摘要
抑郁、焦虑以及更广泛的情绪困扰在类风湿关节炎 (RA) 患者中经常被观察到，同时伴有反复的疼痛、疲劳和残疾[1]。在临床队列、登记研究和荟萃分析中，抑郁症状和抑郁症很常见，但其估算值因使用诊断工具还是筛查工具（例如 PHQ-9 与 HADS 阈值）而异[2, 3]。当登记数据中临床医生报告的患病率显著低于患者报告的患病率时，表明存在识别不足的情况[4]。除患病率外，纵向和二次分析表明，持续的抑郁/焦虑症状与更严重的疾病活动度、残疾和缓解几率降低相关，并且在某些情况下可能会削弱治疗效果[5]。机制研究文献强调了炎症途径和细胞因子（如 IL-6, TNF-, IL-1）是 RA 与情感症状之间的候选联系，包括对中枢神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响[6–8]。小型干预性和定性研究表明，基于互联网的 CBT 可以减轻 RA 患者的焦虑/抑郁症状，而准入障碍和病耻感影响了求医行为和治疗采纳[9, 10]。总的来说，现有证据支持将系统性的精神健康筛查和可及的心理护理纳入常规 RA 管理中，同时承认当前证据库在测量、研究设计和因果推断方面存在实质性的异质性[4, 11]。
引言
RA 患者通常经历反复的疼痛、疲劳和身体残疾率升高，他们还表现出精神健康障碍的患病率升高，特别是情感或情绪障碍[1]。叙述性综述强调，RA 中的精神健康共病与疾病过程相互作用，包括炎症反应失调、长期的疼痛和疲劳困扰，以及可能加剧身体和心理困难的认知和行为反应的发展[1]。与此同时，RA 人群报告了对生活满意度和感知生活价值的重大影响，调查结果显示，RA 和成年 JIA 患者的生活满意度和生活价值评分不佳的发生率比全国平均水平高出“7 倍以上”[12]。
在这一临床和生活体验背景下，本综述综合了关于以下方面的证据：
- RA 中抑郁及相关精神症状的流行病学；
- 支持 RA 与抑郁/焦虑之间双向或时间关联的证据；
- 纳入文献中讨论的以细胞因子和免疫相关途径为核心的心理神经免疫学机制；
- 生活质量和功能影响；以及
- 干预和护理交付的意义，包括常规筛查和心理治疗[2, 5, 7, 9, 11]。
RA 精神共病的流行病学
抑郁症被一致描述为 RA 中普遍存在的共病，综述指出它是最常见的共病之一，并报告其风险较一般人群有所升高（例如，在一项综述总结中经过调整后）[13]。然而，患病率估算值因人群以及结果是诊断类别（如重度抑郁症）还是筛查量表阈值（如 PHQ-9 或 HADS 切点）而有很大差异[2, 3]。
在 1,004 名 RA 患者的大型临床样本中，使用预定义的筛查切点报告的抑郁症状患病率为 55.4%，而对于至少中度症状使用更严格的阈值（PHQ-9 或 BDI-II）时，患病率为 22.8%[2]。在同一数据集中，抑郁症状与疾病活动度和症状负担显示出独立的相关性，包括（报告的 ），RA 症状影响（RAID ；报告的 ），以及慢性疼痛的存在（报告的 ）[2]。另一个队列说明了临床检测不足的可能性：虽然只有 5% 的人有官方诊断，但 35% 的人 PHQ-9 评分显示患有抑郁症[14]。美国 CORRONA 数据中患者报告与临床医生报告之间的登记水平差异也值得注意，患者报告的终生患病率为 26.5%，而风湿科医生报告的为 12.9%；12 个月的患病率分别为 11.7% 和 1.0%[4]。
荟萃分析总结进一步证实了高患病率和异质性。在 72 项横断面研究（13,189 名患者）中，汇总的重度抑郁症患病率为 16.8% (95% CI 10%–24%)[3]。当使用筛查工具时，汇总患病率因工具和阈值而异，其中 PHQ-9 为 38.8% (95% CI 34%–43%)，HADS（阈值 8）为 34.2% (95% CI 25%–44%)，而 HADS（阈值 11）为 14.8% (95% CI 12%–18%)[3]。在该综述中，样本平均年龄被报告为对患病率估算值的主要影响因素[3]。地区荟萃分析同样报告了高且具有异质性的患病率，包括中国 RA 样本（13 项研究；n=29,113）中的 37% (95% CI 28%–46%)，女性受访者（45%）的汇总患病率高于男性受访者（39%），且平均年龄 <50 岁样本的患病率 (48%) 高于 岁样本 (41%)[15]。在伊朗 RA 患者中，一项荟萃分析报告的总抑郁患病率为 65.58% (95% CI 56.53%–74.62%)，且未发现患病率与方法学质量、出版年份、年龄、样本量或病程之间存在显著关系[16]。
下表总结了所提供资料中明确报告的选定患病率和识别估算值。
RA 与抑郁及焦虑之间的双向关系
综述明确将 RA-抑郁联系描述为双向的，指出 RA 患者表现出抑郁患病率增加，而抑郁症患者发生 RA 的风险更高[17]。另一项综述总结报告称，RA 患者的抑郁症与更多的疼痛、疲劳和生活质量受损相关，并指出抑郁症与 RA 之间的关联是双向的[13]。相关的叙述性说明提出了一个“恶性循环”框架，其中 RA 临床表现（畸形、疼痛、残疾）影响生活质量并作为精神共病的应激源，而“RA 的进展影响抑郁症的发生”，抑郁症则“加剧 RA 症状”[18]。
所提供资料中的实证设计包括人群调查的横断面分析、具有时间建模的登记方法，以及随机试验数据集的二次分析。在 7 个周期（2005-2018 年）的 NHANES 横断面数据中，抑郁症成人的 RA 患病率从 7.8% (2005-2006) 增加到 17.7% (2017-2018)，且抑郁症与更高的 RA 风险相关（报告的 ，95% CI 1.18–1.67）[19]。尽管横断面结果无法确立方向性，但资料中将这些发现解释为显示了抑郁症与 RA 风险之间的关联[19]。
CORRONA 登记分析中描述了更明确的时间建模，其中使用生存分析来预测使用 RA 疾病活动度指标自报抑郁症状的新发情况，并使用混合效应模型评估了流行和新发抑郁症状状态下 RA 疾病活动度的前瞻性变化[20]。同一总结陈述指出，“RA 症状可能带来抑郁风险，反之亦然”，并且抑郁症可能会影响 RA 的疾病活动度和对治疗的反应[20]。
抑郁/焦虑症状的下游临床意义得到了对 379 名 RA 患者进行二次分析的纵向建模支持，在该分析中，持续的抑郁/焦虑症状与 DAS-28 和 HAQ 增加、压痛关节计数增加、患者全局疾病活动度升高以及达到临床缓解的几率降低相关[5]。在该分析中，基线抑郁/焦虑症状还与泼尼松龙治疗效果比无基线症状者降低 50% 相关[5]。补充性的前瞻性观察证据来自一项对 72 名 RA 患者进行的为期 6 个月的开放性研究，在该研究中，所有被归类为心理不稳定的 28 名患者（占总样本的 39%）均存在抑郁和焦虑，且心理不稳定者的平均 DAS28（5.3 对 4.35）和 CRP（20.9 对 14.1 mg/L）更高，心理健康受损与 CRP/DAS28 之间报告了显著的相关性[21]。
心理神经免疫学机制
纳入的资料强调炎症信号传导是 RA 与情感症状之间的关键候选桥梁，并突出了外周炎症、中枢神经系统过程和包括下丘脑-垂体-肾上腺轴在内的神经内分泌途径之间的相互作用[6, 8]。数据集中的机制陈述范围从一般性叙述综述到与吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO)–犬尿氨酸途径相关的生物标志物和转化（人类加动物）发现[6, 22]。
HPA 轴
一项综述特别指出，它将讨论“慢性炎症和促炎细胞因子（IL-6, IL-1, TNF-）对中枢神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA) 的影响”[8]。虽然这在 RA 相关的精神健康共病中建立了炎症与 HPA 轴过程之间的概念联系，但所提供的摘录并未提供皮质醇动力学、昼夜节律数据或 HPA 失调的定量指数，从而限制了根据纳入资料在此得出的结论[8]。
细胞因子与神经炎症
叙述性综述指出，包括促炎细胞因子血浆水平升高在内的炎症机制在 RA 和抑郁症中都起着“关键作用”，支持了共享炎症框架[6]。另一项综述水平的陈述提出，促炎细胞因子（IL-6, TNF-）介导了 RA-抑郁的联系，升高水平的 IL-6, TNF- 和 CRP 可用于预测抑郁风险[7]。在同一来源中，针对免疫的疗法被描述为具有精神健康相关性，报告称 IL-6 抑制剂、TNF 抑制剂和 JAK 抑制剂“显示出患者精神状态的显著改善”[7]。
纳入的综述中提出的一个实际诊断意义是，情感症状可能与 RA 症状重叠。以细胞因子为重点的叙述性资料强调，RA 患者的抑郁症状可能与睡眠问题、疲劳和慢性疼痛重叠，这可能会掩盖临床护理中的抑郁症诊断[6]。
自主神经途径
所提供的摘录不包含关于 RA 相关抑郁/焦虑中自主神经系统功能障碍或胆碱能抗炎途径的特定证据，因此无法从纳入资料中得出该机制的循证总结。
微生物组
所提供的摘录不包含与 RA 和精神健康相关的微生物组研究发现，因此无法从纳入资料中得出肠-脑-免疫轴的循证总结。
心理压力作为触发因素和恶化因素
纳入的资料主要涉及抑郁、焦虑、情绪困扰和炎症机制，而不是明确评估心理压力作为 RA 发作或发作的触发因素。特别是，资料强调 RA 的临床负担可以作为精神健康共病的应激源，而精神共病可以加剧 RA 症状，这与相互影响模型一致[18]。所提供的摘录中没有关于急性压力、慢性压力、不良童年经历或创伤作为触发因素的专门前瞻性证据，这限制了关于压力特异性因果途径的结论。
慢性疼痛与情感处理
审查的叙述资料强调慢性疼痛是 RA 心理困扰的一个主要背景，并指出 RA 相关的精神健康共病与疼痛和疲劳的长期困难相互作用[1]。此外，引用慢性疼痛文献的证据表明奖赏处理的神经通路发生了改变，这“可能为 RA 疾病过程与心理困扰之间的联系提供新的见解”[1]。与这一框架一致，在综述总结中，RA 中的抑郁症被描述为与更多的疼痛和疲劳相关[13]，并且在一个大型临床队列中，慢性疼痛的存在与抑郁症状显示出独立的相关性（报告的 ）[2]。
对生活质量和功能结果的影响
多个来源得出的结论一致认为，RA 中的精神健康共病与较差的健康相关生活质量 (HRQoL)、功能状态及相关的患者报告结果相关。一项叙述性综述指出，RA 患者遭受心理共病的困扰，且抑郁症与医疗服务利用率增加和药物依从性差有关，抑郁症影响 HRQoL 的多个领域[11]。该综述还确定了此类文献中常用的 HRQoL 工具，包括 Short Form-36, Nottingham Health Profile, Arthritis Impact Measurement Scale, 和 Rheumatoid Arthritis Quality of Life 测量工具[11]。
大型观察数据将抑郁症与功能负担联系起来。在一个与索赔挂钩的调查样本中，RA 患者的抑郁症患病率高于对照组（31.4 对 20.4），且抑郁症是对功能状态和压痛关节计数影响最大的共病之一；此外，共病数量的增加与更严重的压痛/肿胀关节计数、功能和 WHO-5 评分相关[23]。较小型的相关性研究同样报告抑郁症状与残疾和疾病活动度相关，其中包括一项研究报告抑郁症状与更高的疾病活动度和日常生活残疾呈正相关[24]，另一项研究报告在许多参与者具有中度抑郁症状和中度残疾水平的样本中，抑郁症状与残疾之间存在显著正相关[25]。
焦虑和合并的情感共病似乎增加了 HRQoL 负担。一项分析报告称，与单纯 RA 相比，合并抑郁和焦虑与显著更低的 HRQoL 相关，且同时患有这两种情况的参与者表现出最差的生理和心理健康子量表评分 (PCS 和 MCS)[26]。一项荟萃分析对焦虑进行了量化，显示其与更高的疾病活动度 (DAS28; ) 以及生理和心理 QoL 的降低（生理 QoL ；心理 QoL ）相关[27]。除 HRQoL 本身外，一项国际研究报告称，在控制了人口统计学和临床因素后，患有焦虑或抑郁的患者更经常经历治疗不满（报告的 ），并且伴随的焦虑或抑郁与生活质量和经济方面的显著增量影响相关[28]。
一些来源还强调了系统层面的差距和生活经验。一项调查发现，五分之二的 RA 和成年 JIA 患者从未被医疗专业人员询问过情绪和心理健康状况，三分之一请求或被提供支持的人从未收到过支持[12]。对患者叙述的定性分析同样描述了以“抗争与绝望”之间的紧张关系为特征的情绪挣扎，包括与 RA 负担和管理复杂性相关的自杀意念和死亡念头的报告[29]。
心理和药物干预
所提供资料中与干预相关的证据涵盖了护理交付建议、心理干预以及患者确定的获取护理的障碍。一个来源明确指出，RA 患者的抑郁症通常未被诊断和治疗，并建议制定新方案，将常规抑郁症筛查作为风湿科就诊的一部分；它还强调需要更多的咨询资源，包括情感支持小组[30]。另一项综述同样认为，筛查抑郁症和其他心理困扰应被视为常规临床护理中的重要过程，临床医生应更多地关注 RA 患者的心理健康[11]。
直接的心理干预证据包括一项针对患有确诊 RA 且焦虑症状升高的成人的互联网认知行为疗法项目（“焦虑与忧伤”）的初步研究。研究报告称，从基线到三个月的随访中，焦虑、抑郁和疲劳均有显著的统计学改善，效应量从小到大不等（报告的 为 ），并且整个项目的心理困扰大幅减少（在第一课和最后一课之间报告的 ）[9]。由于该干预措施被描述为“非治疗师辅助”，这些发现对于可扩展的可及性具有潜在意义，尽管摘录中未提供针对活性对照组的比较疗效[9]。
纳入的资料中还提出了药物治疗和整合护理的意义。一项综述指出，RA 中的抑郁症已通过心理教育和抗抑郁治疗得到管理，同时也强调需要进一步的研究来阐明这些方法是否能改善患者报告的生活质量[11]。另外，以细胞因子为重点的综述陈述报告称，IL-6 抑制剂、TNF 抑制剂和 JAK 抑制剂显示出精神状态的显著改善，暗示抗炎治疗在某些 RA 背景下可能具有精神健康益处[7]。定性研究结果显示，患者可能更倾向于心理治疗，但报告获取护理存在困难，且害怕被打上烙印、时间有限以及认为临床医生优先考虑生理健康而非精神健康的看法可能会循环影响求医行为；参与者还表达了对药物被作为“快速修复”手段提供的担忧，并担心药物相互作用[10]。
临床意义与建议
证据表明抑郁和焦虑在 RA 中很常见且具有临床后果，支持在风湿病诊疗环境中对心理健康给予常规关注[11, 26]。登记数据中患者报告和风湿科医生报告的抑郁患病率之间的巨大差异，以及临床队列中官方诊断与筛查量表抑郁指标之间的差异，都表明存在识别不足的情况[4, 14]。因此，多个来源建议系统地识别抑郁和困扰，包括在风湿科就诊中进行常规筛查，并将筛查视为常规临床护理中的重要过程[11, 30]。
从结果的角度来看，抑郁症与医疗服务利用和依从性挑战有关，这表明解决精神健康问题可能与更广泛的疾病管理和医疗负担相关[11]。索赔数据中也报告了经济负担，其中患有抑郁症的 RA 患者与不患有抑郁症的患者相比，增量调整后的年度全因直接成本更高 ($,848)[31]。纵向分析表明，持续的抑郁/焦虑症状与更严重的疾病活动度和缓解几率降低相关，这进一步强化了将识别和治疗这些症状作为全面护理一部分的临床相关性[5]。
定性证据进一步表明，服务设计应解决准入障碍和病耻感，例如，同等重视精神和生理健康问题，提高护理的连续性，并促进获取心理治疗[10]。
局限性与未来方向
在纳入的证据中，患病率估算值在不同工具、阈值、样本和环境之间存在实质性差异，荟萃分析总结显示基于筛查的估算值显著不同（例如 PHQ-9 与 HADS 阈值），并将平均样本年龄确定为对观察到的患病率的主要影响因素[3]。信息提供者的差异（患者报告与临床医生报告）进一步表明常规护理环境中的测量和检测问题[4]。数据集中的机制证据偏重于叙述性综述和选定的生物标志物/转化途径（如细胞因子和 IDO–犬尿氨酸信号传导），摘录中关于特定心理神经内分泌动力学（如皮质醇测量）或自主神经和微生物组途径的直接证据有限[8, 22]。
因果推断仍受摘录中研究设计的限制，包括显示关联性但未显示时间方向的横断面分析（如 NHANES）[19]。在存在纵向建模的情况下，它支持了 RA 疾病活动度与抑郁症状之间以及基线/持续情感症状与随后 RA 结果之间的时间联系，但仅凭摘录材料无法确定未测量混杂因素的影响程度[5, 20]。
纳入资料建议的未来工作包括在风湿病护理中制定和实施常规筛查方案，扩大咨询资源和支持小组，并在解决病耻感和护理优先权障碍的同时改善心理治疗的可及性[10, 30]。在机制上，对细胞因子和 HPA 轴讨论的强调指出，在 RA 人群中进行整合的生物标志物和纵向精神健康表型分析具有价值，特别是在症状重叠（疲劳、睡眠、疼痛）可能掩盖诊断的情况下[6, 8]。
结论
在队列研究、登记研究、荟萃分析和叙述性综述中，抑郁和焦虑症状在 RA 中很常见，测量方式多样，且在以临床医生报告为主要来源时经常被识别不足[2–4]。在审查的报告中，这种关系表现为双向的，并得到了人群数据中的经验关联以及情感症状与随后的 RA 疾病活动度和缓解可能性之间的纵向联系的支持[5, 17, 19]。纳入资料中的心理神经免疫学框架强调促炎细胞因子是共同的生物促成因素，讨论了中枢神经系统和 HPA 轴的影响，并报告称针对免疫的疗法在某些 RA 背景下可能会改善精神状态[7, 8]。生活质量证据显示，抑郁和焦虑与较差的 HRQoL、残疾和治疗满意度相关，且情感支持和筛查方面的服务差距仍然很大[12, 26, 28]。在所提供的资料中，获得最一致支持的临床意义是需要进行常规筛查，并改善整合到 RA 护理路径中的心理治疗和咨询资源的获取途径[10, 11, 30]。
