手稿类型：叙述性综述与临床开发视角
关键词：癌症营养不良；癌症恶病质；口服营养补充剂；特殊医学用途食品；医学食品；口腔黏膜炎；Streptococcus salivarius K12
摘要
癌症相关营养不良是由摄入减少、治疗毒性以及肿瘤与宿主相关的代谢紊乱所驱动的；因此，通用的“健康食品”方法无法妥善解决该问题。欧盟的特殊医学用途食品（FSMP）和美国的医学食品（medical foods）提供了法规类别，用于在临床监督下使用的营养配制产品，以管理与疾病相关的营养需求。本综述提出了肿瘤学产品的临床适用框架：早期筛查；明确口服摄入是否充足；优先采取咨询与症状控制；当口服摄入仍不足时引入口服营养补充剂（ONS）或 FSMP；当胃肠道或吞咽功能导致口服支持不足时升级肠内或肠外营养支持。[1, 2]
循证依据支持将营养支持作为支持性治疗而非抗肿瘤治疗。在一项为期 8 周的胃肠道癌症试验中，富含 omega-3 的口服营养补充剂改善了患者自评营养评估和多项生活质量领域，但未改善生化营养指标；脱落率较高和符合方案集样本量较小限制了推论。[3] 一项关于富含亮氨酸、EPA/DHA、膳食纤维和 beta-葡聚糖的高能量、高蛋白配方的多中心试验报告称，仅在强化配方组中观察到肌肉量增加，但 57 名入组受试者中仅有 37 名完成了干预。[4] 因此，最稳妥的产品声称是在特定人群中对癌症相关营养不良或营养风险进行膳食管理，并由具有临床意义的营养和功能终点提供支持——而非声称治疗癌症、恶病质生物学机制或治疗毒性。
接受头颈部放疗的患者构成了一个高价值亚组，因为口腔黏膜炎可直接打断口服摄入。在一项纳入 160 例患者的双盲试验中，发现 Streptococcus salivarius K12 含片将重度口腔黏膜炎发生率从 54.2% 降至 36.6%，且持续时间更短；两组间不良事件相似。[5] 这是用于口腔并发症管理的有前景的辅助循证依据，但 K12 本身并非完整的 FSMP，不应被表述为能量-蛋白质营养支持的替代品。联合开发计划需要对 FSMP 配方和益生菌辅助物分别提供独立的临床与法规依据。
1. 引言
癌症护理中的营养风险由多种协同途径引发：食欲不振、吞咽困难、恶心、呕吐、味觉改变、吸收不良、手术、黏膜炎、治疗相关炎症、活动量减少以及分解代谢性改变。在一项肿瘤营养试验中，作者将癌症治疗相关的黏膜炎、味觉厌恶、恶心和呕吐归结为食欲丧失的驱动因素，并指出营养状况与治疗疗效相关。[3] ESPEN 的循证癌症营养指南同样指出，营养不良和肌肉量丢失是癌症常见的、具有临床危害的特征，并建议进行定期筛查和阶梯式营养干预。[1]
这一临床背景将 FSMP 和医学食品与普通食品、补充剂和保健品区分开来。肿瘤营养产品必须解决特定的营养管理问题：例如，摄入减少且需要高能量、高蛋白口服配方的患者；存在吞咽困难且需要适当质地和全营养配方的患者；或接受放疗且需要适应疼痛性黏膜炎口服支持的患者。商业化配方可能非常精密，但核心治疗目标仍是营养充足性和功能维持——而非直接控制肿瘤。[1, 6]
本文有三个目标：
- 明确与肿瘤学相关的欧盟 FSMP 和美国医学食品概念；
- 综述口服营养支持的临床合理性与局限性；以及
- 为以肿瘤为重点的产品平台提出开发和循证框架，包括审慎使用 BLIS K12 作为具有独立依据的口腔黏膜炎辅助物。
2. 法规概念：FSMP 并非简单的强化食品
2.1 欧盟
欧盟法律将 FSMP 分为全营养标准配方、全营养特定疾病配方或非全营养标准/特定疾病配方。按说明使用时，全营养产品可作为单一营养来源；也可用于补充或部分替代膳食。[6] 配方必须基于健全的医学和营养学原理，其针对目标人群特定营养需求的安全性、有益性和有效性必须由公认的科学数据加以证实。[6]
对于成年肿瘤 FSMP，标签必须注明该产品须在医疗监督下使用（under medical supervision）；是否适合作为单一营养来源；适用年龄组；以及适用的注意事项或禁忌症。还必须注明“用于……的膳食管理”，后接疾病、障碍或医学状况，并描述使该产品有助于该膳食管理的配方特性。[6] 根据该法规，禁止对 FSMP 进行营养和健康声称。[6]
这些要求具有实际影响：“用于肿瘤患者”这一表述通常过于宽泛，难以构成科学上自洽的营养适应症。更稳妥的适应症应与营养表型和护理场景相结合，例如：“用于无法仅通过膳食满足能量和蛋白质需求的成年癌症患者疾病相关营养不良的膳食管理。”任何特定疾病特征——例如改变的大量营养素分配、膳食纤维类型、渗透压、蛋白质来源、微量营养素谱或质地——都必须具备明确的临床合理性。[6]
2.2 美国
美国对医学食品的定义是：在医生监督下，为特定疾病或状况的特定膳食管理而配制、经肠道摄入或给药的食品，该疾病或状况具有通过医学评估确立的特殊营养需求。[7] 这与欧盟的概念存在实质性重叠，但不应在法律上视为可互换。因此，产品开发应尽早确立预期的法规途径，并构建一套核心证据包，附带针对具体管辖区的标签、备案和声称审核。
2.3 保护患者与项目的边界
在任何注册申报资料和推广材料中，应明确三条边界：
- FSMP/医学食品与普通补充剂的区别。 前者是在临床监督下用于具有特殊营养需求的明确状况的膳食管理；它绝非简单的含有营养素的消费品。[6, 7]
- 膳食管理与癌症治疗的区别。 临床声称应关乎营养素递送、营养状况、身体成分、功能或维持口服摄入的能力——而非肿瘤缓解、生存期或替代抗癌治疗。
- 配方与辅助物的区别。 全营养或非全营养配方与益生菌口腔健康辅助物具有不同的预期用途、证据包、风险和法规考量。在缺乏专项证据的情况下将其合并于单一产品声称中，会产生可以避免的证实风险。
3. 肿瘤护理中的临床地位
ESPEN 建议医疗机构建立筛查、预防、评估、监测和治疗营养不良的流程，且营养需求应阶梯式满足——从营养咨询到肠外营养——除非临终关怀目标改变了获益与负担的平衡。[1] 因此，一个实用的肿瘤学临床路径为：
- 在诊断时及治疗期间重复进行筛查：记录体重变化轨迹、摄入量、影响摄入的症状、可行时的肌肉/功能指标以及患者报告的营养影响症状。
- 治疗可逆性障碍：疼痛、恶心/呕吐、便秘、腹泻、口干、味觉障碍、吞吞困难、抑郁、牙科疾病和黏膜炎需要与营养支持同步进行积极管理。
- 优化口服摄入：个性化膳食咨询、食品强化、进餐时间安排和质地调整仍是基础。
- 当膳食仍不足时添加 ONS/FSMP：选择符合能量/蛋白质需求、耐受性、摄入能力、合并症和预期持续时间的配方。
- 必要时升级给药途径：胃肠道可用但口服摄入不足时首选肠内喂养；肠外营养仅保留给肠内营养不可行或不充分的情况。
- 监测反应和负担：仅靠体重是不够的。应追踪摄入量、症状负担、依从性、功能状态、可行时的身体成分以及治疗连续性。[1, 3]
该顺序可防止一种常见的失败模式：将产品视为干预手段，却未解决导致无法饮用该产品的症状。在胃肠道癌症中，吞咽困难和呕吐使膳食干预变得困难，且现有的循证依据具有异质性。[3]
4. 口服营养补充剂试验显示了什么——以及未显示什么
4.1 营养状况与生活质量
在一项包含 58 例 II–IV 期胃肠道癌症患者的随机研究中，40 例完成了为期 8 周的常规咨询加上每日两次富含 omega-3 的 ONS，或仅接受咨询。干预增加了总能量和蛋白质摄入量，并在组内观察到了患者自评主观整体评估（PG-SGA）以及多项生活质量/症状指标的改善。[3] 炎性细胞因子或传统生化营养指标未见显著组间差异。[3] 该研究支持了可行性和以患者为中心的前景获益，但失访率为 31%，且分析基于符合方案集；不应作为代谢逆转等宽泛声称的依据。[3]
ALISENOC 多中心双盲试验在营养不良的癌症患者中对比了两种等能量/等蛋白的高能量、高蛋白配方，干预时间为 8 周。特定疾病配方含有特级初榨橄榄油、EPA/DHA、beta-葡聚糖和亮氨酸；57 名入组患者中有 37 名完成了干预。强化配方组平均增加了约 1.9 kg 的肌肉量，而对照配方组丢失了约 0.7 kg，且仅在强化组中观察到营养状况类别的恢复。[4] 这一结果具有临床意义，但完成干预的样本量较小，且肿瘤类型主要为胃肠道和肺癌；需要在预先设定的、与患者相关的终点中进行重复验证。
2025 年一项针对存在营养风险的肿瘤门诊患者进行的小型 FSMP 双盲研究发现，在 8 周干预后营养风险降低，步速、起立-行走计时测试表现、握力和上肢肌肉量有所改善，但未发现肌少症患病率有显著变化。36 名入组受试者中仅有 25 名完成了研究。[8] 其结果在方向上与营养支持的目的相符，但不足以确立针对整个肿瘤学领域的产品效应。
4.2 对配方设计的启示
循证依据并未确立一种通用的“最佳”癌症配方。它支持一种设计方法：首先要在有症状患者能够实际消耗的体积、质地、风味谱和给药日程中，递送足够的能量和优质蛋白质。特定疾病成分应单独予以合理性论证，并在配方层面的试验中进行评估；添加 EPA/DHA、亮氨酸、膳食纤维或生物活性物质并不能自动证明其获益。[3, 4]
对于肿瘤口服 FSMP，最低技术申报资料应涵盖：
- 每份及预期的每日剂量所递送的能量和蛋白质；
- 氨基酸和蛋白质来源的合理性，包括耐受性和过敏原；
- 脂肪、碳水化合物和膳食纤维组成，包括对血糖管理、腹泻/便秘和胃排空延迟的影响；
- 在预期剂量范围内的微量营养素供给，避免不必要的过量暴露；
- 与黏膜炎和吞咽困难相关的渗透压、黏度、质地和风味选项；
- 微生物质量、稳定性、与口服/肠内给药的兼容性以及开封后的储存；
- 禁忌症和注意事项，特别是肾脏、肝脏、代谢和吞咽相关的状况。[6]
5. 头颈部癌症与口腔黏膜炎：摄入支持与口腔护理交汇的人群
口腔黏膜炎会导致疼痛性炎症和溃疡，损害吞咽、饮水和进食；这可能导致食欲不振、体重减轻、感染风险和治疗中断。[9] 2019 年关于益生菌干预的系统评价指出，黏膜炎严重到可能需要肠内或肠外营养，重度黏膜炎会降低治疗剂量强度或暂停治疗。[10] 因此，口腔黏膜炎既是口腔护理并发症，也是营养护理的触发因素。
一项针对多成分营养补充剂的小型开放性试点试验（15 例受试者）报告称，WHO 口腔毒性分级大幅下降，且正常膳食摄入的天数增加，但其样本量小、非双盲设计、混合的肿瘤治疗方案以及生产商参与使其仅能用于提出假设。[9] 此类数据不应被用来为成熟的治疗性声称提供合理依据。
关于 S. salivarius K12 的证据更强，但属于辅助性益生菌，而非全营养支持。在一项纳入 160 例接受恶性头颈部肿瘤放疗患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验中，患者在放疗期间每日三次含服 K12 含片。K12 组的重度口腔黏膜炎发生率为 36.6%，而安慰剂组为 54.2%，且 K12 组重度黏膜炎持续时间更短；两组的不良事件相似，有两例轻至中度胃肠道反应被认为与含片相关。[5] 2024 年一项涵盖 12 项研究和 1055 例患者的 Meta 分析也发现益生菌总体上减少了重度黏膜炎事件，尽管效果因肿瘤类型、治疗方案和地区而异。[11]
适当的科学解释应保持审慎。K12 产品可能是放疗相关头颈部黏膜炎中有吸引力的支持性护理辅助物，特别是在有助于维持口服摄入的情况下。这并非 K12 可以治疗癌症、逆转恶病质或可替代营养支持的证据。存在重度黏膜炎、中性粒细胞减少症、黏膜屏障损伤、中心静脉导管或其他高风险感染状况的患者，应由主管肿瘤学和传染病学团队评估产品的使用；现有的试验依据并不能消除个性化风险评估的必要性。[10]
6. 肿瘤 FSMP 平台的产品开发框架
6.1 精确界定目标人群
可信的首个适应症不应是“所有肿瘤患者”。一个实用的开发人群是存在营养风险或营养不良、保留有功能的胃肠道、且无法仅通过膳食满足能量/蛋白质需求的实体瘤成年患者。商业化的首个亚组可以是胃肠道或头颈部癌症，因为其营养障碍是具象且可衡量的。[1, 3, 9]
6.2 确立产品架构
一个合理的平台可以包括：
- 核心全营养口服 FSMP：用于部分或全营养支持的高能量/高蛋白配方，具有循证依据的微量营养素规格和多种感官/质地形式。
- 黏膜炎兼容型变体：中性风味、非酸性特征、适应疼痛性吞咽的黏度以及可实现频繁小剂量摄入的给药灵活性。该变体是一个设计假设，需要在目标人群中取得可接受性数据。
- 独立的 BLIS K12 辅助物：单独开发和标注标签的含片或口服剂型，采用口腔黏膜炎终点策略。在缺乏稳定性、兼容性、安全性和临床相互作用依据的情况下，不应将其嵌入到配方中。[5, 6]
6.3 临床证据计划
关键研究应为随机、对照且具有足够的实操性以反映肿瘤护理实况。关键特征包括：
- 人群：预先指定的肿瘤类型、治疗场景、营养风险定义、基线摄入缺陷和排除标准。
- 对照组：标准化膳食咨询加上常规护理，或在测试特定疾病配方时采用等能量/等蛋白对照组。
- 持续时间：至少 8–12 周，且随访期足以区分一过性摄入效应与持续的功能获益。
- 主要终点：具有临床可解释性的营养终点，例如 PG-SGA 类别的变化、达到处方的能量/蛋白质目标值，或包含营养状况和治疗完成情况的复合终点。
- 关键次要终点：通过合理技术评估的瘦体重、握力或其他功能指标、治疗中断/剂量减少、住院情况、生活质量、症状负担、依从性、不良事件和医疗资源利用。
- 头颈部亚组研究：重度口腔黏膜炎发生率和持续时间、维持口服摄入的能力、喂养管置入、阿片类药物使用和计划外治疗中断。如果对 K12 进行评估，应进行独立或析因随机化，以便区分配方效应和益生菌效应。[5, 9]
6.4 什么会改变结论
关键的不确定性在于，超越能量和蛋白质的特定疾病配方，相比于耐受性良好且匹配的标准配方加上高质量膳食护理，是否能改善对患者和肿瘤团队具有重要意义的结局（如功能、治疗耐受性、住院和生活质量）。这需要具备充分统计学效能的对照试验，而非基于单个成分的推论。[3, 4, 8]
7. 讨论
研究支持在肿瘤学中开展早期、结构化的营养护理。它不支持单一化地声称某种配方适合所有肿瘤类型、治疗方案或症状组合。最有力的临床操作见解是：营养产品必须嵌入临床路径中——筛查、评估摄入障碍、处方配方和剂量、监测依从性和反应，并在口服支持失败时升级给药途径。[1, 3]
现有的试验表明在营养评估、摄入量、部分生活质量指标、肌肉量和身体机能方面存在获益，但其局限性是实质性的：样本量小、癌症异质性大、干预期短、对照组各异以及脱落率高。[3, 4, 8] 这些局限性应当指导产品声称和证据生成优先事项。
BLIS 项目有一个特别相关但独立的机遇。K12 放疗试验为探索头颈部肿瘤学中的口腔黏膜炎支持提供了以患者为中心的合理性。[5] 如果口腔疼痛和黏膜炎阻碍了摄入，预防或缩短重度黏膜炎可间接支持营养目标。该因果链是合理的，但尚未被证实为“FSMP 加 K12”联合平台的结局。阶段性开发方法——首先分别证实营养支持和 K12 口腔黏膜炎辅助物的作用，然后测试整合护理路径——在科学上更可信，在法规上也更具韧性。
8. 结论
肿瘤 FSMP 和美国医学食品应开发为在临床监督下用于精确定义的营养问题膳食管理的工具，而非作为癌症治疗方法或通用型“免疫支持”产品。欧盟 FSMP 法律要求具备健全的医学和营养学原理，以及公认的科学证据证明该配方能够安全、有益且有效地满足目标人群的特定营养需求。[6] 循证依据支持将口服营养支持作为阶梯式癌症护理的一部分，最明确的声称集中于摄入充足性、营养状况、功能维持和生活质量，而非抗癌疗效。[1, 3]
用于癌症相关营养不良的特定疾病配方应始于高可接受性和可靠的能量-蛋白质递送，然后在配方层面的对照试验中测试任何添加的成分。BLIS K12 作为头颈部癌症放疗相关重度口腔黏膜炎辅助物具有令人鼓舞的随机试验依据，但在联合配方的安全性、稳定性和疗效得到直接证实之前，它仍应作为独立的、在临床监督下的口腔护理组成部分。[5]
精选参考文献
- Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P, et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer. Clinical Nutrition. 2021.[2]
- Arends J, Bachmann P, Baracos V, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clinical Nutrition. 2017.[1]
- European Commission. Commission Delegated Regulation (EU) 2016/128 as regards specific compositional and information requirements for foods for special medical purposes.[6]
- U.S. Food and Drug Administration. Medical Foods Guidance Documents & Regulatory Information.[7]
- Sim E-K, Kim J-M, Lee S, et al. The effect of omega-3 enriched oral nutrition supplement on nutritional indices and quality of life in gastrointestinal cancer patients: a randomized clinical trial. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2022.[3]
- Vidal Casariego A, García Luna PP, Villazón González F, et al. Impact of an oral nutritional supplement with bioactive compounds on improving nutritional status, body composition and quality of life in cancer patients: the ALISENOC study. Clinical Nutrition ESPEN. 2023.[4]
- Fu J, Yu K, Zhang Y, Bao Y-Y, Li S. Effects of FSMP on nutrition status and sarcopenia among nutritional-risk cancer patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. 2025.[8]
- Peng X-C, Li Z, Pei Y, et al. Streptococcus salivarius K12 alleviates oral mucositis in patients undergoing radiotherapy for malignant head and neck tumors: a randomized controlled trial. Journal of Clinical Oncology. 2024.[5]
- Zhu Z, Pan W, Ming X, et al. The effect of probiotics on severe oral mucositis in cancer patients undergoing chemotherapy and/or radiotherapy: a meta-analysis. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2024.[11]
- Picó-Monllor JA, Mingot-Ascencao JM. Search and selection of probiotics that improve mucositis symptoms in oncologic patients: a systematic review. Nutrients. 2019.[10]
