Abstract
Депрессия, тревога и более широкий эмоциональный дистресс часто наблюдаются у людей, живущих с ревматоидным артритом (RA), наряду с рецидивирующей болью, утомляемостью и инвалидизацией[1]. В клинических когортах, регистрах и метаанализах депрессивные симптомы и депрессивные расстройства встречаются часто, но их распространенность оценивается по-разному в зависимости от того, используются ли диагностические критерии или инструменты скрининга (например, пороговые значения PHQ-9 в сравнении с HADS)[2, 3]. О недостаточной выявляемости свидетельствуют данные регистров, в которых распространенность, зарегистрированная врачом, существенно ниже распространенности, сообщаемой пациентами[4]. Помимо распространенности, лонгитюдный и вторичный анализы указывают на то, что стойкие симптомы депрессии/тревоги ассоциированы с более высокой активностью заболевания, инвалидизацией и снижением вероятности достижения ремиссии, а в некоторых случаях могут ослаблять эффект проводимой терапии[5]. В литературе, посвященной механизмам развития, воспалительные пути и цитокины (например, IL-6, TNF-, IL-1) рассматриваются в качестве потенциальных связующих звеньев между RA и аффективными симптомами, включая воздействие на центральную нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось[6–8]. Небольшие интервенционные и качественные исследования показывают, что интернет-ориентированная CBT может уменьшить симптомы тревоги/депрессии при RA, а барьеры доступа и стигматизация определяют готовность пациентов обращаться за помощью и приверженность лечению[9, 10]. В совокупности имеющиеся данные подтверждают необходимость интеграции систематического скрининга психического здоровья и доступной психологической помощи в рутинное ведение пациентов с RA, при этом признается существенная гетерогенность методов измерения, дизайна исследований и причинно-следственных связей в текущей доказательной базе[4, 11].
Introduction
Люди с RA часто сталкиваются с рецидивирующей болью, утомляемостью и повышенным риском физической инвалидизации; у них также отмечается повышенная распространенность психических расстройств, особенно аффективных нарушений или нарушений настроения[1]. В нарративных синтезах подчеркивается, что психические коморбидные состояния при RA взаимодействуют с патологическими процессами, включая дисрегуляцию воспалительных ответов, длительные трудности, связанные с болью и утомляемостью, а также развитие когнитивных и поведенческих реакций, которые могут усугублять физические и психологические проблемы[1]. Параллельно с этим пациенты с RA сообщают о существенном влиянии заболевания на удовлетворенность жизнью и восприятие ценности жизни: результаты опросов указывают на то, что низкие показатели удовлетворенности жизнью и ценности жизни встречаются «более чем в 7 раз» чаще, чем в среднем по стране среди лиц с RA и ювенильным идиопатическим артритом у взрослых (JIA)[12].
В контексте данного клинического опыта и повседневной жизни пациентов в настоящем обзоре обобщаются представленные данные по следующим аспектам:
- эпидемиология депрессии и связанных с ней психиатрических симптомов при RA;
- доказательства, подтверждающие двусторонние или временно связанные взаимоотношения между RA и депрессией/тревогой;
- психонейроиммунологические механизмы, сосредоточенные на цитокинах и иммунных путях, обсуждаемых в включенных источниках;
- влияние на качество жизни и функциональное состояние; а также
- последствия для проведения вмешательств и оказания помощи, включая рутинный скрининг и психологическую терапию[2, 5, 7, 9, 11].
Epidemiology of psychiatric comorbidity in RA
Депрессия последовательно описывается как часто встречающееся сопутствующее заболевание при RA; в обзорах она отмечается как одна из наиболее распространенных коморбидностей, при этом сообщается о повышенном риске по сравнению с общей популяцией (например, после поправки в одном из резюме обзора)[13]. Однако оценки распространенности сильно варьируют в зависимости от популяции и того, является ли результатом диагностическая категория (например, большое депрессивное расстройство) или пороговое значение по шкале скрининга (например, отсечки по PHQ-9 или HADS)[2, 3].
В крупной клинической выборке из 1,004 пациентов с RA распространенность депрессивных симптомов составила 55.4% при использовании предопределенных порогов скрининга и 22.8% при использовании более строгих порогов для симптомов как минимум умеренной степени тяжести (PHQ-9 или BDI-II)[2]. В том же наборе данных депрессивная симптоматика продемонстрировала независимые ассоциации с активностью заболевания и бременем симптомов, включая влияние симптомов RA (RAID), а также наличие хронической боли[2]. Другая когорта иллюстрирует возможную недостаточную клиническую выявляемость: в то время как официальный диагноз был только у 5%, баллы по PHQ-9, указывающие на депрессию, были у 35%[14]. Расхождения на уровне регистров между сообщениями пациентов и врачей также заметны в данных CORRONA (США), где пожизненная распространенность составила 26.5% по сообщениям пациентов против 12.9% по сообщениям ревматологов, а 12-месячная распространенность — 11.7% против 1.0% соответственно[4].
Метааналитические резюме подтверждают как высокую распространенность, так и гетерогенность. В 72 кросс-секционных исследованиях (13,189 пациентов) совокупная распространенность большого депрессивного расстройства составила 16.8% (95% CI 10%–24%)[3]. При использовании инструментов скрининга совокупная распространенность сильно варьировала в зависимости от инструмента и порога: 38.8% по PHQ-9 (95% CI 34%–43%) и 34.2% по HADS (порог 8; 95% CI 25%–44%) против 14.8% по HADS (порог 11; 95% CI 12%–18%)[3]. В этом синтезе средний возраст выборки был указан как основной фактор, влияющий на оценки распространенности[3]. Географические метаанализы аналогичным образом сообщали о высокой и гетерогенной распространенности, включая 37% (95% CI 28%–46%) в китайских выборках пациентов с RA (13 исследований; n=29,113), с более высокой совокупной распространенностью у женщин (45%), чем у мужчин (39%), и более высокой распространенностью в выборках со средним возрастом <50 лет (48%), чем >50 лет (41%)[15]. У иранских пациентов с RA один метаанализ показал общую распространенность депрессии 65.58% (95% CI 56.53%–74.62%) и не выявил значимых взаимосвязей между распространенностью и методологическим качеством, годом публикации, возрастом, размером выборки или длительностью заболевания[16].
В следующей таблице обобщены выбранные оценки распространенности и выявляемости, представленные в предоставленных источниках.
The bidirectional relationship between RA and depression and anxiety
Обзоры прямо характеризуют связи между RA и депрессией как двусторонние, отмечая, что у пациентов с RA наблюдается повышенная распространенность депрессии, а пациенты с депрессией имеют более высокий риск развития RA[17]. В другом резюме обзора сообщается, что депрессия при RA ассоциирована с более выраженной болью, утомляемостью и ухудшением качества жизни, и утверждается, что связь между депрессией и RA является двусторонней[13]. Связанные с этим нарративные отчеты предлагают концепцию «порочного круга», в котором клинические проявления RA (деформации, боль, инвалидизация) влияют на качество жизни и действуют как стрессоры для психических коморбидностей, в то время как «прогрессирование RA влияет на возникновение депрессии», а депрессия «ухудшает симптомы RA»[18].
Эмпирические дизайны в предоставленных материалах включают кросс-секционный анализ популяционных опросов, методы регистров с временным моделированием и вторичный анализ наборов данных рандомизированных исследований. В кросс-секционных данных NHANES за семь циклов (2005–2018 гг.) распространенность RA среди взрослых с депрессией увеличилась с 7.8% (2005–2006 гг.) до 17.7% (2017–2018 гг.), а депрессия была ассоциирована с более высоким риском развития RA (95% CI 1.18–1.67)[19]. Хотя кросс-секционные результаты не могут установить направленность связи, эти данные были интерпретированы в источнике как демонстрирующие ассоциацию между депрессией и риском RA[19].
Более эксплицитное временное моделирование описано в анализах регистра CORRONA, где анализ выживаемости использовался для прогнозирования возникновения саморегистрируемых депрессивных симптомов с использованием показателей активности заболевания RA, а модели со смешанными эффектами оценивали проспективные изменения активности заболевания RA в зависимости от статуса имеющихся и возникших депрессивных симптомов[20]. В том же итоговом заявлении указывается, что «симптомы RA могут создавать риск развития депрессии, и наоборот», и что депрессия может влиять на активность заболевания RA и ответ на лечение[20].
Клиническая значимость симптомов депрессии/тревоги подтверждается лонгитюдным моделированием во вторичном анализе с участием 379 пациентов с RA, в котором стойкие симптомы депрессии/тревоги были ассоциированы с повышением показателей DAS-28 и HAQ, большим числом болезненных суставов, более высокой общей оценкой активности заболевания пациентом и снижением вероятности достижения клинической ремиссии[5]. В этом анализе исходные симптомы депрессии/тревоги также были ассоциированы с 50% снижением эффекта лечения prednisolone по сравнению с пациентами без исходных симптомов[5]. Дополнительные проспективные обсервационные данные получены в ходе 6-месячного открытого исследования 72 пациентов с RA, где депрессия и тревога присутствовали у всех 28 пациентов, классифицированных как психически нестабильные (39% от общей выборки); при этом пациенты с нестабильным психическим здоровьем демонстрировали более высокие средние значения DAS28 (5.3 против 4.35) и CRP (20.9 против 14.1 mg/L), при этом сообщалось о значимой корреляции между нарушениями психического здоровья и CRP/DAS28[21].
Psychoneuroimmunological mechanisms
Включенные источники подчеркивают роль воспалительной сигнализации как ключевого потенциального моста между RA и аффективными симптомами, а также выделяют взаимодействия между периферическим воспалением, процессами в центральной нервной системе и нейроэндокринными путями, включая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось[6, 8]. Утверждения о механизмах в наборе данных варьируют от общих нарративных синтезов до биомаркерных и трансляционных (на людях и животных) данных, связанных с путем индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO)–кинуренина[6, 22].
HPA axis
В одном обзоре специально отмечается, что в нем будет обсуждаться «влияние хронического воспаления и провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1, TNF-) на центральную нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA)»[8]. Хотя это устанавливает концептуальную связь между воспалением и процессами в оси HPA при психической коморбидности, связанной с RA, предоставленные отрывки не содержат данных о динамике кортизола, суточных ритмах или количественных показателях дисрегуляции HPA, что ограничивает выводы, которые можно сделать на основе включенного материала[8].
Cytokines and neuroinflammation
В нарративных синтезах утверждается, что воспалительные механизмы, включая повышенные уровни провоспалительных цитокинов в плазме, играют «решающую роль» как при RA, так и при депрессии, поддерживая концепцию общего воспалительного генеза[6]. В другом обзоре предполагается, что провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-) опосредуют связь между RA и депрессией, а повышенные уровни IL-6, TNF- и CRP могут использоваться для прогнозирования риска депрессии[7]. В том же источнике терапия, направленная на иммунную систему, описывается как имеющая значение для психического здоровья; сообщается, что ингибиторы IL-6, ингибиторы TNF- и ингибиторы JAK «демонстрируют значительное улучшение психического состояния пациентов»[7].
Практическое диагностическое последствие, поднятое в синтезе, заключается в том, что аффективные симптомы могут перекрываться с симптоматикой RA. В источнике, ориентированном на цитокины, подчеркивается, что депрессивные симптомы при RA могут совпадать с проблемами со сном, утомляемостью и хронической болью, что может затруднить диагностику депрессии в клинической практике[6].
Autonomic pathways
Предоставленные отрывки не содержат конкретных доказательств дисфункции вегетативной нервной системы или холинергического противовоспалительного пути при депрессии/тревоге, связанных с RA, поэтому на основе включенного материала невозможно сделать научно обоснованный синтез этого механизма.
Microbiome
Предоставленные отрывки не содержат данных, ориентированных на микробиом и имеющих отношение к RA и психическому здоровью, поэтому на основе включенного материала невозможно сделать научно обоснованный синтез оси «кишечник–мозг–иммунная система».
Psychological stress as a trigger and exacerbator
Включенные материалы в первую очередь касаются депрессии, тревоги, эмоционального дистресса и воспалительных механизмов, а не прямой оценки психологического стресса как триггера начала или обострения RA. В частности, в источниках подчеркивается, что клиническое бремя RA может выступать в качестве стрессора для психических коморбидностей, а психическая коморбидность может ухудшать симптомы RA, что согласуется с моделями взаимного влияния[18]. Специальные проспективные данные об остром стрессе, хроническом стрессе, неблагоприятном детском опыте или травмах как триггерах отсутствовали в предоставленных отрывках, что ограничивает выводы о специфических для стресса причинно-следственных путях.
Chronic pain and emotional processing
Рассмотренный нарративный материал выделяет хроническую боль как основной контекст для психологического дистресса при RA и отмечает, что психические коморбидности, связанные с RA, взаимодействуют с длительными трудностями, вызванными болью и утомляемостью[1]. Кроме того, приводятся данные из литературы по хронической боли, указывающие на изменения в нейронных путях обработки вознаграждения, что «может дать новое понимание» связей между патологическими процессами RA и психологическим дистрессом[1]. В соответствии с этой концепцией депрессия при RA в резюме обзоров описывается как ассоциированная с более выраженной болью и утомляемостью[13], а в крупной клинической когорте наличие хронической боли продемонстрировало независимую ассоциацию с депрессивной симптоматикой[2].
Impact on quality of life and functional outcomes
Множество источников сходятся во мнении, что психическая коморбидность при RA ассоциирована с ухудшением качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), функционального статуса и соответствующих результатов, сообщаемых пациентами. В нарративном обзоре отмечается, что пациенты с RA страдают от психологических коморбидностей и что депрессия связана с увеличением использования ресурсов здравоохранения и плохой приверженностью лечению, при этом депрессия влияет на несколько доменов HRQoL[11]. В том же обзоре перечисляются инструменты HRQoL, часто используемые в этой литературе, включая Short Form-36, Nottingham Health Profile, Arthritis Impact Measurement Scale и шкалы качества жизни при ревматоидном артрите[11].
Крупные обсервационные данные связывают депрессию с функциональным бременем. В выборке опроса, связанной со страховыми случаями, у лиц с RA распространенность депрессии была выше, чем в контрольной группе (31.4 против 20.4), и депрессия была среди коморбидных состояний с наибольшим влиянием на функциональный статус и количество болезненных суставов; кроме того, увеличение числа коморбидных состояний было ассоциировано с ухудшением показателей болезненных/припухших суставов, функции и значений WHO-5[23]. Небольшие корреляционные исследования аналогичным образом сообщают, что депрессивные симптомы коррелируют с инвалидизацией и активностью заболевания, включая исследование, в котором сообщалось о положительных корреляциях между депрессивными симптомами и более высокой активностью заболевания и инвалидизацией в повседневной деятельности[24], и другое исследование, сообщившее о значимой положительной корреляции между симптомами депрессии и инвалидизацией в выборке, где у многих участников были умеренные симптомы депрессии и умеренный уровень инвалидизации[25].
Тревога и сочетанная аффективная коморбидность, по-видимому, увеличивают бремя для HRQoL. Один анализ сообщает, что коморбидная депрессия и тревога были значимо ассоциированы с более низким уровнем HRQoL по сравнению только с RA, и что участники с обоими состояниями демонстрировали самые плохие показатели физического и психического компонентов (PCS и MCS)[26]. Метаанализ количественно оценил, что тревога коррелирует с более высокой активностью заболевания (DAS28) и снижением физического и психического качества жизни (физическое качество жизни; психическое качество жизни)[27]. Помимо HRQoL как такового, в международном исследовании сообщалось, что после поправки на демографические и клинические факторы пациенты с тревогой или депрессией чаще испытывали неудовлетворенность лечением, и что сопутствующая тревога или депрессия были ассоциированы со значительным дополнительным влиянием на HRQoL и экономические аспекты жизни[28].
В некоторых источниках также подчеркиваются системные пробелы и личный опыт пациентов. Опрос показал, что 2 из 5 человек с RA и JIA у взрослых никогда не опрашивались медицинскими работниками об эмоциональном и психологическом благополучии, а 1 из 3 тех, кто запрашивал или кому предлагалась поддержка, никогда ее не получали[12]. Качественный анализ рассказов пациентов аналогичным образом описывает эмоциональную борьбу, характеризующуюся напряжением между «продолжением борьбы и отчаянием», включая сообщения о суицидальных мыслях и мыслях о смерти в связи с бременем RA и сложностью ведения заболевания[29].
Psychological and pharmacological interventions
Данные, касающиеся вмешательств, в предоставленных материалах охватывают рекомендации по организации помощи, психологические вмешательства и выявленные пациентами барьеры в доступе к помощи. В одном источнике прямо указывается, что депрессия при RA часто остается недиагностированной и нелеченой, и рекомендуется разработать новые протоколы, включающие рутинный скрининг на депрессию в рамках визита к ревматологу; также подчеркивается необходимость в расширении ресурсов для консультирования, включая группы эмоциональной поддержки[30]. В отдельном обзоре также утверждается, что скрининг на депрессию и другой психологический дистресс должен быть признан важным процессом в рутинной клинической практике и что клиницистам следует уделять больше внимания психологическому благополучию пациентов с RA[11].
Доказательства прямых психологических вмешательств включают предварительное исследование интернет-ориентированной программы когнитивно-поведенческой терапии («Worry and Sadness») для взрослых с подтвержденным RA и выраженными симптомами тревоги. Исследование сообщает о статистически значимых улучшениях показателей тревоги, депрессии и утомляемости от исходного уровня до трех месяцев последующего наблюдения с эффектами от малого до большого размера, а также о значительном снижении эмоционального дистресса на протяжении программы[9]. Поскольку вмешательство описывается как «проводимое без участия терапевта», эти результаты имеют потенциальное значение для масштабируемого доступа, хотя в отрывке не приводится данных о сравнительной эффективности с активным контролем[9].
В включенных источниках также поднимаются вопросы фармакологического лечения и интегрированной помощи. В одном обзоре отмечается, что депрессией при RA управляли с помощью психообразования и приема антидепрессантов, при этом подчеркивается необходимость дальнейших исследований, чтобы прояснить, улучшают ли эти подходы качество жизни, сообщаемое пациентами[11]. Отдельно в заявлениях обзора, посвященных цитокинам, сообщается, что ингибиторы IL-6, ингибиторы TNF- и ингибиторы JAK демонстрируют значительное улучшение психического состояния, что подразумевает наличие преимуществ противовоспалительной терапии для психического здоровья в некоторых контекстах RA[7]. Качественные результаты показывают, что пациенты могут отдавать предпочтение психологическим методам лечения, но сообщают о трудностях с доступом к помощи, и что страх стигматизации, ограниченное время и восприятие того, что клиницисты ставят физическое здоровье выше психического, могут рекурсивно влиять на обращаемость за помощью; участники также выражали обеспокоенность тем, что медикаментозное лечение предлагается как «быстрое решение», и опасались лекарственных взаимодействий[10].
Clinical implications and recommendations
Данные свидетельствуют о том, что депрессия и тревога являются распространенными и клинически значимыми состояниями при RA, что обосновывает необходимость регулярного внимания к психологическому благополучию в ревматологической практике[11, 26]. О недостаточной выявляемости свидетельствуют большие расхождения между распространенностью депрессии, сообщаемой пациентами и ревматологами в данных регистров, а также различия между официальным диагнозом и признаками депрессии по шкалам скрининга в клинических когортах[4, 14]. Поэтому в многочисленных источниках рекомендуется систематическое выявление депрессии и дистресса, включая рутинный скрининг во время визитов к ревматологу и признание скрининга важным процессом в стандартном клиническом уходе[11, 30].
С точки зрения исходов, депрессия связана с интенсивностью использования медицинских услуг и проблемами с приверженностью лечению, что позволяет предположить, что решение проблем психического здоровья может иметь значение для более широкого управления заболеванием и нагрузки на здравоохранение[11]. Экономическое бремя также отражено в данных по страховым случаям, где у пациентов с RA и депрессией ежегодные дополнительные скорректированные прямые затраты на все причины были выше ($8,488) по сравнению с пациентами без депрессии[31]. Лонгитюдные анализы указывают на то, что стойкие симптомы депрессии/тревоги ассоциированы с более высокой активностью заболевания и снижением вероятности ремиссии, что подтверждает клиническую значимость выявления и лечения этих симптомов как части комплексной помощи[5].
Качественные данные дополнительно указывают на то, что дизайн услуг должен учитывать барьеры доступа и стигматизацию, например, путем уделения равного приоритета проблемам психического и физического здоровья и улучшения преемственности ухода, наряду с облегчением доступа к психологической терапии[10].
Limitations and future directions
Во всех включенных доказательствах оценки распространенности существенно варьируют в зависимости от инструментов, пороговых значений, выборок и условий, при этом метааналитические резюме показывают заметно отличающиеся оценки на основе скрининга (например, пороги PHQ-9 против HADS) и определяют средний возраст выборки как основной фактор влияния на наблюдаемую распространенность[3]. Расхождения между информаторами (сообщения пациентов против сообщений врачей) дополнительно указывают на проблемы измерения и выявления в условиях рутинной помощи[4]. Доказательства механизмов в наборе данных смещены в сторону нарративных синтезов и отдельных биомаркерных/трансляционных путей (например, цитокинов и сигнализации IDO–кинуренина), при этом в отрывках мало прямых доказательств специфической психонейроэндокринной динамики (например, измерений кортизола) или вегетативных и микробиомных путей[8, 22].
Причинно-следственный вывод остается ограниченным из-за дизайнов исследований, представленных в отрывках, включая кросс-секционные анализы (например, NHANES), которые демонстрируют ассоциацию, но не временную направленность[19]. Там, где присутствует лонгитюдное моделирование, оно подтверждает временную связь между активностью заболевания RA и депрессивными симптомами, а также между исходными/стойкими аффективными симптомами и последующими исходами RA, но степень вклада неучтенных мешающих факторов не может быть определена только на основе отрывков материалов[5, 20].
Будущая работа, предлагаемая в включенных источниках, включает разработку и внедрение протоколов рутинного скрининга в ревматологическую помощь, расширение ресурсов для консультирования и групп поддержки, а также улучшение доступа к психологической терапии при одновременном решении проблем стигматизации и барьеров приоритетности ухода[10, 30]. С точки зрения механизмов, акцент на цитокинах и обсуждение оси HPA указывают на ценность интегрированного определения биомаркеров и лонгитюдного фенотипирования психического здоровья в популяциях с RA, особенно там, где перекрытие симптомов (утомляемость, сон, боль) может затруднять диагностику[6, 8].
Conclusion
В различных когортах, регистровых исследованиях, метаанализах и нарративных синтезах симптомы депрессии и тревоги часто встречаются при RA, измеряются по-разному и часто недостаточно выявляются, когда основным источником являются сообщения врачей[2–4]. В рассмотренных отчетах взаимосвязь представляется двусторонней и подтверждается эмпирическими ассоциациями в популяционных данных, а также лонгитюдными связязями между аффективными симптомами и последующей активностью заболевания RA и вероятностью ремиссии[5, 17, 19]. Психонейроиммунологические концепции в включенных источниках подчеркивают роль провоспалительных цитокинов как общих биологических факторов, сопровождаясь обсуждением последствий для CNS и оси HPA и сообщениями о том, что терапия, направленная на иммунную систему, может улучшить психическое состояние в некоторых контекстах RA[7, 8]. Данные о качестве жизни показывают, что депрессия и тревога ассоциированы с ухудшением HRQoL, инвалидизацией и неудовлетворенностью лечением, а пробелы в оказании эмоциональной поддержки и проведении скрининга остаются существенными[12, 26, 28]. Наиболее последовательно подтверждаемым клиническим выводом в предоставленных материалах является необходимость рутинного скрининга и улучшения доступа к психологической терапии и ресурсам для консультирования, интегрированным в маршруты оказания помощи при RA[10, 11, 30].
