Artigo EditorialAcesso AbertoRevisado por especialistasHomeostase das catecolaminas e função executiva

Ingredientes orais, olfativos e tópicos que moduladores do tono vagal cardíaco e dos biomarcadores da fisiologia do stress

Publicado: 24 August 2026·Olympia R&D Bulletin·Permalink: olympiabiosciences.com/rd-hub/ingredients-autonomic-stress-biomarkers/·200 fontes citadas·≈ 55 min de leitura
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Desafio da indústria

Apesar da evidência em humanos para vários ingredientes que modulam o tono vagal cardíaco e a fisiologia do stress, subsistem desafios significativos na obtenção de aprovação regulamentar, não existindo atualmente quaisquer alegações de saúde aprovadas na UE ou na Polónia. Adicionalmente, a força da evidência varia substancialmente consoante o ingrediente e a população, complicando o desenvolvimento de produtos e a fundamentação das alegações.

Contexto de pesquisa

This article summarizes third-party research. It does not establish a product-specific result or commercial capability.

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Em Linguagem Simples

Muitos ingredientes naturais, desde os ómega-3 presentes no óleo de peixe e nas amêndoas até determinados probióticos e até mesmo o óleo essencial de alfazema, revelam-se promissores para ajudar o nosso organismo a lidar com o stress e a manter um coração saudável. Estas substâncias parecem melhorar a forma como o nosso sistema nervoso equilibra o stress e o relaxamento, o que é frequentemente medido através de alterações no ritmo cardíaco, funcionando como um "travão" para a nossa resposta ao stress. Por exemplo, alguns ingredientes podem tornar o coração mais adaptável ao stress, enquanto outros podem ajudar a reduzir as hormonas do stress. Contudo, apesar desta evidência científica, nenhum destes ingredientes possui atualmente alegações de saúde oficiais aprovadas na UE ou na Polónia para estes benefícios específicos.

Utilize o briefing do Paid Discovery para definir as evidências, a formulação e o escopo regulatório do projeto.

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Em humanos, quais são os ingredientes nutracêuticos orais individualmente identificáveis, direcionados para a microbiota/relevantes para AFMS, tópicos ou cosméticos olfativos que produzem alterações controladas em biomarcadores vagais/autonómicos cardíacos ou na fisiologia do stress, e qual é a categoria regulamentar aplicável na UE/Polónia e a força probatória?

Ácidos gordos ómega-3, nitrato da dieta, amêndoas inteiras, o pós-biótico tratado termicamente L. gasseri CP2305, ashwagandha, Acanthopanax senticosus, uma preparação probiótica de nove estirpes, complexo de fosfatidilserina/ácido fosfatídico e — entre ingredientes olfativos/tópicos — óleos essenciais de alfazema, β-cariofileno, terpenos de fitoncida, bergamota, laranja e yuzu produzem, cada um, alterações controladas em biomarcadores autonómicos cardíacos ou da fisiologia do stress em pelo menos um ensaio em humanos adequadamente desenhado, com os probióticos e prebióticos a alcançarem genericamente evidência de Grau B (redução de cortisol/sintomas validados) e os restantes ingredientes orais e olfativos a alcançarem evidência autonómica direta de Grau A em populações e doses específicas; não existe qualquer alegação de saúde aprovada pela UE ou pela Polónia para nenhum destes ingredientes em relação a endpoints autonómicos cardíacos ou da fisiologia do stress.

Resumo

Através de 200 estudos de intervenção controlados em humanos, uma gama de ingredientes orais, olfativos e tópicos individualmente identificáveis produz alterações mensuráveis em biomarcadores autonómicos ou vagais cardíacos, embora a força probatória e a consistência varie substancialmente consoante a classe de ingredientes. Entre os nutrientes orais, os ácidos gordos ómega-3 (óleo de peixe rico em DHA a 1–6 g/dia) aumentam de forma mais consistente o HF-HRV, o RMSSD e o SDNN em populações saudáveis, em risco e clínicas de maneira dependente da dose [1–4], qualificando-se como Grau A para efeitos autonómicos diretos. O nitrato da dieta proveniente da beterraba melhora a recuperação vagal pós-exercício e apoia a VHR em protocolos agudos e sustentados [5, 6]. As amêndoas inteiras (63 g/dia, 6 semanas) aumentam o HF-HRV especificamente durante o stress mental [7, 8], e o pós-biótico agudo tratado termicamente L. gasseri CP2305 aumenta o RMSSD num espaço de 60 minutos após a ingestão [9]. A ashwagandha [10], o Acanthopanax senticosus [11] e um probiótico de nove estirpes (OMNi-BiOTiC STRESS Repair) na depressão maior [12] produzem, cada um, sinais autonómicos diretos de Grau A nas respetivas populações, enquanto o complexo de fosfatidilserina/ácido fosfatídico (400 mg/dia) atenua as respostas do cortisol e da ACTH ao stress psicossocial especificamente em indivíduos cronicamente stressados [13]. É de destacar que a L-carnitina (1,5 g/dia, 24 semanas) produziu o único sinal autonómico adverso significativo — uma diminuição no RMSSD e na potência HF, indicando abstinência vagal [14]. A maioria dos ensaios com probióticos e prebióticos alcança apenas evidência de Grau B, com reduções consistentes, mas modestas, do cortisol e de pontuações de stress validadas em várias estirpes e durações [15–17], mas sem instrumentação de VHR concorrente. Entre os ingredientes olfativos e tópicos, a inalação de alfazema aumenta de forma mais consistente o HF-HRV em condições de repouso e de stress ligeiro em diversas populações [18–20], embora a sua direção se inverta para a simpatoativação durante a carga cognitiva ativa [21] e alguns benefícios aparentes possam refletir fatores de confusão do padrão respiratório [22]; os óleos essenciais de β-cariofileno, terpenos de fitoncida, laranja, bergamota e yuzu comportam cada um pelo menos um estudo autonómico de Grau A, todos de pequena amostra e desenho agudo. Nenhuma fonte regulamentar da UE ou polonesa dentro da literatura revista atribui uma alegação de saúde aprovada a qualquer ingrediente para endpoints autonómicos cardíacos, de fisiologia do stress ou de relaxamento; a categoria regulamentar aplicável não está, portanto, estabelecida nesta revisão para todos os ingredientes examinados.

Diagrama de Fluxo

Pesquisa de artigos

Realizámos uma pesquisa semântica em mais de 138 milhões de artigos académicos a partir do motor de busca Elicit, que inclui todo o Semantic Scholar e OpenAlex.

Executámos estas consultas:

  • "(variabilidade da frequência cardíaca OU VHR OU RMSSD OU HF-HRV OU tónus vagal cardíaco OU sistema nervoso autónomo) suplemento alimentar nutracêutico botânico aminoácido ensaio clínico controlado aleatorizado"
  • "(cortisol OU alfa-amilase salivar OU eletrodérmico OU simpático OU fisiologia do stress) probiótico prebiótico pós-biótico psicobiótico suplemento alimentar alimento medicinal péptido bioativo ensaio clínico controlado aleatorizado"
  • "(variabilidade da frequência cardíaca OU sistema nervoso autónomo OU cortisol OU stress) óleo essencial fragrância olfativo tópico transdérmico ingrediente cosmético ensaio clínico controlado aleatorizado humano"

As pesquisas retornaram um total de 900 resultados do Elicit.

Recuperámos 882 artigos mais relevantes para a consulta para triagem.

Triagem

Triagem de resumos

Selecionámos fontes com base nos respetivos resumos que cumpriam estes critérios:

  • Intervenção controlada em humanos: Trata-se de um relatório primário de um estudo de intervenção controlada ou aleatorizada concluído em participantes humanos? Excluir revisões, protocolos, editoriais, estudos em animais/in vitro e resumos de conferências sem um estudo primário concluído.
  • Exposição elegível ao ingrediente: O título ou o resumo identifica um nutriente oral, aminoácido, botânico, lípido, fitoquímico, probiótico/prebiótico/pós-biótico, péptido bioativo, formulação relevante para AFMS identificável ou ingrediente cosmético ou sensorial tópico/inalado? Excluir medicamentos, estimulação elétrica, acupuntura, respiração/meditação e intervenções exclusivas de massagem.
  • Domínio de desfecho relevante: O título ou o resumo relata ou avalia plausivelmente um biomarcador autonómico, biomarcador da fisiologia do stress ou desfecho validado de stress, ansiedade, sono ou relaxamento?
  • Identificabilidade do ingrediente: O ingrediente ativo, botânico, estirpe, péptido ou formulação está suficientemente nomeado para permitir a extração no texto integral? Excluir intervenções genéricas e não caracterizadas com vários ingredientes quando os constituintes individuais não puderem ser plausivelmente separados.

Os artigos que falharam qualquer critério rigoroso foram automaticamente excluídos. Para os artigos restantes, considerámos todas as questões de triagem em conjunto e tomámos uma decisão holística sobre a seleção de cada artigo.

515 artigos passaram a triagem de resumos e avançaram para a triagem de texto integral.

Na triagem de resumos, o número de artigos excluídos por cada razão principal foi:

  • Intervenção controlada em humanos: n = 100
  • Exposição elegível ao ingrediente: n = 197
  • Domínio de desfecho relevante: n = 60
  • Identificabilidade do ingrediente: n = 10

Triagem de texto integral

Em seguida, triamos os artigos com base no respetivo texto integral utilizando estes critérios adicionais:

  • Estudo controlado em humanos confirmado: Confirmar um estudo de intervenção em humanos aleatorizado ou controlado concluído com um comparador adequado.
  • Intervenção elegível confirmada: Confirmar que a via de intervenção e o ingrediente ativo/formulação nomeados cumprem o âmbito do protocolo; excluir medicamentos sujeitos a receita médica/MNSRM, estimulação por dispositivos, intervenções estritamente comportamentais e intervenções exclusivas de massagem.
  • Desfecho extratível: Confirmar que o relatório fornece um biomarcador autonómico, um biomarcador da fisiologia do stress ou um desfecho de sintomas validados com informação suficiente para caracterizar a direção e o momento do resultado.
  • Disponibilidade do relatório: Confirmar que está disponível texto integral suficiente para avaliar a elegibilidade e extrair resultados. Caso contrário, assinalar este motivo especificamente como texto integral não disponível em vez de inelegível.

Os artigos que falharam qualquer critério rigoroso foram automaticamente excluídos. Para os artigos restantes, considerámos todas as questões de triagem em conjunto e tomámos uma decisão holística sobre a inclusão de cada artigo na análise final.

243 artigos passaram a triagem de texto integral e avançaram para a extração de dados.

Na triagem de texto integral, o número de artigos excluídos por cada razão principal foi:

  • Estudo controlado em humanos confirmado: n = 6
  • Intervenção elegível confirmada: n = 1
  • Desfecho extratível: n = 1
  • Disponibilidade do relatório: n = 6
  • Sem texto integral: n = 258

Extração de dados

Pedimos a um modelo linguístico de grandes dimensões que extraísse cada coluna de dados abaixo de cada artigo. Fornecemos ao modelo as instruções de extração apresentadas abaixo para cada coluna.

  • Identidade e padronização do ingrediente: Extrair o nome comum e científico (se botânico), forma química, designação da estirpe (se microbiana), identidade do péptido e qualquer padronização ou formulação declarada.
  • Via e categoria do produto: Extrair via oral, enteral/AFMS, tópica, transdérmica, inalada/olfativa ou outra via. Não inferir o estatuto regulamentar legal.
  • População e contexto clínico: Extrair o tamanho da amostra analisada, idade, distribuição por sexo, se relatada, condição de saúde e contexto.
  • Desenho e comparador: Extrair aleatorização/cego/desenho, intervenção e comparador, e informação de financiamento/conflito se relatada.
  • Dose e duração: Extrair dose, frequência, duração da exposição e momento(s) de avaliação.
  • Biomarcadores autonómicos diretos: Extrair resultados de RMSSD, HF-HRV, arritmia sinusal respiratória, índices de tónus vagal cardíaco, PEP, frequência cardíaca, pressão arterial e atividade eletrodérmica com unidades/momento e efeito entre grupos quando relatado. Indicar 'não relatado' quando ausente.
  • Biomarcadores da fisiologia do stress: Extrair cortisol, alfa-amilase salivar, catecolaminas, biomarcadores de stress inflamatório e momentos/resultados relevantes. Indicar 'não relatado' quando ausente.
  • Desfechos de sintomas validados: Extrair instrumentos validados de stress, ansiedade, sono, relaxamento ou humor com momento e resultado. Indicar 'não relatado' quando ausente.
  • Efeitos adversos e tolerabilidade: Extrair efeitos adversos, desistências, contraindicações e conclusões de segurança conforme relatado.
  • Grau de evidência: Classificar como Grau A apenas quando o estudo controlado em humanos relatar um efeito autonómico direto interpretável; Grau B quando relatar fisiologia do stress ou sintomas validados sem um efeito autonómico direto; caso contrário, classificar como insuficiente para Grau A/B e explicar brevemente.
  • Limitação principal: Identificar a limitação ao nível do estudo com maior impacto relevante para a interpretação de alegações autonómicas ou de relaxamento, tal como perda de ocultação, amostra muito pequena, intervenção mista, comparador em falta, temporização de biomarcadores ou dimensão do efeito não extratível.

Relatório

Devido às limitações do modelo de IA, apenas conseguimos processar 200 fontes ao redigir um relatório. Este relatório foi redigido utilizando as 200 fontes que obtiveram as pontuações de triagem mais altas entre as 243 fontes que triamos e a partir das quais extraímos dados.

Resultados

Características dos Estudos Incluídos

As 200 fontes abrangem uma ampla gama de categorias de intervenção—probióticos, prebióticos, pós-bióticos, ácidos gordos de cadeia curta, fosfolípidos, manipulações de macronutrientes alimentares, polifenóis, extratos botânicos, vitaminas e minerais, aminoácidos e péptidos, ácidos gordos ómega-3 e preparações de óleos essenciais olfativos/tópicos—testados face a resultados autonómicos, neuroendócrinos e psicológicos validados em desenhos de intervenção humana controlados. A maioria são ensaios aleatórios, em duplo-cego, controlados por placebo (RCT); um número menor utiliza desenhos cruzados, quase experimentais ou em simples-cego. O estado de saúde da população varia desde voluntários saudáveis e coortes com stress ocupacional até grupos clínicos com depressão, PHST, fibromialgia, doença renal ou condições cardiovasculares. As dimensões das amostras são frequentemente pequenas (menos de 60 participantes analisados na maioria dos estudos) e as durações das intervenções variam desde uma única sessão aguda até 24 semanas de suplementação diária. O texto integral foi obtido para todas as 200 citações incluídas nas extrações.

EstudoTexto integral obtido?Categoria de intervençãoIngrediente(s) ativo(s)ViaPopulaçãoN analisadoDuraçãoGrau de evidência
K. Schmidt et al., 2014 [23]SimPrebióticoFOS, B-GOS [23]Oral [23]Voluntários saudáveis [23]45 [23]3 semanas [23]B [23]
A toma de prebióticos reduz o w (duplicado de Schmidt et al., 2014) [24]SimPrebióticoFOS, B-GOS [24]Oral [24]Voluntários saudáveis [24]45 [24]3 semanas [24]B [24]
Mon-Chien Lee et al., 2025 [25]SimProbiótico (psicobiótico)L. plantarum PS128 (vivo), L. paracasei PS23 (tratado termicamente) [25]Oral [25]Adultos sob stress (bombeiros, PSS ≥14) [25]116 [25]8 semanas [25]B [25]
H. Andersson et al., 2016 [26]SimProbióticoL. plantarum 299v [26]Oral [26]Jovens adultos saudáveis sob stress de exames [26]41 [26]14 dias [26]B [26]
A. Allen et al., 2016 [27]SimProbiótico (psicobiótico)B. longum 1714 [27]Oral [27]Homens saudáveis [27]22 [27]4 semanas [27]B [27]
Hanna M. T. Edebol Carlman et al., 2022 [28]SimProbióticoB. longum R0175, L. helveticus R0052, L. plantarum R1012 [28]Oral [28]Adultos saudáveis [28]22 [28]4 semanas por braço [28]B [28]
Shu-I Wu et al., 2022 [29]SimPós-bióticoL. paracasei inativado pelo calor PS23 (HK-PS23) [29]Oral [29]Enfermeiros clínicos com elevado nível de stress [29]70 [29]8 semanas [29]B [29]
Marcus Boehme et al., 2023 [30]SimProbióticoB. longum NCC3001 [30]Oral [30]Adultos saudáveis, stress ligeiro a moderado [30]45 [30]6 semanas [30]B [30]
Akito Kato-Kataoka et al., 2016 [15]SimProbióticoL. casei Shirota (leite fermentado) [15]Oral [15]Estudantes de medicina saudáveis [15]47 [15]8 semanas [15]B [15]
B. Dalile et al., 2020 [17]SimÁcido gordo de cadeia curta (direcionado para a microbiota)Acetato, propionato, butirato administrados no cólon [17]Enteral/FSMP [17]Homens saudáveis [17]66 [17]1 semana [17]B [17]
M. Messaoudi et al., 2011 [31]SimProbióticoL. helveticus R0052, B. longum R0175 [31]Oral [31]Voluntários saudáveis (subgrupo de baixo UFC) [31]25 [31]30 dias [31]B [31]
Teng Ma et al., 2021 [32]SimProbióticoL. plantarum P-8 [32]Oral [32]Adultos sob stress [32]79 [32]12 semanas [32]B [32]
C. Quero et al., 2021 [33]SimSimbióticoB. lactis CBP-001010, L. rhamnosus CNCM I-4036, B. longum ES1 + FOS [33]Oral [33]Atletas e adultos sedentários [33]27 [33]30 dias [33]B [33]
L. Wauters et al., 2022 [34]SimProbióticoL. rhamnosus CNCM I-3690 [34]Oral [34]Estudantes saudáveis [34]92 [34]4 semanas [34]B [34]
Akito Kato-Kataoka et al., 2016a [16]SimProbióticoL. casei Shirota (leite fermentado) [16]Oral [16]Estudantes de medicina saudáveis [16]49 [16]8 semanas [16]B [16]
H. Chong et al., 2019 [35]SimProbióticoL. plantarum DR7 [35]Oral [35]Adultos sob stress [35]111 [35]12 semanas [35]B [35]
N. Matsuura et al., 2021 [36]SimProbióticoL. lactis subsp. cremoris YRC3780 [36]Oral [36]Homens jovens saudáveis [36]27 [36]8 semanas [36]B [36]
J. Hellhammer et al., 2014 [13]SimFosfolípidoComplexo de fosfatidilserina/ácido fosfatídico (PAS 400/PAS 200) [13]Oral [13]Homens saudáveis cronicamente stressados [13]72 [13]42 dias [13]B [13]
N. West et al., 2021 [37]SimProbióticoL. acidophilus DDS-1, B. animalis subsp. lactis UABla-12 [37]Oral [37]Trabalhadores por turnos da noite [37]87 [37]14 dias [37]B [37]
K. Nishida et al., 2019 [38]SimPós-bióticoL. gasseri inativado pelo calor CP2305 [38]Oral [38]Jovens adultos saudáveis (estudantes de medicina) [38]60 [38]24 semanas [38]B [38]
Katrin Chaborski et al., 2015 [39]SimAminoácido + micronutrienteComposição específica de aminoácidos com micronutrientes [39]Oral [39]Doentes psicologicamente stressados com perturbações cardiológicas [39]32 [39]12 semanas [39]B [39]
L. Brenner et al., 2020 [40]SimProbióticoL. reuteri DSM 17938 [40]Oral [40]Veteranos com lesão cerebral traumática ligeira (mTBI) e PHST [40]31 [40]8 semanas [40]A [40]
C. Tsang et al., 2019 [41]SimPolifenolChocolate negro rico em polifenóis (500 mg de flavonóides) [41]Oral [41]Adultos saudáveis [41]26 [41]4 semanas [41]B [41]
J. Hellhammer et al., 2004 [42]SimFosfolípidoComplexo de ácido fosfatídico/fosfatidilserina de lecitina de soja (PAS) [42]Oral [42]Adultos saudáveis [42]80 [42]3 semanas [42]B [42]
A. Adikari et al., 2020 [43]SimProbióticoL. casei Shirota [43]Oral [43]Jogadores de futebol do sexo masculino [43]20 [43]8 semanas [43]B [43]
Maryam Ahmadi-Khorram et al., 2025 [44]SimProbióticoL. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus [44]Oral [44]Adultos com baixo peso [44]90 [44]8 semanas [44]B [44]
P. Gualtieri et al., 2020 [45]SimProbióticoMulti-estirpe (Streptococcus thermophilus, B. animalis, B. bifidum, L. bulgaricus, L. lactis, L. acidophilus, L. plantarum, L. reuteri) [45]Oral [45]Adultos com ansiedade [45]97 [45]12 semanas [45]B [45]
Laura Márquez-Morales et al., 2021 [46]SimProbiótico (bebida fermentada)L. plantarum, L. paracasei, L. brevis [46]Oral [46]Estudantes de medicina com stress académico [46]45 [46]8 semanas [46]B [46]
G. Moschonis et al., 2024 [47]SimProbióticoL. fermentum LF16, L. rhamnosus LR06, L. plantarum LP01, B. longum 04 [47]Oral [47]Depressão sub-limiar [47]39 [47]12 semanas [47]B [47]
J. Hellhammer et al., 2014a [48]SimFosfolípidoComplexo PS/PA (PAS) [48]Oral [48]Homens saudáveis cronicamente stressados [48]72 [48]42 dias [48]B [48]
Sélima Zahar et al., 2022 [49]SimPéptido bioativoHidrolisado de proteína de ovo (EPH; rico em triptofano) [49]Oral [49]Adultos saudáveis [49]44 [49]Agudo (150 min) [49]A [49]
Hoda Soltani et al., 2019 [50]SimMacronutriente alimentarDieta de alimentos integrais rica em hidratos de carbono baseada nas DGA [50]Oral [50]Mulheres com excesso de peso/obesidade [50]43 [50]8 semanas [50]B [50]
Eric Climent et al., 2025 [51]SimProbiótico + FSMPB. breve CNCM I-4035, B. animalis lactis CECT 8145, L. paracasei CNCM I-4034 + suplemento nutricional oral [51]Oral [51]Doentes submetidos a hemodiálise com desnutrição [51]31 [51]6 meses [51]B [51]
B. Oaks et al., 2020 [52]SimSuplemento nutricional à base de lípidosLNS (incluindo ómega-3 ALA, micronutrientes) [52]Oral [52]Crianças dos 4 aos 6 anos (seguimento de um RCT gestacional/início de vida) [52]364 [52]Gestação + primeira infância [52]B [52]
M. Karbownik et al., 2020 [53]SimProbiótico (levedura)Saccharomyces boulardii CNCM I-1079 [53]Oral [53]Estudantes de medicina saudáveis [53]50 [53]30 dias [53]A [53]
Yuichi Tsuda et al., 2020 [54]SimAminoácidoMistura de arginina, valina, serina [54]Oral [54]Homens saudáveis ativos recreativamente [54]15 [54]Agudo (dose única) [54]B [54]
Reiko Tanihiro et al., 2026 [9]SimPós-bióticoL. gasseri tratado termicamente CP2305 [9]Oral [9]Adultos saudáveis [9]28 [9]Agudo (dose única) [9]A [9]
J. Vázquez-Castellanos et al., 2025 [55]SimProbióticoL. rhamnosus CNCM I-3690 [55]Oral [55]Estudantes saudáveis [55]79 [55]4 semanas [55]B [55]
A. Schaafsma et al., 2021 [56]SimProteína de soro de leite + prebióticoProteína de soro de leite, B-GOS, triptofano, hidrolisado de caseína tríptica, Mg, Zn, vitaminas [56]Oral [56]Adultos com perturbações do sono [56]70 [56]3 semanas [56]B [56]
S. Talbott et al., 2013 [57]SimBotânicoMagnolia officinalis + Phellodendron amurense (Relora) [57]Oral [57]Adultos com stress moderado [57]56 [57]4 semanas [57]B [57]
N. Johnstone et al., 2021 [58]SimPrebióticoGalacto-oligosacáridos (GOS) [58]Oral [58]Jovens do sexo feminino saudáveis [58]64 [58]28 dias [58]B [58]
A. Kao et al., 2019 [59]SimPrebióticoB-GOS [59]Oral [59]Adultos com psicose [59]39 [59]12 semanas [59]Insuficiente [59]
M. Coman et al., 2023 [60]SimProbiótico + botânicoSYNBIO (L. rhamnosus 501, L. paracasei 502) + extrato de sabugueiro [60]Oral [60]Membros da tripulação de bordo [60]37 [60]30 dias [60]Insuficiente [60]
G. Önning et al., 2023 [61]SimProbióticoL. plantarum HEAL9 [61]Oral [61]Adultos com stress moderado [61]129 [61]12 semanas [61]B [61]
K. Walden et al., 2023 [62]SimProbióticoL. plantarum LP01, L. fermentum LF16, L. rhamnosus LR06, B. longum 04 [62]Oral [62]Adultos saudáveis [62]70 [62]6 semanas [62]B [62]
M. Bloemendaal et al., 2020 [63]SimProbióticoEcologic Barrier (mistura de 9 estirpes) [63]Oral [63]Mulheres saudáveis [63]56 [63]28 dias [63]B [63]
Huiying Wang et al., 2019 [64]SimProbióticoB. longum 1714 [64]Oral [64]Adultos saudáveis [64]40 [64]4 semanas [64]B [64]
A. Hansen et al., 2020 [65]SimVitaminaVitamina D3 (colecalciferol, 1600 UI/dia) [65]Oral [65]Internos forenses (masculinos) [65]86 [65]~4,5 meses [65]A [65]
Wendelien Merens et al., 2005 [66]SimPéptido bioativoAlfa-lactoalbúmina (proteína rica em triptofano) [66]Oral [66]Sujeitos recuperados de depressão e controlos [66]43 [66]1 dia (agudo) [66]B [66]
R. Baião et al., 2022 [67]SimProbióticoBio-Kult Advanced (14 estirpes) [67]Oral [67]Adultos com depressão moderada [67]71 [67]4 semanas [67]B [67]
Tokiko Shinjo et al., 2018 [68]SimProteína bioativaLactoferrina (bovina) [68]Oral [68]Mulheres jovens saudáveis [68]16 [68]Agudo (dose única) [68]A [68]
Yan Zheng et al., 2021 [69]SimProbióticoL. rhamnosus Probio-M9 [69]Oral [69]Pós-graduados saudáveis sob stress [69]12 [69]21 dias [69]B [69]
Georgios Tzikos et al., 2025 [70]SimProbióticoB. animalis LMG P-21384, B. breve DSM 16604, B. longum DSM 16603, L. rhamnosus ATCC 53103 [70]Oral [70]Doentes de cirurgia/quimioterapia para cancro gastrointestinal [70]266 [70]4 semanas [70]B [70]
D. Kalman et al., 2008 [71]SimBotânicoRelora (Magnolia officinalis + Phellodendron amurense) [71]Oral [71]Mulheres pré-menopáusicas com excesso de peso [71]40 [71]6 semanas [71]B [71]
J. Takanari et al., 2016 [72]SimBotânicoExtrato de espargo tratado com enzimas (ETAS) [72]Oral [72]Voluntários saudáveis [72]25 [72]28 dias por grupo [72]A [72]
Takumi Watanabe et al., 2022 [73]SimPós-bióticoL. plantarum SNK12 inativado pelo calor [73]Oral [73]Adultos saudáveis [73]66 [73]4 semanas [73]B [73]
C. Stewart et al., 2015 [74]SimSuplemento nutricional à base de lípidosLNS (micronutrientes + ómega-3 ALA) [74]Oral [74]Mulheres grávidas (Malawi rural) [74]1391 [74]Durante toda a gravidez [74]B [74]
C. Rauch et al., 2025 [75]SimPrebióticoFibra solúvel, frutano do tipo inulina, amido resistente, β-GOS [75]Oral [75]Atletas de resistência [75]16 [75]8 semanas [75]B [75]
Deepti Aswani et al., 2022 [76]SimProbióticoBio-Kult Advanced (14 estirpes) [76]Oral [76]Adultos com humor deprimido [76]80 [76]4 semanas [76]B [76]
Robin M. Voigt et al., 2025 [77]SimPrebióticoInulina, amido resistente tipo 2, maltodextrina resistente, farelo de arroz [77]Oral [77]Veteranos com PTSD [77]70 [77]12 semanas [77]Insuficiente [77]
P. Roman et al., 2018 [78]SimProbióticoL. rhamnosus GG, L. casei, L. acidophilus, B. bifidus [78]Oral [78]Doentes com fibromialgia [78]31 [78]8 semanas [78]B [78]
N. Boyle et al., 2019 [79]SimFosfolípidoFosfolípidos derivados de leite bovino (incluindo PS, SPH, PC, PE) [79]Oral [79]Homens altamente perfecionistas [79]54 [79]6 semanas [79]B [79]
L. Billeci et al., 2022 [80]SimProbióticoFórmula De Simone (8 estirpes; Vivomixx/Visbiome) [80]Oral [80]Crianças com perturbação do espetro do autismo (ASD) [80]46 [80]6 meses [80]Insuficiente [80]
L. Sempach et al., 2024 [81]SimProbióticoDSFormulation (8 estirpes; Vivomixx/Visbiome) [81]Oral [81]Adultos com depressão [81]43 [81]4 semanas [81]B [81]
R. Morales-Torres et al., 2023 [82]SimProbióticoL. helveticus R0052, B. longum R0175 (Cerebiome) [82]Oral [82]Adultos saudáveis [82]135 [82]4 semanas [82]B [82]
D. Camfield et al., 2013 [83]SimMultivitamínicoB6, B9, B12 (além de vitaminas C, D, E e botânicos) [83]Oral [83]Adultos saudáveis [83]138 [83]16 semanas [83]B [83]
Nazanin Heidarzadeh-Rad et al., 2020 [84]SimProbióticoL. helveticus R0052, B. longum R0175 [84]Oral [84]Adultos com depressão ligeira a moderada [84]78 [84]8 semanas [84]B [84]
Papalini S. et al., 2018 [85]SimProbióticoEcologic Barrier (9 estirpes) [85]Oral [85]Mulheres saudáveis [85]58 [85]28 dias [85]B [85]
Teng Ma et al., 2020 [86]SimProbióticoL. plantarum P-8 [86]Oral [86]Adultos sob stress [86]79 [86]12 semanas [86]B [86]
R. Salleh et al., 2021 [87]SimProbióticoL. casei Shirota [87]Oral [87]Jogadores universitários de badminton [87]30 [87]6 semanas [87]B [87]
D. Motei et al., 2023 [88]SimPós-bióticoExtrato de β-glucano de B. breve BB091109 [88]Oral [88]Mulheres saudáveis (40–55 anos) [88]30 [88]12 semanas [88]B [88]
Sabrina Moerkl et al., 2025 [12]SimProbióticoOMNi-BiOTiC STRESS Repair (9 estirpes) [12]Oral [12]Doentes com perturbação depressiva maior e controlos saudáveis [12]86 [12]3 meses [12]A [12]
Takumi Watanabe et al., 2025 [89]SimPós-bióticoL. plantarum SNK12 inativado pelo calor [89]Oral [89]Adultos saudáveis com queixas ligeiras de sono [89]50 [89]4 semanas [89]B [89]
A. De Lorenzo et al., 2017 [90]SimProbióticoMultiestirpe (9 estirpes, incluindo Streptococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus spp.) [90]Oral [90]Mulheres com obesidade/NWO [90]48 [90]3 semanas [90]B [90]
A. Madison et al., 2021 [91]SimÁcido gordo ómega-3EPA (347,5 mg) + DHA (58 mg) por cápsula [91]Oral [91]Adultos sedentários de meia-idade com excesso de peso [91]138 [91]4 meses [91]B [91]
M. Höferl et al., 2016 [92]SimÓleo essencial (olfativo)Sândalo das Índias Orientais, sândalo da Austrália Ocidental, alfazema [92]Inalado/olfativo [92]Adultos saudáveis [92]32 [92]Agudo (~90 min) [92]B [92]
A. Sgoifo et al., 2020 [93]SimÓleo essencial (cosmético tópico)Goma de Juniperus phoenicea, resina de Copaifera officinalis, óleo de madeira de Aniba rosaeodora, óleo de Juniperus virginiana [93]Tópico [93]Mulheres saudáveis [93]40 [93]28 dias + teste agudo [93]A [93]
Pin-Hsuan Lin et al., 2021 [94]SimÓleo essencial (olfativo)Mistura de sândalo (S. spicatum) e alfazema (L. angustifolia) [94]Inalado/olfativo [94]Estudantes de colégio [94]43 [94]Agudo (15 min) [94]A [94]
Mi Hee Kim & E. Ha, 2014 [95]SimÓleo essencial (olfativo)Mistura de alfazema + laranja doce (2:1) [95]Inalado/olfativo [95]Estudantes de enfermagem em treino clínico [95]75 [95]2 semanas [95]A [95]
Hyunjin Baik et al., 2018 [96]SimÓleo essencial (olfativo)Abies holophylla (alfa-pineno, beta-pineno, limoneno, linalol) [96]Inalado/olfativo [96]Trabalhadores saudáveis [96]14 [96]Agudo (≥20 min) [96]A [96]
M. Moss et al., 2026 [97]SimÓleo essencial (olfativo)Mistura Stressless (incenso, copaíba) [97]Inalado/olfativo [97]Adultos sob stress [97]75 [97]2 semanas [97]B [97]
Eri Watanabe et al., 2015 [98]SimÓleo essencial (olfativo)Bergamota (Citrus bergamia) [98]Inalado/olfativo [98]Mulheres saudáveis [98]41 [98]Agudo (15 min) [98]A [98]
Tamaki Matsumoto et al., 2013 [18]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema (Lavandula angustifolia) [18]Inalado/olfativo [18]Mulheres com sintomas pré-menstruais [18]17 [18]Agudo (10 min) [18]A [18]
T. Igarashi, 2013 [99]SimÓleo essencial (olfativo)Óleos ricos em linalol/acetato de linalilo [99]Inalado/olfativo [99]Mulheres grávidas [99]13 [99]Agudo (5 min) [99]A [99]
Wakako Yogi et al., 2021 [100]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema (L. angustifolia) [100]Inalado/olfativo [100]Adultos saudáveis [100]9 [100]Agudo (durante 90 min de sono) [100]A [100]
L. Chien et al., 2011 [19]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema [19]Inalado/olfativo [19]Mulheres com insónia (meia-idade) [19]67 [19]12 semanas [19]A [19]
S. Nomura et al., 2016 [21]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema, jasmim [21]Inalado/olfativo [21]Homens saudáveis [21]17 [21]Agudo (tarefa de 30 min) [21]A [21]
Tadaaki Satou et al., 2024 [101]SimÓleo essencial (tópico)Alfazema (L. angustifolia), 1% [101]Tópico [101]Mulheres saudáveis [101]10 [101]Agudo (10 min) [101]A [101]
J. Kiecolt-Glaser et al., 2008 [102]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema (L. angustifolia), limão (Citrus limonum) [102]Inalado/olfativo [102]Adultos saudáveis [102]56 [102]Agudo (visitas múltiplas) [102]A [102]
Doho Kim, 2019 [103]SimMistura de óleos essenciais (olfativa)Lavanda, bergamota, tangerina, limão, cedro, camomila-romana [103]Inalado/olfativo [103]Adultos [103]64 [103]Agudo (30 min) [103]A [103]
Seo-Yeon Choi et al., 2014 [104]SimÓleo essencial (olfativo)Óleo de néroli (Citrus aurantium var. amara) [104]Inalado/olfativo [104]Mulheres pós-menopausa [104]63 [104]5 dias [104]B [104]
Choyun Kim & Chorong Song, 2022 [105]SimÓleo essencial (olfativo)Abeto (Abies holophyla) [105]Inalado/olfativo [105]Estudantes universitários [105]26 [105]Agudo (3 min) [105]A [105]
J. Seo, 2009 [106]SimÓleo essencial (olfativo)Mistura de óleos essenciais aromáticos (não especificado) [106]Inalado/olfativo [106]Alunas do ensino secundário [106]36 [106]Cruzado [106]B [106]
Shichun Pei et al., 2024 [107]SimCompostos olfativosβ-cariofileno, linalol, citral [107]Inalado/olfativo [107]Adultos saudáveis [107]48 [107]Agudo (20 min) [107]A [107]
Chiu-Yen Wu et al., 2020 [108]SimÓleo essencial (massagem tópica)Lavanda, 5% [108]Tópico [108]Funcionárias universitárias [108]110 [108]Agudo (sessão única) [108]A [108]
E. Karadağ et al., 2017 [109]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (2%) [109]Inalado/olfativo [109]Doentes com doença arterial coronária (UCI) [109]60 [109]15 dias [109]B [109]
Ryuichiro Masubuchi et al., 2025 [110]SimÓleo essencial (olfativo)Gerânio (Pelargonium graveolens) 1% [110]Inalado/olfativo [110]Doentes com fibromialgia [110]10 [110]3 meses por braço [110]A [110]
Yejung Ko et al., 2013 [111]SimMistura de óleos essenciais (olfativa)Litsea cubeba, lavanda, pau-rosa (3:5:2) [111]Inalado/olfativo [111]Estudantes de enfermagem [111]65 [111]5 dias [111]B [111]
G. Seol et al., 2013 [112]SimÓleo essencial (olfativo)Esclareia (S. sclarea), lavanda (L. angustifolia) [112]Inalado/olfativo [112]Doentes do sexo feminino com incontinência urinária [112]34 [112]Agudo (60 min) [112]A [112]
R. Schneider, 2021 [113]SimÓleo essencial (olfativo)AromaStick Balance (hortelã-pimenta, cipreste, gerânio, gengibre) [113]Inalado/olfativo [113]Adultos saudáveis [113]80 [113]Agudo [113]B [113]
I. Chamine & B. Oken, 2016 [114]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (L. angustifolia) [114]Inalado/olfativo [114]Adultos saudáveis (idade média de 58) [114]92 [114]Agudo (visita de 4 horas) [114]B [114]
Tyler Bahr et al., 2018 [115]SimMistura de óleos essenciais (tópica)Mistura dōTERRA AromaTouch (hortelã-pimenta, Deep Blue, AromaTouch, lavanda, melaleuca) [115]Tópico [115]Adultos saudáveis [115]18 [115]3 semanas [115]A [115]
Winai Sayorwan et al., 2012 [116]SimÓleo essencial (olfativo)Alecrim (Rosmarinus officinalis) [116]Inalado/olfativo [116]Adultos saudáveis [116]20 [116]Agudo (20 min) [116]A [116]
N. Rajai et al., 2016 [117]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (Lavendula spica) [117]Inalado/olfativo [117]Doentes submetidos a cirurgia CABG [117]60 [117]Agudo (20 min) [117]A [117]
A. Tayebi et al., 2015 [118]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (Lavendula spica) [118]Inalado/olfativo [118]Doentes hemodialisados [118]60 [118]4 semanas [118]A [118]
Seung-Jae Heo et al., 2023 [119]SimFitoncida/terpeno (olfativo)Chamaecyparis obtusa (terpenos fitoncidas) [119]Inalado/olfativo [119]Sobreviventes de cancro ginecológico [119]55 [119]8 semanas [119]A [119]
J. Tsai et al., 2020 [120]SimÓleo essencial (olfativo)Óleo essencial misto (não especificado) [120]Inalado/olfativo [120]Mulheres com síndroma menopáusico [120]84 [120]4 semanas [120]A [120]
Tamaki Matsumoto et al., 2014 [121]SimÓleo essencial (olfativo)Yuzu (Citrus junos) [121]Inalado/olfativo [121]Mulheres saudáveis [121]20 [121]Agudo (10 min) [121]A [121]
T. Yoshizawa et al., 2015 [122]SimÓleo essencial (olfativo)Cyperi rhizoma, Perillae herba [122]Inalado/olfativo [122]Mulheres saudáveis [122]25 [122]Agudo (2,5 min) [122]A [122]
Kavya C Gowda et al., 2025 [123]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (L. angustifolia) [123]Inalado/olfativo [123]Voluntários saudáveis [123]60 [123]Agudo (20 min) [123]A [123]
I. Chamine & B. Oken, 2015 [124]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (L. angustifolia) [124]Inalado/olfativo [124]Adultos saudáveis (idade média de 58) [124]81 [124]Agudo [124]Insuficiente [124]
E. Mezzacappa et al., 2010 [125]SimOlfativo/fragrânciaFragrância de coco [125]Inalado/olfativo [125]Adultos saudáveis [125]32 [125]Agudo (25 min) [125]A [125]
A. Dehkordi et al., 2017 [126]SimÓleo essencial (olfativo)Rosa damascena (Rosa damascena) [126]Inalado/olfativo [126]Doentes hemodialisados [126]56 [126]4 semanas [126]B [126]
Pao-Ju Chen et al., 2017 [127]SimÓleo essencial (tópico)Lavanda (L. angustifolia) 2% [127]Tópico [127]Grávidas saudáveis [127]52 [127]20 semanas [127]B [127]
GholamReza Mahmoodi-Shan et al., 2021 [128]SimÓleo essencial (olfativo)Jasmim (Jasminum) [128]Inalado/olfativo [128]Candidatos a laparotomia [128]84 [128]Agudo (60 min) [128]B [128]
Kadriye Sayın Kasar et al., 2020 [129]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda (L. angustifolia) [129]Inalado/olfativo [129]Doentes com síndroma de dor miofascial [129]66 [129]Agudo (durante a injeção) [129]B [129]
Cheng-Hua Ni et al., 2013 [130]SimÓleo essencial (olfativo)Bergamota (Citrus aurantium subsp. bergamia) [130]Inalado/olfativo [130]Doentes de cirurgia de ambulatório pré-operatória [130]109 [130]Agudo (30 min) [130]A [130]
C. Scandurra et al., 2022 [131]SimÓleo essencial (olfativo)Néroli (Citrus aurantium) [131]Inalado/olfativo [131]Mulheres em trabalho de parto [131]88 [131]Durante todo o trabalho de parto [131]B [131]
Tamaki Matsumoto et al., 2016 [132]SimÓleo essencial (olfativo)Yuzu (Citrus junos) [132]Inalado/olfativo [132]Mulheres saudáveis [132]21 [132]Agudo (10 min) [132]A [132]
T. Bahrami et al., 2017 [133]SimÓleo essencial (tópico)Lavanda (L. angustifolia; massagem de reflexologia) [133]Tópico [133]Mulheres idosas com síndroma coronária aguda [133]90 [133]Agudo [133]B [133]
B. Park et al., 2014 [134]SimÓleo essencial (olfativo)Laranja (Citrus sinensis) [134]Inalado/olfativo [134]Homens saudáveis [134]13 [134]Agudo (120 s) [134]A [134]
Mariza Pereira et al., 2026 [135]SimÓleo essencial (olfativo)Hortelã-pimenta (Mentha piperita), lavanda (L. angustifolia) [135]Inalado/olfativo [135]Funcionários hospitalares [135]36 [135]15 dias [135]A [135]
T. Hinton et al., 2019 [136]SimChá fortificado com GABAGABA (ácido γ-aminobutírico) em chá oolong [136]Oral [136]Estudantes universitários saudáveis [136]30 [136]Agudo [136]A [136]
Fadilla Zennifa et al., 2025 [137]SimComposto olfativoÓleo aromático de almíscar branco (linalol, hediona, galaxolídeo, tonalídeo) [137]Inalado/olfativo [137]Adultos saudáveis [137]10 [137]Agudo (10 min) [137]A [137]
Deep Shikha et al., 2024 [138]SimComposto olfativoÓleo essencial de citrinos [138]Inalado/olfativo [138]Homens saudáveis [138]30 [138]Agudo [138]A [138]
Farhad Moslemi et al., 2019 [139]SimÓleo essencial (olfativo)Citrus aurantium (néroli, 30%) [139]Inalado/olfativo [139]Doentes com SCA [139]140 [139]2 dias (3×/dia) [139]B [139]
M. Morozova et al., 2025 [140]SimÓleo essencial (olfativo)Lavanda, pedra africana (Hyraceum) [140]Inalado/olfativo [140]Adultos saudáveis [140]20 [140]Agudo (5 min por aroma) [140]A [140]
Panida Hanphitakphong & Somruthai Poomsalood, 2024 [141]SimÓleo essencial (olfativo)Vela de cera de soja com lavanda [141]Inalado/olfativo [141]Adolescentes com stress moderado [141]52 [141]Agudo (20 min) [141]B [141]
Yasmin Elsaddik Valdivieso et al., 2025 [142]SimÓleo essencial (olfativo + RV)Óleo essencial "Beach" (Yankee Candle) [142]Inalado/olfativo [142]Adultos saudáveis [142]30 [142]Agudo (45 min) [142]A [142]
J. Lee & Myung-Haeng Hur, 2021 [143]SimÓleo essencial (olfativo)Mistura de lavanda, ylang-ylang, manjerona, néroli [143]Inalado/olfativo [143]Doentes submetidos a colecistectomia [143]69 [143]2 dias após a cirurgia [143]A [143]
Z. Farsi et al., 2021 [144]SimÓleo essencial (olfativo)Rosa damascena (40%) [144]Inalado/olfativo [144]Enfermeiros de urgência [144]60 [144]Agudo (10 min) [144]B [144]
E. C. Dilrukshi et al., 2024 [145]SimComposto olfativoPimenta-preta (Piper nigrum; β-cariofileno) [145]Inalado/olfativo [145]Homens saudáveis [145]20 [145]Agudo (tarefa de 30 min) [145]A [145]
Lekamge Sugeeswari et al., 2017 [146]SimCompostos olfativos (8 aromas)Chocolate, morango, chá verde, maçã, gengibre com citrinos, camomila, cedro, almíscar [146]Inalado/olfativo [146]Homens saudáveis [146]6 [146]Agudo [146]A [146]
T. Komori et al., 2018 [147]SimÓleo essencial (tópico + olfativo)Mistura de limão, nardo e labdano em óleo de jojoba [147]Tópico + inalado [147]Mulheres saudáveis [147]20 [147]5 sessões (1/semana) [147]A [147]
Sang Wook Lee et al., 2023 [148]SimÓleo essencial (olfativo)Manjerona (Origanum majorana), 3% [148]Inalado/olfativo [148]Enfermeiros de UCI de COVID-19 [148]57 [148]Aguda (2 h) [148]B [148]
S. Ghasemi et al., 2017 [149]SimÓleo essencial (olfativo)Rosa, alfazema [149]Inalado/olfativo [149]Doentes de cirurgia de coração aberto [149]160 [149]Até à extubação [149]Insuficiente [149]
Fatemeh Teymouri et al., 2020 [150]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema (L. angustifolia) [150]Inalado/olfativo [150]Doentes pós-coronariografia [150]70 [150]Aguda (20 min) [150]B [150]
Sugeeswari Lekamge et al., 2017 [151]SimCompostos olfativos (8 aromas)Mesmo conjunto de 8 aromas de Lekamge Sugeeswari 2017 [151]Inalado/olfativo [151]Homens saudáveis [151]6 [151]Aguda [151]A [151]
Junfang Xie et al., 2025 [152]SimOlfativo (odor de planta)Odor de planta do dinheiro verde (Zanthoxylum piperitum) [152]Inalado/olfativo [152]Doentes de clínica dentária [152]40 [152]Aguda (4 min por condição) [152]A [152]
Sun-hee Han et al., 2002 [153]SimÓleo essencial (olfativo)Mistura de aromaterapia (não especificada) [153]Inalado/olfativo [153]Mulheres universitárias com dismenorreia [153]Não claramente indicado [153]Aguda [153]B [153]
Bum-Jin Park et al., 2009 [154]SimNutracêutico oral + olfativoPéptido de caseína do leite + aroma de óleo essencial de eucalipto [154]Oral [154]Homens saudáveis [154]15 [154]Aguda (2 h) [154]B [154]
S. Yun et al., 2012 [155]SimMistura de óleos essenciais (olfativo)Mistura de limão, alfazema, pau-rosa, rosa [155]Inalado/olfativo [155]Doentes com cancro da mama sob radioterapia [155]33 [155]6 semanas [155]B [155]
Eriko Kawai et al., 2017 [156]SimÓleo essencial (olfativo)Manjerona doce (Origanum majorana), 1% [156]Inalado/olfativo [156]Adultos saudáveis [156]18 [156]Aguda (6–10 min) [156]A [156]
Yui Kikuchi et al., 2026 [22]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema (1%) [22]Inalado/olfativo [22]Adultos saudáveis [22]20 [22]Aguda (5 min) [22]A [22]
L. Argueta-Figueroa et al., 2026 [20]SimÓleo essencial (olfativo)Alfazema (L. angustifolia) [20]Inalado/olfativo [20]Doentes de cirurgia de terceiro molar [20]30 [20]Aguda (40 min) [20]A [20]
Fatemeh Mahmoodabadipoor et al., 2024 [157]SimÓleo essencial (olfativo)Citrus aurantium, camomila [157]Inalado/olfativo [157]Doentes de unidade de cuidados cardíacos [157]76 [157]Não especificado [157]A [157]
Maliheh Shirzad et al., 2021 [158]SimÓleo essencial (olfativo)Óleo essencial de rosa [158]Inalado/olfativo [158]Candidatos a rinoplastia [158]68 [158]Perioperatório [158]B [158]
V. Dikariyanto et al., 2020 [7]SimAlimento integral/fruto secoAmêndoas inteiras (Prunus dulcis) [7]Oral [7]Adultos com risco cardiovascular moderado [7]105 [7]6 semanas [7]A [7]
L. Pomportes et al., 2014 [159]SimBotânico/estimulanteMultivitamínico-mineral + guaraná (Paullinia cupana, 300 mg) [159]Oral [159]Adultos saudáveis [159]56 [159]Aguda (3 h) [159]A [159]
S. Zajączkowski et al., 2019 [14]SimAminoácidoL-carnitina-L-tartarato (1,5 g/dia) [14]Oral [14]Mulheres idosas saudáveis [14]13 [14]24 semanas [14]A [14]
J. Jurado-Castro et al., 2022 [160]SimFitoquímicoSumo de beterraba (nitrato inorgânico) [160]Oral [160]Homens treinados [160]11 [160]Aguda (pré-exercício) [160]A [160]
Rachel Matthews et al., 2023 [161]SimFitoquímicoSumo de melancia (L-arginina, L-citrulina) [161]Oral [161]Jovens adultos saudáveis [161]18 [161]2 semanas [161]A [161]
C. J. R. Benjamim et al., 2020 [5]SimFitoquímicoExtrato de beterraba (Beta vulgaris, 600 mg) [5]Oral [5]Homens ativos saudáveis [5]12 [5]Aguda (pré-exercício) [5]A [5]
H. Young et al., 2015 [162]SimPéptido bioativoExtrato de frango (EOC; carnosina, anserina) [162]Oral [162]Jovens adultos saudáveis [162]46 [162]10 dias [162]A [162]
S. Fukuda et al., 2015 [163]SimMultinutriente (DHEC)Vitaminas B, vitamina C, carnitina, CoQ10, galacto-oligosacárido, zinco [163]Oral [163]Doentes em hemodiálise [163]172 [163]12 semanas [163]A [163]
M. C. de Freitas et al., 2018 [164]SimNucleótidoAdenosina-5′-trifosfato (ATP, 400 mg) [164]Oral [164]Mulheres hipertensas [164]11 [164]Aguda (pré-exercício) [164]A [164]
L. Sant’Ana et al., 2020 [165]SimBotânico/alcaloideExtrato seco de Citrus aurantium (sinefrina, 6%) [165]Oral [165]Homens treinados [165]10 [165]Aguda [165]B [165]
Y. Okita et al., 2009 [166]SimAlimento contendo GABAComprimidos vegetais contendo GABA (couve) [166]Oral [166]Homens saudáveis [166]7 [166]Aguda [166]A [166]
Takeru Sato et al., 2024 [11]SimBotânicoAcanthopanax senticosus Harms (ASH) [11]Oral [11]Idosos na comunidade [11]28 [11]4 semanas [11]A [11]
K. Gustafson et al., 2013 [4]SimÁcido gordo ómega-3DHA (óleo de algas, 600 mg/dia) [4]Oral [4]Mulheres grávidas (resultados fetais) [4]46 [4]A partir de ~14 semanas de gestação [4]A [4]
J. Castro-Marrero et al., 2016 [167]SimCoenzimaCoQ10 (50 mg) + NADH (5 mg) [167]Oral [167]Doentes com síndroma de fadiga crónica [167]80 [167]8 semanas [167]A [167]
Seyedeh Parya Barzanjeh et al., 2022 [168]SimComposto de colinaAlfa-glicerofosforilcolina (A-GPC, 1000 mg) [168]Oral [168]Mulheres com excesso de peso/obesidade [168]12 [168]Aguda [168]A [168]
V. Dikariyanto et al., 2020a [8]SimAlimento integral/fruto secoAmêndoas inteiras (Prunus dulcis) [8]Oral [8]Consumidores habituais de snacks (risco cardiovascular moderado) [8]105 [8]6 semanas [8]A [8]
W. Shell et al., 2010 [169]SimMulti-ingredienteGABA + 5-HTP + colina + ginkgo + proteína de soro de leite (Gabadone) [169]Oral [169]Adultos com perturbações do sono [169]18 [169]1 semana [169]A [169]
A. Yadav et al., 2026 [170]SimBotânicoAjwain (Trachyspermum ammi, 3 g duas vezes por dia) [170]Oral [170]Doentes com hipertensão de estadiamento 1 [170]99 [170]21 dias [170]Insuficiente [170]
María Medrano et al., 2022 [171]SimNootrópico multi-ingredienteL-tirosina, acetil-L-carnitina, citicolina, GPC, taurina, cafeína, L-teanina, extratos de manga/huperzia [171]Oral [171]Jovens adultos saudáveis [171]26 [171]Aguda [171]Insuficiente [171]
Christopher E. Zwilling et al., 2020 [172]SimMulti-ingrediente + exercícioHMB, luteína, fosfolípidos, DHA, B12, ácido fólico [172]Oral [172]Militares da Força Aérea no ativo [172]148 [172]12 semanas [172]A [172]
M. Trivedi et al., 2022 [173]SimMultivitamínico/mineral + adaptogénicoVitaminas A, B6, B12, C, D3, E; minerais; ginseng [173]Oral [173]Adultos com sintomas psicológicos [173]84 [173]180 dias [173]B [173]
Chee Huei Phing & Ong Yong Chee, 2019 [174]SimPéptido bioativoHidrolisado tríptico de alfa-s1-caseína (150 mg) + L-teanina (50 mg) [174]Oral [174]Adultos com perturbações do sono [174]70 [174]4 semanas [174]B [174]
M. Botek et al., 2021 [175]SimHidrogénio molecularÁgua rica em hidrogénio (HRW, 1260 mL) [175]Oral [175]Fêmeas saudáveis [175]14 [175]Aguda (50 min) [175]A [175]
A. Zheng & T. Moritani, 2008 [176]SimCoenzimaCoQ10 (30 mg, dose única) [176]Oral [176]Homens saudáveis [176]11 [176]Aguda [176]A [176]
D. Ninio et al., 2008 [1]SimÁcido gordo ómega-3Óleo de peixe rico em DHA (1,56 g de DHA + 0,36 g de EPA/dia) [1]Oral [1]Adultos sedentários com excesso de peso [1]46 (subconjunto de VRC) [1]12 semanas [1]A [1]
S. Kristensen et al., 2016 [177]SimÁcido gordo ómega-3PUFA n-3 marinho (EPA 50%/DHA 50%, 3 g/dia) [177]Oral [177]Doentes com artrite psoriática [177]145 [177]24 semanas [177]A [177]
R. Bloomer et al., 2016 [178]SimBotânicoAlecrim (R. officinalis) +lírio-de-um-dia (H. fulva; CLOCK) [178]Oral [178]Adultos com dificuldades de sono [178]32 [178]6 semanas [178]B [178]
V. Bond et al., 2014 [179]SimFitoquímicoSumo de beterraba (nitrato, 500 mL) [179]Oral [179]Jovens mulheres saudáveis [179]13 [179]Aguda [179]A [179]
S. Lee et al., 2017 [180]SimFitoquímicoÁcido α-lipoico (ALA, 600–1200 mg/dia) [180]Oral [180]DMT2 com neuropatia autónoma cardíaca [180]75 [180]24 semanas [180]Insuficiente [180]
Hidde P. van Steenwijk et al., 2023 [181]SimFitoquímicoSulforafano (25 mg; rebentos de brócolos) [181]Oral [181]Adultos saudáveis [181]12 [181]Aguda [181]A [181]
Kokila Thiagarajah et al., 2022 [182]SimPéptido bioativoHidrolisado tríptico de alfa-s1-caseína (150 mg) + L-teanina (50 mg; RLX2) [182]Oral [182]Adultos com mau sono [182]39 [182]4 semanas [182]B [182]
Shirin Ghotboddin Mohammadi et al., 2025 [183]SimAntioxidanteAstaxantina (ASX, 20 mg/dia) [183]Oral [183]Doentes com insuficiência cardíaca crónica [183]80 [183]8 semanas [183]B [183]
Y. Muramoto et al., 2025 [184]SimHidrogénio molecularGelatina rica em hidrogénio (HRJ, 10 g) [184]Oral [184]Adultos saudáveis [184]48 [184]Agudo (3 doses) [184]A [184]
Brian M. Kliszczewicz et al., 2018 [185]SimBotânico/alcaloideCitrus aurantium (p-sinefrina, 100 mg) + cafeína (100 mg) [185]Oral [185]Homens ativos saudáveis [185]10 [185]Agudo [185]A [185]
A. Zheng & T. Moritani, 2008a [186]SimBotânico (Kampo)Ginseng (250 mg), bezoar oriental (50 mg), glicirriza (50 mg) [186]Oral [186]Homens saudáveis [186]10 [186]Agudo [186]A [186]
M. Mahadevan et al., 2025 [10]SimBotânicoAshwagandha (Withania somnifera; Zenroot, 125 mg, 1,5% de withanolides) [10]Oral [10]Adultos com stress ligeiro a moderado [10]90 [10]84 dias [10]A [10]
Tyler W LeBaron et al., 2019 [187]SimHidrogénio molecularComprimidos de HRW (DrinkHRW, 5 mg H₂) [187]Oral [187]Adultos saudáveis [187]19 [187]Agudo (2 dias) [187]A [187]
Janis Fiedler et al., 2022 [188]SimSal mineralCitrato de sódio (600 mg/kg) [188]Oral [188]Homens treinados em resistência [188]12 [188]Recuperação de 16 h [188]Insuficiente [188]
A. Alyahya et al., 2024 [6]SimFitoquímico + estilo de vidaSumo de beterraba (nitrato, 6 mmol) + aumento da AF [6]Oral [6]Doentes com cardiomiopatia hipertrófica [6]28 [6]16 semanas [6]A [6]
A. Lopresti et al., 2024 [189]SimMistura antioxidanteAstaxantina (9 mg) + extrato de sumo de uva (250 mg) + vitamina E (12 mg) [189]Oral [189]Adultos com queixas de memória subjetivas [189]Não claramente indicado [189]12 semanas [189]Insuficiente [189]
Sanjoy K Deb et al., 2025 [190]SimMediador lipídicoPalmitoiletanolamida (PEA; Levagen+, 600 mg) [190]Oral [190]Estudantes do sexo feminino com stress moderado [190]16 [190]6 semanas [190]A [190]
Vrushali Gersappe et al., 2024 [191]SimMistura botânicaKaraCalm (Valeriana, Passiflora, Ocimum sanctum, Ziziphus, Rosmarinus, Nigella sativa) [191]Oral [191]Adultos saudáveis com stress ligeiro [191]48 [191]56 dias [191]B [191]
H. A. A. Ibrahim et al., 2025 [192]SimÁcido gordo ómega-3EPA (400 mg) + DHA (200 mg; rácio 2:1) [192]Oral [192]Crianças com excesso de peso/obesidade [192]60 [192]3 meses [192]A [192]
B. Campbell et al., 2016 [193]SimTermogénico/estimulanteCafeína (150 mg) + extrato de chá verde + guaraná + crómio + erva-mate [193]Oral [193]Mulheres saudáveis [193]13 [193]Agudo [193]A [193]
M. Eckstein et al., 2022 [194]SimCrabohidratoGlicose, frutose, glicose+frutose (1 g/kg de massa corporal) [194]Oral [194]Adultos saudáveis [194]15 [194]Agudo (2 h) [194]A [194]
N. Boyle et al., 2021 [195]SimMultiestratoMagnésio (150 mg) + vitaminas B + chá verde (125 mg, 40% de L-teanina) + rhodiola (222 mg) [195]Oral [195]Adultos com stress moderado [195]100 [195]Agudo [195]A [195]
Nicholas Sjoberg et al., 2010 [2]SimÁcido gordo ómega-3Óleo de peixe rico em DHA (0,52–1,56 g de DHA/dia) [2]Oral [2]Adultos com excesso de peso/obesidade [2]46 (subconjunto de VFC) [2]12 semanas [2]A [2]
J. Tikkanen et al., 2023 [3]SimÁcido gordo ómega-3 + vitaminaEPA (460 mg) + DHA (380 mg)/dia + vitamina D3 (2000 UI/dia) [3]Oral [3]Adultos ≥50 anos [3]911 [3]2 anos [3]A [3]
Chui Dh et al., 2014 [196]SimNutracêutico marinhoLD-1227 (elastina de colagénio, proteína, ácidos gordos insaturados, fosfolípidos; 400 mg) [196]Oral [196]Adultos com stress laboral [196]48 [196]2 meses [196]B [196]
Teerapong Rattanatantikul et al., 2020 [197]SimMistura botânicaIsoflavona de soja + cimicífuga + agnocasto + óleo de prímula [197]Oral [197]Mulheres na pós-menopausa [197]101 [197]12 semanas [197]B [197]
Atef Salem et al., 2025 [198]SimFitoquímicoPó de sumo de beterraba (450 mg de nitrato) vs. monohidrato de creatina (0,3 g/kg) [198]Oral [198]Homens fisicamente ativos [198]11 [198]Agudo [198]A [198]
L. Caulfield et al., 2011 [199]SimMineralSulfato de zinco (25 mg/dia; pré-natal) [199]Oral [199]Crianças (54 meses; seguimento de Ensaio Clínico Aleatório e Controlo pré-natal) [199]165 [199]Pré-natal até à gestação [199]A [199]
I. Mariano et al., 2020 [200]SimFitoestrogénioIsoflavona de soja (100 mg; 93,5% de daidzeína) [200]Oral [200]Mulheres pós-menopáusicas saudáveis [200]28 [200]10 semanas [200]A [200]

Nota: Duas citações representam o mesmo estudo (K. Schmidt et al., 2014 e "Prebiotic intake reduces the w") e são tratadas como uma única fonte na análise abaixo. As 200 entradas refletem assim 199 relatórios distintos.

O conjunto divide-se em aproximadamente 80 estudos de Grau A (resultado autonómico direto reportado), 90 estudos de Grau B (apenas fisiologia do stress ou resultados de sintomas validados) e aproximadamente 9 estudos classificados como insuficientes para o Grau A ou B (sem efeito interpretável entre grupos em qualquer resultado relevante, intervenções mistas que não podem ser distinguidas ou sem resultados pertinentes reportados). As dimensões da amostra para os estudos de Grau A variaram de 6 a 911 participantes analisados, embora a mediana estivesse abaixo de 30, refletindo a escala de pequena a moderada típica nesta literatura. Os estudos de óleos essenciais/olfativos representaram a maioria das entradas de Grau A, em grande parte porque esses estudos medem rotineiramente a VFC ou a frequência cardíaca em tempo real. Os ensaios com probióticos e prebióticos foram predominantemente de Grau B, reportando pontuações de cortisol ou questionários validados sem instrumentação de VFC concorrente.

Efeitos

Nutrientes Orais e Ingredientes Direcionados para a Microbiota

Ácidos Gordos Ómega-3

A suplementação com ómega-3 produziu o sinal autonómico de Grau A mais consistente em diversas populações e durações. O óleo de peixe rico em DHA a 6 g/dia (1,56 g de DHA/dia) administrado durante 12 semanas a adultos com excesso de peso com fatores de risco cardiovascular aumentou significativamente a potência HF (p = 0,01), consistente com um tom parassimpático melhorado, e reduziu a frequência cardíaca em repouso (p = 0,008) [1]. Foi observada uma relação dose-resposta: através de doses de 2, 4 e 6 g/dia de óleo de peixe rico em DHA, o rácio LF:HF diminuiu com o aumento da dose (r = −0,34, p = 0,02), enquanto a complacência das grandes artérias melhorou correspondentemente (r = 0,34, p = 0,006) [2]. A 1 g/dia de ómega-3 marinho (EPA 460 mg + DHA 380 mg), o RMSSD aumentou significativamente ao longo de 2 anos em relação ao placebo (p = 0,040; alteração líquida +8,84%, IC 95% 0,41–17,97%) [3], com alterações concomitantes no ECG indicativas de um tom vagal aumentado, incluindo o aumento do intervalo PR (p = 0,005) e da duração da onda P (p = 0,03) [3]. Em doentes com artrite psoriática, 3 g/dia de AGP n-3 (50% EPA/50% DHA) durante 24 semanas produziram um aumento estatisticamente significativo por protocolo no intervalo RR (p = 0,01) e uma redução na frequência cardíaca (p = 0,01), embora não na análise por intenção de tratar [177]. A suplementação com DHA (600 mg/dia a partir de óleo de microalgas) durante a gravidez aumentou significativamente o SDNN fetal (p = 0,017) e o RMSSD (p = 0,007) às 24–36 semanas de gestação [4], e o ómega-3 materno (2,5 g/dia, 4 meses) reduziu o cortisol global durante um TSST (grupo de 2,5 g/dia: −19% vs. placebo; p = 0,03) e melhorou a reatividade ao stress da IL-10 (anti-inflamatória) pós-stress (p = 0,05) [91]. Um estudo em crianças com excesso de peso/obesidade (60 participantes, 3 meses) mostrou aumentos significativos no RMSSD (p = 0,017), SDNN (p = 0,009) e pNN50 (p = 0,043) com a suplementação de ómega-3 [192].

Estes resultados são consistentes entre populações saudáveis, em risco e clínicas, e entre durações agudas e crónicas (2 semanas a 2 anos). A direção predominante do efeito é uma mudança para a dominância parassimpática, refletida na potência HF, RMSSD e SDNN. A principal limitação em toda a literatura sobre ómega-3 é que a maioria dos estudos individuais tem uma potência estatística insuficiente (n < 70 com instrumentação de VFC), e os rácios mistos de EPA/DHA utilizados nos estudos introduzem incerteza sobre qual a fração que impulsiona o efeito autonómico.

Nitrato Dietético Inorgânico (Beterraba)

O nitrato inorgânico proveniente do sumo e extrato de beterraba produziu consistentemente efeitos autonómicos e cardiovasculares em múltiplos desenhos de estudo. Num modelo agudo pré-exercício, 600 mg de extrato de beterraba aceleraram significativamente a recuperação vagal pós-exercício, com o RMSSD, HF-VFC, SDNN, SD1 e SD2 a apresentarem um retorno mais rápido aos valores de repouso em comparação com o placebo [5]. Em homens treinados, o sumo de beterraba agudo (400 mg de nitrato) produziu um RMSSD mais baixo durante o exercício em comparação com o placebo (12,9 ± 6,3 vs. 26,9 ± 18 ms; p = 0,023), enquanto o declive do RMSSD (RMSSD-Slope) foi superior (BJ 3 ± 3 vs. placebo 0,5 ± 0,7; p = 0,025) [160], sugerindo um padrão distinto de carga autonómica durante o esforço. Em homens fisicamente ativos (n = 11, cruzamento agudo), o sumo de beterraba (450 mg de nitrato) produziu valores de RMSSD, SDNN e potência HF significativamente mais elevados tanto nos momentos pré como pós-sessão em comparação com o placebo [198]. O uso sustentado durante 16 semanas de sumo de beterraba rico em nitrato (6 mmol/dia) combinado com o aumento da atividade física em doentes com cardiomiopatia hipertrófica aumentou significativamente a potência HF (7,54 ± 2,14 vs. 8,78 ± 1,60 ms², p < 0,01) e a potência LF (p < 0,01) [6]. Em mulheres afro-americanas normotensas saudáveis, o sumo de beterraba agudo aumentou o SDNN em repouso e durante o exercício moderado sem efeito LF significativo [179]. O sumo de beterraba (6,4 mmol de nitrato) reduziu agudamente o RMSSD durante o exercício de resistência num modelo intrassessão, um efeito interpretado como uma alteração da carga autonómica e não como uma comprometedora função do tom vagal [160]. O estudo de intervenção mista que combina beterraba com aumento do exercício [6] limita a atribuição apenas ao nitrato.

Coenzima Q10 e NADH

A CoQ10 30 mg como dose oral aguda única aumentou significativamente a potência total da VFC durante o exercício de ciclismo de baixa intensidade (p < 0,05), com as potências HF e LF a mostrarem tendências de aumento não significativas (p < 0,1) [176], sugerindo uma atividade autonómica global aumentada em vez de um reforço vagal específico. A CoQ10 combinada (50 mg) + NADH (5 mg) duas vezes por dia durante 8 semanas na síndrome de fadiga crónica reduziu significativamente a frequência cardíaca máxima durante um teste em cicloergómetro (p = 0,022) [167], embora os parâmetros de VFC não tenham sido reportados. Estes resultados apoiam um efeito autonómico modesto da CoQ10 nas doses testadas.

Complexo de Fosfatidilserina / Ácido Fosfatídico

Dois estudos do mesmo grupo examinaram o PAS (fosfatidilserina de soja + ácido fosfatídico). A 400 mg de PAS/dia (seis semanas), as respostas de ACTH (p = 0,010), cortisol salivar (p = 0,043) e cortisol sérico (p = 0,035) ao TSST foram normalizadas em homens cronicamente sob alto estresse, enquanto os homens com baixo estresse não mostraram benefícios [13]; nem 200 mg/dia nem qualquer outra dose afetaram a frequência cardíaca ou o tempo de trânsito de pulso [13]. Um estudo predecessor de determinação de dose constatou que 400 mg de PAS (três semanas) produziram uma atenuação acentuada das respostas de ACTH e de cortisol salivar e sérico ao TSST e atenuaram a angústia subjetiva pós-estressor, enquanto as doses diárias de 600 mg e 800 mg não mostraram tal seletividade, sugerindo uma relação dose-resposta em U invertido [42]. Esses estudos são classificados como Grau B, uma vez que nenhum biomarcador de VFC direto foi medido [13, 42], mas seus dados de cortisol estão entre os mais rigorosamente desenhados nesta coleção, com clara especificidade de efeito para o subgrupo de alto estresse.

Probióticos e Pós-bióticos

Os estudos com probióticos alcançaram predominantemente a classificação de Grau B, com suas evidências primárias baseadas na modulação do cortisol e na melhoria em questionários validados. O único resultado de probiótico de Grau A provém de Moerkl et al. (2025), onde o OMNi-BiOTiC STRESS Repair (9 estirpes, 1,5 × 10¹⁰ UFC duas vezes ao dia, 3 meses) em pacientes com depressão maior aumentou significativamente o RMSSD matinal, o VFC-HF (lnHF), o logRSA e reduziu a frequência cardíaca em comparação com o placebo [12], estabelecendo que esta preparação multiestirpe pode produzir um efeito autonómico direto interpretável numa população clínica de deprimidos.

No nível de Grau B, os efeitos no cortisol foram observados com múltiplas estirpes e formulações: o prebiótico B-GOS reduziu significativamente a resposta ao despertar do cortisol (CAR) em comparação com o placebo [23]; os AGCC administrados no cólon (acetato, propionato, butirato, equivalentes à fermentação de 10–20 g de oligossacarídeos de arabinoxilana) atenuaram a resposta do cortisol ao TSST em homens saudáveis em ambas as doses em relação ao placebo [17]; o L. rhamnosus CNCM I-3690 preveniu aumentos do STAI induzidos pelo estresse (p = 0,01) e protegeu contra aumentos do PSS em respondedores de alto cortisol (p = 0,01) em estudantes submetidos a exames académicos [34]; o L. casei Shirota preveniu a onda de cortisol induzida pelo estresse observada no grupo placebo antes dos exames médicos nacionais [16] e preservou a diversidade da microbiota intestinal [16]; o L. paracasei PS23 inativado pelo calor (300 mg/dia, 8 semanas) reduziu significativamente o cortisol sérico em enfermeiros sob estresse [29]; a estirpe dupla PS128/HT-PS23 (Neuralli Mood) reduziu o ACTH e a noradrenalina sem alterar o cortisol [25]; e o L. plantarum SNK12 inativado pelo calor (baixa dose) reduziu o cortisol salivar (p = 0,021) e a razão LF/HF (p = 0,012) [73], e num segundo ensaio também reduziu o cortisol salivar (p = 0,016) e o TNF-α plasmático (p = 0,037) juntamente com melhorias no sono [89]. O pós-biótico L. gasseri CP2305 tratado termicamente (1 × 10¹⁰ células, dose única aguda) aumentou significativamente o RMSSD em comparação com o placebo dentro de 60 minutos após a ingestão, juntamente com reduções no estresse medido por VAS e nas pontuações de tensão-ansiedade do POMS2 [9], obtendo o Grau A.

As conclusões sobre o PAS de Hellhammer (2004) e Hellhammer (2014) representam a evidência mais clara de especificidade de dose na literatura de fisiologia do estresse oral: o benefício limitou-se a 400 mg/dia em indivíduos cronicamente sob estresse e desapareceu em doses inferiores ou superiores [13, 42]. Entre as formulações probióticas, as dimensões do efeito sobre o cortisol foram geralmente modestas e muitas vezes atingiram significância apenas em subgrupos (alto estresse, alto cortisol ou populações clínicas), o que constitui um achado recorrente nesta literatura.

Magnólia/Phellodendron (Relora) a 500 mg/dia durante quatro semanas reduziu a exposição ao cortisol salivar em 18% (p < 0,05) e melhorou múltiplas subescalas de humor do POMS, incluindo uma redução de 42% na raiva [57] em indivíduos moderadamente sob estresse; um estudo piloto menor em mulheres pré-menopáusicas encontrou redução da ansiedade-estado, mas nenhuma alteração significativa no cortisol [71]. Ashwagandha (Withania somnifera, Zenroot 125 mg, 1,5% de comanólidos, 84 dias) melhorou significativamente as pontuações do PSS, BAI e PSQI, e aumentou transitoriamente o RMSSD e o SDNN no dia 14 (valores de p não indicados além da significância) [10], sem efeito sobre o cortisol sérico ou a alfa-amilase salivar [10]. O extrato de espargo tratado com enzimas (ETAS, 150 mg/dia, 28 dias) aumentou a razão LF/HF durante um fator de estresse cognitivo, aumentou a sIgA salivar, melhorou a fadiga autoavaliada e a qualidade do sono, e potenciou o desempenho no trabalho, sem alterar o cortisol sérico ou salivar [72].

L-Carnitina

A L-carnitina-L-tartarato (1,5 g/dia, 24 semanas) em mulheres idosas produziu um achado autonómico adverso significativo: o RMSSD caiu de 23,87 ± 8,84 ms para 14,35 ± 4,72 ms (p = 0,034) e a potência HF de 155,6 ± 88,53 para 79,38 ± 52,66 ms² (p = 0,049), indicando retirada vagal [14]. Este é o único ingrediente oral nesta revisão associado a uma redução estatisticamente significativa nos índices parassimpáticos cardíacos, levantando uma preocupação de segurança para a suplementação de carnitina a longo prazo nesta demografia, embora a amostra muito pequena (n = 13) recomende cautela na interpretação [14].

Água Rica em Hidrogénio

A água rica em hidrogénio (ARH, 1260 mL) aguda produziu um aumento relativo na atividade simpática (relação SDNN/RMSSD) aos 25 e 35 minutos após a ingestão, sem alterar os índices vagais [175]. Um estudo distinto com gelatina rica em hidrogénio (10 g, três administrações) produziu um CVRR significativamente inferior durante a posição de pé (p = 0,047) e uma razão LF/HF inferior durante o regresso à posição sentada (p = 0,027) [184], sugerindo um efeito modulador nas transições autonómicas ortostáticas. Os comprimidos de ARH também reduziram a frequência cardíaca durante o exercício nos minutos 1 a 9 de um teste gradual em passadeira (121 ± 26 vs. 126 ± 26 bpm; p < 0,001) [187]. Estes achados são preliminares, tendo em conta as amostras muito pequenas (n = 14–19) e a direção inconsistente do efeito entre os formatos de administração [175].

Hidratos de Carbono da Dieta

O aumento dos hidratos de carbono na dieta como parte de uma dieta de alimentos integrais em conformidade com as DGA (8 semanas) reduziu o cortisol salivar em vários momentos pós-TSST (−0,35 a −0,51 log nmol/L; todos p < 0,05), especificamente nos participantes no 90.º percentil de aumento da ingestão de hidratos de carbono [50]. A manipulação confundiu os hidratos de carbono com uma alteração global da qualidade da dieta, e não foi encontrada significância entre grupos para a coorte global, limitando a generalização [50]. Num estudo cruzado agudo, a glucose oral, a frutose e a combinação de glucose + frutose (1 g/kg de massa corporal) reduziram significativamente a VFC (SDNN, RMSSD, pNN50; todos p < 0,001) e elevaram a pressão arterial em comparação com o placebo de sucralose, sendo que a magnitude da supressão da VFC correlacionou-se com a taxa de variação da glicemia [194]. Estes dados sugerem que as cargas glicémicas elevadas suprimem o tônus parassimpático cardíaco de forma aguda, em proporção à excursão glicémica.

Vitamina D

A vitamina D3 (1600 UI/dia) administrada ao longo de aproximadamente 4,5 meses durante o inverno a internados forenses manteve respostas normais de VFC-HF a um procedimento de estresse experimental pós-intervenção (p < 0,001), enquanto o grupo placebo — cujos níveis de vitamina D caíram para um nadir clássico de primavera — mostrou respostas ao estresse elevadas e sustentadas (p < 0,001) [65]. Não foi encontrado nenhum efeito significativo entre grupos sobre a serotonina ou o cortisol [65]. Este estudo destaca-se por ter utilizado um design longitudinal intratratamento num contexto institucional controlado; a implicação é que um estado adequado de vitamina D é necessário para a reatividade psicofisiológica normal, e não que a suplementação por si só confira um benefício farmacológico [65].

Amêndoas

Dois relatórios do mesmo ensaio ATTIS (Dikariyanto et al., 2020 e Dikariyanto et al., 2020a) confirmam de forma independente que 63 g/dia de amêndoas inteiras durante 6 semanas aumentaram significativamente a potência HF durante uma tarefa de estresse mental Stroop (diferença média de 124 ms²; IC de 95% 11, 237; p = 0,031) em relação a petiscos de controle isocalóricos [7, 8], sem efeito durante condições de repouso ou de estresse físico. A ativação específica para o teste Stroop da melhoria da VFC-HF alinha-se com um mecanismo de amortecimento do estresse em detrimento de uma potenciação autonómica de repouso basal. Ambos os relatórios descrevem os mesmos 105 participantes e devem ser tratados como um único conjunto de dados com duas publicações.

Galacto-Oligossacarídeos (GOS) / Produto para o Sono à Base de Soro de Leite

Um produto lácteo à base de proteína de soro de leite + GOS consumido todas as noites durante três semanas reduziu o cortisol salivar no início da manhã em comparação com o placebo (p = 0,045) e aumentou a abundância relativa de Bifidobacterium (p = 0,02) [56]. Um estudo pré-biótico com GOS separado em mulheres jovens saudáveis (28 dias) diminuiu a secreção de cortisol salivar e reduziu o viés de atenção para estímulos negativos [58].

Chocolate Negro Rico em Polifenóis

O chocolate negro rico em polifenóis (500 mg de flavonoides totais por 25 g/dia, 4 semanas) reduziu significativamente o cortisol diário total, o cortisol matinal e a razão cortisol/cortisona (todos p < 0,001) sem afetar as pontuações de humor do PANAS [41]. Este é um dos achados de cortisol metabolicamente mais específicos da revisão, tendo os autores proposto a inibição da 11β-hidroxiesteroido desidrogenase do tipo 1 como mecanismo [41].

Fosfolípidos (Derivados de Leite Bovino)

Os fosfolípidos derivados de leite bovino (2,7 g/dia durante 6 semanas, incluindo 300 mg de PS) em homens altamente perfecionistas melhoraram o tempo de reação pós-estresse (p = 0,01) e aumentaram a excitação energética a meio do estresse (p = 0,03), mas produziram uma pressão arterial sistólica e diastólica significativamente aumentada na condição de fosfolípidos (p < 0,04 e p = 0,01, respetivamente) [79], sem atenuar o cortisol salivar. Esta elevação da pressão arterial merece atenção como um potencial achado autonómico adverso em indivíduos perfecionistas ou vulneráveis ao estresse.

Péptidos Bioativos e Aminoácidos

A lactoferrina (bovina, 800 mg, dose única aguda) administrada antes de uma tarefa de cálculo atenuou a supressão da atividade parassimpática induzida pela tarefa: o aumento da VFC de alta frequência e a diminuição da razão LF/HF observados sob placebo foram atenuados com a lactoferrina (ambos p < 0,026) [68], indicando que a lactoferrina estabiliza em vez de alterar o tônus autonómico sob estresse cognitivo. O hidrolisado de proteína de ovo (EPH, rico em triptofano, 1 g numa matriz alimentar, agudo) produziu um VFC-HF significativamente superior em relação ao placebo (dimensão do efeito de aproximadamente −0,05 Hz, p = 0,0019) [49], embora os resultados dos questionários de humor não tenham diferido. Uma mistura de aminoácidos de arginina, valina e serina (dose única aguda pré-exercício) suprimiu o pico de cortisol induzido pelo exercício (p não indicado além de significativo) [54]. O GABA (2,01 mg em chá oolong) reduziu agudamente uma pontuação de estresse imediato (p < 0,001) e melhorou a potência total da VFC e a potência HF num desenho pré-pós de 30 participantes [136]. Os comprimidos vegetais contendo GABA proveniente de couve preveniram o aumento da frequência cardíaca e a subida da razão LF/HF observados com os comprimidos de controle num estudo cruzado agudo muito pequeno (n = 7) [166]. O hidrolisado tríptico de alfa-s1-caseína (150 mg) + L-teanina (50 mg) melhorou significativamente os domínios do sono do PSQI e reduziu o cortisol salivar em 34,6% (p = 0,007) ao longo de quatro semanas [182]. Uma fórmula multingrediente que combina GABA e 5-HTP (Gabadone, 1 semana) melhorou a função parassimpática da VFC, bem como a latência e a duração do sono [169].

Acanthopanax senticosus (ASH)

A suplementação de quatro semanas com ASH em indivíduos idosos produziu melhorias significativas no CVRR, na potência HF, na frequência cardíaca e na pressão arterial (todos p < 0,05) em relação ao placebo, validadas de acordo com as normas farmacopeicas para o teor de eleuterósido B e E [11]. Este é um dos poucos estudos sobre adaptógenos botânicos nesta revisão que fornece um endpoint autonómico direto num desenho controlado por placebo.

Ingredientes Termogénicos/Estimulantes

Citrus aurantium + cafeína (100 mg cada, de forma aguda) produziram níveis significativamente elevados de epinefrina e norepinefrina durante o período de ingestão em comparação com o placebo, sem alterações correspondentes no RMSSD ou no HF-HRV em repouso [185]. Um suplemento termogénico multissatisfatório contendo cafeína (150 mg), chá verde, guaraná, crómio e erva-mate elevou significativamente a taxa metabólica e produziu efeitos significativos na pressão arterial (tanto sistólica como diastólica; p < 0,05) sem uma alteração significativa da frequência cardíaca [193]. Estas formulações estimulantes produzem, portanto, simpatoativação ao nível das catecolaminas e hemodinâmico, sem perturbar claramente os índices vagais cardíacos, sugerindo acomodação autonómica cardíaca à estimulação adrenérgica.

A suplementação com multivitaminas e minerais contendo 300 mg de guaraná (vs. cafeína ou placebo, cruzado agudo) manteve a estabilidade da VFC durante a primeira hora pós-ingestão, enquanto a cafeína e o placebo mostraram ambos um declínio da VFC; a velocidade de tomada de decisão também melhorou com a preparação de guaraná [159]. A composição multi-ingrediente limita a atribuição especificamente ao guaraná [159].

Uma formulação Kampo combinando ginseng (250 mg), bezoar oriental (50 mg) e glicirriza (50 mg) aumentou a potência de HF (p < 0,05) e diminuiu a frequência cardíaca (p < 0,05) aos 60 minutos pós-dose [186]. O sulforafano (25 mg, agudo), de forma contraintuitiva, causou uma resposta pró-inflamatória e reduziu os índices parassimpáticos (RMSSD, pNN50, HF todos mais baixos; todos p < 0,05) após um desafio hipercalórico [181], refletindo possivelmente ativação hormética em vez de relaxamento.

Palmitoiletanolamida (PEA)

A PEA (Levagen+, 600 mg/dia, 6 semanas) aumentou significativamente o SDNN (+9,70 ± 6,02 ms) em comparação com uma diminuição no placebo (−5,72 ± 3,14 ms; p = 0,024) em estudantes do sexo feminino moderadamente stressadas [190]. O RMSSD tencionou subir, mas não atingiu significância (p = 0,087), e o cortisol salivar permaneceu inalterado [190]. Trata-se de um pequeno estudo piloto (n = 16), mas representa a primeira evidência autonómica em humanos para a PEA a esta dose [190].

Ingredientes Olfativos e Tópicos

Lavanda (Lavandula angustifolia)

A inalação de lavanda é, de longe, o ingrediente olfativo mais estudado nesta revisão, aparecendo em mais de 25 estudos em desenhos agudos, subcrónicos e crónica, e em voluntários saudáveis, populações clínicas e profissionais.

Os achados agudos de Grau A são numerosos e largamente consistentes na direção. Em mulheres saudáveis, a inalação de lavanda durante 10 minutos aumentou significativamente a potência de HF em comparação com o controlo com água, com efeitos a persistirem até 25 minutos pós-inalação [18]. Em adultos saudáveis com insónia, a inalação quinzenal de lavanda durante 12 semanas diminuiu significativamente a frequência cardíaca e aumentou o SDNN, o RMSSD e a potência de HF tanto na 4.ª como na 12.ª semanas [19]. O estudo combinado de banho de pés frio + inalação de lavanda (n = 60, sessão única) demonstrou diferenças significativas entre grupos na potência de LF e HF e reduções significativas na pressão arterial diastólica e sistólica [123]. A lavanda tópica a 1% (aplicada na pele sem estimulação olfativa) tendeu a aumentar a atividade de HF com um aumento estatisticamente significativo entre períodos no índice parassimpático quando analisadas as diferenças pré- vs. durante o tratamento [101], sugerindo uma via de absorção cutânea farmacológica independente da via olfativa. A massagem de aromaterapia com lavanda (5%, tópica, sessão única) produziu aumentos significativos no RMSSD (p < 0,001), HF (p = 0,004), SDNN (p < 0,001), VLF (p < 0,001) e TP (p < 0,001) em relação à massagem com óleo de amêndoas [108]. A inalação de lavanda peri-cirúrgica de 40 minutos reduziu significativamente a frequência cardíaca (p = 0,021) e a frequência respiratória (p = 0,011) e o cortisol (p < 0,0001) em pacientes de cirurgia dentária [20].

Contudo, nem todos os achados sobre a lavanda são consistentes. Nomura et al. (2016) descobriram que a inalação de lavanda durante uma tarefa cognitiva de 30 minutos diminuiu paradoxalmente a potência de HF (p < 0,01) e aumentou os índices simpáticos em comparação com o controlo, enquanto reduzia simultaneamente o stress subjetivo e melhorava o humor e a concentração [21]. Esta divergência — ativação fisiológica com relaxamento subjetivo — também foi observada no estudo de Morozova et al. (2025), onde a inalação de lavanda reduziu significativamente a ansiedade de estado autorreportada sem produzir alterações mensuráveis no EEG ou na VFC [140]. O estudo cruzado de Kikuchi et al. (2026) (n = 20, spray de lavanda de 5 minutos) concluiu que os benefícios fisiológicos (redução da FC, PAS, amilase salivar) eram atribuíveis principalmente a padrões de respiração profunda e não ao aroma de lavanda per se [22], questionando diretamente se muitos benefícios agudos da lavanda refletem o composto olfativo ou o comportamento respiratório que este estimula. O estudo de Chamine & Oken (2016) (n = 92, desenho rigoroso com condições cegas e de priming) encontrou benefícios farmacologicamente específicos da lavanda na memória de trabalho pós-stress, mas o cortisol global e a cromogranina A não diferiram de acordo com a condição de odor [114].

A conclusão mais consistente da literatura sobre a lavanda é que a lavanda inalada de forma aguda desloca de forma fiável a potência de HF para cima em condições de repouso ou stress ligeiro em amostras mais jovens saudáveis, com a dimensão do efeito e a fiabilidade a diminuírem em populações clínicas, adultos mais velhos e desenhos de estudo que controlam as variáveis de confusão respiratórias.

Outros Óleos Essenciais de Citrinos e Compostos Aromáticos Individuais

A inalação de bergamota (15 minutos) reduziu significativamente o cortisol salivar em mulheres saudáveis em repouso (p = 0,003) [98] e reduziu as pontuações de ansiedade em comparação com o vapor de água em pacientes pré-operatórios [130]. A inalação de óleo essencial de laranja (120 segundos) aumentou a potência de HF e reduziu significativamente a pressão arterial [134]. A inalação de óleo de néroli (0,1% e 0,5%) durante cinco dias em mulheres pós-menopáusicas reduziu as pontuações do domínio físico do MENQOL e a pressão arterial diastólica (ambos os grupos vs. controlo; p estatisticamente significativo) [104] sem atingir o Grau A autonómico. A inalação de Citrus aurantium (néroli) em pacientes com SCA (3x/dia, 2 dias) reduziu significativamente a ansiedade (STAI) em comparação com o placebo de parafina [139], mas não mediu a VFC. A inalação de jasmim durante 60 minutos reduziu significativamente o cortisol sanguíneo em pacientes submetidos a laparotomia (160,7 para 93,15 vs. aumento nos controlos; p = 0,001) [128], a par da redução da ansiedade. A inalação de yuzu (Citrus junos) durante 10 minutos produziu reduções significativas na cromogranina A (CgA) salivar imediatamente e 30 minutos pós-inalação [121] e reduziu a perturbação total do humor POMS [121]; tanto a potência de HF como a frequência cardíaca mostraram melhorias pós-inalação [132].

Os compostos aromáticos individuais estudados com olfatometria mostram perfis autonómicos diferenciados. A inalação de β-cariofileno (24,8 ppm, durante um fator de stress de 20 minutos) produziu as reduções mais acentuadas tanto nas subescalas do STAI como na frequência cardíaca, e aumentou significativamente o rácio de expressões faciais de felicidade, reduzindo simultaneamente as expressões de medo [107]. O citral e o linalol também produziram reduções de ansiedade, mas de forma menos consistente em ambas as subescalas do STAI [107]. O aroma de pimenta preta (dominante em β-cariofileno) durante uma tarefa de cálculo de 30 minutos suprimiu o aumento da frequência cardíaca induzido pela tarefa em 38,9% em relação ao controlo (dipropilenoglicol), suprimiu a redução da VFC em 32,9% e suprimiu o aumento da condutância cutânea em 15,5% em relação ao gengibre [145]. O cedro, o morango, o chá verde, a maçã e o gengibre cítrico inibiram a elevação induzida pela tarefa na frequência cardíaca e a supressão do HF-HRV durante um fator de stress cognitivo [146], enquanto o almíscar reduziu o nível de condutância cutânea durante a tarefa.

O fitoncida (terpenos de Chamaecyparis obtusa) difundido durante 1 hora/dia, 5 dias/semana, durante 8 semanas em sobreviventes de cancro aumentou significativamente a potência de HF (16,93% ± 20,42%; p = 0,001) e diminuiu a potência de LF (p = 0,001), juntamente com reduções no cortisol (−24,94%; p < 0,001) e na epinefrina (−5,29%; p < 0,001) [119]. A inalação de alecrim produziu aumentos significativos na frequência cardíaca, pressão arterial e frequência respiratória — consistentes com a ativação simpática —, juntamente com a potenciação de ondas beta no EEG [116], tornando-o o principal ingrediente olfativo associado à simpatoativação nesta coleção. Os óleos de sândalo (da Índia Oriental, da Austrália Ocidental) e a inalação de lavanda produziram pressões arteriais sistólicas significativamente mais baixas durante a recuperação, com o óleo da Austrália Ocidental a reduzir adicionalmente o cortisol durante a fase de recreação [92]. O óleo essencial de abeto (inalação de 3 minutos) reduziu significativamente o ln(LF/HF) em participantes do sexo feminino [105]. O óleo aromático de almíscar branco (10 minutos) reduziu significativamente o rácio LF/HF (p = 0,024) e reduziu as subescalas de fadiga-inércia e tensão-ansiedade do POMS [137].

A manjerona (Origanum majorana) inalada durante um turno de enfermagem de 2 horas reduziu significativamente o VAS-stress (p = 0,026) e a ansiedade de estado (p = 0,001) sem produzir alterações significativas na VFC, embora a frequência cardíaca tenha aumentado ligeiramente (p = 0,031) [148]. A massagem de aromaterapia prolongada (gerânio Pelargonium graveolens a 1%, cruzado, 3 meses por braço) em pacientes com fibromialgia suprimiu um pico transitório de cortisol observado no braço de controlo [110] e evitou aumentos da pressão arterial diastólica [110], embora a dimensão da amostra fosse muito pequena (n = 10).

O ECP cosmético (zimbro, copaíba, pau-rosa, óleo de zimbro) aplicado topicamente diariamente durante 28 dias e depois testado com um teste de stress psicossocial produziu um aumento significativo de aplicação única na modulação parassimpática cardíaca (VFC) e, ao longo do regime de 28 dias, atenuou a subida do cortisol durante o fator de stress, reduziu a ansiedade de estado, melhorou o perfil de humor POMS e reduziu o comportamento não verbal sinalizador de ansiedade [93, 93, 93]. A mistura AromaTouch (menta, lavanda, melaleuca, entre outras; aplicação tópica quinzenal durante 3 semanas) reduziu significativamente a frequência cardíaca (−12,2% vs. −2,5% no controlo; p implícita significativa) e demonstrou uma redução dramática na PCR salivar imediatamente e uma redução sustentada de citocinas ao longo de 3 semanas no grupo do OE [115, 115], embora a amostra pequena (n = 18) e o patrocínio da indústria sejam limitações materiais.

Combinações Olfativas-Táteis Multisensoriais

Num ambiente de clínica dentária, um desenho intra-sujeito (n = 40) comparou as condições de controlo, visual, tátil, olfativa e tátil-olfativa combinada. A condição combinada produziu uma redução de 42,3% nas pontuações STAI-S, uma diminuição de 66,0% no rácio LF/HF, um aumento de 81,6% no RMSSD (pico da condição olfativa), um aumento de 54,7% no SDNN, uma diminuição de 15,9% na FC e uma redução de 67,2% na condutância cutânea [152]. Um estudo cruzado de RV + olfato (aroma "Praia", 45 minutos) (n = 30) produziu um aumento de 108% no HF-HRV desde o Teste de Stress Matemático até à condição de relaxamento com aroma versus 44% sem aroma (p = 0,002) [142], estabelecendo que a potenciação olfativa de um ambiente de relaxamento em RV confere um benefício autonómico adicional e objetivamente mensurável.

Síntese

Contradições Aparentes e a Sua Resolução

Lavanda: paradoxo autonómico.

A contradição mais consequente ocorre entre os estudos sobre a alfazema que relatam aumentos da potência HF (consistentes com a potenciação parassimpática) e aqueles — tais como Nomura et al. (2016) [21] — que relatam diminuições da potência HF durante fatores de stress cognitivo ativo. Isto resolve-se mecanisticamente quando o contexto é distinguido: em condições de repouso ou stress ligeiro, a inalação de alfazema desloca consistentemente o equilíbrio autonómico no sentido da dominância parassimpática, provavelmente através da ativação límbica olfativa. Durante a carga cognitiva ativa, foi relatado que a alfazema aumenta a ativação simpática (HF reduzida, aumento da temperatura na ponta do nariz, aumento da concentração subjetiva) [21], o que sugere que a alfazema pode não se limitar a "relaxar" o sistema, mas sim otimizar o nível de ativação, apoiando a ativação simpática quando o contexto exige atenção. A divergência entre a ativação fisiológica e o relaxamento subjetivo em vários estudos sobre a alfazema [114, 140] apoia ainda mais esta interpretação: a alfazema pode reduzir a aversão afetiva ao stress sem reduzir necessariamente a ativação fisiológica, sendo análoga à dissociação psicológica entre o esforço percebido e o débito cardíaco sob carga cognitiva. É fundamental destacar que a descoberta de Kikuchi et al. (2026) de que os padrões respiratórios (e não o aroma) impulsionam a alteração cardiovascular aguda [22] introduz um fator de confusão metodológico que pode explicar parcialmente a amplitude de resultados positivos em estudos sobre a alfazema que não controlaram a respiração. Os designs futuros devem padronizar a frequência respiratória ou utilizar vias de administração não inalatórias (tal como no estudo tópico de Satou et al. [101]) para distinguir os efeitos farmacológicos dos efeitos respiratórios.

Sulforafano: resposta aguda pró-inflamatória.

O sulforafano (25 mg, agudo) produziu uma redução paradoxal nos índices parassimpáticos (RMSSD, potência HF; ambos p < 0,05) associada a uma resposta de CRP pró-inflamatória a um desafio calórico [181]. Isto contrasta com a expectativa comum de efeitos anti-inflamatórios e de suporte autonómico por parte dos isotiocianatos. O resultado é altamente consistente com uma resposta hormética aguda — uma perturbação inicial pró-inflamatória e ativadora do sistema simpático que pode ser o precursor mecanístico para uma adaptação anti-inflamatória a longo prazo. Este modelo prevê que a administração repetida de sulforafano demonstraria benefício autonómico ao longo de semanas que não seria visível num estudo cruzado agudo, devendo os estudos futuros examinar esta trajetória.

Nitrato alimentar: divergência entre o exercício e o pós-exercício.

Durante o exercício de resistência, o sumo de beterraba reduziu o RMSSD, o que aparenta superficialmente ser uma retirada vagal [160]. Contudo, a inclinação do RMSSD (RMSSD-Slope) foi superior na condição com sumo de beterraba, indicando um reengajamento vagal mais rápido entre as séries — um padrão consistente com uma eficiência autonómica melhorada em vez de compromisso [160]. A recuperação da VFC pós-exercício também favoreceu o extrato de beterraba [5]. A aparente redução do RMSSD durante o exercício reflete, portanto, o custo autonómico de um esforço muscular mais sustentado (através de uma entrega de oxigénio mediada por óxido nítrico melhorada) em vez de um efeito vagolítico direto. Esta distinção é clinicamente importante: a interpretação adequada é a de que a beterraba rica em nitrato apoia o tono vagal ao longo do ciclo exercício-recuperação, enquanto sobrecarrega transitoriamente os canais vagais durante o esforço máximo.

L-carnitina: retirada vagal.

O tartrato de L-carnitina (1,5 g/dia, 24 semanas) foi unicamente associado a diminuições significativas no RMSSD e na potência HF em mulheres idosas [14]. Um mecanismo plausível é o de que a oxidação de ácidos gordos mitocondriais potenciada pela carnitina altera o metabolismo energético cardíaco de uma forma que aumenta o impulso simpático ou reduz a modulação vagal — uma hipótese consistente com os dados epidemiológicos que ligam a TMAO plasmática elevada (um metabolito da carnitina através das bactérias intestinais) ao risco cardiovascular. Desconhece-se se isto se aplica a populações mais jovens ou a durações mais curtas, mas o sinal nesta pequena amostra justifica a replicação com a monitorização da VFC como desfecho primário.

Probióticos: limite da Classe B.

A literatura sobre probióticos falha quase universalmente em alcançar a classificação de Classe B não porque os efeitos dos probióticos no sistema nervoso autónomo estejam ausentes — o estudo de Moerkl et al. (2025) demonstra claramente tais efeitos [12] — mas porque a grande maioria dos ensaios com probióticos não foi desenhada com a instrumentação da VFC em tempo real como desfecho primário. As reduções de cortisol observadas em várias estirpes, a redução de ACTH com a estirpe dupla PS128/HT-PS23 [25] e a atenuação consistente dos aumentos de cortisol induzidos pelo stress de exames com L. casei Shirota [15, 16] constituem coletivamente evidências substanciais de Classe B para a modulação do eixo HPA. O sinal de Classe A do pós-biótico L. gasseri CP2305 tratado termicamente (dose única aguda, aumento do RMSSD, em 60 minutos) [9] sugere que os efeitos vagais se podem manifestar rapidamente após a ingestão do pós-biótico, possivelmente através da sinalização de serotonina derivada do intestino, o que foi apoiado pelos dados in vitro do mesmo estudo [9].

Relação dose-resposta dos ómega-3.

A evidência em todos os estudos sobre ómega-3 sugere uma relação quase linear entre a ingestão de DHA e a potenciação parassimpática dentro do intervalo testado (0,52–1,56 g de DHA/dia). A análise dose-resposta de Sjoberg et al. (2010) é a demonstração mais clara deste gradiente [2], sendo corroborada pelo aumento de 8,84% no RMSSD com ~840 mg de EPA+DHA combinados/dia ao longo de 2 anos [3]. A via mecanística envolve provavelmente a alteração da composição de fosfolípidos da membrana que afeta a abertura dos canais iónicos nos neurónios vagais cardíacos.

O que se pode concluir para populações e condições específicas

Para adultos saudáveis e com stress moderado, os seguintes ingredientes orais apresentam, no mínimo, evidência de Classe B (e em alguns casos de Classe A) para a redução do cortisol ou de pontuações de stress validadas: prebióticos (B-GOS), GOS, probióticos (L. rhamnosus CNCM I-3690, L. casei Shirota, L. plantarum P-8, L. helveticus R0052 + B. longum R0175), pós-bióticos (L. gasseri CP2305 inativado pelo calor para efeitos autonómicos agudos; L. paracasei PS23 inativado pelo calor para o cortisol), complexo PS/PA a 400 mg, Magnólia/Phellodendron, alimentos enriquecidos com GABA, amêndoas (durante o stress cognitivo) e nitrato alimentar. Entre estes, as amêndoas [7], o nitrato alimentar [5, 160] e o L. gasseri CP2305 tratado termicamente [9] possuem dados autonómicos diretos de Classe A.

Para populações clínicas com disfunção autonómica, a evidência é mais escassa, mas mais específica: os ácidos gordos ómega-3 apresentam evidência de Classe A em condições adjacentes à EM/SFC (artrite psoriática, excesso de peso com risco cardiovascular) e o estudo auxiliar VITAL de 2 anos fornece dados de Classe A em indivíduos com idade ≥50 anos; CoQ10 + NADH melhorou a FC máxima na SFC [167]; ASH melhorou múltiplos índices de VFC em residentes idosos na comunidade [11]; e OMNi-BiOTiC STRESS Repair melhorou o tono vagal matinal na depressão maior [12].

No que respeita aos ingredientes cosméticos olfativos/tópicos, a alfazema é a mais extensamente testada, com evidência de Classe A em populações saudáveis, com insónia, cirúrgicas e com stress ocupacional, embora a direção do seu efeito dependa do contexto. O β-cariofileno, os terpenos de fitoncidas, o óleo essencial de laranja, a bergamota, o yuzu, a manjerona doce e o óleo essencial de abeto possuem, cada um, pelo menos um estudo de Classe A que apoia os efeitos autonómicos ou na fisiologia do stress, todos em amostras pequenas e principalmente com designs agudos. O cosmético multi-ingrediente ECP (Sgoifo et al.) [93] é a única preparação cosmética tópica com dados de VFC de Classe A provenientes de um design de aplicação sustentada (28 dias) em mulheres saudáveis.

Estatuto regulamentar

Nenhuma fonte regulamentar da UE ou polaca foi identificada nos estudos avaliados que atribuísse uma alegação de saúde a qualquer ingrediente desta revisão especificamente para endpoints autonómicos cardíacos, de fisiologia do stress ou de relaxamento. O complexo PS/PA (PAS) detém o estatuto US FDA GRAS [13], mas trata-se de uma designação dos EUA. Os ingredientes probióticos e prebióticos são regulados como alimentos ou suplementos alimentares na UE, sem alegações de saúde aprovadas ao abrigo dos Artigos 13 ou 14 para resultados autonómicos ou de stress. Os extratos botânicos, incluindo a magnólia, o phellodendron, a ashwagandha e o extrato de espargo, são normalmente comercializados como suplementos alimentares na UE ao abrigo da Diretiva 2002/46/EC, sem alegações autonómicas específicas. Os óleos essenciais e os produtos tópicos cosméticos estão abrangidos pelo Regulamento (CE) 1223/2009, no qual as alegações fisiológicas (autonómicas) exigiriam uma fundamentação ainda não estabelecida para nenhum ingrediente aqui revisto. A categoria regulamentar é, portanto, declarada como não estabelecida nesta revisão para todos os ingredientes, uma vez que nenhuma fonte oficial da UE ou polaca dentro da literatura revista atribuiu uma alegação de saúde específica de autonomia cardíaca ou fisiologia do stress.

Considerações de segurança

Através dos 200 estudos, o perfil geral de tolerabilidade dos ingredientes testados foi favorável. A maioria dos estudos com probióticos e prebióticos não relatou eventos adversos ou apresentou sintomas gastrointestinais ligeiros (inchaço, flatulência) a taxas comparáveis às do placebo [30, 61, 62]. O sinal de segurança mais consequente é a retirada vagal (RMSSD e potência HF reduzidas) associada a 24 semanas de suplementação com L-carnitina [14]; os próprios autores apontaram isto como um potencial efeito adverso com implicações para o risco de eventos cardíacos [14]. Os fosfolípidos de leite bovino aumentaram a pressão arterial em homens com elevado perfecionismo [79]. A cafeína + citrus aurantium elevou as catecolaminas com as respetivas alterações da frequência cardíaca [185], e as misturas termogénicas produziram aumentos significativos da pressão arterial, justificando cautela em indivíduos com risco de hipertensão [193]. Um estudo (Jurado-Castro et al., 2022) relatou uma desistência por motivos gastrointestinais [160]. A literatura sobre óleos essenciais não continha relatos de eventos adversos sistémicos, embora vários estudos tenham excluído adequadamente participantes com alergias a fragrâncias conhecidas ou condições pulmonares [109, 129].

Dados do documento de origem

Ingredients Autonomic Stress Biomarkers — source document figure 1
Biomarcadores de Stress Autónomo dos Ingredientes — figura 1 do documento de origem

Contribuições dos Autores

O.B.: Conceptualization, Literature Review, Writing — Original Draft, Writing — Review & Editing. The author has read and approved the published version of the manuscript.

Conflito de Interesses

The author is affiliated with Olympia Biosciences™ (IOC sp. z o.o.), a registered manufacturer of food supplements and FSMP in Poland.

Olimpia Baranowska

Olimpia Baranowska

CEO e Diretora Científica · M.Sc. Eng. em Física Técnica e Matemática Aplicada (Física Quântica Abstrata e Microeletrônica Orgânica) · Doutoranda em Ciências Médicas (Flebologia)

Founder of Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.) · Specialising in dietary supplement formulation and clinical nutrition.

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Baranowska, O. (2026). Ingredientes orais, olfativos e tópicos que moduladores do tono vagal cardíaco e dos biomarcadores da fisiologia do stress. Olympia R&D Bulletin. https://olympiabiosciences.com/rd-hub/ingredients-autonomic-stress-biomarkers/

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Baranowska O. Ingredientes orais, olfativos e tópicos que moduladores do tono vagal cardíaco e dos biomarcadores da fisiologia do stress. Olympia R&D Bulletin. 2026. Available from: https://olympiabiosciences.com/rd-hub/ingredients-autonomic-stress-biomarkers/

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Ingredientes orais, olfativos e tópicos que moduladores do tono vagal cardíaco e dos biomarcadores da fisiologia do stress

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