原稿種別：ナラティブレビューおよび臨床開発の視点
キーワード：がん関連栄養不良；がん悪液質；経口栄養補助食品；特別医療目的用食品；医療食品；口腔粘膜炎；Streptococcus salivarius K12
抄録
がん関連栄養不良は、摂取量低下、治療毒性、ならびに腫瘍および宿主由来の代謝異常によって惹起されるため、一般的な「健康食品」アプローチでは十分に対応できません。欧州連合における特別医療目的用食品（FSMP）および米国における医療食品（medical foods）は、疾患に伴う栄養要求量を管理するために臨床監視下で使用される、栄養処方された製品の規制枠組みを提供します。本レビューは、腫瘍学領域の製品における臨床的に有用なフレームワークを提示します：早期スクリーニング；経口摂取の妥当性の確認；カウンセリングと症状管理の優先的実施；経口摂取が依然として不十分な場合における経口栄養補助食品（ONS）またはFSMPの導入；消化管または嚥下機能により経口サポートが不十分となった場合における経腸栄養または静脈栄養サポートへの段階的移行。[1, 2]
エビデンスベースは、栄養サポートを抗がん治療ではなく支持療法として支持しています。消化器がん患者を対象とした8週間の臨床試験において、オメガ3強化経口栄養補助食品は患者主導型栄養評価および複数のQOLドメインを改善しましたが、生化学的栄養指標は改善しませんでした。高い脱落率と小さなプロトコル準拠（per-protocol）サンプルサイズにより推論が制限されます。[3] ロイシン、EPA/DHA、食物繊維、およびベータグルカンを強化した高カロリー・高タンパク処方の多中心共同試験では、強化処方群でのみ筋肉量の増加が報告されましたが、登録参加者57例中わずか37例しか介入を完了しませんでした。[4] したがって、最も合理的な製品標榜（プロダクト・クレーム）は、がんの治療、悪液質の生物学的機序の治療、または治療毒性の治療ではなく、臨床的に意味のある栄養学的および機能的エンドポイントに支えられた、特定患者集団におけるがん関連栄養不良または栄養リスクの食事管理です。
頭頸部放射線治療を受ける患者は、口腔粘膜炎が経口摂取を直接阻害する可能性があるため、価値の高いサブグループを構成します。160例の患者を対象とした二重盲検試験では、Streptococcus salivarius K12トローチが重症口腔粘膜炎の発症率を54.2%から36.6%へと減少させ、その持続期間も短縮することが示されました。有害事象の発生率は両群間で同等でした。[5] これは口腔合併症管理に関する有望な補助的エビデンスですが、K12自体は完全栄養のFSMPではなく、エネルギー・タンパク質栄養サポートの代替として提示されるべきではありません。共同開発プログラムでは、FSMP処方およびプロバイオティクス補助剤について、それぞれ独立した臨床的および規制上の実証が必要となります。
1. はじめに
がん治療は、食欲不振、嚥下障害、悪心、嘔吐、味覚異常、吸収不良、手術、粘膜炎、治療関連の炎症、活動性低下、異化代謝変化など、相互に関連する複数の経路を介して栄養リスクを生じさせます。腫瘍栄養学の臨床試験において、著者らはがん治療に伴う粘膜炎、味覚嫌悪、悪心および嘔吐を食欲低下の要因として記載し、栄養状態が治療有効性に関連していることを指摘しています。[3] ESPEN（ヨーロッパ静脈経腸栄養学会）のエビデンスに基づくがん栄養ガイドラインも同様に、栄養不良および筋肉量の減少をがんの頻出かつ臨床的に有害な特徴として特定し、定期的なスクリーニングと段階的な栄養介入を推奨しています。[1]
このような臨床的背景により、FSMPおよび医療食品は一般的な食品、サプリメント、ウェルネス製品と明確に区別されます。腫瘍領域の栄養製品は、特定の栄養管理上の課題を解決しなければなりません。例えば、摂取量が低下し高エネルギー・高タンパクの経口処方を必要とする患者、適切なテクスチャーと完全な栄養成分を備えた処方を必要とする嚥下障害患者、あるいは痛みを伴う粘膜炎に対応した経口サポートを必要とする放射線治療受療患者などです。商用処方がいかに洗練されていても、中心となる治療目的は栄養状態の適正化および機能の維持であり、直接的な腫瘍制御ではありません。[1, 6]
本論文の目的は以下の3点です：
- 腫瘍学に関連するEU FSMPおよび米国医療食品の概念を定義すること；
- 経口栄養サポートの臨床的根拠と限界を統合すること；ならびに
- 独立して実証された口腔粘膜炎補助剤としてのBLIS K12の慎重な使用を含め、腫瘍領域に特化した製品プラットフォームの開発およびエビデンス枠組みを提案すること。
2. 規制概念：FSMPは単なる強化食品ではない
2.1 欧州連合（EU）
EU法はFSMPを、完全栄養標準処方、完全栄養病態別適合処方、および不完全栄養標準/病態別適合処方に分類しています。完全栄養製品は、指示通りに使用された場合、単一の栄養源として機能させることができます。また、食事を補完または部分的に代替することも可能です。[6] 処方は合理的医学的・栄養学的原則に基づかなければならず、対象群の特定の栄養要求に対する安全で益となり有効な使用法が、一般に認められた科学的データによって実証されていなければなりません。[6]
成人腫瘍領域のFSMPのラベルには、製品が医師の管理下で使用されるべきであること、単一の栄養源として適しているか否か、該当する年齢層、および該当する場合には注意事項や禁忌を記載しなければなりません。また、「〜の食事管理用」との表記に続けて疾患、障害、または病態を明記し、その食事管理に当該製品が有用である処方特性を記述する必要があります。[6] 本規制の下では、FSMPに対する栄養強調表示および健康強調表示（ヘルス・クレーム）は禁止されています。[6]
これらの要件は実務上の帰結をもたらします。単に「がん患者用」という表記のみでは、一般に科学的整合性のある栄養適応としては広大すぎます。より妥当性の高い適応症は、次のように栄養フェノタイプ（表現型）およびケア環境に関連付けられたものです：「食事のみではエネルギーおよびタンパク質の要求量を満たせない成人がん患者における疾患関連栄養不良の食事管理」。二大栄養素の配分変更、食物繊維の種類、浸透圧、タンパク源、微量栄養素プロファイル、テクスチャーなど、病態に適合させた機能特性には、明確な臨床的根拠が記載されていなければなりません。[6]
2.2 米国
米国における医療食品（medical food）の定義は、医学的評価により確立された独自の栄養要求を伴う疾患または病態の特定の食事管理のために、医師の管理下で経口摂取または経腸投与されるよう処方された食品です。[7] これはEUの概念と実質的に重なりますが、法的に互換性があるものとして扱うべきではありません。したがって、製品開発においては意図する規制経路を早期に確定し、各管轄区域固有のラベル、届出、および標榜内容の審査に対応する1つのコア・エビデンスパッケージを構築する必要があります。
2.3 患者およびプログラムを保護する境界線
あらゆる申請文書（ドシエ）および販売促進資材において、以下の3つの境界線を明確にする必要があります：
- FSMP/医療食品 vs. 一般のサプリメント： 前者は独自の栄養要求を伴う特定の病態の食事管理を目的として臨床監視下で使用されるものであり、単に栄養素を含む一般消費者向け製品ではありません。[6, 7]
- 食事管理 vs. がん治療： 臨床的標榜（クレーム）は、栄養素の供給、栄養状態、体組成、機能、または経口摂取を維持する能力に関するものであるべきであり、腫瘍縮小効果、生存率、または抗がん治療の代替に関するものであるべきではありません。
- 栄養処方 vs. 補助剤： 完全または不完全栄養処方と、プロバイオティクス口腔ケア補助剤とでは、意図する目的、エビデンスパッケージ、リスク、および規制上の考慮事項が異なります。専用のエビデンスなしにこれらを単一の製品標榜に統合することは、回避可能な実証リスクを生じさせることになります。
3. がん診療における臨床的位置付け
ESPENは、医療機関が栄養不良のスクリーニング、予防、評価、モニタリング、および治療の標準手順を確立し、人生の最終段階（エンド・オブ・ライフ）における目標設定によって益と負担のバランスが変化する場合を除き、カウンセリングから静脈栄養に至るまで段階的に栄養要求を満たすことを推奨しています。[1] したがって、実践的な腫瘍学パスウェイは以下の通りとなります：
- 診断時および治療中に継続的なスクリーニングを実施：体重推移、摂取量、摂取に影響を与える症状、可能な場合は筋肉量/機能指標、および患者報告型栄養影響症状を記録。
- 可逆的阻害要因の治療：疼痛、悪心/嘔吐、便秘、下痢、口腔乾燥症、味覚異常、嚥下障害、うつ病、歯科疾患、および粘膜炎は、栄養サポートと並行して積極的な管理を要する。
- 経口摂取の最適化：個別の栄養指導、食事内容の強化、食事のタイミングおよびテクスチャーの適応が引き続き基盤となる。
- 食事で依然不十分な場合にONS/FSMPを追加：エネルギー/タンパク質要求量、耐容性、摂取能力、併存疾患、および予定期間に適合する処方を選択。
- 必要に応じて投与経路を段階的変更（エスカレーション）：消化管機能が利用可能であっても経口摂取が不十分な場合は経腸栄養が望ましく、静脈栄養は経腸栄養が不可能または不十分な状況に限定する。
- 反応および負担のモニタリング：体重変化のみでは不十分である。摂取量、症状負担、アドヒアランス、機能状態、利用可能な場合は体組成、および治療継続性を追跡。[1, 3]
このシーケンスにより、製品の投与自体を介入とみなし、摂取を不可能にしている症状を放置するという一般的な失敗パターンを回避できます。消化器がんにおいて、嚥下障害や嘔吐は食事介入を困難にし、利用可能なエビデンスも異質（ヘテロジニアス）です。[3]
4. 経口栄養補助食品の臨床試験が示すもの、そして示さないもの
4.1 栄養状態とQOL
ステージII～IVの消化器がん患者58例を対象としたランダム化比較試験において、40例が通常カウンセリングに加えてオメガ3強化ONSを1日2回摂取する群、またはカウンセリングのみを受ける群のいずれかで8週間完了しました。介入により総エネルギーおよびタンパク質摂取量が増加し、群内比較において患者主導型主観的包括的評価（PG-SGA）および複数のQOL/症状指標の改善が認められました。[3] 一方で、炎症性サイトカインや従来の生化学的栄養指標に有意な群間差は見られませんでした。[3] 本研究は実現可能性（フィージビリティ）および患者中心の有益性の可能性を支持していますが、脱落率が31%と高く解析がプロトコル準拠（per-protocol）で行われているため、広範な代謝改善（リバーサル）の標榜の根拠とすべきではありません。[3]
多施設共同二重盲検試験「ALISENOC」では、栄養不良がん患者を対象に、等カロリー・等タンパク高エネルギー・高タンパク処方2種を8週間比較しました。病態適合処方には、エキストラバージンオリーブオイル、EPA/DHA、ベータグルカン、およびロイシンが含まれており、登録患者57例中37例が介入を完了しました。強化処方群では平均で約1.9 kgの筋肉量増加が認められたのに対し、対照群では約0.7 kgの減少が認められ、栄養状態カテゴリーの回復は強化群でのみ発生しました。[4] この結果は臨床的に興味深いものですが、解析完了サンプル数が少なく、がん腫が主に消化器および肺に偏っていたため、あらかじめ設定された患者関連エンドポイントによる再現性の検証が必要です。
栄養リスクのあるがん外来患者を対象にFSMPを検証した2025年の小規模二重盲検試験では、8週間後に介入後の栄養リスク低下、歩行速度、Timed Up and Goテスト性能、握力、および上肢筋肉量の改善が示されましたが、サルコペニアのプレバレンス（有病率）に有意な変化は見られませんでした。登録参加者36例中25例のみが試験を完了しました。[8] 提案される知見は栄養サポートの目的と方向性としては一致していますが、がん領域全般に及ぶ製品効果を確立するには十分ではありません。
4.2 処方設計への示唆
エビデンスは、万人に共通する「最善」のがん用処方を確立しているわけではありません。しかし、症状のある患者が実際に摂取できる容量、テクスチャー、風味プロファイル、および投与スケジュールにおいて、十分なエネルギーと高品質なタンパク質を届けることから始めるという設計アプローチを支持しています。病態適合成分は個別に理由付けされ、処方レベルの臨床試験で評価されるべきです。EPA/DHA、ロイシン、食物繊維、あるいは生物活性成分の添加が、自動的に臨床的益を証明するわけではありません。[3, 4]
経口腫瘍用FSMPにおける最小限の技術ドシエ（申請資料パッケージ）には、以下を含める必要があります：
- 1回摂取量あたりおよび予定1日投与量あたりの供給エネルギーとタンパク質；
- 耐容性およびアレルゲンを含む、アミノ酸組成およびタンパク源の根拠；
- 血糖管理、下痢/便秘、および胃排出能遅延への影響を含む、脂質、炭水化物、および食物繊維プロファイル；
- 不要な過剰暴露を回避した、予定投与量範囲全体での微量栄養素の供給；
- 粘膜炎および嚥下障害に関連する浸透圧、粘度、テクスチャー、および風味の選択肢；
- 微生物学的品質、安定性、経口/経腸投与との適合性、および開封後の保存性；
- 禁忌および使用上の注意、特に腎機能、肝機能、代謝、および嚥下に関連する病態。[6]
5. 頭頸部がんと口腔粘膜炎：摂取サポートと口腔ケアが交差する集団
口腔粘膜炎は痛みを伴う炎症や潰瘍を引き起こし、嚥下、水分補給、および食事摂取を阻害します。これは食欲不振、体重減少、感染リスク、および治療中断につながる可能性があります。[9] プロバイオティクス介入に関する2019年のシステマティックレビューでは、粘膜炎が経腸栄養や静脈栄養を必要とするレベルまで重症化すること、また重症粘膜炎によって治療の用量強度（ドーズ・インテンシティ）が低下したり治療が一時中断されたりすることが指摘されています。[10] したがって、口腔粘膜炎は口腔ケア上の合併症であると同時に、栄養ケアを開始させるトリガーでもあります。
複合成分栄養サプリメントを用いた15例の小規模オープンラベル・パイロット試験では、WHO口腔毒性グレードの大幅な低下および正常な食事摂取日数の増加が報告されましたが、サンプルサイズ、非盲検設計、混在したがん治療法、および製造元の関与のため、仮説設定の域を出ません。[9] このようなデータを確立された治療的標榜の根拠として使用すべきではありません。
S. salivarius K12に関するエビデンスはより強固ですが、これは補助的プロバイオティクスに関するものであり、完全栄養に関するものではありません。頭頸部悪性腫瘍に対して放射線治療を受ける患者160例を対象とした前向きランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、放射線治療中にK12トローチを1日3回服用させました。重症口腔粘膜炎の発症率はプラセボ群の54.2%に対しK12群では36.6%であり、K12群で重症粘膜炎の持続期間が短縮しました。有害事象は両群で同等であり、トローチに関連すると判定された軽度から中等度の消化器反応が2件見られました。[5] 12研究・1,055例の患者を対象とした2024年のメタアナリシスでも、がん腫、治療法、地域によって効果のばらつきは見られたものの、プロバイオティクス全体で重症粘膜炎イベントの減少が示されました。[11]
適切な科学的解釈は慎重であるべきです。K12製品は、特に経口摂取の維持に寄与する点において、頭頸部放射線治療に伴う粘膜炎に対する魅力的な支持療法補助剤となり得ます。しかし、これはK12ががんを治療する、悪液質を改善する、あるいは栄養サポートを代替できることを示すエビデンスではありません。重症粘膜炎、好中球減少症、粘膜バリア障害、中心静脈カテーテル留置、またはその他の高リスク感染症状態にある患者における製品の使用は、担当のおんがん治療チームおよび感染症チームによって評価されるべきであり、入手可能な治験エビデンスが存在しても個別のリスク評価の必要性がなくなるわけではありません。[10]
6. 腫瘍学FSMPプラットフォームにおける製品開発フレームワーク
6.1 対象集団の厳密な定義
信憑性のある最初の適応症は「すべてのがん患者」であってはなりません。実践的な開発対象集団は、栄養リスクまたは栄養不良状態にあり、消化管機能が維持されており、食事のみではエネルギー/タンパク質要求量を満たせない固形がんの成人患者です。最初の製品化サブグループとしては、栄養障害が明確かつ測定可能である消化器がんまたは頭頸部がんが考えられます。[1, 3, 9]
6.2 製品アーキテクチャの確立
合理的なプラットフォームには以下を含めることが考えられます：
- コア完全栄養経口FSMP： 部分的または完全な栄養サポートのための高エネルギー・高タンパク処方。エビデンスに基づく微量栄養素仕様および複数の官能/テクスチャーフォーマットを備える。
- 粘膜炎適合変法（バリアント）： プレーンな風味、非酸性プロファイル、痛みを伴う嚥下に適応した粘性、および頻回少量摂取を可能にする柔軟な用量設定。この変法は設計上の仮説であり、対象集団における受容性データが必要です。
- 独立したBLIS K12補助剤： トローチまたは経口フォーマットとして別途開発・ラベル表示され、口腔粘膜炎のエンドポイント戦略を備える。安定性、適合性、安全性、および臨床的相互作用のエビデンスなしに栄養処方に直接組み込むべきではありません。[5, 6]
6.3 臨床エビデンス計画
検証的試験（ピボタル試験）は、ランダム化、対照群の設定、かつがん診療の実態を反映できる実用的（プラグマティック）なものであるべきです。必須要素は以下の通りです：
- 対象集団： あらかじめ規定されたがん腫、治療設定、栄養リスクの定義、ベースラインにおける摂取不足量、および除外基準。
- 対照群（コンパレーター）： 標準化された栄養指導＋通常ケア、または病態適合処方を検証する場合は等カロリー・等タンパク対照処方。
- 期間： 少なくとも8～12週間。一過性の摂取効果と持続的な機能的有益性を区別するのに十分な追跡期間を設定。
- 主要エンドポイント： PG-SGAカテゴリーの変化、処方エネルギー/タンパク質目標の達成度、または栄養状態および治療完了率を含む複合エンドポイントなど、臨床的に解釈可能な栄養指標。
- 重要な副次エンドポイント： 妥当性のある手法で評価された除脂肪体重、握力またはその他の機能指標、治療中断/減量、入院率、QOL、症状負担、アドヒアランス、有害事象、および医療資源の利用状況。
- 頭頸部がんサブスタディ： 重症口腔粘膜炎の発症率および持続期間、経口摂取の維持能力、経管栄養の開始、オピオイドの使用、および計画外の治療休止。K12を評価する場合は、栄養処方とプロバイオティクスの効果を分離できるよう、独立して、あるいは要因デザイン（ファクトリアル）でランダム化を行う必要があります。[5, 9]
6.4 結論を変更し得る要因
最大の不確実性は、エネルギーおよびタンパク質を超えて病態に適合させた処方が、良好な耐容性を示すマッチド標準処方＋高品質な栄養ケアと比較して、患者や医療チームにとって重要なアウトカム（機能、治療耐容性、入院率、QOL）を改善するかどうかです。これには、個別の成分からの推論ではなく、十分な検出力を備えた比較臨床試験が必要です。[3, 4, 8]
7. 考察
研究成果は、がん領域における早期かつ構造化された栄養ケアを支持しています。単一の処方があらゆるがん腫、治療法、または症候群に対応するという単一的な表示（標榜）は支持されません。最も強力な運用上の示唆は、栄養製品が臨床パスウェイに組み込まれるべきであるということです：スクリーニング、摂取障害の評価、処方および投与量の決定、アドヒアランスと反応のモニタリング、そして経口サポートが奏効しない場合の投与経路の変更（エスカレーション）。[1, 3]
入手可能な臨床試験は、栄養評価、摂取量、特定QOL指標、筋肉量、および身体機能における有益性を示していますが、サンプルサイズの小ささ、がん腫のヘテロジェネイティ、介入期間の短さ、対照群のばらつき、および患者の脱落といった実質的な限界が存在します。[3, 4, 8] これらの限界は、製品標榜およびエビデンス構築の優先順位の双方に反映されるべきです。
BLISプロジェクトには、非常に関連性が高いものの独立した機会が存在します。K12放射線治療試験は、頭頸部腫瘍学における口腔粘膜炎サポートを模索するための患者中心の根拠を提供しています。[5] 口腔内の痛みや粘膜炎が摂取を妨げている場合、重症粘膜炎の予防や短縮は間接的に栄養目標の達成をサポートする可能性があります。その因果関係のチェーンは説得力がありますが、FSMPとK12の併用プラットフォームのアウトカムとしてはまだ実証されていません。段階的な開発アプローチ――まず栄養サポートとK12口腔粘膜炎補助効果をそれぞれ独立して実証し、その後に統合ケアパスウェイを検証する――が、科学的により信頼性が高く、規制上もより強固となります。
8. 結論
腫瘍領域におけるFSMPおよび米国医療食品は、がん治療薬や一般的な「免疫サポート」製品としてではなく、厳密に定義された栄養上の問題に対する臨床監視下の食事管理ツールとして開発されるべきです。EUのFSMP法は、合理的医学的・栄養学的原則、ならびに処方が対象群の特定の栄養要求を安全、益となりかつ有効に満たすという一般に認められた科学的エビデンスを求めています。[6] エビデンスは段階的がんケアの1つのコンポーネントとしての経口栄養サポートを支持しており、最も明確な標榜（クレーム）は、抗がん有効性ではなく、摂取の適正性、栄養状態、機能維持、およびQOLを中心とするものです。[1, 3]
がん関連栄養不良に対する病態適合処方は、高い受容性と確実なエネルギー・タンパク質供給から始めるべきであり、追加成分は処方レベルの比較臨床試験で検証されるべきです。BLIS K12は、頭頸部がんにおける放射線治療関連の重症口腔粘膜炎に対する補助剤として有益なランダム化エビデンスを有していますが、配合処方としての安全性、安定性、および有効性が直接実証されるまでは、明確に区分された臨床監視下の口腔ケアコンポーネントとして位置付けられるべきです。[5]
主要文献
- Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer. Clinical Nutrition. 2021.[2]
- Arends J, Bachmann P, Baracos V, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clinical Nutrition. 2017.[1]
- European Commission. Commission Delegated Regulation (EU) 2016/128 as regards specific compositional and information requirements for foods for special medical purposes.[6]
- U.S. Food and Drug Administration. Medical Foods Guidance Documents & Regulatory Information.[7]
- Sim E-K, Kim J-M, Lee S, et al. The effect of omega-3 enriched oral nutrition supplement on nutritional indices and quality of life in gastrointestinal cancer patients: a randomized clinical trial. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2022.[3]
- Vidal Casariego A, García Luna PP, Villazón González F, et al. Impact of an oral nutritional supplement with bioactive compounds on improving nutritional status, body composition and quality of life in cancer patients: the ALISENOC study. Clinical Nutrition ESPEN. 2023.[4]
- Fu J, Yu K, Zhang Y, Bao Y-Y, Li S. Effects of FSMP on nutrition status and sarcopenia among nutritional-risk cancer patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. 2025.[8]
- Peng X-C, Li Z, Pei Y, et al. Streptococcus salivarius K12 alleviates oral mucositis in patients undergoing radiotherapy for malignant head and neck tumors: a randomized controlled trial. Journal of Clinical Oncology. 2024.[5]
- Zhu Z, Pan W, Ming X, et al. The effect of probiotics on severe oral mucositis in cancer patients undergoing chemotherapy and/or radiotherapy: a meta-analysis. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2024.[11]
- Picó-Monllor JA, Mingot-Ascencao JM. Search and selection of probiotics that improve mucositis symptoms in oncologic patients: a systematic review. Nutrients. 2019.[10]
