Abstract
うつ病、不安、および広範な心理的苦痛は、RA患者において、繰り返される痛み、疲労、および障害とともに頻繁に観察される[1]。臨床コホート、レジストリ、およびメタ解析全体を通して、うつ症状およびうつ病性障害は一般的であるが、診断を用いるかスクリーニング尺度（例：PHQ-9対HADSの閾値）を用いるかによってその推定値は変動する[2, 3]。レジストリデータにおいて、臨床医が報告する有病率が患者報告の有病率よりも大幅に低い場合、認識不足が示唆される[4]。有病率にとどまらず、縦断的解析および二次解析は、持続的なうつ・不安症状が悪化した疾患活動性、障害、および寛解率の低下に関連しており、一部の設定では治療効果を減弱させる可能性があることを示している[5]。メカニズムに関する文献では、中枢神経系やHPA軸への影響を含む、RAと感情症状を繋ぐ候補として、炎症経路およびサイトカイン（例：IL-6、TNF-、IL-1）が強調されている[6–8]。小規模な介入研究および質的研究は、インターネットベースのCBTがRAにおける不安・うつ症状を軽減できること、また、アクセスの障壁やスティグマがヘルプシーキングや治療の受容を規定していることを示唆している[9, 10]。総じて、これらのエビデンスは、現在のエビデンスベースにおける測定、研究デザイン、および因果推論の顕著な不均一性を認めつつも、系統的なメンタルヘルススクリーニングとアクセス可能な心理的ケアをルーチンのRA管理に統合することを支持している[4, 11]。
Introduction
RA患者は一般に、繰り返される痛み、疲労、および身体的障害率の上昇を経験し、メンタルヘルス障害、特に感情または気分障害の有病率の上昇も示す[1]。ナラティブ・シンセシスでは、RAにおけるメンタルヘルスの併存症が、炎症反応の調節不全、長期にわたる痛みや疲労の困難、および身体的・心理的困難を悪化させる可能性のある認知・行動反応の発現を含む疾患プロセスと相互作用することが強調されている[1]。並行して、RA集団は生活満足度および知覚される人生の価値に多大な影響を受けていることを報告しており、調査結果によると、RAおよび成人JIA患者において、生活満足度および人生の価値のスコアが低い割合は、全国平均よりも「7倍以上」高い頻度で発生している[12]。
このような臨床的および実体験の背景に対し、本レビューは提供された以下のエビデンスを統合する：
- RAにおけるうつ病および関連する精神症状の疫学。
- 双方向的または時間的に関連したRAとうつ・不安の関係を支持するエビデンス。
- 含まれるソースで議論されている、サイトカインおよび免疫関連経路を中心とした心理神経免疫学的メカニズム。
- QoL（生活の質）および機能的影響。
- ルーチンのスクリーニングや心理療法を含む、介入およびケア提供の含意[2, 5, 7, 9, 11]。
Epidemiology of psychiatric comorbidity in RA
うつ病は、RAにおいて蔓延している併存症として一貫して記述されており、レビューでは最も一般的な併存症の一つとして挙げられ、一般人口と比較してリスクが高まっていることが報告されている（例：あるレビューの要約における調整後）[13]。しかし、有病率の推定値は、対象集団や、アウトカムが診断カテゴリー（例：大うつ病性障害）かスクリーニング尺度の閾値（例：PHQ-9またはHADSのカットオフ値）かによって大きく異なる[2, 3]。
1,004人のRA患者を対象とした大規模な臨床サンプルでは、定義されたスクリーニングカットオフを用いるとうつ症状の有病率は55.4%と報告されたが、少なくとも中等度の症状（PHQ-9またはBDI-II）に対するより厳格な閾値を用いると22.8%であった[2]。同じデータセットにおいて、うつ症状は疾患活動性および症状負担と独立した関連を示し、それには（報告された）、RA症状の影響（RAID；報告された）、および慢性疼痛の存在（報告された）が含まれていた[2]。別のコホートは、臨床的な検出漏れの可能性を示している：公式な診断を受けていたのはわずか5%であったが、35%がうつ病を示すPHQ-9スコアを有していた[14]。患者報告と臨床医報告の間のレジストリレベルの不一致は、米国のCORRONAデータでも顕著であり、生涯有病率は患者報告で26.5%であったのに対し、リウマチ医の報告では12.9%であり、12ヶ月有病率はそれぞれ11.7%と1.0%であった[4]。
メタ解析の要約は、高い有病率と不均一性の両方を裏付けている。72の横断研究（13,189人の患者）において、プールされた大うつ病性障害の有病率は16.8%（95% CI 10%–24%）であった[3]。スクリーニングツールが使用された場合、プールされた有病率はツールと閾値によって強く変動し、PHQ-9では38.8%（95% CI 34%–43%）、HADS（閾値8）では34.2%（95% CI 25%–44%）であったのに対し、HADS（閾値11）では14.8%（95% CI 12%–18%）であった[3]。その統合解析では、サンプルの平均年齢が有病率推定値に影響を与える主な要因として報告された[3]。地理的なメタ解析でも同様に高く不均一な有病率が報告されており、中国のRAサンプル（13研究、n=29,113）では37%（95% CI 28%–46%）であり、男性参加者（39%）よりも女性参加者（45%）で、また平均年齢50歳以上（41%）よりも50歳未満（48%）のサンプルでプールされた有病率が高かった[15]。イランのRA患者を対象としたあるメタ解析では、全体的なうつ病有病率は65.58%（95% CI 56.53%–74.62%）と報告され、有病率と方法論的質、出版年、年齢、サンプルサイズ、または罹患期間との間に有意な関係は認められなかった[16]。
以下の表は、提供されたソースで明示的に報告されている、選択された有病率および認識の推定値をまとめたものである。
The bidirectional relationship between RA and depression and anxiety
レビューでは、RAとうつ病の関連を双方向的であると明示的に特徴づけており、RA患者はうつ病の有病率が高く、うつ病患者はRAを発症するリスクが高いことを指摘している[17]。別のレビュー要約では、RAにおけるうつ病は、より強い痛み、疲労、およびQoLの低下に関連しており、うつ病とRAの関連は双方向的であると述べている[13]。関連するナラティブな説明では「悪循環」の枠組みが提案されており、RAの臨床症状（変形、痛み、障害）がQoLに影響を与え、精神的併存症のストレッサーとして作用する一方で、「RAの進行性がうつ病の発生に影響を与え」、うつ病が「RA症状を悪化させる」としている[18]。
提供された資料における実証的なデザインには、人口調査の横断的解析、時間的モデリングを用いたレジストリ手法、およびランダム化試験データセットの二次解析が含まれる。7つのサイクル（2005–2018年）にわたるNHANESの横断データでは、うつ病を伴う成人におけるRAの有病率は7.8%（2005–2006年）から17.7%（2017–2018年）に上昇し、うつ病はRAリスクの上昇と関連していた（報告された、95% CI 1.18–1.67）[19]。横断的な結果は因果の方向性を確定できないが、これらの知見はソースにおいて、うつ病とRAリスクの間の関連を示すものとして解釈された[19]。
より明示的な時間的モデリングはCORRONAレジストリの解析で記述されており、RA疾患活動性の指標を用いて自己報告によるうつ症状の新規発現を予測するために生存解析が用いられ、混合効果モデルにより、既存および新規のうつ症状の状態によるRA疾患活動性の前向きな変化が評価された[20]。同じ要約声明は、「RA症状がうつ病のリスクをもたらす可能性があり、その逆もまた然りである」こと、そしてうつ病がRAの疾患活動性や治療への反応に影響を与える可能性があることを示している[20]。
うつ・不安症状の川下の臨床的意義は、379人のRA患者を含む二次解析における縦断的モデリングによって支持されており、持続的なうつ・不安症状は、DAS-28およびHAQの上昇、圧痛関節数の増加、患者による全般評価の疾患活動性の上昇、および臨床的寛解に至る確率の低下と関連していた[5]。その解析において、ベースラインのうつ・不安症状は、ベースラインに症状がない患者と比較して、プレドニゾロンの治療効果を50%低下させることとも関連していた[5]。補完的な前向き観察エビデンスは、72人のRA患者を対象とした6ヶ月間のオープンスタディから得られており、精神的に不安定と分類された28人全員（全サンプルの39%）にうつ病と不安が存在し、精神的に不安定な患者は平均DAS28（5.3対4.35）およびCRP（20.9対14.1 mg/L）が高く、精神ヘルスの悪化とCRP/DAS28の間に有意な相関が報告された[21]。
Psychoneuroimmunological mechanisms
含まれるソースは、RAと感情症状の間の重要な候補ブリッジとして炎症シグナル伝達を強調しており、末梢の炎症、中枢神経系のプロセス、およびHPA軸を含む神経内分泌経路の間の相互作用を浮き彫りにしている[6, 8]。データセットにおけるメカニズムに関する記述は、一般的なナラティブ・シンセシスから、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）–キヌレニン経路に関連するバイオマーカーおよびトランスレーショナルな（ヒトおよび動物）知見にまで及んでいる[6, 22]。
HPA axis
あるレビューは、特に「慢性炎症および炎症性サイトカイン（IL-6、IL-1、TNF-）の中枢神経系および視床下部-下垂体-副腎系（HPA）への影響」について議論することを記している[8]。これはRA関連のメンタルヘルス併存症における炎症とHPA軸プロセスの間の概念的な繋がりを確立するものであるが、提供された抜粋にはコルチゾールの動態、日内リズムデータ、またはHPA調節不全の定量的指標が含まれておらず、含まれる資料からここで結論づけられる内容には限界がある[8]。
Cytokines and neuroinflammation
ナラティブ・シンセシスは、炎症性サイトカインの血漿レベルの上昇を含む炎症メカニズムが、RAとうつ病の両方において「決定的な役割」を果たしており、共通の炎症の枠組みを支持していると述べている[6]。別のレビューレベルの声明は、炎症性サイトカイン（IL-6、TNF-）がRAとうつ病の関連を媒介し、IL-6、TNF-、およびCRPの上昇がうつ病リスクの予測に使用される可能性があると提案している[7]。同じソースにおいて、免疫標的療法はメンタルヘルスに関連があると記述されており、IL-6阻害薬、TNF阻害薬、およびJAK阻害薬が「患者の精神状態を著しく改善させる」と報告されている[7]。
含まれる統合解析で提起された実用的な診断上の含意は、感情症状がRAの症状と重複し得ることである。サイトカインに焦点を当てたナラティブ・ソースは、RAにおけるうつ症状が睡眠の問題、疲労、および慢性疼痛と重複する可能性があり、それが臨床ケアにおけるうつ病診断を不明確にする可能性があることを強調している[6]。
Autonomic pathways
提供された抜粋には、RA関連のうつ・不安における自律神経系機能不全やコリン作動性抗炎症経路に関する具体的なエビデンスは含まれていないため、含まれる資料からこのメカニズムに関するエビデンスに基づいた統合を行うことはできない。
Microbiome
提供された抜粋には、RAとメンタルヘルスに関連するマイクロバイオームに焦点を当てた知見は含まれていないため、含まれる資料から腸-脳-免疫軸のエビデンスに基づいた統合を行うことはできない。
Psychological stress as a trigger and exacerbator
含まれる資料は主にうつ病、不安、心理的苦痛、および炎症メカニズムを扱っており、心理的ストレスをRAの発症または再燃のトリガーとして明示的に評価したものではない。特に各ソースは、RAの臨床的負担が精神的併存症のストレッサーとして機能し得ること、および精神的併存症がRA症状を悪化させ得ることを強調しており、これは相互影響モデルと一致している[18]。急性ストレス、慢性ストレス、逆境的な小児期体験、またはトラウマをトリガーとする専用の前向きなエビデンスは提供された抜粋にはなく、ストレス特異的な因果経路に関する結論は制限される。
Chronic pain and emotional processing
レビューされたナラティブ資料は、慢性疼痛をRAにおける心理的苦痛の主要な背景として強調しており、RA関連のメンタルヘルス併存症が痛みや疲労を伴う長期的な困難と相互作用することを指摘している[1]。さらに、慢性疼痛に関する文献からのエビデンスが、報酬処理の神経経路の変化を示唆するものとして引用されており、これがRAの疾患プロセスと心理的苦痛の間の関連について「新たな洞察をもたらす可能性がある」としている[1]。この枠組みと一致して、RAにおけるうつ病はレビューの要約において、より強い痛みや疲労に関連していると記述されており[13]、大規模な臨床コホートでは、慢性疼痛の存在がうつ症状と独立した関連を示した（報告された）[2]。
Impact on quality of life and functional outcomes
複数のソースが、RAにおけるメンタルヘルスの併存症が悪化した健康関連QoL（HRQoL）、機能的ステータス、および関連する患者報告アウトカムに関連しているという結論で一致している。あるナラティブレビューは、RA患者が心理的併存症に苦しんでおり、うつ病が医療サービスの利用増加や服薬アドヒアランスの低下に関連しており、うつ病がHRQoLの複数の領域に影響を及ぼしていると記している[11]。同じレビューは、この文献で一般的に使用されているHRQoL尺度として、Short Form-36、Nottingham Health Profile、Arthritis Impact Measurement Scale、およびRheumatoid Arthritis Quality of Life尺度を挙げている[11]。
大規模な観察データは、うつ病を機能的負担と結びつけている。レセプトにリンクされた調査サンプルでは、RA患者は対照群よりもうつ病の有病率が高く（31.4対20.4）、うつ病は機能的ステータスおよび圧痛関節数に最も大きな影響を与える併存症の一つであった。さらに、併存症の数が増えるほど、圧痛/腫脹関節数、機能、およびWHO-5値の悪化と関連していた[23]。より小規模な相関研究も同様に、うつ症状が障害や疾患活動性と並行して推移することを報告しており、ある研究ではうつ症状と高い疾患活動性および日常生活動作における障害との間の正の相関が報告され[24]、別の研究では、多くの参加者が中等度のうつ症状と中等度の障害レベルを有していたサンプルにおいて、うつ症状と障害の間の有意な正の相関が報告された[25]。
不安および複合的な感情併存症は、HRQoLの負担を増大させるようである。ある解析では、うつ病と不安の併存はRA単独と比較してHRQoLの低下と有意に関連しており、両方の状態を有する参加者は、身体的および精神的コンポーネントスコア（PCSおよびMCS）が最も低かったことが報告されている[26]。あるメタ解析では、不安がより高い疾患活動性（DAS28; ）および身体的・精神的QoLの低下（身体的QoL ; 精神的QoL ）と相関することが定量化された[27]。HRQoLそのものを超えて、ある国際的な研究では、人口統計学的および臨床的因子を制御した後、不安またはうつ病を有する患者は治療への不満を経験する頻度が高く（報告された ）、付随する不安またはうつ病がHRQoLおよび生活の経済的側面に有意な増分的な影響を及ぼしていることが報告された[28]。
一部のソースは、システムレベルのギャップや実体験についても強調している。ある調査では、RAおよび成人JIA患者の5人に2人が、感情的および心理的なウェルビーイングについて医療専門家から尋ねられたことが一度もなく、サポートを依頼したり提案されたりした人の3人に1人が、それを一度も受けたことがなかったことが判明した[12]。患者の語りの質的解析でも同様に、「戦い抜くことと絶望」の間の緊張を特徴とする感情的な葛藤が記述されており、RAの負担と管理の複雑さに関連した自殺念慮や死についての考えの報告も含まれている[29]。
Psychological and pharmacological interventions
提供された資料における介入関連のエビデンスは、ケア提供の推奨事項、心理的介入、および患者が特定したケアへのアクセスの障壁に及んでいる。あるソースは、RAにおけるうつ病はしばしば診断未確定かつ未治療のままであると明示的に述べており、リウマチ科の受診の一環としてルーチンのうつ病スクリーニングを含める新しいプロトコルの開発を推奨している。また、感情的なサポートグループを含む、より多くのカウンセリングリソースの必要性も強調している[30]。別のレビューも同様に、うつ病やその他の心理的苦痛のスクリーニングは、ルーチンの臨床ケアにおける重要なプロセスとして認識されるべきであり、臨床医はRA患者の心理的なウェルビーイングにより多くの注意を払うべきであると主張している[11]。
直接的な心理的介入のエビデンスには、確定診断されたRAと不安症状の高まりを有する成人を対象とした、インターネットベースの認知行動療法プログラム（「Worry and Sadness」）の予備的研究が含まれる。この研究では、ベースラインから3ヶ月のフォローアップにかけて、不安、うつ病、および疲労に統計的に有意な改善が見られ、その効果量は小から大（報告された から ）であり、プログラム全体を通して心理的苦痛の大幅な減少（1回目から最終レッスンまでの間で報告された ）が認められた[9]。この介入は「セラピストの支援なし」と記述されているため、これらの知見は拡張可能なアクセスに対して潜在的な関連性を持つが、抜粋には能動的対照群に対する比較有効性は示されていない[9]。
薬理学的および統合ケアの含意も含まれるソースで提起されている。あるレビューは、RAにおけるうつ病が心理教育や抗うつ薬治療によって管理されてきたことを記す一方で、これらのアプローチが患者報告のQoLを改善するかどうかを明らかにするためのさらなる研究の必要性を強調している[11]。それとは別に、サイトカインに焦点を当てたレビュー声明では、IL-6阻害薬、TNF阻害薬、およびJAK阻害薬が精神状態の有意な改善を示すと報告されており、これは抗炎症療法が一部のRAの文脈においてメンタルヘルス上の利益をもたらす可能性があることを示唆している[7]。質的な知見は、患者が心理療法を好む可能性がある一方で、ケアへのアクセスの困難さを報告していること、また、スティグマへの恐怖、限られた時間、および臨床医がメンタルヘルスよりも身体的健康を優先するという認識が、ヘルプシーキングに繰り返し影響を与える可能性があることを示している。参加者はまた、薬物治療が「安易な解決策」として提案されることへの懸念や、薬物相互作用への不安についても報告した[10]。
Clinical implications and recommendations
エビデンスは、うつ病と不安がRAにおいて一般的であり、臨床的に重大な結果をもたらすことを示しており、リウマチ診療の設定において心理的ウェルビーイングにルーチンに注意を払うことを支持している[11, 26]。レジストリデータにおける患者報告とうつ病有病率のリウマチ医報告の間の大きな乖離や、臨床コホートにおける公式な診断とうつ病のスクリーニング尺度による指標の間の差異によって、認識不足が示唆されている[4, 14]。したがって、複数のソースが、リウマチ科受診時のルーチンなスクリーニングや、スクリーニングをルーチンの臨床ケアにおける重要なプロセスとして認識することを含む、うつ病および苦痛の系統的な特定を推奨している[11, 30]。
アウトカムの観点から、うつ病は医療サービスの利用やアドヒアランスの課題と結びついており、メンタルヘルスへの対応が、より広範な疾患管理や医療負担に関連する可能性を示唆している[11]。経済的負担についてもレセプトデータで報告されており、うつ病を伴うRA患者は、伴わない患者と比較して、増分調整後の年間全原因直接コストが高かった（8,488ドル）[31]。縦断的解析は、持続的なうつ・不安症状が悪化した疾患活動性および寛解率の低下に関連していることを示しており、包括的ケアの一環としてこれらの症状を特定し治療することの臨床的関連性を強化している[5]。
質的なエビデンスはさらに、サービスの設計がアクセスの障壁やスティグマに対処すべきであることを示唆しており、例えば、メンタルヘルスと身体的健康の問題に等しい優先順位を与え、ケアの継続性を向上させるとともに、心理療法へのアクセスを促進することなどが挙げられる[10]。
Limitations and future directions
含まれるエビデンス全体において、有病率の推定値はツール、閾値、サンプル、および設定によって大きく異なり、メタ解析の要約ではスクリーニングベースの推定値（例：PHQ-9対HADSの閾値）が著しく異なることを示し、サンプルの平均年齢が観察された有病率に大きな影響を与える要因として特定されている[3]。情報提供者の不一致（患者対臨床医の報告）は、ルーチンのケア設定における測定および検出の問題をさらに示唆している[4]。データセットにおけるメカニズムのエビデンスは、ナラティブ・シンセシスおよび選択されたバイオマーカー/トランスレーショナルな経路（例：サイトカインおよびIDO–キヌレニンシグナル伝達）に偏っており、特定の心理神経内分泌動態（例：コルチゾール測定）や自律神経、マイクロバイオーム経路に関する直接的なエビデンスは抜粋には限られている[8, 22]。
因果推論は、抜粋に含まれる研究デザインによって依然として制限されており、それには関連性を示すが時間的な方向性は示さない横断的解析（例：NHANES）が含まれる[19]。縦断的モデリングが存在する場合、それはRA疾患活動性とうつ症状の間、およびベースライン/持続的な感情症状とその後のRAアウトカムの間の時間的な繋がりを支持しているが、測定されていない交絡因子がどの程度寄与しているかは、抜粋された資料のみからは判断できない[5, 20]。
含まれるソースによって示唆されている今後の課題には、リウマチケアにおけるルーチンのスクリーニングプロトコルの開発と実施、カウンセリングリソースやサポートグループの拡大、およびスティグマやケアの優先順位の障壁に対処しながら心理療法へのアクセスを向上させることが含まれる[10, 30]。メカニズム的には、サイトカインおよびHPA軸に関する議論の強調は、特に症状の重複（疲労、睡眠、痛み）が診断を不明確にする可能性がある場合に、RA集団における統合的なバイオマーカーおよび縦断的なメンタルヘルス・フェノタイピングの価値を指し示している[6, 8]。
Conclusion
コホート、レジストリ研究、メタ解析、およびナラティブ・シンセシス全体を通して、うつ病および不安症状はRAにおいて一般的であり、測定方法は様々で、臨床医の報告が主な情報源である場合には頻繁に過小評価されている[2–4]。レビューされた記述ではその関係は双方向的であるように見え、人口統計データにおける実証的な関連や、感情症状とその後のRA疾患活動性および寛解の可能性の間の縦断的な繋がりによって裏付けられている[5, 17, 19]。含まれるソースにおける心理神経免疫学的枠組みは、炎症性サイトカインを共通の生物学的寄与因子として強調しており、CNSおよびHPA軸への含意の議論や、一部のRAの文脈において免疫標的療法が精神状態を改善し得るという報告もなされている[7, 8]。QoLに関するエビデンスは、うつ病と不安がHRQoL、障害、および治療満足度の悪化に関連していること、そして感情的サポートやスクリーニングにおけるサービスのギャップが依然として大きいことを示している[12, 26, 28]。提供された資料全体で最も一貫して支持されている臨床的含意は、ルーチンのスクリーニングの必要性と、RAケアのパスウェイに統合された心理療法およびカウンセリングリソースへのアクセスの改善である[10, 11, 30]。
