Abstract
La reumatologia nel 2025–2026 ha continuato un passaggio misurabile dalla prescrizione guidata dall'etichetta della malattia verso un'immunologia multi-indicazione incentrata sul meccanismo, come evidenziato dal punto di vista secondo cui i percorsi immunitari condivisi consentono l'applicazione di terapie a diverse patologie e che il futuro è sempre più “agnostico rispetto all'indicazione e incentrato sul meccanismo”.[1] Parallelamente, un “futuro orientato alla remissione” è stato ripetutamente inquadrato attorno alle terapie cellulari e geniche, con i programmi CAR-T che riportano segnali di reset immunitario e remissione libera da farmaci nel lupus eritematoso sistemico (SLE), nella miosite e nella sclerosi sistemica (SSc).[1–3] Sul orizzonte clinico più immediato, set di dati a lungo termine e del mondo reale hanno chiarito i compromessi beneficio-rischio per i DMARD sintetici mirati (in particolare gli inibitori di JAK) nell'artrite reumatoide (RA) e hanno supportato un linguaggio esplicito nelle linee guida sulle strategie di tapering e sul sequenziamento informato sulla sicurezza.[4–6] Per il SLE e la nefrite lupica (LN), l'aggiornamento 2025 di EULAR sul coinvolgimento renale ha reso operative la diagnosi basata sulla biopsia, i target di risposta limitati nel tempo e i regimi di combinazione precoce, mentre i dati di fase avanzata del 2026 hanno supportato l'espansione dei biologici diretti contro le cellule B e una più facile somministrazione ambulatoriale del blocco della via dell'interferone (anifrolumab SC autoinjector).[7–10] In tutte le spondiloartriti, le strategie treat-to-target sono state rafforzate dalla terapia intensiva precoce nell'artrite psoriasica (PsA), mentre la diagnostica abilitata dall'AI e le terapie digitali sono emerse come complementi testati clinicamente nella spondiloartrite assiale (axSpA).[11] I progressi nella gotta hanno enfatizzato la tempistica treat-to-target e l'inibizione di URAT1 di nuova generazione, insieme a nuovi modelli di cura come il monitoraggio domiciliare gestito da infermieri.[12, 13]
Introduzione
Il periodo 2025–2026 può essere caratterizzato da una convergenza di (i) uno sviluppo terapeutico sempre più incentrato sul meccanismo e (ii) una più esplicita operazionalizzazione dei target clinici e del monitoraggio nelle malattie reumatiche e muscoloscheletriche (RMDs).[1] Il messaggio di EULAR 2025 ha enfatizzato esplicitamente la portabilità delle terapie tra le diverse condizioni poiché i percorsi immunitari sono condivisi, e che gli agenti innovativi mirano sempre più ai “meccanismi immunologici centrali” piuttosto che ai fenotipi specifici della malattia.[1] In pratica, questo spostamento concettuale ha coinciso con innovazioni cliniche concrete: i programmi CAR-T sono stati presentati come potenzialmente in grado di “resettare” l'autoimmunità con risposte cliniche significative senza immunosoppressione continua, mentre i biologici mirati e le piccole molecole perfezionate hanno continuato a maturare attraverso estensioni a lungo termine, registri del mondo reale e aggiornamenti delle linee guida.[4, 14, 15]
Un secondo segno distintivo di questo intervallo è stata la maturazione della scienza dell'implementazione in reumatologia: i registri sono stati posizionati come motori del miglioramento della qualità e dei risultati, i modelli strutturati di monitoraggio domiciliare sono stati valutati per efficienza e rapporto costo-efficacia, e gli strumenti basati sull'AI sono stati introdotti sia per l'interpretazione delle immagini che per le terapie digitali rivolte al paziente—accompagnati da espliciti avvertimenti sul fatto che l'esperienza clinica e l'interazione umana rimangono essenziali.[13, 16, 17] Infine, l'assistenza interdisciplinare e lo screening precoce hanno preso slancio, esemplificati dalle raccomandazioni europee CTD-ILD che sostengono con forza lo screening sistematico tramite HRCT nella SSc e nella MCTD indipendentemente dai fattori di rischio ed enfatizzano l'ingresso precoce nel percorso di trattamento.[18]
Artrite reumatoide
Nuove terapie
Nella RA, il progresso 2025–2026 ha riguardato meno i singoli “nuovi” meccanismi blockbuster e più il perfezionamento dell'efficacia a lungo termine, del sequenziamento informato sulla sicurezza e dell'accesso. I dati di estensione a lungo termine hanno supportato l'efficacia sostenuta della monoterapia con upadacitinib, con un'efficacia continua per oltre cinque anni e un'efficacia superiore a lungo termine rispetto al methotrexate (MTX).[4] Accanto ai programmi maturi di inibitori di JAK, l'innovazione della pipeline precoce è stata rappresentata da un doppio inibitore JAK/ROCK (CPL’116) che ha mostrato un miglioramento dose-dipendente dell'attività della malattia e del numero di articolazioni interessate nei pazienti con risposta inadeguata al MTX.[2]
I traguardi normativi hanno influenzato il panorama terapeutico anche attraverso l'espansione dei biosimilari. Nel febbraio 2026, il CHMP ha adottato un parere positivo raccomandando l'autorizzazione all'immissione in commercio per Tuyory (tocilizumab) per molteplici indicazioni, inclusa la RA.[19] Allo stesso modo, Fubelv—posizionato per l'uso da solo o con MTX—è stato descritto come in grado di ridurre la progressione radiografica e migliorare la funzione fisica, segnalando una continua enfasi sull'ampio accesso a efficaci backbone biologici tramite biosimilari e prodotti correlati.[20]
Studi pivotali
Il set di dati sulla RA quantitativamente più informativo nei materiali 2025–2026 forniti è stata l'estensione a lungo termine della monoterapia con upadacitinib SELECT-EARLY rispetto al MTX. Alla settimana 260, la remissione CDAI è stata raggiunta nel 53%/59% dei pazienti trattati con upadacitinib 15/30 mg, rispetto al 43% trattato con MTX (analisi as-treated/observed).[4] La remissione booleana alla settimana 260 è stata del 23%/25% con upadacitinib 15/30 mg rispetto al 12% con MTX (imputazione dei non-responder).[4] I segnali di sicurezza sono stati in linea con i rischi noti degli inibitori di JAK: i tassi di herpes zoster sono stati più elevati con upadacitinib (3,9 e 4,5 eventi/100 anni-paziente per 15 e 30 mg) rispetto al MTX (0,8 eventi/100 anni-paziente), con il tasso più alto nel gruppo da 30 mg.[4]
Le evidenze del mondo reale hanno completato le estensioni degli studi contestualizzando la persistenza e i driver di interruzione. In un set di dati di registro che includeva 1.361 iniziatori di inibitori di JAK, il tasso di ritenzione complessivo a 3 anni è stato del 46%.[21] Le interruzioni (523 pazienti) sono state prevalentemente dovute a inefficacia (67,5%) o eventi avversi (25,8%).[21]
Sono apparsi anche segnali orientati alla prevenzione. In individui ACPA-negativi con caratteristiche di malattia subclinica, il 9% dei partecipanti trattati con MTX è progredito verso la RA nell'arco di 5 anni rispetto al 32% nel gruppo placebo, supportando lo sviluppo continuo di strategie di prevenzione stratificate per biomarcatori.[11]
Aggiornamenti delle linee guida
Le raccomandazioni aggiornate di EULAR per la gestione della RA hanno enfatizzato la razionalizzazione e una guida operativa più chiara. La task force ha concordato su 5 principi generali e ha ridotto le raccomandazioni a 9.[15] Le raccomandazioni hanno ribadito il processo decisionale condiviso basato sull'attività della malattia, sulla sicurezza e sui fattori del paziente (inclusi comorbidità e progressione del danno strutturale).[6] È stato esplicitato un algoritmo di sequenziamento: inizialmente MTX idealmente con glucocorticoidi (GCs) a breve termine, escalation a un DMARD biologico dopo una risposta insufficiente a 3–6 mesi, e considerazione degli inibitori di JAK solo dopo un'attenta valutazione del rischio, inclusi eventi cardiovascolari avversi maggiori, tumori maligni ed eventi trombo-embolici.[5] La strategia GC stessa è stata operazionalizzata con un principio di tapering: i GCs a breve termine possono essere utilizzati all'inizio o al cambio di csDMARDs ma “dovrebbero essere ridotti e sospesi il più rapidamente possibile dal punto di vista clinico”.[5]
L'aggiornamento clinicamente più rilevante nell'assistenza a lungo termine potrebbe risiedere nel linguaggio sulla de-escalation. Mentre le formulazioni precedenti consentivano la riduzione della dose in remissione sostenuta dopo la sospensione dei GC, la nuova formulazione ha aggiunto una preferenza per la continuazione del DMARD (con possibilità di riduzione della dose).[6] Ciò si allinea con un linguaggio esplicito rivolto al paziente secondo cui una riduzione attenta può avere successo per alcuni individui, ma “interrompere completamente il trattamento non è generalmente consigliato”, e con l'avvertimento che l'interruzione spesso porta a riacutizzazioni anche quando la remissione è sostenuta.[5, 6]
Lupus eritematoso sistemico e nefrite lupica
Nuove terapie
L'innovazione nel SLE nel 2025–2026 si è concentrata attorno a (i) strategie di reset immunitario dirette contro le cellule B e (ii) una somministrazione biologica più scalabile e a misura di paziente.
L'immunoterapia cellulare è entrata nel discorso reumatologico mainstream attraverso i programmi CAR-T CD19. Le comunicazioni EULAR hanno affermato che le cellule CAR-T e altre terapie di deplezione delle cellule B possono “resettare il sistema immunitario” attraverso molteplici RMDs, consentendo risposte cliniche significative senza immunosoppressione continua, e hanno caratterizzato la terapia con cellule CAR-T CD19 come una nuova opzione di deplezione profonda delle cellule B con risultati promettenti in diverse malattie.[14] Nelle segnalazioni specifiche sul SLE, è stata descritta una deplezione completa delle cellule B entro 7 giorni dal trattamento e l'attività della malattia è migliorata rapidamente (media SLEDAI-2K da circa 14 al basale a circa 4 a 60 giorni).[14]
A livello biologico e normativo, l'autosomministrazione sottocutanea di anifrolumab si è espansa. L'approvazione della FDA per un autoinjector SC (“Saphnelo Pen”) è stata riportata come basata sui risultati di Fase III TULIP-SC che mostrano una riduzione dell'attività della malattia statisticamente significativa e clinicamente rilevante rispetto al placebo durante la terapia standard.[10] Gli endpoint secondari ed esplorativi includevano il 29,0% di remissione DORIS e il 40,1% che raggiungeva una bassa attività di malattia (LLDAS).[10]
Nel 2026, i dati di fase avanzata e lo slancio normativo hanno supportato l'espansione del targeting diretto delle cellule B oltre i paradigmi precedenti. Un report del 2026 ha descritto i risultati di Fase III ALLEGORY (presentati a SLEuro 2026 e pubblicati nel marzo 2026) che mostrano una risposta SRI-4 del 76,7% a 52 settimane con obinutuzumab più terapia standard rispetto al 53,5% con placebo (differenza aggiustata 23,1%, 95% CI 12,5–33,6; p<0,001).[9] Lo stesso report ha descritto un ridotto rischio di riacutizzazione (hazard ratio BILAG 0,58; p=0,002).[9] Il produttore ha inquadrato obinutuzumab come potenzialmente la prima terapia anti-CD20 a mirare direttamente alle cellule B nel SLE e potenzialmente a diventare un nuovo standard di cura.[9]
Studi pivotali
La base di evidenze ha incluso sia studi biologici di fase avanzata che obiettivi operativi a livello di programma per malattie che minacciano gli organi.
Per anifrolumab SC, l'endpoint primario è stato specificato come BICLA alla settimana 52 in TULIP-SC.[22] Lo stesso programma di sviluppo ha comunicato la remissione DORIS (29,0%) e il raggiungimento di LLDAS (40,1%) in analisi secondarie/esplorative pre-specificate per Saphnelo.[10]
Per la deplezione delle cellule B, la differenza di risposta SRI-4 e la riduzione delle riacutizzazioni di ALLEGORY sono state quantificate e posizionate come prove pivotali del 2026 per obinutuzumab nel SLE.[9]
Per le CAR-T nel SLE, i segnali di efficacia e tossicità sono stati descritti nei report clinici: sono state enfatizzate una rapida e profonda deplezione delle cellule B e un precoce marcato miglioramento dell'attività della malattia, accanto a eventi avversi tra cui la sindrome da rilascio di citochine (CRS) in 12 pazienti, polmonite in un paziente e bassi livelli di IgG.[14] È stato anche notato un raro ma grave segnale di infezione: un caso fatale di meningite pneumococcica riportato 11 mesi dopo il trattamento e dopo il recupero delle cellule B.[14]
Aggiornamenti delle linee guida
Le raccomandazioni EULAR 2025 per il SLE con coinvolgimento renale hanno standardizzato la gestione della LN con obiettivi operativi. La task force ha concordato su 4 principi generali e 13 raccomandazioni, valutate per fattibilità e impatto sull'assistenza.[7] La biopsia renale è stata descritta come indispensabile per qualsiasi paziente con SLE con evidenza di coinvolgimento renale.[8]
L'aggiornamento 2025 sulla LN ha enfatizzato obiettivi di trattamento limitati nel tempo: ottimizzazione (preservazione o miglioramento) della funzione renale entro 3 mesi e riduzione graduale della proteinuria a un target UPCR inferiore a 700 mg/g entro 12 mesi (e il più basso possibile successivamente).[8] La terapia di combinazione è stata raccomandata per la LN attiva, in particolare con fattori prognostici sfavorevoli, includendo micofenolato o ciclofosfamide IV a basso dosaggio più belimumab, micofenolato più un inibitore della calcineurina (voclosporin o tacrolimus), o micofenolato più obinutuzumab.[8] La ripetizione della biopsia è stata raccomandata in caso di incertezza clinica—come la valutazione della risposta o del peggioramento, o se si contempla la sospensione dell'immunosoppressione in remissione sostenuta.[8]
Rapporti complementari sulla guida per la LN hanno ribadito i quadri di quadrupla terapia precoce (GC + idrossiclorochina + immunosoppressore + CNI o biologico) e hanno affermato che EULAR non distingue la scelta CNI/biologico in base alla classe istologica renale.[11] Misure nefroprotettive più ampie (ad esempio, dieta iposodica, blocco del RAAS e inibitori di SGLT2) sono state discusse nei riassunti della guida sulla LN; la Task Force ha ritenuto questi farmaci offribili a pazienti stabili con proteinuria persistente o eGFR 20–60 ml/min/1,73m2 nonostante i limitati dati prospettici sul SLE, raccomandando l'inizio ritardato di almeno 6–12 mesi finché la malattia non si stabilizza con l'immunosoppressione.[11, 23]
La guida 2025 allineata all'ACR per il SLE in generale ha enfatizzato l'uso uniforme di idrossiclorochina, limitando la durata dei GC, e una terapia immunosoppressiva convenzionale e/o biologica precoce per raggiungere e mantenere la remissione o la bassa attività di malattia riducendo al minimo le tossicità.[24]
Spondyloartriti
Artrite psoriasica
Nuove terapie
L'innovazione nella PsA nei materiali forniti si è concentrata sull'espansione delle opzioni mirate per citochine e chinasi, migliorando al contempo il monitoraggio oggettivo. È stato riportato che sonelokimab (un nanobody che mira a IL-17A/IL-17F) mostra un'efficacia multidominio nella PsA, con la maggior parte dei pazienti che raggiunge una minima attività di malattia e “alti tassi di ACR70 e PASI 100”, ed è stato descritto come ben tollerato senza gravi problemi di sicurezza.[2] L'inibizione selettiva di TYK2 (deucravacitinib) è progredita con segnali di fase 3, con risposte ACR20 superiori al 54% alla settimana 16 e descritta come capace di mantenere un profilo di sicurezza pulito.[1]
Il posizionamento dei biologici informato dall'imaging è emerso dal lavoro con MRI whole-body: adalimumab ha portato a riduzioni significative nei punteggi MRI-WIPE (diminuzione mediana 39) e nei punteggi di sinovite articolare (diminuzione mediana 23), mentre guselkumab e ustekinumab non hanno mostrato cambiamenti significativi all'imaging (nonostante miglioramenti dei punteggi clinici in tutti i gruppi).[11]
Strategie di combinazione nel mondo reale sono apparse anche come segnali esplorativi. In una coorte, combinazioni di bDMARD più inibitore di JAK (più frequentemente inibitore di IL-17 più inibitore di JAK) sono state segnalate con un solo caso di stomatite infettiva lieve in 10,5 anni-paziente e nessuna interruzione del trattamento a causa di quell'evento.[25]
Studi pivotali
Lo studio randomizzato SPEED (n=192) ha valutato decisioni a livello di strategia nella PsA precoce con prognosi sfavorevole: csDMARDs standard step-up rispetto a combinazione di csDMARDs rispetto all'induzione precoce con inibitore del TNF.[11, 13] A 24 settimane, sia le strategie con TNFi precoce che quelle con combinazione di csDMARDs hanno fornito un controllo della malattia migliore rispetto alle cure standard, ma a 48 settimane solo il TNFi precoce ha mantenuto un beneficio significativo rispetto alla terapia step-up.[13] Quantitativamente, il PASDAS medio era più basso con TNFi precoce (3,7) e combinazione di csDMARDs (4,1) rispetto allo step-up di csDMARDs (4,8), e il TNFi precoce è risultato superiore allo step-up di −1,09 sul PASDAS con beneficio sostenuto a 48 settimane.[11]
Lo studio controllato randomizzato TIGERS (n=32) ha fornito una lente “pivotale” complementare attraverso letture oggettive dell'infiammazione: la sinovite WB-MRI correlava fortemente con le variazioni del SJC66 (rho 0,78; p=0,023), supportando la capacità della WB-MRI di catturare l'infiammazione non pienamente riflessa nei punteggi clinici.[11]
Aggiornamenti delle linee guida
Nelle fonti fornite, la guida è stata principalmente ribadita come treat-to-target. Il trattamento è stato descritto come mirante alla remissione (o in alternativa alla bassa attività di malattia) tramite valutazione regolare e aggiustamento della terapia, e i risultati sull'induzione biologica precoce sono stati presentati come a supporto di un approccio treat-to-target di intervento precoce approvato da EULAR nella PsA a prognosi sfavorevole.[26]
Spondyloartrite assiale
Nuove terapie
Nella axSpA, la “novità” nel 2025–2026 è stata fortemente rappresentata da strumenti abilitati dall'AI piuttosto che da un singolo nuovo immunomodulatore nelle fonti fornite. Un approccio AI per l'interpretazione delle immagini è stato descritto come utilizzatore di algoritmi avanzati per valutare i cambiamenti MRI infiammatori e strutturali, operando con alta sensibilità/specificità e segnalando i pazienti che soddisfano i criteri clinici nonostante rientrino al di fuori delle definizioni standard dell'imaging—inquadrato come un ponte per colmare le lacune diagnostiche.[17]
Una seconda innovazione è stata una terapia digitale alimentata dall'AI testata (Axia). In uno studio randomizzato 1:1 di 12 settimane che confrontava Axia con il trattamento abituale, Axia ha migliorato l'attività della malattia e molteplici esiti centrati sul paziente con differenze statisticamente significative.[11]
Studi pivotali
Lo studio randomizzato Axia di 12 settimane (n=200) ha riportato un miglioramento dell'attività media della malattia di −1,66 (SD 1,41) con Axia rispetto a −0,11 (SD 1,15) con il controllo (p<0,001).[11] Lo stato funzionale è migliorato con una variazione di −1,12 (SD 1,40) nel BASFI rispetto a una variazione di +0,06 (SD 1,31) nei controlli (p<0,001).[11] La qualità della vita è migliorata di −2,51 (SD 2,55) rispetto a −0,16 (SD 2,26) (p<0,001).[11] I tassi di risposta sono stati più elevati con Axia (ASAS20 51% vs 9%; ASAS40 23% vs 3%; entrambi p<0,001).[11]
Aggiornamenti delle linee guida
Nessun aggiornamento delle linee guida specifico per l'axSpA è stato fornito nel set di fonti. Tuttavia, una sintesi di sicurezza su ampia esposizione rilevante per la gestione di routine ha riportato che in oltre 20.000 anni-paziente, secukinumab non si è associato a un aumento di eventi cardiovascolari avversi maggiori nelle popolazioni con psoriasi, PsA o axSpA.[27]
Sclerosi sistemica
Nuove terapie
I progressi nella SSc nei materiali forniti sono stati più concreti nella malattia polmonare interstiziale associata alla SSc (SSc-ILD), nelle complicanze vascolari (ulcere digitali) e nei programmi precoci di reset immunitario cellulare.
Per la SSc-ILD, sia i segnali delle linee guida che quelli di tipo trial hanno supportato il targeting della via di IL-6 e l'inibizione di JAK. Una sintesi delle linee guida europee ha affermato che i pazienti con SSc-ILD con SSc diffusa precoce e segni di infiammazione dovrebbero essere trattati con tocilizumab, descritta come una raccomandazione forte.[18]
Una direzione terapeutica parallela è stata l'inibizione di JAK: un report sui punti salienti della SSc ha descritto una ridotta migrazione dei fibroblasti dal BAL con upadacitinib.[28] Le terapie cellulari sono state inquadrate come reset immunitario con rinnovo del repertorio delle cellule B e CRS minima nei dati iniziali RESET SLE e REST SSc.[3] Un prodotto specifico (rese-cel) è stato descritto come mostrante evidenza di efficacia in assenza di tutti i farmaci immunomodulatori e steroidi, con beneficio sostenuto fino a 6 mesi in un paziente.[28] La più ampia pipeline tecnologica CAR-T per la SSc refrattaria progressiva è stata descritta come includente cellule CAR-T allogeniche off-the-shelf, cellule CAR-T bispecifiche e cellule CAR NK.[29] Allo stesso tempo, una revisione ha enfatizzato i limiti pratici delle CAR-T autologhe (contesto specializzato, costi e rischi tra cui CRS, neurotossicità e infezioni).[29]
Anche le complicanze vascolari hanno visto segnali attuabili: selexipag ha mostrato migliori risultati di guarigione, minore ricaduta e ridotta frequenza di nuove ulcere digitali rispetto a iloprost durante il follow-up a 6, 12 e 24 mesi (p=0,001), suggerendo un potenziale come terapia a lungo termine più efficace per le DU nella SSc.[28] La dose mediana di selexipag era di 1600 mg/giorno, e solo 2 pazienti hanno interrotto a causa di intolleranza a 12 mesi.[28]
Studi pivotali
L'evidenza più quantitativa sulla SSc-ILD nel set di dati fornito riguardava gli endpoint di declino funzionale. Un report sui punti salienti della SSc ha indicato che un numero inferiore di pazienti nel gruppo upadacitinib ha avuto un declino della FVC clinicamente significativo (>5% o >10%) rispetto al micofenolato mofetile (MMF).[28]
L'evidenza di efficacia comparativa dalle analisi della coorte EUSTAR ha suggerito limiti all'immunosoppressione di combinazione iniziale: i tassi di progressione dell'ILD a 12 mesi sono stati simili per MMF (29,2%), rituximab (28,1%) e terapia di combinazione (27,4%), senza alcun chiaro beneficio della terapia di combinazione rispetto ai singoli agenti a 12 mesi.[28]
Per i criteri di fibrosi polmonare progressiva, un riepilogo della conferenza ha evidenziato la necessità di bilanciare la diagnosi precoce della progressione con l'identificazione di una maggiore mortalità a lungo termine quando si applicano i criteri nella pratica di routine.[30]
Aggiornamenti delle linee guida
Il cambiamento delle linee guida nel 2025 è stato particolarmente rilevante per la CTD-ILD. L'elenco delle raccomandazioni EULAR include le linee guida di pratica clinica ERS/EULAR per la malattia polmonare interstiziale associata a connettivite pubblicate online per la prima volta nel settembre 2025.[31] Nelle relazioni sintetiche pratiche, queste linee guida hanno raccomandato con forza lo screening sistematico per l'ILD con HRCT in tutti i pazienti con SSc e MCTD indipendentemente dai fattori di rischio, e questa standardizzazione è stata esplicitamente inquadrata come abilitante per un ingresso precoce nei percorsi di trattamento.[18]
Implicazioni cliniche
L'implicazione clinica più immediata è una rilevazione e un ingresso nel percorso SSc-ILD più precoci e standardizzati attraverso lo screening sistematico tramite HRCT nella SSc e nella MCTD.[18] Per la scelta del trattamento, la base di evidenze supporta tocilizumab per la SSc-ILD infiammatoria diffusa precoce (fortemente raccomandato) e suggerisce l'inibizione di JAK come plausibile strategia alternativa che necessita di ulteriore validazione ma è supportata da segnali meccanicistici e di declino della FVC.[18, 28] Per la malattia vascolare, la terapia orale della via della prostaciclina (selexipag) può ridurre le ricadute e la formazione di nuove ulcere con interruzioni relativamente basse dovute a intolleranza.[28] Infine, il reset immunitario basato su CAR-T è sempre più plausibile ma ancora limitato dalla necessità di contesti specializzati e dalle incertezze sull'efficacia e la sicurezza a lungo termine; questo avvertimento è stato esplicitamente espresso come “l'efficacia e la sicurezza a lungo termine rimangono da stabilire”.[3, 29]
Miositi infiammatorie idiopatiche
Nuove terapie
Nelle IIM, l'inibizione di FcRn e le terapie cellulari sono stati i temi terapeutici più chiari del 2025–2026 nelle fonti fornite. Un report clinico ha descritto uno studio che valuta efgartigimod sottocutaneo (PH20) in adulti con miosite infiammatoria idiopatica attiva.[32] Lo stesso report affermava che il farmaco ha portato a miglioramenti significativi nel Total Improvement Score rispetto al placebo e ha mostrato buona tollerabilità e sicurezza.[32] Un punto saliente della conferenza ha ulteriormente descritto un miglioramento della forza e della funzione muscolare con una rapida insorgenza d'azione nella miosite.[2]
La terapia cellulare è stata inquadrata come un “futuro orientato alla remissione”, incluse affermazioni secondo cui rese-cabtagene autoleucel ha indotto la remissione libera da farmaci nel lupus e nella miosite.[1] Nei primi report clinici sulle CAR-T per gravi malattie autoimmuni, un approccio CAR-T focalizzato sulla miosite è stato descritto come ben tollerato, senza tossicità dose-limitante, CRS o ICANS.[33]
Studi pivotali
Per efgartigimod nelle IIM, l'evidenza disponibile era di tipo fase 2: sono stati dichiarati un miglioramento del Total Improvement Score rispetto al placebo e una sicurezza/tollerabilità favorevole, insieme a una logica esplicita per continuare la valutazione in uno studio di fase 3 in corso.[32]
Per le CAR-T, un report di uno studio basket di fase 1/2 ha affermato che non si è verificata alcuna CRS superiore al grado 2 e nessun ICANS, e che 22 su 24 pazienti hanno raggiunto gli endpoint di efficacia predefiniti; all'interno delle IIM specificamente, 4 su 5 hanno raggiunto una risposta ACR maggiore/moderata.[34] La stessa fonte dello studio basket ha concluso che CASTLE suggerisce fattibilità, sicurezza ed efficacia di zorpo-cel in diverse malattie autoimmuni e “apre la strada” a uno studio pivotale.[34]
Aggiornamenti delle linee guida
Sebbene il set di fonti non includesse un documento di linee guida specifico per le IIM, il linguaggio di implementazione delle linee guida CTD-ILD ha avuto una rilevanza diretta per la gestione dell'ILD associata a miosite; la linea guida è stata inquadrata come utile per “portare i pazienti al trattamento più precocemente”, e l'inclusione nella guida EULAR è stata inquadrata come un aumento della probabilità di adozione nella pratica clinica per migliorare la prognosi.[18]
Sindrome di Sjögren
Il set di dati fornito conteneva solo una singola dichiarazione generale a supporto dello sviluppo continuo in studi di fase 3, senza endpoint quantitativi specifici per la Sjögren o documenti di studio nominati nelle citazioni disponibili.[2]
Vasculiti
Vasculite ANCA-associata
Nuove terapie
Nelle AAV, il segnale più chiaro del 2025–2026 nei materiali forniti è stata l'ottimizzazione del percorso di cura per le manifestazioni di ILD. Un riepilogo della conferenza ha affermato che la valutazione tempestiva e il trattamento precoce da parte di reumatologi e pneumologi sono stati associati a buoni esiti clinici riguardanti la progressione dell'ILD e gli effetti di risparmio di steroidi.[30]
Per la malattia refrattaria, la terapia CAR-T è stata descritta attraverso un caso studio di un uomo di 52 anni con AAV grave. Dopo l'infusione, le cellule CAR-T si sono espanse rapidamente, raggiungendo il picco al giorno 14 e declinando nell'arco di sei settimane.[33] Il paziente ha sviluppato una CRS di grado 1 gestita con tocilizumab e una neutropenia di grado 3 risolta con filgrastim.[33] I sintomi si sono risolti e i granulomi si sono stabilizzati, con il paziente che è rimasto privo di sintomi senza trattamento immunosoppressivo nonostante il ritorno delle cellule B CD19+ a sette mesi.[33]
Aggiornamenti delle linee guida
Nessun aggiornamento delle linee guida specifico per le AAV era presente nel set di citazioni fornito, e pertanto nessuna affermazione sulle linee guida può essere sintetizzata qui senza estendersi oltre la base di evidenze fornita.
Arterite a cellule giganti
Nuove terapie
Nella GCA, le nuove direzioni nei materiali forniti hanno spaziato dall'innovazione dei percorsi alla diagnostica abilitata dall'AI e all'espansione dell'accesso normativo.
Meccanicisticamente, l'inibizione del complemento è stata inquadrata come promettente nella vasculite dei grossi vasi (GCA) oltre al “recente successo degli inibitori di JAK”.[3] Separatamente, l'innovazione manifatturiera è stata evidenziata per una piattaforma CAR-T off-the-shelf derivata da una banca cellulare master clonale ingegnerizzata con iPSC, che consente la produzione di massa; i primi dati dei primi tre pazienti in uno studio multicentrico di fase 1 sono stati descritti come aventi un profilo di sicurezza favorevole, un'efficace deplezione delle cellule B con ricostituzione di cellule B più naïve e una promettente efficacia iniziale.[33]
L'accesso normativo si è espanso tramite i prodotti di blocco di IL-6R: nel febbraio 2026, il CHMP ha adottato un parere positivo raccomandando l'autorizzazione all'immissione in commercio per Tuyory (tocilizumab) inclusa l'arterite a cellule giganti, e l'EPAR ha specificato che Tuyory è indicato per il trattamento della GCA in pazienti adulti.[19] L'EPAR specifica inoltre che il principio attivo è tocilizumab, un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-recettore IL-6.[19]
Implicazioni cliniche
Le fonti fornite hanno sottolineato il rischio cardiovascolare e cerebrovascolare nella GCA: un riepilogo della conferenza ha riportato un aumento del rischio di morte ed eventi cardiovascolari, e un aumento degli eventi cerebrovascolari, nei pazienti con arterite a cellule giganti (con o senza polimialgia reumatica).[30]
Sul lato diagnostico, è stato riportato che un modello di deep learning supervisionato addestrato su 3.800 immagini di 244 pazienti eccelle nell'identificare anomalie nelle arterie chiave nell'ecografia della GCA, con lavori futuri focalizzati sull'aumento della diversità del set di dati e sulla validazione multicentrica.[17]
Gotta
Nuove terapie
L'innovazione della farmacoterapia ipouricemizzante nel 2025 si è concentrata sull'inibizione di URAT1 e sul rafforzamento dello “strato di implementazione” treat-to-target. In uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco, ruzinurad ha raggiunto l'urato sierico target (sUA) ≤360 μmol/L nel 52,6% alla settimana 16 rispetto al 34,5% con allopurinolo, e l'efficacia è stata sostenuta fino alla settimana 52.[12] Gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento sono stati descritti come relativamente bassi (4,9% vs 3,1%) senza nuovi problemi di sicurezza.[12]
Per la tollerabilità a lungo termine, un report open-label di fase 2 per pozdeutinurad (AR882) ha descritto la maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento come di entità da lieve a moderata e ha notato una ridotta frequenza di riacutizzazioni dopo i primi sei mesi; si sono verificati quattro eventi avversi seri, nessuno collegato ai farmaci dello studio.[12]
Studi pivotali
Lo studio di fase 3 testa a testa di ruzinurad (n=773) è stato esplicitamente descritto come randomizzato e in doppio cieco e come dimostratore di una superiore efficacia ipouricemizzante.[12] La differenza nel raggiungimento del target alla settimana 16 (52,6% vs 34,5%) e l'efficacia sostenuta fino alla settimana 52 sono stati i dati di efficacia più direttamente utilizzabili forniti.[12]
Oltre agli studi sui farmaci, l'evidenza osservazionale ha collegato la tempistica treat-to-target agli esiti cardiovascolari. In cartelle cliniche collegate di cure primarie e ospedaliere/mortalità di oltre 116.000 pazienti, il raggiungimento del target di sUA entro un anno è stato associato a una maggiore sopravvivenza libera da MACE e a un ridotto rischio cardiovascolare.[12] Rapporti complementari hanno quantificato un intervallo di riduzione del rischio relativo a 5 anni del 6%–11% e un beneficio assoluto di sopravvivenza dell'1,3%–1,4%.[32]
Modelli di cura
I modelli di erogazione dei servizi sono stati un tema distinto del 2025 nella gotta. In un'analisi di 442 pazienti, il monitoraggio domiciliare supportato da infermieri ha prodotto un leggero miglioramento degli esiti (QALY 1,45 cure abituali vs 1,46 monitoraggio domiciliare) ed è stato descritto come un approccio efficiente che allenta la domanda sui medici mantenendo gli esiti.[13] La ridistribuzione del carico di lavoro è stata quantificata: i reumatologi hanno risparmiato 42,74 minuti in due anni mentre gli infermieri hanno trascorso 51,21 minuti in più per paziente, coerentemente con un task-shifting piuttosto che con un'eliminazione netta di tempo.[13] La modellizzazione economica ha riportato un beneficio monetario netto incrementale di 130,20 EUR e una probabilità del 96% di rapporto costo-efficacia a una soglia di 20.000 EUR/QALY.[13]
Implicazioni cliniche
Collettivamente, l'evidenza 2025–2026 supporta il trattamento dei target di sUA non solo come endpoint ma come obiettivi di implementazione limitati nel tempo, poiché il raggiungimento precoce del target è stato associato a un minor numero di eventi cardiovascolari e a una maggiore sopravvivenza libera da MACE, ed è stato anche collegato a un minor numero di riacutizzazioni di gotta.[12] Supporta anche la riprogettazione pragmatica del monitoraggio, dove il monitoraggio domiciliare gestito da infermieri può mantenere gli esiti, spostare il tempo degli specialisti e rimanere conveniente nelle analisi di modellizzazione.[13] È stata inoltre evidenziata un'implicazione di espansione del rischio: i dati del mondo reale sulla gotta hanno identificato opportunità per lo screening proattivo e la prevenzione delle fratture da fragilità, inquadrate come un problema sottoriconosciuto nelle popolazioni con gotta.[16]
Osteoartrosi
Nell'osteoartrosi, un singolo segnale a livello di abstract del 2025 ha suggerito che gli agonisti del recettore GLP-1 hanno prodotto miglioramenti maggiori nel dolore e nella funzione fisica rispetto agli inibitori di SGLT2, posizionando le terapie metaboliche come potenziali complementi modificatori dei sintomi nelle popolazioni con OA con profili di comorbidità rilevanti.[35]
Altre aree
Reumatismo palindromico
Un notevole segnale di studio strategico del 2025 nel reumatismo palindromico (PALABA) ha inquadrato il PR come uno stato pre-RA modificabile. L'esito primario era lo sviluppo di RA a 2 anni, che si è verificato nel 28% con idrossiclorochina rispetto al 9% con abatacept.[11] Abatacept è stato anche associato a un minor numero di attacchi di PR (23% vs 56%).[11] La sopravvivenza libera da RA a 24 mesi ha favorito abatacept (log-rank p=0,029), e la tempistica della progressione verso la RA è risultata differente (la maggior parte delle progressioni con HCQ nei primi 12 mesi rispetto alla progressione della RA dopo 18 mesi con abatacept).[11]
Artrite infiammatoria associata a inibitori dei checkpoint immunitari
Il lavoro meccanicistico che utilizza la trascrittomica a singola cellula e spaziale ha confrontato il tessuto sinoviale nell'artrite infiammatoria spontanea rispetto all'artrite infiammatoria associata a inibitori dei checkpoint e ha identificato percorsi di malattia sovrapposti.[32] La sinovia CIAIA è stata descritta come arricchita di fibroblasti e cellule T, altamente vascolarizzata e contenente molti macrofagi CXCL9/10/11+ e cellule T CD8+.[32] Questi risultati sono stati esplicitamente inquadrati come supporto all'uso attuale degli inibitori del TNF per la CIAIA, evidenziando al contempo la necessità di ulteriori indagini sulla applicabilità all'artrite spontanea.[32]
Sindrome da rilascio di citochine
Poiché le terapie cellulari si sono espanse nelle discussioni reumatologiche nel 2025–2026, la terapia di supporto per le tossicità delle CAR-T è diventata più rilevante per la pratica reumatologica. L'etichetta FDA per AVTOZMA (tocilizumab-anoh) afferma che è indicato per il trattamento della CRS indotta da cellule CAR-T grave o pericolosa per la vita in pazienti adulti e pediatrici ≥2 anni.[36] L'EPAR EMA per Tuyory specifica analogamente un'indicazione per la CRS indotta da cellule CAR-T grave o pericolosa per la vita e descrive l'agente come un anticorpo monoclonale bloccante il recettore IL-6 (tocilizumab).[19]
Temi trasversali
Reset immunitario cellulare
In tutte le malattie, la narrativa unificante della “svolta” è stata la profonda deplezione delle cellule B e il reset immunitario. Le comunicazioni EULAR hanno suggerito che la terapia con cellule CAR-T e altre strategie di deplezione delle cellule B possono resettare il sistema immunitario attraverso molteplici RMDs, consentendo risposte cliniche senza terapie immunosoppressive, e hanno caratterizzato le CAR-T CD19 come una nuova opzione di deplezione profonda con risultati promettenti in diverse malattie.[14] La reportistica programmatica ha descritto il programma RESET come induttore di remissione libera da farmaci nel SLE, nella miosite e nella SSc.[2] L'evidenza dello studio basket ha ulteriormente quantificato fattibilità e sicurezza: non si è verificata alcuna CRS superiore al grado 2 e nessun ICANS, e 22/24 pazienti hanno raggiunto gli endpoint di efficacia predefiniti nelle coorti SLE, SSc e IIM.[34] Allo stesso tempo, l'implementazione clinica nel mondo reale deve internalizzare i rischi di infezione e immunoglobuline, poiché CRS, polmonite e bassi livelli di IgG sono stati segnalati nei report sulle CAR-T per il SLE e un caso fatale di meningite pneumococcica è stato documentato mesi dopo il trattamento.[14]
Piccole molecole e sequenziamento informato sulla sicurezza
Il set di dati sulla RA ha illustrato come l'efficacia a lungo termine debba essere bilanciata con gli eventi avversi di particolare interesse. SELECT-EARLY ha mostrato endpoint di remissione/risposta sostenuti con upadacitinib nell'arco di cinque anni, ma anche tassi di herpes zoster più elevati rispetto al MTX, specialmente a 30 mg.[4] Il linguaggio di sequenziamento EULAR ha posizionato esplicitamente l'uso degli inibitori di JAK dopo un'attenta valutazione dei rischi specifici (MACE, tumori maligni, eventi trombo-embolici), incorporando le preoccupazioni di farmacovigilanza direttamente negli algoritmi di trattamento.[5]
Treat-to-target e de-escalation
La logica treat-to-target è rimasta centrale ma è diventata più esplicita su “cosa fare dopo” e “cosa non interrompere”. Nella RA, EULAR ha ridotto e chiarito le raccomandazioni, formalizzato l'inizio con MTX più GC a breve termine e articolato la tempistica dell'escalation.[5, 15] Per i pazienti in remissione sostenuta, le raccomandazioni hanno aggiunto una preferenza per la continuazione del DMARD piuttosto che per l'interruzione completa e hanno sottolineato che l'interruzione spesso porta a riacutizzazioni, plasmando il concetto emergente di “dosaggio di mantenimento” rispetto alla sospensione.[5, 6] Nella PsA, la remissione/bassa attività di malattia treat-to-target è stata ribadita e collegata a strategie di induzione intensiva precoce nei pazienti con prognosi sfavorevole.[26]
Monitoraggio oggettivo e AI
In tutte le RMDs, il monitoraggio oggettivo si è ampliato oltre i punteggi clinici standard e le impressioni dei medici. Nella PsA, la sinovite WB-MRI ha correlato fortemente con le variazioni del numero di articolazioni tumefatte, supportando la capacità dell'imaging di rilevare l'infiammazione non pienamente riflessa clinicamente.[11] Nella SSc-ILD, la quantificazione basata sull'AI è stata descritta come più precisa per rilevare la progressione e allinearsi alle tendenze della funzione polmonare, consentendo potenzialmente un intervento più precoce.[17] Nelle vasculiti, è stato riportato che gli strumenti ecografici di deep learning nella GCA eccellono nell'identificare anomalie nelle arterie chiave e sono stati posizionati per una validazione più ampia tra i vari centri.[17] È importante sottolineare che l'adozione dell'AI è stata accompagnata da espliciti avvertimenti sul fatto che la minore concordanza nelle raccomandazioni rafforza la necessità di competenza clinica e che l'AI dovrebbe integrare piuttosto che sostituire i professionisti sanitari.[17]
Screening delle comorbidità e assistenza interdisciplinare
Le linee guida CTD-ILD hanno esemplificato il passaggio verso uno screening standardizzato più precoce, con lo screening sistematico tramite HRCT raccomandato in tutti i pazienti con SSc e MCTD indipendentemente dai fattori di rischio; ciò è stato inquadrato come abilitante per un trattamento precoce.[18] Commenti complementari alla guida hanno sottolineato che tra le “grandi notizie” figura lo screening dei pazienti con RA con fattori di rischio per l'ILD, espandendo la lente dell'ILD oltre le classiche CTD.[18] Nella AAV-ILD, la valutazione multidisciplinare reumatologica-pneumologica e il trattamento precoce sono stati associati a buoni esiti e ad effetti di risparmio di steroidi, rafforzando i modelli di cura basati sul team.[30]
Discussione
Il set di evidenze 2025–2026 punta a un percorso di innovazione biforcato: la riprogrammazione immunitaria cellulare ad alta intensità sta avanzando parallelamente a un'ottimizzazione incrementale ma di grande impatto della gestione delle malattie croniche attraverso linee guida, dati sulla sicurezza, monitoraggio e riprogettazione dei servizi. La convergenza incentrata sul meccanismo suggerisce che una terapia sviluppata per una condizione possa plausibilmente attraversarne altre quando i percorsi coincidono, una direzione esplicitamente enfatizzata nei messaggi di EULAR 2025.[1]
Allo stesso tempo, i dati invitano alla cautela contro celebrazioni premature. I programmi cellulari comportano considerazioni non trascurabili su tossicità e infezioni—sono stati segnalati segnali di CRS e ipogammaglobulinemia, e infezioni gravi possono verificarsi anche dopo un apparente recupero immunitario.[14] Per le piccole molecole mirate croniche, i dati di estensione a lungo termine e di persistenza nel mondo reale sottolineano i determinanti pratici del successo: efficacia sostenuta, monitoraggio informato sulla dose e sul rischio, e aderenza/persistenza modellate sia dall'inefficacia che dagli eventi avversi.[4, 21]
L'innovazione del sistema sanitario è sempre più un “dominio di svolta” a pieno titolo. I modelli di monitoraggio gestiti da infermieri e il benchmarking abilitato dai registri illustrano i percorsi per mantenere gli esiti riallocando le risorse degli specialisti.[13, 16] Infine, i fattori di equità rimangono un determinante non biologico degli esiti: un reddito inferiore o un'istruzione limitata sono stati associati a un rischio superiore del 30–40% di danno d'organo precoce nel SLE, evidenziando la necessità di interventi mirati sull'accessibilità, l'alfabetizzazione e il supporto.[13]
Conclusione
Nel 2025–2026, i progressi della reumatologia sono stati definiti da una combinazione di segnali di immunoterapia cellulare orientata alla remissione, maturazione di strategie mirate con piccole molecole/biologici con validazione a lungo termine e nel mondo reale, e quadri di linee guida sempre più operativi che specificano sequenziamento, sicurezza e monitoraggio. La convergenza incentrata sul meccanismo e la portabilità tra le malattie sono state esplicitamente enfatizzate nelle narrazioni di EULAR 2025, mentre i programmi CAR-T hanno fornito segnali quantitativi precoci di fattibilità e attività multi-malattia—temperati da considerazioni su infezioni e tossicità che richiedono percorsi di cura specializzati.[1, 14, 34] Parallelamente, gli aggiornamenti delle linee guida nella RA e nella LN hanno reso il treat-to-target più attuabile, inclusi espliciti target renali limitati nel tempo e un passaggio verso la riduzione della dose piuttosto che la cessazione completa del DMARD in remissione sostenuta.[6, 8] Il risultato netto è un campo che si muove simultaneamente verso il reset immunologico con intento curativo e verso un'erogazione di cure croniche di qualità superiore basata sull'evidenza, sulla sicurezza e sulla scienza dell'implementazione.[13–15]
