Abstract
Depressão, ansiedade e angústia emocional mais ampla são frequentemente observadas em pessoas que vivem com artrite reumatoide (RA), juntamente com dor recorrente, fadiga e incapacidade [1]. Em coortes clínicas, registros e metanálises, os sintomas depressivos e os transtornos depressivos são comuns, mas estimados de forma variável dependendo se são utilizados instrumentos de diagnóstico ou de triagem (por exemplo, limiares de PHQ-9 vs HADS) [2, 3]. A subidentificação é sugerida quando a prevalência relatada pelo médico é substancialmente inferior à prevalência relatada pelo paciente em dados de registro [4]. Além da prevalência, análises longitudinais e secundárias indicam que sintomas persistentes de depressão/ansiedade estão associados a uma pior atividade da doença, incapacidade e redução das chances de remissão, podendo atenuar os efeitos do tratamento em alguns cenários [5]. A literatura mecanística destaca vias inflamatórias e citocinas (por exemplo, IL-6, TNF-, IL-1) como ligações candidatas entre a RA e sintomas afetivos, incluindo efeitos no CNS e no eixo HPA [6–8]. Pequenos estudos intervencionais e qualitativos sugerem que a CBT baseada na internet pode reduzir os sintomas de ansiedade/depressão na RA e que as barreiras de acesso e o estigma moldam a busca por ajuda e a adesão ao tratamento [9, 10]. Coletivamente, as evidências apoiam a integração da triagem sistemática de saúde mental e cuidados psicológicos acessíveis no manejo rotineiro da RA, ao mesmo tempo que reconhecem a heterogeneidade substancial na medição, no desenho do estudo e na inferência causal em toda a base de evidências atual [4, 11].
Introduction
Pessoas com RA comumente experimentam dor recorrente, fadiga e taxas aumentadas de incapacidade física, e também apresentam uma prevalência aumentada de transtornos de saúde mental, particularmente distúrbios afetivos ou de humor [1]. As sínteses narrativas enfatizam que as comorbidades de saúde mental na RA interagem com os processos da doença, incluindo a desregulação das respostas inflamatórias, dificuldades prolongadas com dor e fadiga, e o desenvolvimento de respostas cognitivas e comportamentais que podem exacerbar as dificuldades físicas e psicológicas [1]. Em paralelo, populações com RA relatam impactos substanciais na satisfação com a vida e no valor percebido da vida, com resultados de pesquisas indicando que pontuações ruins de satisfação e valor de vida ocorrem “mais de 7 vezes” mais frequentemente do que as médias nacionais naqueles com RA e JIA adulta [12].
Nesse contexto clínico e de experiência vivida, esta revisão sintetiza as evidências fornecidas sobre
- a epidemiologia da depressão e sintomas psiquiátricos relacionados na RA;
- evidências que apoiam relações bidirecionais ou temporalmente ligadas entre RA–depressão/ansiedade;
- mecanismos psiconeuroimunológicos centrados em citocinas e vias relacionadas ao sistema imunológico discutidos nas fontes incluídas;
- impactos na qualidade de vida e funcionais; e
- implicações de intervenção e prestação de cuidados, incluindo triagem de rotina e terapias psicológicas [2, 5, 7, 9, 11].
Epidemiology of psychiatric comorbidity in RA
A depressão é consistentemente descrita como uma comorbidade prevalente na RA, com revisões observando-a como uma das comorbidades mais comuns e relatando risco elevado em comparação com a população geral (por exemplo, após ajuste em um resumo de revisão) [13]. No entanto, as estimativas de prevalência variam amplamente por população e conforme o desfecho seja uma categoria diagnóstica (por exemplo, transtorno depressivo maior) ou um limiar de escala de triagem (por exemplo, pontos de corte de PHQ-9 ou HADS) [2, 3].
Em uma grande amostra clínica de 1.004 pacientes com RA, a prevalência de sintomas depressivos foi relatada como 55.4% usando pontos de corte de triagem predefinidos, e 22.8% usando limiares mais restritivos para sintomas pelo menos moderados (PHQ-9 ou BDI-II) [2]. No mesmo conjunto de dados, a sintomatologia depressiva mostrou associações independentes com a atividade da doença e a carga de sintomas, incluindo (relatado ), impacto dos sintomas da RA (RAID; relatado ) e presença de dor crônica (relatado ) [2]. Outra coorte ilustra uma possível subdetecção clínica: enquanto apenas 5% tinham um diagnóstico oficial, 35% tinham pontuações no PHQ-9 indicando depressão [14]. As discrepâncias ao nível de registro entre o relato do paciente e o do médico também são notáveis nos dados do CORRONA dos EUA, onde a prevalência ao longo da vida foi de 26.5% por relato do paciente versus 12.9% por relato do reumatologista, e a prevalência de 12 meses foi de 11.7% versus 1.0%, respectivamente [4].
Resumos metanalíticos reforçam tanto a alta prevalência quanto a heterogeneidade. Em 72 estudos transversais (13.189 pacientes), a prevalência combinada de transtorno depressivo maior foi de 16.8% (95% CI 10%–24%) [3]. Quando ferramentas de triagem foram utilizadas, a prevalência combinada variou fortemente conforme o instrumento e o limiar, incluindo 38.8% pelo PHQ-9 (95% CI 34%–43%) e 34.2% pelo HADS (limiar 8; 95% CI 25%–44%), versus 14.8% pelo HADS (limiar 11; 95% CI 12%–18%) [3]. Nessa síntese, a idade média da amostra foi relatada como a principal influência nas estimativas de prevalência [3]. Metanálises geográficas relataram de forma semelhante prevalência alta e heterogênea, incluindo 37% (95% CI 28%–46%) em amostras de RA chinesas (13 estudos; n=29.113), com prevalência combinada mais alta em participantes do sexo feminino (45%) do que em participantes do sexo masculino (39%) e prevalência mais alta em amostras com idade média <50 anos (48%) do que em anos (41%) [15]. Em pacientes iranianos com RA, uma metanálise relatou uma prevalência geral de depressão de 65.58% (95% CI 56.53%–74.62%) e não encontrou relações significativas entre a prevalência e a qualidade metodológica, ano de publicação, idade, tamanho da amostra ou duração da doença [16].
A tabela a seguir resume as estimativas selecionadas de prevalência e reconhecimento explicitamente relatadas nas fontes fornecidas.
The bidirectional relationship between RA and depression and anxiety
As revisões caracterizam explicitamente as ligações RA–depressão como bidirecionais, observando que pacientes com RA apresentam maior prevalência de depressão e que pacientes com depressão têm maior risco de desenvolver RA [17]. Outro resumo de revisão relata que a depressão na RA está associada a mais dor, fadiga e qualidade de vida prejudicada, e afirma que a associação entre depressão e RA é bidirecional [13]. Relatos narrativos relacionados propõem uma estrutura de “ciclo vicioso”, na qual as apresentações clínicas da RA (deformidades, dor, incapacidade) afetam a qualidade de vida e atuam como estressores para comorbidades mentais, enquanto a “progressividade da RA afeta a ocorrência de depressão” e a depressão “piora os sintomas da RA” [18].
Os desenhos empíricos nos materiais fornecidos incluem análises transversais de pesquisas populacionais, métodos de registro com modelagem temporal e análises secundárias de conjuntos de dados de ensaios clínicos randomizados. Nos dados transversais do NHANES em sete ciclos (2005–2018), a prevalência de RA entre adultos com depressão aumentou de 7.8% (2005–2006) para 17.7% (2017–2018), e a depressão foi associada a um maior risco de RA (relatado , 95% CI 1.18–1.67) [19]. Embora os resultados transversais não possam estabelecer direcionalidade, esses achados foram interpretados na fonte como demonstrando uma associação entre depressão e risco de RA [19].
Uma modelagem temporal mais explícita é descrita nas análises do registro CORRONA, onde a análise de sobrevida foi usada para prever o início incidente de sintomas depressivos autorrelatados usando métricas de atividade da doença da RA, e modelos de efeitos mistos avaliaram mudanças prospectivas na atividade da doença da RA por status de sintomas depressivos prevalentes e incidentes [20]. A mesma declaração resumida indica que “os sintomas da RA podem conferir um risco para a depressão, e vice-versa”, e que a depressão pode afetar a atividade da doença da RA e a resposta ao tratamento [20].
A significância clínica a jusante dos sintomas de depressão/ansiedade é apoiada por modelagem longitudinal em uma análise secundária envolvendo 379 pacientes com RA, na qual sintomas persistentes de depressão/ansiedade foram associados ao aumento de DAS-28 e HAQ, maiores contagens de articulações dolorosas, maior atividade global da doença relatada pelo paciente e redução das chances de atingir a remissão clínica [5]. Nessa análise, os sintomas de depressão/ansiedade iniciais também foram associados a uma redução de 50% no efeito do tratamento com prednisolona em comparação com aqueles sem sintomas iniciais [5]. Evidências observacionais prospectivas complementares vêm de um estudo aberto de 6 meses com 72 pacientes com RA, onde a depressão e a ansiedade estavam presentes em todos os 28 pacientes classificados como mentalmente instáveis (39% da amostra total), e aqueles com saúde mental instável mostraram DAS28 médio mais alto (5.3 vs 4.35) e CRP (20.9 vs 14.1 mg/L), com uma correlação significativa relatada entre saúde mental prejudicada e CRP/DAS28 [21].
Psychoneuroimmunological mechanisms
As fontes incluídas enfatizam a sinalização inflamatória como uma ponte candidata fundamental entre a RA e os sintomas afetivos, e destacam as interações entre a inflamação periférica, os processos do CNS e as vias neuroendócrinas, incluindo o eixo HPA [6, 8]. As declarações mecanísticas no conjunto de dados variam de sínteses narrativas gerais a descobertas de biomarcadores e translacionais (humanas e animais) relacionadas à via da indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO)–quinurenina [6, 22].
HPA axis
Uma revisão observa especificamente que discutirá “o impacto da inflamação crônica e das citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1, TNF-) no CNS e no eixo HPA” [8]. Embora isso estabeleça uma ligação conceitual entre a inflamação e os processos do eixo HPA na comorbidade de saúde mental relacionada à RA, os trechos fornecidos não suprem a dinâmica do cortisol, dados de ritmo diurno ou índices quantitativos de desregulação do HPA, limitando o que pode ser concluído aqui a partir do material incluído [8].
Cytokines and neuroinflammation
As sínteses narrativas afirmam que os mecanismos inflamatórios, incluindo níveis plasmáticos elevados de citocinas pró-inflamatórias, desempenham um “papel crucial” tanto na RA quanto na depressão, apoiando uma estrutura inflamatória compartilhada [6]. Outra declaração em nível de revisão propõe que as citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-) medeiam o nexo RA–depressão e que níveis elevados de IL-6, TNF- e CRP podem ser usados para prever o risco de depressão [7]. Na mesma fonte, as terapias imunológicas são descritas como tendo relevância para a saúde mental, relatando que inibidores de IL-6, inibidores de TNF e inibidores de JAK “demonstram melhora significativa no estado mental dos pacientes” [7].
Uma implicação diagnóstica prática levantada na síntese incluída é que os sintomas afetivos podem se sobrepor à sintomatologia da RA. A fonte narrativa focada em citocinas destaca que os sintomas depressivos na RA podem se sobrepor a problemas de sono, fadiga e dor crônica, o que poderia obscurecer o diagnóstico de depressão no cuidado clínico [6].
Autonomic pathways
Os trechos fornecidos não contêm evidências específicas sobre a disfunção do sistema nervoso autônomo ou a via anti-inflamatória colinérgica na depressão/ansiedade relacionada à RA, portanto, nenhuma síntese baseada em evidências deste mecanismo pode ser derivada do material incluído.
Microbiome
Os trechos fornecidos não contêm achados focados no microbioma relevantes para a RA e a saúde mental, portanto, nenhuma síntese baseada em evidências de um eixo intestino–cérebro–imune pode ser derivada do material incluído.
Psychological stress as a trigger and exacerbator
Os materiais incluídos abordam principalmente depressão, ansiedade, angústia emocional e mecanismos inflamatórios, em vez de avaliar explicitamente o estresse psicológico como um gatilho para o início ou surto da RA. Em particular, as fontes enfatizam que a carga clínica da RA pode funcionar como um estressor para comorbidades mentais e que a comorbidade mental pode piorar os sintomas da RA, consistente com modelos de influência recíproca [18]. Evidências prospectivas dedicadas sobre estresse agudo, estresse crônico, experiências adversas na infância ou trauma como gatilhos não estavam disponíveis nos trechos fornecidos, restringindo conclusões sobre vias causais específicas do estresse.
Chronic pain and emotional processing
O material narrativo revisado destaca a dor crônica como um contexto importante para o sofrimento psicológico na RA e observa que as comorbidades de saúde mental relacionadas à RA interagem com dificuldades prolongadas de dor e fadiga [1]. Além disso, evidências da literatura sobre dor crônica são citadas como sugestoras de alterações nas vias neurais de processamento de recompensa, o que “poderia gerar novos insights” sobre as conexões entre os processos da doença de RA e o sofrimento psicológico [1]. Consistente com essa abordagem, a depressão na RA é descrita como estando associada a mais dor e fadiga em resumos de revisões [13], e em uma grande coorte clínica, a presença de dor crônica mostrou uma associação independente com a sintomatologia depressiva (relatado ) [2].
Impact on quality of life and functional outcomes
Múltiplas fontes convergem para a conclusão de que a comorbidade de saúde mental na RA está associada a uma pior qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL), status funcional e desfechos relacionados relatados pelo paciente. Uma revisão narrativa observa que os pacientes com RA sofrem de comorbidades psicológicas e que a depressão tem sido associada ao aumento da utilização de serviços de saúde e à má adesão à medicação, com a depressão impactando múltiplos domínios da HRQoL [11]. A mesma revisão identifica instrumentos de HRQoL comumente usados nesta literatura, incluindo o Short Form-36, Nottingham Health Profile, Arthritis Impact Measurement Scale e medidas de Qualidade de Vida na Artrite Reumatoide [11].
Grandes dados observacionais ligam a depressão à carga funcional. Em uma amostra de pesquisa vinculada a reivindicações, pessoas com RA tiveram maior prevalência de depressão do que os controles (31.4 vs 20.4), e a depressão estava entre as comorbidades com maior impacto no status funcional e na contagem de articulações dolorosas; além disso, o aumento do número de comorbidades foi associado a piores contagens de articulações dolorosas/inchadas, função e valores de WHO-5 [23]. Estudos correlacionais menores relatam de forma semelhante que os sintomas depressivos acompanham a incapacidade e a atividade da doença, incluindo um estudo que relata correlações positivas entre sintomas depressivos e maior atividade da doença e incapacidade durante as atividades diárias [24], e outro que relata uma correlação positiva significativa entre sintomas de depressão e incapacidade em uma amostra onde muitos participantes tinham sintomas depressivos moderados e níveis de incapacidade moderados [25].
A ansiedade e a comorbidade afetiva combinada parecem aumentar a carga de HRQoL. Uma análise relata que a depressão e a ansiedade comórbidas foram significativamente associadas a uma HRQoL inferior em comparação com a RA isolada, e que os participantes com ambas as condições apresentaram as piores pontuações nos componentes físico e mental (PCS e MCS) [26]. Uma metanálise quantificou a ansiedade como correlacionada com maior atividade da doença (DAS28; ) e com redução da QoL física e mental (QoL física ; QoL mental ) [27]. Além da HRQoL per se, um estudo internacional relatou que, após controlar fatores demográficos e clínicos, pacientes com ansiedade ou depressão experimentaram insatisfação com o tratamento com mais frequência (relatado ) e que a ansiedade ou depressão concomitante foi associada a impactos incrementais significativos na HRQoL e nos aspectos econômicos da vida [28].
Algumas fontes também enfatizam lacunas ao nível do sistema e a experiência vivida. Uma pesquisa descobriu que 2 em cada 5 pessoas com RA e JIA adulta nunca haviam sido questionadas por um profissional de saúde sobre o bem-estar emocional e psicológico, e 1 em cada 3 que solicitaram ou receberam oferta de apoio nunca o receberam [12]. A análise qualitativa das narrativas dos pacientes descreve de forma semelhante lutas emocionais caracterizadas pela tensão entre “lutar e desesperar-se”, incluindo relatos de ideação suicida e pensamentos de morte em conexão com a carga da RA e a complexidade do manejo [29].
Psychological and pharmacological interventions
Evidências relacionadas à intervenção nos materiais fornecidos abrangem recomendações de prestação de cuidados, intervenções psicológicas e barreiras identificadas pelos pacientes para acessar o cuidado. Uma fonte afirma explicitamente que a depressão na RA muitas vezes permanece não diagnosticada e não tratada e recomenda o desenvolvimento de novos protocolos para incluir a triagem rotineira da depressão como parte da consulta de reumatologia; também destaca a necessidade de mais recursos de aconselhamento, incluindo grupos de apoio emocional [30]. Uma revisão separada argumenta da mesma forma que a triagem para depressão e outros sofrimentos psicológicos deve ser reconhecida como um processo importante no cuidado clínico rotineiro, e que os médicos devem prestar mais atenção ao bem-estar psicológico dos pacientes com RA [11].
As evidências de intervenção psicológica direta incluem um estudo preliminar de um programa de terapia cognitivo-comportamental baseada na internet (“Worry and Sadness”) para adultos com RA confirmada e sintomas de ansiedade elevados. O estudo relata melhorias estatisticamente significativas na ansiedade, depressão e fadiga desde o início até o acompanhamento de três meses, com tamanhos de efeito pequenos a grandes (relatados de a ), e uma grande redução na angústia emocional ao longo do programa (relatada entre a primeira e a última aula) [9]. Como a intervenção é descrita como “não assistida por terapeuta”, esses achados têm relevância potencial para o acesso escalonável, embora o trecho não forneça eficácia comparativa contra controles ativos [9].
Implicações farmacológicas e de cuidados integrados também são levantadas nas fontes incluídas. Uma revisão observa que a depressão na RA tem sido gerida por psicoeducação e tratamento antidepressivo, ao mesmo tempo que enfatiza a necessidade de novos estudos para esclarecer se essas abordagens melhoram a qualidade de vida relatada pelo paciente [11]. Separadamente, declarações de revisão focadas em citocinas relatam que inibidores de IL-6, inibidores de TNF e inibidores de JAK demonstram melhora significativa no estado mental, implicando que a terapia anti-inflamatória pode ter benefícios para a saúde mental em alguns contextos de RA [7]. Achados qualitativos mostram que os pacientes podem preferir terapias psicológicas, mas relatam dificuldade em acessar o cuidado, e que o medo da estigmatização, o tempo limitado e a percepção de que os médicos priorizam a saúde física sobre a mental podem afetar recursivamente a busca por ajuda; os participantes também relataram preocupações sobre a medicação ser oferecida como uma “solução rápida” e temiam interações medicamentosas [10].
Clinical implications and recommendations
As evidências indicam que a depressão e a ansiedade são comuns na RA e têm consequências clínicas, apoiando a atenção rotineira ao bem-estar psicológico em ambientes de reumatologia [11, 26]. A subidentificação é sugerida por grandes discrepâncias entre a prevalência de depressão relatada pelo paciente e pelo reumatologista em dados de registro, e por diferenças entre o diagnóstico oficial versus as indicações da escala de triagem de depressão em coortes clínicas [4, 14]. Múltiplas fontes recomendam, portanto, a identificação sistemática da depressão e da angústia, incluindo a triagem rotineira nas consultas de reumatologia e o reconhecimento da triagem como um processo importante no cuidado clínico rotineiro [11, 30].
Do ponto de vista dos resultados, a depressão está ligada à utilização de serviços de saúde e a desafios de adesão, sugerindo que abordar a saúde mental pode ser relevante para o manejo mais amplo da doença e para a carga do sistema de saúde [11]. A carga econômica também é relatada em dados de reivindicações, onde pacientes com RA com depressão tiveram custos diretos anuais incrementais ajustados por todas as causas mais altos ($8.488) em comparação com aqueles sem depressão [31]. Análises longitudinais indicam que sintomas persistentes de depressão/ansiedade estão associados a uma pior atividade da doença e redução das chances de remissão, reforçando a relevância clínica de identificar e tratar esses sintomas como parte de um cuidado abrangente [5].
As evidências qualitativas sugerem ainda que o desenho dos serviços deve abordar as barreiras de acesso e o estigma, por exemplo, dando igual prioridade aos problemas de saúde mental e física e melhorando a continuidade do cuidado, além de facilitar o acesso a terapias psicológicas [10].
Limitations and future directions
Em todas as evidências incluídas, as estimativas de prevalência variam substancialmente entre instrumentos, limiares, amostras e ambientes, com resumos metanalíticos mostrando estimativas baseadas em triagem notavelmente diferentes (por exemplo, limiares de PHQ-9 vs HADS) e identificando a idade média da amostra como uma grande influência na prevalência observada [3]. As discrepâncias entre informantes (relatos de pacientes vs médicos) sugerem ainda problemas de medição e detecção em ambientes de cuidado rotineiro [4]. As evidências mecanísticas no conjunto de dados estão inclinadas para sínteses narrativas e vias selecionadas de biomarcadores/translacionais (por exemplo, citocinas e sinalização de IDO–quinurenina), com evidências diretas limitadas nos trechos para dinâmicas psiconeuroendócrinas específicas (por exemplo, medições de cortisol) ou para vias autonômicas e do microbioma [8, 22].
A inferência causal permanece restrita pelos desenhos de estudo representados nos trechos, incluindo análises transversais (por exemplo, NHANES) que demonstram associação, mas não direção temporal [19]. Onde a modelagem longitudinal está presente, ela apoia a ligação temporal entre a atividade da doença de RA e os sintomas depressivos, e entre os sintomas afetivos iniciais/persistentes e os desfechos subsequentes da RA, mas o grau em que o confundimento não mensurado contribui não pode ser determinado apenas a partir do material extraído [5, 20].
Trabalhos futuros sugeridos pelas fontes incluídas incluem o desenvolvimento e a implementação de protocolos de triagem de rotina no cuidado reumatológico, a expansão de recursos de aconselhamento e grupos de apoio, e a melhoria do acesso a terapias psicológicas, abordando simultaneamente o estigma e as barreiras de prioridade do cuidado [10, 30]. Mecanisticamente, a ênfase nas citocinas e na discussão do eixo HPA aponta para o valor de biomarcadores integrados e fenotipagem longitudinal de saúde mental em populações com RA, particularmente onde a sobreposição de sintomas (fadiga, sono, dor) pode obscurecer o diagnóstico [6, 8].
Conclusion
Em coortes, estudos de registro, metanálises e sínteses narrativas, sintomas de depressão e ansiedade são comuns na RA, medidos de forma variável e frequentemente subidentificados quando o relato do médico é a fonte primária [2–4]. A relação parece bidirecional nos relatos revisados e é apoiada por associações empíricas em dados populacionais e por ligações longitudinais entre sintomas afetivos e subsequente atividade da doença de RA e probabilidade de remissão [5, 17, 19]. As estruturas psiconeuroimunológicas nas fontes incluídas enfatizam as citocinas pró-inflamatórias como contribuintes biológicos compartilhados, com discussão das implicações para o CNS e eixo HPA e relatos de que terapias imunológicas podem melhorar o estado mental em alguns contextos de RA [7, 8]. As evidências de qualidade de vida mostram que a depressão e a ansiedade estão associadas a pior HRQoL, incapacidade e insatisfação com o tratamento, e que as lacunas de serviço no apoio emocional e na triagem permanecem substanciais [12, 26, 28]. A implicação clínica mais consistentemente apoiada em todos os materiais fornecidos é a necessidade de triagem rotineira e melhor acesso a terapias psicológicas e recursos de aconselhamento integrados nos percursos de cuidado da RA [10, 11, 30].
