luthringer et al., 2009 | Cefaleas (iguales en ambos grupos); sin EA relacionados con el tratamiento [37] | Ninguno [37] | Ninguno [37] |
| Melatonina 2 mg PRM (26 semanas) [38] | Wade et al., 2011 | La mayoría leves; sin diferencias significativas frente a placebo [38] | 42 informados; 1 posiblemente relacionado con PRM; 1 muerte (placebo) [38] | 59 en total; tasas similares [38] |
| Melatonina 6 mg (ADT para cáncer de próstata) [39] | Etedali et al., 2022 | Somnolencia diurna excesiva en 3 (no significativo) [39] | Ninguno [39] | Ninguno [39] |
| Melatonina 0,5 mg (DSWPD) [40] | Sletten et al., 2018 | Aturdimiento, somnolencia diurna, disminución de la libido (tasas similares en ambos brazos) [40] | Ninguno [40] | Ninguno [40] |
| Melatonina 5 mg (recuperación de consumo de sustancias) [13] | Bondi et al., 2018 | Fatiga, cefalea, pesadillas (mayor frecuencia en el grupo de melatonina) [13] | Ninguno [13] | 1 por grupo [13] |
| Agomelatina 25 mg (TEA+DI) [41] | Ballester et al., 2019 | Leves y transitorios; una elevación de aminotransferasas [41] | Ninguno [41] | 1 (enzimas hepáticas) [41] |
| Lemborexant 5/10 mg [35] | Kärppä et al., 2020 | Somnolencia la más común (mayor en LEM10); baja tasa de EA graves [35] | Tasa baja, sin muertes [35] | Mayor en LEM10 debido a somnolencia [35] |
| Dimdazenil 2,5 mg [36] | Huang y col., 2023 | Mareo 12,53% frente a 5,06%; cefalea 4,36% frente a 2,25% [36] | 0,54% frente a 1,12% [36] | 3 (mareo, vértigo, erupción cutánea) frente a 1 [36] |
| Todos los posbióticos muertos por calor (múltiples) [14, 49, 50] | Múltiples | No se observaron eventos adversos en los ensayos con CP2305, SNK12 y Sawada CP2305 [14, 49, 50] | Ninguno [14] | Ninguno [14] |
| Kaempferia parviflora (360 mg) [54] | Eungpinichpong, 2018 | Una flatulencia [54] | Ninguno [54] | Ninguno [54] |
En el conjunto de las intervenciones botánicas y posbióticas, el perfil de seguridad es ampliamente favorable. El hallazgo más destacable es que el ensayo de determinación de dosis de ashwagandha Sensoril® informó acontecimientos adversos (AA) en el 48% de los participantes, principalmente pirosis, malestar abdominal y dificultad para conciliar el sueño [19], aunque no se produjeron eventos graves. Esta tasa es superior a la informada en otros ensayos con ashwagandha, lo que posiblemente refleje el diseño de tres brazos con una captura de eventos más sistemática, el uso de un extracto combinado de raíz y hoja, o efectos relacionados con la dosis. Por el contrario, los posbióticos muertos por calor en todas las cepas no mostraron eventos adversos en los ensayos que los monitorizaron sistemáticamente [14, 49, 50]. Los fármacos de referencia demostraron somnolencia relacionada con la dosis con lemborexant (en particular a 10 mg) [35] y mareos con dimdazenil (12,5% frente al 5,1% con placebo) [36], lo que concuerda con sus mecanismos de acción gabaérgicos y bloqueadores de la orexina. La melatonina a 5 mg en una población en recuperación por consumo de sustancias mostró una frecuencia numéricamente mayor de eventos adversos (fatiga, pesadillas) en comparación con el placebo, aunque no fue estadísticamente significativa [13]. El rendimiento psicomotor diurno no se vio alterado y fue mejor con melatonina de liberación prolongada 2 mg en comparación con el placebo en el ensayo PSG de Luthringer y col. [37].
Evidencia específica de formulación para la administración en sobres de bebidas calientes
De los 55 estudios incluidos, tres emplearon la administración en matriz de bebida: la tisana de hierbas Passiflora incarnata a 2 g/bolsita infusionada en agua hirviendo [15], el polvo de manzanilla y pasiflora de Khalid y col. a 1 g en agua caliente [16], y la bebida de leche fermentada de Nishida y col. de 2017 que contenía CP2305 muerto por calor [17]. Ninguno de estos ensayos informó sobre la recuperación de ensayos posteriores a la infusión, la cuantificación de la pérdida de volátiles, los datos de estabilidad de los marcadores o los experimentos de interacción con la matriz a 60–90 °C. El estudio de bebidas de Nishida y col. de 2017 confirmó la ausencia de bacterias vivas tras la esterilización a 95 °C durante 30 segundos (esterilizador continuo) [17], lo que establece la integridad del sistema de entrega en el sentido de que el estado posbiótico muerto por calor se mantuvo durante el procesamiento térmico, pero no se informaron datos de biodisponibilidad o recuperación.
En el caso de los extractos botánicos utilizados en forma de cápsula, el proceso de extracción de la hierba luisa consistió en maceración a <80 °C seguida de secado al vacío a 60–80 °C [6, 29], y el extracto de hoja de maíz se sometió a extracción con etanol a 80 °C y secado por pulverización a 140 °C [7]. El ingrediente ETAS a base de espárrago se extrajo con agua caliente a 121 °C durante 45 minutos [55]. Ningún estudio evaluó cómo estas condiciones de procesamiento térmico afectan el contenido bioactivo final en un medio de bebida reconstituida, y ningún ensayo de esta revisión evaluó un formato de sobre de bebida caliente para ninguno de los principales ingredientes objetivo (PEA, L-teanina, valeriana estandarizada, ashwagandha, GABA, fitosoma de Melissa officinalis o posbióticos muertos por calor). En consecuencia, no existe evidencia clínica ni fisicoquímica en este conjunto de datos que respalde o refute la viabilidad de la administración en sobres de bebidas calientes para ninguno de estos ingredientes.
Síntesis
La tensión central: estandarización, población y el significado de «nulo»
Varias contradicciones aparentes entre la evidencia de los ensayos se resuelven cuando se consideran sistemáticamente la gravedad de la población, la estandarización de los ingredientes y la metodología de medición de resultados.
Valeriana: la estandarización y la gravedad de la población impulsan la divergencia.
El ejemplo más claro e inequívoco involucra a la valeriana. Taibi y col. no encontraron ningún efecto significativo —y una tendencia numéricamente adversa en el WASO— utilizando 300 mg de ácido valerénico al 0,8% en 16 mujeres de edad avanzada con insomnio confirmado por polisomnografía (PSG), evaluadas durante 2 semanas [12, 12]. Oxman y col. encontraron solo un beneficio marginal autoinformado en 405 adultos que se autoidentificaron con insomnio pero que fueron reclutados a través de la televisión [23]. Por el contrario, dos ensayos que utilizaron la preparación Sleeproot® (ácido valerénico al 2%) en adultos más jóvenes (18–50 años) con PSQI ≥5 mostraron mejoras significativas en actigrafía en el SOL y el TST durante 8 semanas, incluida una mejora aguda del TST en el Día 1 con una sola dosis [1, 2]. Mirmohammadali y col., utilizando 700 mg en mujeres posmenopáusicas, encontraron mejoras significativas en el PSQI y el ISI [24]. La diferencia de 2,5 veces en el contenido de ácido valerénico entre las preparaciones (0,8% frente al 2%) probablemente produce efectos marcadamente diferentes en los receptores GABA, dada la conocida dependencia de la dosis en la unión del ácido valerénico [1, 2]. Además, las mujeres de edad avanzada (edad media de 69,4 años) en el estudio de Taibi y col. pueden representar una población con una fisiopatología de insomnio más arraigada, menos receptiva a la modulación gabaérgica leve, mientras que las poblaciones de adultos más jóvenes en los ensayos de Sleeproot® pueden tener un fenotipo de insomnio más funcional con mayor margen terapéutico. Cabe destacar que el ensayo de Taibi también tuvo una duración de 2 semanas, mientras que los ensayos positivos con valeriana duraron 8 semanas [1, 2, 12], una consideración temporal dado el mecanismo propuesto de la valeriana de modulación gradual de GABA.
GABA: significación intragrupo frente a intergrupo y señal de arquitectura de dosis baja.
Los tres ensayos con GABA ilustran colectivamente varias tensiones metodológicas. Byun y col. utilizaron PSG y una relación de asignación de 3:1 (30 con GABA, 10 con placebo), informando únicamente mejoras intragrupo para sus criterios de valoración principales (SOL p=0,001; SE p=0,018) [8]; el brazo de placebo con potencia insuficiente impide inferir sobre los efectos ajustados por placebo. Shin y col. utilizaron actigrafía durante 1 semana y encontraron mejoras significativas en el PSQI y el ISI (de manera dependiente de la dosis, p=0,017–0,037), pero efectos actigráficos no significativos en el SOL, el TST y la SE [34, 34], lo que sugiere que la sensibilidad de los cuestionarios puede superar la sensibilidad de la medición objetiva en periodos cortos a estas dosis. El hallazgo más interesante proviene de Yoon y col., donde una dosis baja de 75 mg de GABA mostró un aumento confirmado por PSG en el sueño N3 (del 8,6% al 12,9%; p=0,0043) y una reducción del índice de despertares (p=0,0316) [9], mientras que la mejora de la SE no fue significativa [9]. El brazo de placebo paralelo mostró mejoras comparables en el ISI y el PSQI [9], lo que plantea la posibilidad de que las mejoras intragrupo reflejen una regresión a la media o efectos no específicos; sin embargo, el hallazgo de la arquitectura N3 no tiene una explicación obvia de regresión y amerita replicación con pruebas intergrupo. Si los hallazgos relativos al sueño N3 y al índice de despertares son específicos del GABA, sugieren un mecanismo y una curva de dosis-respuesta diferentes a los del criterio de valoración global de la eficiencia del sueño utilizado en los estudios con dosis más altas.
Azafrán: la estandarización de la dosis predice la selectividad en la medición de resultados.
La preparación Saffr'activ® a 15,5 mg/día mostró mejoras en los cuestionarios, pero ningún efecto actigráfico [22, 22]. Safr'Inside™ a 30 mg/día mostró mejoras objetivas del sueño confirmadas por EEG junto con mejoras en el PSQI en adultos mayores [5, 5]. Ambas preparaciones están estandarizadas según diferentes perfiles de marcadores [5, 21, 22], y la preparación con mayor dosis y mejor estandarización demuestra el perfil de evidencia más completo. El ensayo de Schuster y col. (n=165) proporciona la comparación de dosis más rigurosa (20 mg frente a 30 mg), encontrando efectos similares en el AIS y el PSS, pero un momento diferente en la respuesta del SQS (30 mg significativo a las 3 semanas, 20 mg a las 3 semanas para una métrica diferente) [21], lo cual es insuficiente para establecer un umbral de dosis claro, pero sugiere que la administración estandarizada dentro del rango de 20–30 mg es eficaz para los criterios de valoración subjetivos.
Posbióticos muertos por calor: evidencia mecanística convergente con especificidad poblacional.
Un patrón consistente surge en los ensayos con posbióticos muertos por calor: los efectos son más evidentes en poblaciones con un factor estresante definido (estudiantes bajo estrés por exámenes, enfermeras estresadas, mujeres menopáusicas, personas con ISI ≥8). El ensayo de 24 semanas con L. gasseri CP2305 en 60 estudiantes de medicina mostró cambios significativos en la arquitectura del sueño por EEG y mejora del PSQI [14, 14]. El estudio de leche fermentada con CP2305 de 5 semanas en estudiantes universitarios mostró una mejora del PSQI significativa en varones, pero no en mujeres [17]. El ensayo HT-PS150 en durmientes deficientes no seleccionados (PSQI ≥5) no encontró ninguna interacción significativa entre grupo y tiempo en el PSQI o el ISI en toda la cohorte, pero el subgrupo con ISI ≥8 mostró mejoras significativamente mayores en el PSQI [48]. Wu y col. encontraron una reducción significativa del cortisol en general, pero una mejora de la ansiedad únicamente en el subgrupo con alta ansiedad (STAI ≥103) [51]. Watanabe y col., al centrarse en la fatiga matutina y la insatisfacción con el sueño (un fenotipo más específico), encontraron dos factores OSA-MA significativos junto con reducciones del cortisol y del TNF-α [50]. Este patrón es coherente con un mecanismo en el que la modulación del eje HPA es más detectable en un contexto de activación hipotalámica-pituitaria-adrenal elevada —como se observa en poblaciones bajo estrés psicológico— y menos detectable en durmientes deficientes leves y no específicos sin elevación del cortisol basal.
El estudio agudo de dosis única de EEG/HRV con CP2305 [10, 10] proporciona un respaldo neurofisiológico directo para esta vía mecanística: el RMSSD y la potencia alfa aumentaron en un plazo de 60 minutos tras una sola dosis en adultos jóvenes sanos. El incremento de la potencia alfa se asocia con una reducción de la activación cortical y un aumento de la regulación parasimpática. El hecho de que estos efectos ocurran de forma aguda y en voluntarios sanos sugiere que el mecanismo no depende exclusivamente de la remodelación crónica de la microbiota intestinal, sino que también puede implicar una señalización rápida entre el intestino y el nervio vago mediante la secreción de serotonina procedente de las células enterocromafines, ya que los datos in vitro del mismo estudio mostraron niveles elevados de 5-HT bajo la exposición al CP2305 [10].
Fármacos de referencia y el problema de la magnitud.
Los datos de fase III del dimdazenil proporcionan los anclajes de tamaño del efecto más claros: WASO de −20,16 min, TST de +31,68 min y SE de +5,55% confirmados por PSG en comparación con el placebo [36]. El ensayo con el extracto de hoja de maíz (CLE) informó tamaños del efecto (d=0,84 para el WASO, d=1,01 para la SE) que superan numéricamente a los del dimdazenil, los cuales —dado el mecanismo propuesto del CLE a través de la 6-MBOA y la unión a los receptores de melatonina [7] y el modesto tamaño del ensayo (n=40 por brazo) [7]— deben considerarse preliminares a la espera de una replicación mayor y realizada de forma independiente. Los efectos de la ashwagandha en actigrafía (mejoras en SOL, WASO, TST y SE en dos ensayos con n≥60) ocupan un rango intermedio plausible consistente con un mecanismo gabaérgico y reductor del cortisol leve. Los ensayos con compuestos naturales que cuentan con la evidencia objetiva más amplia —azafrán (Safr'Inside™ 30 mg), ashwagandha (Shoden® y KSM-66), hierba luisa (400 mg, 90 días), valeriana (AV al 2%, 8 semanas) y GABA (300 mg por PSG, datos de arquitectura de sueño N3 con 75 mg)— demuestran colectivamente efectos sobre el SOL, el WASO o el TST que son estadísticamente significativos, pero que en la mayoría de los casos son menores en magnitud absoluta que los comparadores farmacéuticos.
La principal cuestión sin resolver para el criterio de valoración autonómico vagal cardíaco es si alguno de los ingredientes botánicos o posbióticos produce un aumento clínicamente significativo y sostenido del RMSSD o de la VFC de alta frecuencia (HF-HRV) en un protocolo de sueño específico. El hallazgo de la SDNN con PEA (p=0,024, n=16) [11] y el hallazgo de la RMSSD aguda con CP2305 [10] son prometedores, pero ninguno de ellos implica un registro autonómico peri-inicio del sueño ni una población con insomnio primario. Se necesitaría un diseño de estudio que combine actigrafía, VFC durante el período de sueño y una población estandarizada con estrés o insomnio para determinar si los efectos autonómicos observados se traducen en mejoras en la modulación vagal cardíaca al inicio del sueño, que es el criterio de valoración autonómico de Nivel 1 especificado en este protocolo de revisión.
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